Modiwleiddio Sirtuins: Strategaeth Addawol ar gyfer Namau Niwrowybyddol sy'n Gysylltiedig â HIV Rhan 3

5.4. SIRT3

Mae SIRT3 [116,117] yn dylanwadu ar y llwybrau metaboledd ynni a gyflawnir yn y mitocondria, megis y llwybr asid tricarboxylic a'r genhedlaeth ATP. Felly, mae SIRT3 yn gysylltiedig â heneiddio, canser, camweithrediad cardiaidd, a chlefydau niwroddirywiol [117].

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae mwy a mwy o astudiaethau wedi dangos bod cysylltiad agos rhwng mitocondria a'r cof. Mae mitocondria yn organelle pwysig mewn celloedd. Eu swyddogaeth yw nid yn unig darparu egni ar gyfer celloedd, ond hefyd i gymryd rhan mewn amrywiaeth o brosesau ffisiolegol megis marwolaeth celloedd, gwrth-ocsidiad, a thrawsgludiad signal.

Mae canlyniadau ymchwil diweddaraf yn dangos y gall gweithrediad mitocondriaidd annormal arwain at lawer o glefydau niwrolegol, megis clefyd Alzheimer a chlefyd Parkinson. Mae'r clefydau hyn yn achosi niwed difrifol i'r system nerfol ddynol ac yn effeithio ar allu meddwl a chof pobl.

Mae'r berthynas rhwng mitocondria a chof wedi'i gadarnhau mewn llawer o astudiaethau. Mae arbrofion wedi dangos y gall cynnal iechyd mitocondria wella cof pobl. Mae gwyddonwyr wedi darganfod bod cysylltiad agos rhwng mitocondria a niwronau. Mae mitocondria yn chwarae rhan bwysig wrth gynnal swyddogaeth arferol niwronau mewn celloedd nerfol, a gall hefyd helpu ein cof i ddod yn fwy craff.

Felly, gallwn wella swyddogaeth mitocondria trwy gynnal arferion byw da ac arferion bwyta i gynnal ein cof. Er mwyn cynnal swyddogaeth mitocondriaidd iach, mae angen i ni gymryd rhan mewn mwy o chwaraeon, bwyta diet rhesymol, a sicrhau cwsg digonol. Ar yr un pryd, gall cyflwr straen hirdymor achosi mitocondria i or-ymateb ac achosi niwed i gelloedd nerfol, felly mae angen i ni reoli ein hemosiynau a cheisio peidio â'u hatal yn ormodol.

Yn fyr, mae'r berthynas rhwng mitocondria a'r cof yn anwahanadwy. Mae ymchwil gwyddonwyr yn dangos bod iechyd mitocondria yn effeithio'n uniongyrchol ar ein system nerfol, gan effeithio ar ein meddwl a'n cof. Dylem gymryd cyfres o fesurau i sicrhau gweithrediad iach mitocondria, a thrwy hynny wella ein cof a'n galluoedd gwybyddol. Gellir gweld bod angen i ni wella ein cof, a gall Cistanche wella cof yn sylweddol oherwydd gall hefyd reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion, megis cynyddu lefelau acetylcholine a ffactorau twf, sy'n bwysig iawn ar gyfer cof a dysgu. Yn ogystal, gall Cistanche hefyd wella llif y gwaed a hyrwyddo darpariaeth ocsigen, a all sicrhau bod yr ymennydd yn cael digon o faeth ac egni, a thrwy hynny wella bywiogrwydd a dygnwch yr ymennydd.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof

SIRT3 yw'r prif sirtuin yn y mitocondria, er gwaethaf tystiolaeth bod SIRT4 a SIRT5 yn bresennol yn yr organelle hwn hefyd. Yn ogystal, mae SIRT3 yn gweithredu o dan straen ocsideiddiol, ac mae'n gallu rheoleiddio biogenesis mitocondriaidd, awtoffagi / mitoffagi, ac apoptosis mewn celltypes amrywiol [116].
5.4.1. SIRT3 ac Ymateb Gwrthocsidydd

Mae gorfynegiant SIRT3 yn lleihau ROS mewn MEFs [118] a chardiomyocytes trwy uwchreoleiddio mynegiant genynnau manganîs superoxide dismutase (MnSOD) a thrwy ddad-ddadacetylation FOXO3a ac actifadu llwybr glutathione [119-121].

Dangosodd celloedd SIRT3 neuSIRT3-/- anweithredol catalytig amhariad ar y gymhareb GSH: GSSG [119,120]. Gallai'r newid hwn fod yn gysylltiedig â dadacetylation cyfryngol SIRT o isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2), sef ffynhonnell y NADP sydd ei angen mewn adweithiau GHS/GSSG [120].

Ar ben hynny, mae disbyddiad SIRT3 yn cyd-fynd â cholli potensial pilen mitocondria mewn MEFs [118]. Mae'r dystiolaeth yn datgelu bod SIRT3 yn ymwneud â lliniaru ROS yn y gell trwy reoleiddio mynegiant genynnau ac actifadu proteinau'r ymateb gwrthocsidiol.

