Sirtuins Mewn Iechyd A Chlefyd yr Arennau Ⅳ

anaf acíwt i'r arennau

Waeth beth fo'r anaf cychwynnol, camweithrediad, a cholli celloedd epithelial tiwbaidd yn chwarae rhan allweddol yn esblygiad anaf acíwt arennau (AKI). Yn y cyd-destun hwn, mae camweithrediad mitocondriaidd wedi'i nodi fel yr arwydd patholegol cynharaf sy'n rhagflaenu colli celloedd tiwbaidd. Yn gyson â'r arsylwi hwn, mae tystiolaeth gronnus yn awgrymu bod gan SIRT1 rôl amddiffynnol yn AKI. Mae gorfynegiant tiwbaidd arennol cell-benodol o SIRT1 yn ddigon i amddiffyn rhag AKI a achosir gan cisplatin mewn llygod. Yn y model anaf isgemia-atlifiad (IRI) o AKI, mae angen dadacetyliad dibynnol PGC1 SIRT i hyrwyddo biogenesis mitocondriaidd a resbiradaeth ocsideiddiol. Cynnal cyflenwad ynni ar gyfer atgyweirio canalicular ar ôl anaf. Yn gyson â'r canlyniad hwn, roedd tawelu SIRT1 wedi gwaethygu IRI arennol yn sylweddol. Mae gallu SIRT1 i amddiffyn yr aren rhag anaf hefyd yn cael ei briodoli i'w rôl wrth atal ymateb llidiol celloedd epithelial tiwbaidd arennol trwy dargedu llwybrau NF-κB a Nrf2. Mae'r canfyddiadau hyn yn darparu sail ddamcaniaethol ar gyfer defnyddio actifyddion SIRT1 i atal AKI, gan gynnwys flavonoids, agonist AMPK 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR), a Resveratrol.

Cliciwch i Cistanche am glefyd yr arennau

Dangoswyd bod gorfynegiant SIRT6 yn gwanhau anaf arennol a achosir gan cisplatin. Mae SIRT6 yn atal mynegiant ERK1 ac ERK2 trwy ddadacetyleiddio histone H3K9, a thrwy hynny atal llid ac apoptosis. O arwyddocâd clinigol posibl, mynegir SIRT6 yn arennau anafedig llygod benywaidd ond nid gwrywaidd, sy'n awgrymu y gallai SIRT6 fod yn benderfynydd moleciwlaidd o amddiffyniad benywaidd yn AKI.

Gan fod homeostasis mitocondriaidd wedi'i newid yn dominyddu yn AKI, mae rôl SIRTs mitocondriaidd, yn enwedig SIRT3, yn bwnc diddorol iawn. Yn y model llygoden AKI a achosir gan cisplatin, roedd llai o fynegiant protein SIRT3 arennol yn gysylltiedig â chroniad marcwyr straen ocsideiddiol a mwy o ymholltiad mitocondriaidd o ganlyniad i or-asetyliad Opa1 a diffyg rheoleiddio. Dangoswyd bod SIRT3 yn rheoleiddio mynegiant Opa1 trwy ddad-setylu ac anactifadu metalloprotease sinc sy'n ddibynnol ar ATP YME1L1, gan gyflymu holltiad Opa1, ac arwain at ddarnio rhwydwaith mitocondriaidd. Yn yr un modd, mae SIRT3 yn cadw hollbresennol Mfn2 a diraddio mewn IRI arennol. Mae'r data hyn yn awgrymu bod anghydbwysedd mewn dynameg mitocondriaidd tuag at ddarnio a achosir gan ddiffyg SIRT3 yn nodwedd uno mewn modelau arbrofol amrywiol o AKI, gan arwain at athreiddedd mitocondriaidd, disbyddiad ATP, gorgynhyrchu ROS, a rhyddhau ffactor apoptotig. Cadarnhawyd rôl ddiangen SIRT3 yn AKI gan fod llygod diffygiol SIRT yn arddangos afiechyd mwy difrifol a marwolaeth gynamserol ar ôl rhoi cisplatin o gymharu â llygod tebyg i wyllt. Canlyniad yr astudiaethau hyn yw bod SIRT3 yn darged posibl ar gyfer ymyrraeth ffarmacolegol i liniaru AKI. Gall AICAR adfer mynegiant a gweithgaredd SIRT3 mewn llygod math gwyllt, gwella swyddogaeth arennol, a lleihau difrod tiwbaidd arennol, ond nid yw'n cael unrhyw effaith o'r fath mewn llygod taro SIRT3. Mae actifyddion SIRT3 posibl eraill, megis curcumin, flavonoids, resveratrol, silibinin, a stannocalcin hefyd yn cael effeithiau amddiffynnol yn erbyn AKI arbrofol.