5.4.2. SIRT3 a Biogenesis Mitocondriaidd ac Uniondeb mtDNA

Mae PGC1 yn chwaraewr canolog mewn biogenesis mitocondriaidd, felly mae'n rheoleiddio mynegiant NFR1 sydd, yn ei dro, yn gwella trawsgrifiad TFAM, a thrwy hynny hyrwyddo cynhyrchu proteinau mitocondriaidd [28]. Mae tawelu SIRT3 yn is-reoleiddio mynegiant genynnau PGC1 , yn ogystal â NRF1, TFAM, a SIRT1 [122], sef actifyddion PGC1 [28].

Ar y llaw arall, mae SIRT3 yn amddiffyn mtDNA trwy reoleiddio proteinau OGG1 a Lon [123,124]. Mae OGG1 yn atgyweirio DNA, gan ddileu 8- guanîn ocsidiedig 8-oxoG a achosir gan ROS.SIRT3 deacetylates OGG1 i gymell ei weithgarwch ers i distewi celloedd arbelydredig SIRT3 ddangos cynnydd o 8-oxoG o gymharu â SIRT3 Wt [123].

Yn wir, sylwyd bod deacetylation SIRT3 yn atal diraddio OGG1 gan calpain, proteas cystein calsiwm-ddibynnolnonlysosomal cystein [123]. Mae metaboledd mitocondria nid yn unig yn dibynnu ar weithgaredd atgyweirio OGG1 ond hefyd ar ddigwyddiadau ailadroddus mtDNA. Mae Lon, proteas mitocondrial, yn ymwneud â diraddio protein anweithredol a chadwraeth mtDNA ac atgynhyrchu, trwy reoleiddio TFAM [125]. Mae tystiolaeth sy'n dangos bod Lôn wedi'i dad-asesu gan SIRT3 mewn llinellau celloedd canser y fron [124].

Mae tystiolaeth gronnus yn awgrymu bod SIRT3 yn modiwleiddio biogenesis mitocondria mewn modd trawsgrifiadol ac yn modiwleiddio sefydlogrwydd y proteinau mitocondriaidd sydd eu hangen ar gyfer cynnal mtDNA.

5.4.3. SIRT3 a Mitophagi

Fel y trafodwyd o'r blaen, mae deinameg mitocondria a mitophagi wedi'u cysylltu trwy ddigwyddiadau ymholltiad-ymasiad mitocondria. Mae OPA1, protein elfennol mewn prosesau ymasiad, wedi'i gysylltu â rhif copi mtDNA. Adroddwyd bod SIRT3 yn cymell gweithgaredd GTPase OPA1 trwy ei ddadacetylation [118], gan hyrwyddo ymasiad mitocondria, a modiwleiddio eu morffoleg a'r swm genetig yn y rhwydwaith mitocondria.

Pan na fydd mitocondriado yn gwella ar ôl difrod, mae signalau mitophagi yn cael ei actifadu [68]. Mae adroddiadau bod SIRT3 wedi uwchreoleiddio proteinau allweddol mitophagy, fel parkin, o dan amodau straen [126].

Yn wir, penderfynwyd bod SIRT3 yn rhyngweithio'n gorfforol â PINK1 a parkin a bod ei orfynegiant yn lleihau faint o asetyleiddiad y proteinau hyn [127].

Yn ogystal, awgrymwyd bod gweithrediad mitoffagi gan straenwyr yn cael ei gyfryngu trwy ddadwenwyno FOXO3a [126]. Yng nghelloedd myocardaidd y llygoden SIRT3-/-, canfuwyd nam ar feitoffagi wedi'i gyfryngu gan Parkin oherwydd y cynnydd yn y p53/parkin cymhleth, sy'n osgoi trawsleoli parkin mitocondriaidd [128].

Yn ogystal, adroddwyd bod terfynell N SIRT3 yn rhyngweithio â p53 [86]. At hynny, mae gorfynegiant ofSIRT3 mewn model PD yn cynyddu mynegiant LC3II a Beclin 1, gan nodi ffurfiant awtoffagosom, sydd hefyd wedi'i gadarnhau gan ficrosgopeg. Mae'r awtoffagy SIRT3-ysgogiad cyfryngol yn dod trwy LKB1/AMPK/mTOR [129].

Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn awgrymu bod SIRT3 yn actifadu awtoffagi/mitoffagi i achub celloedd rhag apoptosis; felly, gall gorfynegiant SIRT3 apoptosis trwy ddad-ddadacetylation o mitocondria p53 [86].

5.4.4. SIRT3 a Tat

Mewn microglia, mae Tat yn dadreoleiddio mynegiant SIRT3 a lefelau protein superoxide dismutase-2 (SOD2), a CAT ynghyd â gweithgaredd ensymatig isel SIRT3. Ofnote, Thangaraj et al. [29] canfuwyd nad oedd mynegiant SIRT4 a SIRT5 wedi'i newid, gan gadarnhau bod Tat yn modiwleiddio SIRT3 yn unig, gan achosi amgylchedd ocsideiddiol yn y celloedd.

Fodd bynnag, roedd gorfynegiant o SIRT3 yn atal y dadreoleiddio a achosir gan Tat mewn microglia, gan gynnwys diddymu mynegiant cytocinau proinflammatory [29]. Yn ôl y data, rhaid cynnwys actifadu SIRT3 fel llwybr posibl ar gyfer ymchwiliadau yn y dyfodol sy'n canolbwyntio ar atal a lleddfu effeithiau niwroddirywiad a achosir gan Tat.

6. Modyliad SIRT

6.1. Atalyddion

O ganlyniad i rôl SIRTs mewn llawer o brosesau cellog sy'n ymwneud â chlefydau megis canser ac anhwylderau metabolig, mae amrywiaeth o foleciwlau wedi'u hastudio fel atalyddion SIRT. Mae Sirtinol, suramin, ac EX-527 wedi dangos gweithgarwch atal SIRT [78].

Ymhlith yr atalyddion ar gyfer SIRT3 mae'r thieno [3,2-d] pyrimidine-6-deilliadau carboxamide y dangoswyd eu bod yn atal SIRT1 hefyd [79]. Mae'r rhan fwyaf o'r atalyddion yn rhyngweithio â SIRTs mewn modd gweithredol, rhwymol hollt [79], sy'n golygu nad yw'r safle catalytig ar gael bellach yn ystod y rhyngweithio hwn. Serch hynny, mae rhai moleciwlau'n gweithredu trwy fecanwaith gwahanol, megis achos SyrReals neu Sirtuin yn aildrefnu ligandau sy'n cael eu hystyried yn atalyddion allosteric SIRT2 ac yn caniatáu ar gyfer rhwymo NAD+. Mae AGK2 yn atalydd SIRT2 gyda chanlyniadau niwro-amddiffynnol, o lai o farwolaethau celloedd a ROS i leihau llid [103].

Nid yn unig moleciwlau bach sy'n cael eu hastudio fel atalyddion SIRTs, ond hefyd peptidau ffug yw targed astudiaethau dylunio cyffuriau sy'n seiliedig ar peptidau [79]. Mae'r suramin, a ddefnyddir i drin onchocerciasis a trypanosomiasis, yn atalydd o SIRT1, SIRT2, a SIRT5 [79]. Mae hefyd wedi cael ei ymchwilio fel triniaeth HIV heb ganlyniad buddiol [130].

Roedd y defnydd o atalyddion i drin haint HIV wedi'i ragdybio ym mlynyddoedd cynnar yr ymchwil oherwydd canfuwyd bod Tat angen dadacetylation K50 ar gyfer trawsweithredol firaol a'i fod yn dibynnu ar SIRT.

Serch hynny, roedd gweithiau diweddarach yn nodi bod firaolprotein Tat yn lleihau gweithgaredd dadacetylation SIRT1, ei fynegiant genynnau, a lefelau protein in vitro [131] ac yn achosi tawelu ôl-drawsysgrifol SIRT1 wedi'i gyfryngu gan miRNA-34a a miRNA-138 [132 ]. Mae'r canfyddiadau hyn yn cynnig gofyniad penodol ar wahanol gamau o haint, ac oherwydd y cART, mae trawsgrifiad firaol yn cael ei reoli, felly gallai atal SIRT arwain at niwroddirywiad cydredol.

6.2. Actifyddion

Mae gweithrediad SIRT yn hyrwyddo cardio a neuroprotection mewn sawl cyflwr fel isgemia asmyocardaidd [133], atherosglerosis [134], hypertrophy cardiaidd [135], clefyd Huntington [98,136], PD [137], ac AD [138].

Y dyddiau hyn, mae dwy ymagwedd at SIRTs gweithredol. Un yw defnyddio cyfansoddion naturiol neu synthetig i gynyddu mynegiant neu eu gweithgaredd deacetylation. Safbwynt arall yw hybu argaeledd NAD + trwy ei ragflaenwyr.Yma, rydym yn disgrifio'n fyr fecanweithiau'r senobioteg hyn i ddod ar draws straenwyr celloedd, ac fe'u crynhoir yn Nhabl 1.

6.2.1. Polyffenolau

Dangoswyd bod y moleciwl o RV yn ysgogydd o SIRT1 [79,139,142,167]. Adroddwyd bod RV yn lleddfu ROS o dan straen ocsideiddiol [142,143] a chyflyrau llidiol [139]. Dywedwyd bod RV hefyd yn cynyddu mynegiant SIRT3; felly, mae'n actifaduSIRT1, sydd yn ei dro yn dadacetylates PGC1a.