Strategaeth amgen i adfer ac actifadu SIRT3 yw atodiad NAD+. Mewn modelau llygoden, mae ychwanegiad â rhagflaenwyr NAD + mononucleotide nicotinamid (NAMN) a riboside nicotinamid (NR) yn cael effaith amddiffynnol ar AKI. Mae bio-argaeledd NAD+ yn cael ei leihau'n sylweddol pan fydd cisplatin yn anwytho AKI mewn celloedd epithelial tiwbaidd arennol, gan effeithio'n negyddol ar weithgaredd SIRT3. Mae cyd-deoriad bôn-gelloedd mesenchymal llinyn bogail dynol (UC-MSCs) â chelloedd tiwbaidd arennol wedi'u difrodi gan cisplatin yn arwain at ddadreoleiddio sawl ensymau allweddol yn llwybr biosynthetig NAD +, gan gynnwys y rhai sy'n chwarae rhan yn y llwybr achub Nicotinamide phosphoribosyltransferase ( NAMPT) a swyddogaeth kynureninase yn y llwybr de novo (Ffigur 2c). Ynghyd ag uwch-reoleiddio'r ensymau hyn, adferwyd lefelau NAD+ a gweithgaredd SIRT3 ym meinwe arennau llygod wedi'u trin â cisplatin. Darganfu'r ymchwilwyr hefyd fod UC-MSCs wedi gwella gweithgaredd SIRT3, gan ganiatáu i mitocondria iach gael trosglwyddiad rhynggellog rhwng celloedd epithelial tiwbaidd trwy ragamcanion llawn twbwlin, a oedd yn hwyluso croes-siarad bio-ynni rhwng celloedd tiwbaidd wedi'u difrodi. Mae'r effeithiau hyn yn trosi'n effeithiau amddiffynnol UC-MSCs ar swyddogaeth arennol a homeostasis mitocondriaidd mewn llygod AKI trwy ddadreoleiddio NAMPT a PGC1 o SIRT3. Mewn cyferbyniad ag effeithiau amddiffynnol SIRTs eraill, mae dwy astudiaeth llygoden wedi dangos bod gan SIRT7 rôl niweidiol yn y broses AKI, ond nid yw'r mecanwaith patholegol yn glir eto.

Mewn cyferbyniad, mae SIRT1 yn hyrwyddo cynhyrchu awto-wrthgyrff a ffurfio codennau mewn clefyd yr arennau awtoimiwn a chlefyd yr arennau polysystig, tra bod SIRT7 yn ysgogi ymatebion llidiol mewn anaf acíwt i'r arennau.

Ychydig a wyddys am rôl SIRTs mewn cleifion ag AKI. Fodd bynnag, adroddwyd bod nam ar fiosynthesis NAD mewn cleifion mewn ysbytai sydd â risg uchel o AKI. Mae'r canfyddiad hwn yn awgrymu y gallai defnyddio triniaethau sy'n cynyddu lefelau NAD+, yn debyg i'r rhai a astudiwyd mewn modelau arbrofol, fod yn strategaeth werthfawr i amddiffyn yr arennau ar gyfer cleifion ag AKI.

neffropathi diabetig

Clefyd yr arennau diabetig (DKD) yw prif achos methiant arennol ledled y byd ac mae hefyd yn ffactor risg ar gyfer clefyd cardiofasgwlaidd. Mae SIRTs wedi'u hastudio'n helaeth yn DKD oherwydd eu rôl amlwg wrth reoleiddio metaboledd cellog.

Gall gweithyddion SIRT1 wella paramedrau metabolaidd fel goddefgarwch glwcos ac ymwrthedd i inswlin ac ymestyn amser goroesi anifeiliaid diabetig. Yn ogystal â'r effeithiau metabolaidd cadarnhaol hyn, mae SIRT1 yn cyfyngu'n uniongyrchol ar ddifrod podocyte. Mewn llygod DKD, mae dileu podocyte amodol o SIRT1 yn cynyddu proteinwria ac yn gwaethygu difrod arennol. Mae effaith amddiffynnol SIRT1 yn gysylltiedig â mwy o asetyleiddiad o is-unedau STAT3 a NF-κB p65 mewn podocytau. Yn ogystal, gall llai o fynegiant SIRT1 arwain at hyperacetylation FOXO4 glomerwlaidd ac ymsefydlu ffactorau pro-apoptotig mewn llygod DKD. Cyflawnodd cais tymor byr rhagflaenydd NAD+ NAMN amddiffyniad arennol trwy ddadreoleiddio llwybrau achub SIRT1 a NAD + mewn modelau llygoden DKD cynnar. Yn gyson â'r dystiolaeth hon, mae SIRT1 yn cael ei isreoleiddio mewn glomeruli o gleifion â diabetes, ac ymyrraeth ddeietegol gyda'r nod o gynyddu lefelau gostyngol SIRT1 o gynhyrchion terfynol glyciad uwch ac amddiffynfeydd gwrthocsidiol adferedig mewn cleifion â DKD.