Mae'r ffactor trawsgrifio hwn yn cael ei ddylanwadu gan RV tobind i'r hyrwyddwr SIRT3 mewn niwronau sy'n agored i grynodiadau uchel o fanganîs [142]. Mae'r data'n awgrymu bod RV yn achub cyfanrwydd celloedd trwy nid yn unig wella biogenesis mitocondriaidd oherwydd SIRT1-deacetylation PGC1a cyfryngol a SIRT3-deacetylation cyfryngol o TFAM [142] ond hefyd drwy gymell mitophagy, fel y cadarnheir gan y cynnydd mewn proteinau megis PINK1 a parkin mewn anaf cardiaidd [106]. Ar ben hynny, mewn llygod mawr sy'n agored i Pb, dangoswyd bod RV yn gwella cof dysgu gofodol ynghyd ag amlhau celloedd a lleihau apoptosis niwronaidd [141].

Fel y soniwyd o'r blaen, gall Tat atal gweithgaredd SIRT1. Yn ddiddorol, profwyd bod crynodiadau uchel o RV yn lleddfu'r effaith hon ac yn gwanhau trawsactifedd HIV-1 LTR [140]. Mae hyn yn cadarnhau'r angen i ymchwilio ymhellach i effaith RV neu analogau, nid yn unig mewn haint HIV ond hefyd mewn swyddogaeth mitocondriad a achosir gan Tat a straen ER mewn CNS.

Mae piceatannol (PC), polyphenol a geir mewn grawnwin a phlanhigion eraill fel cansen siwgr angerdd fruitor, yn analog RV [144] sydd hefyd yn SIRT1 gweithredol [168]. Fodd bynnag, mae'r strwythur PC yn rhoi gallu uwch i ysbeilio ROS trwy fodiwleiddio llwybrau eraill hefyd [143]. Mae mecanweithiau lliniaru PC o ROS yn cynnwys ysgogi ensymau gwrthocsidiol megis gweithgareddau SOD a CAT [144,145].

Ar ben hynny, mae PC yn gwella swyddogaethau mitocondriaidd trwy gynyddu gweithgaredd I cymhleth a chynnwys ATP [144]. Mae PC wedi'i ddangos i inducemitochondrial biogenesis trwy gynnydd mewn mynegiant a lefelau protein SIRT1 a PGC1 o dan arbelydru gama [144]. Ar y llaw arall, mae apoptosis yn cael ei leihau gan gynyddiad PC o broteinau gwrth a pro-apoptotig fel Bcl-2 a BAX, yn y drefn honno [145].

Fodd bynnag, mae PC yn arddangos potensial cytoprotection gwych yn erbyn straenwyr ocsideiddiol; sylwyd, ar grynodiad uchel, bod PC yn hyrwyddo dadbolariad y bilen mitocondriaidd sy'n arwain at farwolaeth celloedd.

Mae'r data hyn yn dangos y gall PC weithredu fel asiant gwrthocsidiol neu wrthganser mewn modd sy'n ddibynnol ar ddos ​​[143]. Mae Polydatin, cyfansoddyn polyphenolig wedi'i ynysu o Polygonum cuspidatum, yn amddiffyn rhag amhariad rhwystr endothelaidd a achosir gan lipopolysaccharide [169], yn gwella biogenesis mitocondria, yn cynyddu awtoffagy, yn lleihau ROS, ac yn lleihau apoptosis trwy actifadu SIRT3 mewn cardiomyocytes o dan hypocsia [146].

Yn ddiddorol, mewn celloedd L02 sy'n agored i fwstard sylffwr, nid oedd mynegiant SIRT3 wedi newid o'i gymharu â'r rheolaeth. Yn lle hynny, cafodd lefelau SIRT1 eu hisreoleiddio, a gwrthdroi triniaeth polydatin yr amod hwn [147]. Mae'r wybodaeth hon yn awgrymu bod y polydatin yn xenobiotig sy'n gallu actifadu SIRT1 a SIRT3 ond sy'n dibynnu ar straen.

6.2.2. Cyfansoddion Naturiol Eraill

Mae Honokiol, cyfansoddyn naturiol a dynnwyd o rywogaethau Magnolia [170], yn actifadu SIRT3 trwy ryngweithio uniongyrchol ac uwchreoleiddio ei fynegiant genynnau mewn modd dibynnol PGC1a [135], a all awgrymu rhyngweithio â SIRT1 gan ei fod yn ysgogydd PGC1a, acoactivator gwrthocsidiol. ensymau [117,171]. Mae adroddiadau'n cynnig bod honokiol hefyd yn actifadu SIRT1 [149] ac yn cynyddu ei lefelau genynnau a phrotein [148].

Mae Honokiol wedi'i gysylltu â lliniaru ROS; mwy o hyfywedd celloedd; a gostyngodd lefelau apoptosis [148,149] andprotein o wneuthurwyr pro-apoptotig megis CHOP, p-PERK, GRP78, a CASP3 [148].

Ymhlith actifyddion SIRT1 a SIRT3 mae dioscin, pyrroloquinoline quinone (PQQ), a melatonin. Mae Dioscin yn saponin a geir mewn rhai planhigion sy'n gallu croesi'r BBB [151] ac mae'n arddangos neuroprotection trwy gynyddu mynegiant SIRT1 a SIRT3. Gall trin niwronau dioscin leddfu cynhyrchiad ROS, lleihau marwolaeth celloedd, a lleihau niwro-lid [138,151].

Yn wir, sylwyd bod dioscin yn hyrwyddo awtophageg trwy gynyddu Beclin-1 ac LC3-II [138], i ymateb i straenwyr cellog. Mae PQQ yn gofactor rhydocs naturiol sydd i'w gael mewn planhigion.

Mae ganddo botensial sborionwyr ROS ac mae'n hyrwyddo mitocondrialbiogenesis trwy ddadreoleiddio mRNA NAMPT, ensym hanfodol ar gyfer cynhyrchu NAD +. Yn dilyn hynny, mae'r upregulation hwn yn arwain at gynnydd mewn mynegiant genynnau o SIRT1 a SIRT3 mewn celloedd HepG2 [152], gan gynyddu argaeledd NAD +. Effeithiau canlynol PQQ yw cynnydd mynegiant genynnau PGC1 a thargedau i lawr yr afon fel TFAM [152].

Mewn microglia, profwyd bod eiddo niwro-amddiffynnol PQQ wedi'u hadrodd trwy actifadu PINK1 / mitophagi wedi'i gyfryngu gan parkin mewn celloedd agored i rotenone [172].

Yn achos melatonin, niwrohormon a gynhyrchir gan y chwarren pineal, sylwyd bod gweithgaredd SIRT3 yn codi heb gynyddu ei fynegiant mewn model atherosglerosismouse [134] neu mewn celloedd HepG2 sy'n agored i gadmiwm [153].

Ynghyd â'r cynnydd hwn mewn gweithgaredd roedd dyrchafiad cymhareb LC3II/I, mynegiant parkin, a gostyngiad mewn lefelau protein mitochondrialTOM20 a FOXO3a asetyleiddiedig, sy'n dynodi y gall melatonin achosi mitophagi i amddiffyn rhag anaf atherosglerosis trwy actifadu SIRT3 / FOXO3apathway [134] ac actifadu SOD2 [153].

Yn ogystal, fel pob un o'r actifyddion SIRT3, roedd melatonin yn gallu lliniaru ROS mitocondriaidd [134,153] a lleddfu colled bosibl pilen mitocondria mewn macroffagau a gafodd eu trin â dwysedd isel ocsidiedig-lipoprotein [134].

Yn groes i'r model atherosglerosis, mae Zhai et al. [133] canfuwyd bod melatonin yn cynyddu mynegiant a gweithgaredd SIRT3 mewn isgemia myocardaidd / anaf atdlifiad. Yn ddiddorol, mae melatonin hefyd yn cynyddu lefelau protein SIRT1 [133,154], a gwelodd yr un grŵp, pan oedd SIRT1 yn atal neu'n dawel, yr effeithiwyd ar fynegiant SIRT3 ond nid i'r cyfeiriad arall [133].

Mae microglia straen ocsideiddiol a achosir gan lipopolysaccharid yn achosi gostyngiad mewn Nrf2 niwclear a'i genynnau i lawr yr afon, sy'n cael ei wrthdroi gan ryngweithio melatonin SIRT1 [154]. Ar ben hynny, adroddwyd bod melatonin yn lleihau straen ER yng nghortecs yr ymennydd o dan hypocsia-isgemia cerebral trwy leihau actifadu llwybrau UPR PERK ac ATF a'r cynnydd yn lefelau SIRT1 [155].

Mae trawsleoli SIRT1 i'r cytoplasm yn gysylltiedig ag apoptosis, arsylw a wnaed inCoCl2-wedi amlygu microglia a'i rwystro gan driniaeth melatonin [156]. Mewn cytundeb â'r wybodaeth hon, mae gweithrediad SIRT1 wedi'i gyfryngu â melatonin a thrawsleoli niwclear hefyd yn gysylltiedig â biogenesis mitocondriaidd trwy gynnydd PGC1 [157].

Yn unol â hynny, mae llwybr SIRT1 yn perthyn yn agos i SIRT3 o ran lliniaru mitophagy a achosir gan straen ac felly mae'n rhaid ei ystyried i ymchwilio ymhellach i'r ddau reoliad mewn celloedd Tat-amlygedig.

Senobiotig naturiol arall yw dihydromyricetin (DH), flavonoid sy'n bresennol mewn planhigion fel Ampelopsis grossedentata, y canfuwyd ei fod yn rhoi amddiffyniad mewn anaf i'r afu a chlefydau cardiofasgwlaidd, dermatolegol a niwroddirywiol [173]. Mae DH yn cynyddu lefelau protein SIRT3 trwy PGC1 ac yn achosi meitoffagi mewn chondrocytes murine [158].

Gellir modiwleiddio SIRT3 hefyd gan silybin, dyfyniad o Silybum marianum. Mae Silybin yn achosi gostyngiad mewn ROS; apoptosis; a chamweithrediad mitocondria, ac yn cynyddu metaboliaeth egni mewn celloedd sy'n agored i cisplatin, cyffur gwrthganser sy'n achosi anaf i'r arennau [160].