Mae llygod diabetig wedi lleihau mynegiant SIRT6 a lefelau dadffosfforyleiddiad AMPK, ynghyd â morffoleg mitocondriaidd annormal a niwed cynyddol arennol. Mewn celloedd mesangial llygod mawr agored i glwcos, mae model in vitro o DKD, SIRT6 yn cael ei isreoleiddio gan lwybr miR-33a-5p-ddibynnol. Mewn llygod diabetig a achosir gan streptozotocin (STZ), mae circRNA E3 ubiquitin-protein ligas (circRNA circ ITCH) yn gwella llid yr arennau a ffibrosis trwy atal miR-33a{{-5p) a thrwy hynny gynyddu mynegiant SIRT6. Mae SIRT6 yn rheoleiddio ffibrosis trwy rwymo'n uniongyrchol i Smad3 a'i ddadacetylu, gan atal ei groniad niwclear a gweithgaredd trawsgrifio genynnau sy'n gysylltiedig â thrawsnewid epithelial-i-mesenchymal a ffibrosis arennol. Mewn llygod diabetig a ysgogwyd gan STZ, roedd dileu SIRT6 mewn celloedd tiwbaidd yn benodol yn gwella'r ffenoteip ffibrotig trwy gynyddu mynegiant matrics metalloproteinase Timp1 a dyddodiad matrics allgellog. Roedd gorfynegiant SIRT6 hefyd yn amddiffyn difrod podocyte a achoswyd gan STZ mewn llygod mawr DKD trwy bolareiddio macroffagau i ffenoteip amddiffynnol M2 a chyfyngu ar gynhyrchiant interleukin a cytocin. Awgrymir bod SIRT6 yn chwarae rhan wrth reoleiddio ymateb imiwn ac amddiffyn yr arennau rhag difrod llidiol yn DKD. Mae mynegiant SIRT6 hefyd yn cael ei atal mewn podocytau cleifion DKD.

Mae gan SIRT3 hefyd rôl amddiffynnol yn DKD. Mae gorfynegiant SIRT3 mewn celloedd tiwbaidd arennol yn atal ROS rhag cronni trwy uwchreoleiddio llwybr signalau Akt-FoxO, a thrwy hynny wrthsefyll apoptosis celloedd arennol wedi'i gyfryngu gan hyperglycemia. Mae mynegiant SIRT3 yn cael ei leihau yn arennau llygod a chleifion DKD. Gall Honokiol actifadu SIRT3 yn ddetholus, lleihau proteinwria, a gwella difrod glomerwlaidd mewn modelau llygoden diabetig (llygod ob / ob BTBR). Mae'r effaith renoprotective hon yn dibynnu ar actifadu SIRT3 a achosir gan honokiol, sy'n amddiffyn swyddogaeth mitocondriaidd ac uwch-strwythur trwy actifadu SOD2 ac adfer mynegiant cell glomerwlaidd PGC1.

Ar y llaw arall, mae diffyg Sirt3 yn cynyddu difrifoldeb clefyd yr arennau braster uchel a achosir gan ddeiet mewn llygod, cyflwr tebyg i syndrom metabolig mewn pobl. Yn yr achos hwn, mae diffyg Sirt3 yn arwain at grynhoi lipidau a difrod mitocondriaidd mewn celloedd tiwbaidd arennol. Mae cronni lipidau ectopig yn y tiwbiau arennol yn nodwedd patholegol sylweddol o gleifion DKD, sy'n digwydd oherwydd lefelau is o brotein tebyg i hormon meteoryn (Metrnl) a gynhyrchir gan gyhyr ysgerbydol a meinwe adipose. Gall Metrnl actifadu echel signalau SIRT3-AMPK, cynnal homeostasis mitocondriaidd, hyrwyddo thermogenesis, a thrwy hynny leihau croniad lipid. Gall defnyddio Metrnl ailgyfunol leihau croniad lipid a gwella niwed i'r arennau mewn llygod diabetig, gan awgrymu y gall SIRT3 ohirio datblygiad DKD trwy fecanwaith newydd.

Sut Mae Cistanche yn Trin Clefyd yr Arennau?

Cistancheyn feddyginiaeth lysieuol Tsieineaidd traddodiadol a ddefnyddiwyd ers canrifoedd i drin cyflyrau iechyd amrywiol, gan gynnwysarenclefyd. Mae'n deillio o'r coesau sych oCistancheanialwch, planhigyn sy'n frodorol i anialwch Tsieina a Mongolia. Prif gydrannau gweithredol cistanche ywffenylethanoidglycosidau, echinacoside, aacteosid, y canfuwyd eu bod yn cael effeithiau buddiol ar iechyd yr arennau.