Yn ogystal, mae SIRT3 yn modylu ROS trwy ddadacetyliad MnSOD, sy'n cael ei gynyddu trwy driniaeth â phloretin, moleciwl a geir mewn afalau a gellyg [174]. Gellir actifadu modiwleiddio ocsidol gan -apache (LP), cyfansawdd quinone a dynnwyd o Tabebuia avellanedae, sydd â nifer o effeithiau buddiol, o eiddo gwrthganser toniwroprotective. Er enghraifft, mewn murine o glefyd Huntington, mae LP yn cynyddu proteinSIRT1 ac felly'n dadacetylation PGC1 ac yn lleihau superocsid mitocondriaidd, sy'n golygu y gall LP hyrwyddo biogenesis mitocondriaidd a lleddfu ROS [159].

Yn olaf, adroddwyd bod gan Tanshinone IIA (TAN), cyfansawdd a dynnwyd o Salvia miltiorrhiza, briodweddau niwro-amddiffynnol. Gall TAN actifadu’r Llwybr LKB1-AMPK drwy gynyddu gweithgarwch SRT1 mewn celloedd mast sy’n deillio o fêr esgyrn y llygoden [164].

Ar ben hynny, gall TAN adfer swyddogaeth mitocondriaidd trwy atal agoriad mPTP a thrwy hynny actifadu llwybr apoptotig cynhenid ​​​​mewn celloedd endothelaidd microfasgwlaidd sy'n agored i astrwr [165]. Yn unol â'r data hyn, gall TAN leihau sytowenwyndra a achosir gan Tat mewn celloedd TZM trwy actifadu Nampt, sydd yn ei dro yn cynyddu argaeledd NAD+, sydd wedyn yn actifadu SIRT1.

Mae'r rhaeadru actifadu hwn yn gyfrifol am ostyngiad ROS ac ataliad o draws-weithredu HIV [166]. Yn rhyfeddol, mae'r astudiaeth hon yn darparu tystiolaeth sy'n cefnogi rôl actifadu SIRTs wrth liniaru effeithiau Tat ar gelloedd.

6.2.3. Cyffuriau Synthetig

Oherwydd diffyg penodoldeb rhai xenobiotigau naturiol, mae cyffuriau synthetig wedi'u datblygu i gynyddu gweithgaredd SIRT, gan gynnwys SRT2104 [175] a SRT1720 [163]. Gall SRT2014 dreiddio i'r BBB yn effeithiol, ac mae wedi bod yn ymwneud â niwro-amddiffyniad trwy uwchreoleiddio awtoffagi [162,175]. Adroddwyd bod SRT1720 yn uwchreoleiddio proteinau allweddol biogenesis mitocondriaidd PGC1 a phroteinau bio-ynni fel ATP synthetase c [163]. Gall Metformin, cyffur a ddefnyddir mewn diabetes math 2, gynyddu mynegiant SIRT3 mewn leukocytes gwaed ymylol o gleifion diabetes math 2 ac isel. mitocondria ROS [161].

6.2.4. NAD+ fel Cyd-Is-haen SIRTs

Mae diddordeb mawr mewn cyfansoddion actifadu SIRTs alldarddol; fodd bynnag, gellir defnyddio moleciwlau modulator mewndarddol eraill fel actifyddion SIRTs fel nicotinamideriboside (NR) a mononucleotid nicotinamid (NMN), sy'n rhagflaenwyr nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +). Mae'r coenzyme hwn yn hanfodol ar gyfer deacetylationactivity SIRT. Yn ddiddorol, er bod lefelau mRNA SIRT1 yn cynyddu gydag oedran mewn ymennydd anifeiliaid, mae dirywiad yn ei weithgaredd ensymatig, sy'n gysylltiedig â dirywiad NAD + [84].

Yn nodedig, nid yw pob SIRT yn ddibynnol ar NAD yn yr un modd gan fod gan SIRT1 a SIRT3 werthoedd Km uwch na'r SIRTs eraill, sy'n golygu bod eu swyddogaeth yn ffafriol pan fo lefelau NAD+ yn uwch [176]; felly, gall cynyddu crynodiad NAD+ adfer eu gweithgaredd ensymatig. Mae syntheses NAD+ o NMN neu NR yn wahanol oherwydd bod y cyntaf yn gofyn am adwaith un cam tra bod y llall yn cynnwys cam ffosfforyleiddiad i'w drawsnewid yn NMN ac yna NAD+, wedi'i gyfryngu gan NMN/NAMN adenylyltransferase(NMNAT).

Mae'r adweithiau hyn yn digwydd yn y cytoplasm, ond mae tystiolaeth ddiweddar wedi dangos y cymeriant mitocondriaidd o NR ac NMN, a gefnogir gan leoleiddio NMNAT yn yr organelle hwn hefyd [176]. Adroddwyd bod NMN yn cynyddu crynodiad NAD+ [137] ac yn gwella gwybyddiaeth trwy atal llwybr JNK, colled synaps, a niwro-fflamiad mewn model murine o AD [177].

Yn ogystal, ym mhresenoldeb atalydd cymhleth mitocondriaidd I, mae NMN yn achub cynhyrchiad ATP mitocondriaidd ac yn atal apoptosis [137]. I'r gwrthwyneb, gall NRsupplementation hefyd gynyddu lefelau NAD + yn NR ymennydd ac mae wedi cael ei werthuso mewn modelau AD, gan arwain at wanhau nam gwybyddol in vivo trwy gynyddu lefelau PGC1a, sydd yn ei dro yn gysylltiedig ag atal cynhyrchu amyloid [178], gan awgrymu bod SIRT 1-Rhaid cynnwys gweithrediad cyfryngol o PGC1a.

Adroddwyd bod HIV yn gostwng lefelau cellog NAD+ [179]. Roedd Zhang et al. Canfu [140] ostyngiad yn lefelau NAD+ mewn celloedd sy'n agored i Tat [140], sy'n gysylltiedig â gweithgaredd enzymatig SIRTs. Ymhellach, mae disbyddiad NAD+ a achosir gan Tat yn cael ei gyfryngu gan miT-182 trwy is-reoleiddio NAMPT, sef yr ensym sydd ei angen ar gyfer trosi nicotinamid (NAM) iNMN [180].

7. Casgliadau a Chyfeiriadau i'r Dyfodol

Y dyddiau hyn, gall PLWH gael disgwyliad oes hirach diolch i cART. Fodd bynnag, mae newidiadau niwronaidd yn dod i'r amlwg a fydd yn y pen draw yn arwain at HAND. Er mai'r ffurfiau mwynach yw'r rhai mwyaf cyson yn y boblogaeth hon, mae angen dod o hyd i'r mecanweithiau moleciwlaidd sy'n rheoli niwroddirywiad. Yn y cyfamser, mae cART yn rheoli pathogenesis HIV, ac mae tystiolaeth ynghylch ei effeithiau sytowenwyndra. Yn ogystal, mae celloedd heintiedig sy'n croesi'r BBB yn cynhyrchu ac yn secretu proteinau firaol sy'n cyflwyno priodweddau niwrowenwyndra.

Mae gan Tat, sy'n draws-ysgogydd trawsgrifiad HIV, allu sylweddol i fewnoli i niwrowenwyndra sy'n achosi niwronau trwy nifer o fecanweithiau megis straen ER a swyddogaeth mitocondriad, sy'n ysgogi marwolaeth celloedd. Mae Tat yn achosi ataliad ar weithgareddau SIRT1 a SIRT3, sy'n golygu bod dadreoleiddio trwy gyfrwng Tat o unrhyw un o'r moleciwlau hyn yn cyfrannu at niwro-athreolaeth HAND; felly, mae'r SIRTs hyn yn rhan o lwybrau rheoleiddio sy'n dylanwadu ar oroesiad celloedd. Mae niwrowenwyndra a achosir gan Tat yn amharu ar y vias hyn, felly mae modiwleiddio SIRTs yn therapi addawol yn erbyn niwroddirywiad.

Ymhellach, mae astudiaethau wedi'u cynnal i brofi'r senobiotigau sydd ar gael sy'n adennill gweithgaredd dadacetylation SIRTs yng nghyd-destun clefydau niwroddirywiol ac wedi cael canlyniadau ffafriol. Mae'n hysbys bod gweithredwyr SIRT yn gweithio trwy ddefnyddio gwahanol strategaethau; ar y naill law, mae'r modylyddion allogenous fel resveratrol yn actifadu SIRT1/SIRT3, tra bod modulatyddion mewndarddol megis NR yn cynyddu crynodiadau NAD+. Yn ogystal, dywedwyd o'r saith SIRT, nid yn unig y gallai SIRT1 a SIRT3 ryngweithio'n uniongyrchol â Tat ond hefyd SIRT2.

Mae effaith y rhyngweithio hwn yn parhau i fod yn aneglur er bod SIRT2 hefyd yn cymryd rhan yn esblygiad clefydau niwroddirywiol. O ganlyniad, mae angen mwy o astudiaethau i osgoi gweithredoedd atal/actifadu pob SIRTs mewn cyflyrau niwrowenwynig wedi'u cyfryngu gan Tat fel y gellir eu cymryd gyda'i gilydd i gynhyrchu'r canlyniadau dymunol yn y CNS ar ôl eu modiwleiddio. Yn olaf, er gwaethaf y ffaith bod cART yn hanfodol i gynnal firaol isel. llwyth, ni all atal datblygiad HAND, felly mae angen triniaeth gynorthwyol.

Rhaid i'r therapi ychwanegol hwn ganolbwyntio ar reoleiddwyr llwybrau niwroddirywiad sydd wedi'u newid yn nodweddiadol. Oherwydd y diffyg presennol o feddyginiaeth benodol ar gyfer HAND ac o ystyried nad yw sirtuins o bell ffordd yn ensymau hollbwysig mewn niwrowenwyndra a achosir gan Tat, rhaid i ganolbwyntio ar eu modiwleiddio fod yn rhan o strategaeth therapiwtig i atal a lliniaru HAND.