Mae clefyd yr arennau, a elwir hefyd yn glefyd arennol, yn gyflwr lle nad yw'r arennau'n gweithio'n iawn. Gall hyn arwain at groniad o gynhyrchion gwastraff a thocsinau yn y corff, gan arwain at symptomau a chymhlethdodau amrywiol. Gall Cistanche helpu i drin clefyd yr arennau fel trwy sawl mecanwaith.

Yn gyntaf, canfuwyd bod gan cistanche briodweddau diuretig, sy'n golygu y gall gynyddu cynhyrchiant wrin a helpu i ddileu cynhyrchion gwastraff o'r corff. Gall hyn helpu i leddfu'r baich ar yr arennau ac atal tocsinau rhag cronni. Trwy hybu diuresis, gall cistanche hefyd helpu i Leihau pwysedd gwaed uchel, un o gymhlethdodau cyffredin clefyd yr arennau.

Ar ben hynny, dangoswyd bod cistanche yn cael effeithiau gwrthocsidiol. Mae straen ocsideiddiol, a achosir gan anghydbwysedd rhwng cynhyrchu radicalau rhydd ac amddiffynfeydd gwrthocsidiol y corff, yn chwarae rhan allweddol yn natblygiad clefyd yr arennau. ies yn helpu i niwtraleiddio radicalau rhydd a lleihau straen ocsideiddiol, a thrwy hynny amddiffyn yr arennau rhag difrod. Mae'r glycosidau ffenylethanoid a geir mewn cistanche wedi bod yn arbennig o effeithiol wrth chwilio am radicalau rhydd ac atal perocsidiad lipid.

Yn ogystal, canfuwyd bod cistanche yn cael effeithiau gwrthlidiol. Mae llid yn ffactor allweddol arall yn natblygiad a dilyniant clefyd yr arennau. Mae priodweddau gwrthlidiol Cistanche yn helpu i leihau cynhyrchiad cytocinau pro-llidiol ac yn atal actifadu llwybrau gorfodol llid, gan liniaru llid yn yr arennau.

Ar ben hynny, dangoswyd bod cistanche yn cael effeithiau imiwnofodwlaidd. Mewn clefyd yr arennau, gall y system imiwnedd gael ei dadreoleiddio, gan arwain at lid gormodol a niwed i feinwe. Mae Cistanche yn helpu i reoleiddio'r ymateb imiwn trwy fodiwleiddio cynhyrchiad a gweithgaredd celloedd imiwnedd, megis celloedd T a macroffagau. Mae'r rheoliad imiwnedd hwn yn helpu i leihau llid ac atal niwed pellach i'r arennau.

Ar ben hynny, canfuwyd bod cistanche yn gwella swyddogaeth arennol trwy hyrwyddo adfywiad tiwbiau arennol â chelloedd. Mae celloedd epithelial tiwbaidd arennol yn chwarae rhan hanfodol wrth hidlo ac adamsugno cynhyrchion gwastraff ac electrolytau. Mewn clefyd yr arennau, gall y celloedd hyn gael eu niweidio, gan arwain at ddifrodi swyddogaeth arennol. Mae gallu Cistanche i hyrwyddo adfywiad y celloedd hyn yn helpu i adfer gweithrediad arennol priodol a gwella iechyd cyffredinol yr arennau.

Yn ogystal â'r effeithiau uniongyrchol hyn ar yr arennau, canfuwyd bod cistanche yn cael effeithiau buddiol ar organau a systemau eraill yn y corff. Mae'r agwedd gyfannol hon at iechyd yn arbennig o bwysig mewn clefyd yr arennau, gan fod y cyflwr yn aml yn effeithio ar organau a systemau lluosog. dangoswyd bod che yn cael effeithiau amddiffynnol ar yr afu, y galon, a'r pibellau gwaed, y mae clefyd yr arennau yn effeithio arnynt yn gyffredin. Trwy hybu iechyd yr organau hyn, mae cistanche yn helpu i wella gweithrediad cyffredinol yr arennau ac atal cymhlethdodau pellach.

I gloi, mae cistanche yn feddyginiaeth lysieuol Tsieineaidd draddodiadol a ddefnyddir ers canrifoedd i drin clefyd yr arennau. Mae gan ei gydrannau gweithredol effeithiau diuretig, gwrthocsidiol, gwrthlidiol, imiwnofodwlaidd ac adfywiol, sy'n helpu i wella swyddogaeth arennol ac amddiffyn yr arennau rhag difrod pellach. , mae cistanche yn cael effeithiau buddiol ar organau a systemau eraill, gan ei wneud yn ddull cyfannol o drin clefyd yr arennau.