Cyfraniadau Awdur: Cysyniadoli, IF-C. ac ME-D.; ymchwiliad, IF-C. a JEG-S; paratoi drafft ysgrifennu-gwreiddiol, IF-C.; ysgrifennu-adolygu a golygu, BMT-M., GVG-E. acE.V.-V. Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i'r fersiwn cyhoeddedig o'r llawysgrif.

Ariannu: Ni dderbyniodd yr ymchwil hwn unrhyw gyllid allanol.

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol: Amherthnasol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus: Amherthnasol.

Datganiad Argaeledd Data: Amherthnasol.

Gwrthdaro Buddiannau: Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

1. TAFLEN FFEITHIAU UNAIDS 2021. Ar gael ar-lein: https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS{3}}Factsheet_cy.pdf ( cyrchwyd ar 9 Hydref 2021).

2. Brew, BJ; Barnes, SL Effaith dyfalbarhad system nerfol ganolog HIV ar bathogenesis. Cymhorthion 2019, 33, S113–S121. [CrossRef][PubMed]

3. Antinori, A. ; Arendt, G. ; Becker, J.; Brew, B. ; Byrd, D.; Cherner, M.; Clifford, D.; Cinque, P.; Epstein, L.; Goodkin, K. Updatedresearch nosology ar gyfer anhwylderau niwrowybyddol sy'n gysylltiedig â HIV. Niwroleg 2007, 69, 1789–1799. [CrossRef] [PubMed]

4. Wang, Y.; Liu, M.; Lu, Q. ; Farrell, M.A.; Lappin, JM; Shi, J.; Lu, L. ; Bao, Y. Nifer yr achosion byd-eang a baich anhwylder niwrowybyddol sy'n gysylltiedig â HIV: Meta-ddadansoddiad. Niwroleg 2020, 95, e2610–e2621. [CrossRef] [PubMed]

5. Wei, J. ; Hou, J. ; Su, B. ; Jiang, T.; Guo, C. ; Wang, W.; Zhang, Y.; Chang, B. ; Wu, H. ; Zhang, T. Mynychder Anhwylder Niwrowybyddol sy'n Seiliedig ar HIV-Cysylltiedig â Frascati (HAND) mewn Oedolion sydd wedi'u Heintio â HIV: Adolygiad Systematig a Meta-ddadansoddiad. Blaen.Neurol. 2020, 11, 581346. [CrossRef] [PubMed]

6. Carroll, A. ; Brew, B. Anhwylderau niwrowybyddol sy'n gysylltiedig â HIV: Datblygiadau diweddar mewn pathogenesis, biomarcwyr, a thriniaeth.F1000Ymchwil 2017, 6, 1–11. [CrossRef]

7. Barroso, SM; Sousa, Anhwylder Niwrowybyddol KCR a Symptomau Emosiynol yn yr Henoed HIV+ Brasil: Dylanwad Rhyw, Incwm, Diet a Chwsg. Blaen. Hum. Neurosci. 2021, 15, 515. [CrossRef]

8. Diaz, MM; Zacarías, MG; Sotolongo, P.; Sanes, MF; Franklin, DJ; Marquine, MJ; Cherner, M.; Cárcamo, C.; Ellis, RJ; Lanata, S.; et al. Nodweddu Nam Niwrowybyddol sy'n Gysylltiedig â HIV mewn Pobl Ganol Oed a Phobl Hŷn Gyda HIV yn Lima, Periw. Blaen. Neurol. 2021, 12, 629257. [CrossRef]

9. Irollo, E. ; Luchetta, J.; Ho, C.; Nash, B. ; Meucci, O. Mecanweithiau camweithrediad niwronaidd mewn anhwylderau niwrowybyddol sy'n gysylltiedig â HIV. Cell. Mol. Gwyddor Bywyd. 2021, 78, 4283–4303. [CrossRef]

10. Namagga, JK; Rukundo, GZ; Niyonzima, V.; Voss, J. Iselder, ac anhwylderau niwrowybyddol sy'n gysylltiedig â HIV ymhlith oedolion sydd wedi'u heintio â HIV yng nghefn gwlad de-orllewin Uganda: Astudiaeth feintiol trawsdoriadol. Seiciatreg BMC 2021, 21, 4–11. [CrossRef]

11. Forno, G. ; Henríquez, F.; Ceballos, ME; Gonzalez, M.A.; Schröder, J.; Toro, P. Arwyddion niwrolegol meddal (NSS) a diffygion gwybyddol anhwylder niwrowybyddol sy'n gysylltiedig â HIV. Neuropsychologia 2020, 146, 107545. [CrossRef]

12. Saylor, D.; Dickens, AC; Sacktor, N.; Haughey, N.; Slusher, B. ; Pletnikov, M.; Mankowski, JL; Brown, A. ; Volsky, DJ; McArthur, JC Anhwylder niwrowybyddol sy'n gysylltiedig â HIV - Pathogenesis a rhagolygon triniaeth. Nat. Neurol y Parch. 2016, 12, 234–248.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com