Bôn-gelloedd wrth Drin Ffibrosis Arennol

Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Gall Cistanche leddfuFfibrosis arennol

Haniaethol

Mae ffibrosis arennol yn aml yn arwain at glomerulosclerosis a ffibrosis rhyng-ranol arennol ac mae'r brif sail patholegol yn cynnwys atroffi tiwbaidd a'r cynnydd annormal a dyddodiad gormodol o fatrics allgellog (ECM). Gall ffibrosis arennol symud ymlaen i glefyd cronig yn yr arennau. Mae gan fôn-gelloedd botensial gwahaniaethu aml-linell o dan amodau priodol ac maent yn hawdd eu cael. Ar hyn o bryd, bu rhai astudiaethau yn dangos y gall bôn-gelloedd liniaru cronni ECM a ffibrosis arennol. Fodd bynnag, mae ffynonellau bôn-gelloedd a'r mathau o fodelau ffibrosis arennol neu ffibrosis arennol a ddefnyddiwyd yn yr astudiaethau hyn wedi amrywio. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi pathogenesis (gan gynnwys llwybrau signalau) ffibrosis arennol ac effaith therapi bôn-gelloedd ar ffibrosis arennol fel y disgrifir mewn astudiaethau preclinical a chlinigol. Canfuom fod bôn-gelloedd o wahanol ffynonellau yn cael effeithiau penodol ar wella gweithrediad arennol a lleddfu ffibrosis arennol. Fodd bynnag, dylid cynnal astudiaethau clinigol ychwanegol i gadarnhau'r casgliad hwn yn y dyfodol.

Geiriau allweddol: Bôn-gelloedd, ffibrosis arennol, llwybr signalau, Macrophages

Rhagymadrodd

Mae clefyd cronig yn yr arennau (CKD) yn her epidemiolegol, clinigol a biofeddygol fawr sydd â nifer uchel o achosion a marwolaethau uchel. Gall CKD symud ymlaen i gam olaf clefyd arennol ac arwain at feichiau economaidd a chymdeithasol difrifol [1]. Prif achosion CKD yw neffropathi diabetig, neffropathi gorbwysedd, glomerwloneffritis cronig cynradd, glomerwloneffritis interstitial cronig, a chlefyd tiwbaidd cronig, a gall y clefydau hyn achosi newidiadau strwythurol arennol a chamweithrediad. Gall llid cronig ysgogi ffibrosis arennol ac mae hefyd yn ffactor rhagdueddol a blaengar pwysig ar gyfer CKD [2, 3], ac ymhlith amrywiol gelloedd,

* Correspondence: zhoutb@aliyun.com

Dylid ystyried Yiping Liu ac Yan-Yan Su yn Awduron Cyntaf ar y cyd. 1Adran Neffroleg, Ail Ysbyty Cysylltiedig Coleg Meddygol Prifysgol Shantou, Rhif 69 Dongsha Road, Shantou 515041, Tsieina Mae rhestr lawn o wybodaeth awduron ar gael ar ddiwedd yr erthygl mae macroffagau yn ymwneud â modiwleiddio ffibrosis arennol mewn cleifion CKD [4– 6].

Mae ffibrosis arennol yn aml yn arwain at glomerulosclerosis a ffibrosis interstitial arennol ac mae ei brif sail patholegol yn cynnwys atroffi tiwbaidd a chynnydd annormal a dyddodiad gormodol matrics allgellog (ECM) [7]. Ymdreiddiad celloedd llidiol, actifadu ac ehangu ffibroblast, dyddodiad cydrannau ECM, atroffi tiwbaidd, a theneuo microfasgwlaidd yw prif ddigwyddiadau patholegol ffibrosis arennol [8]. Gall cyfansoddion a all wella ymrwymiad epilyddion arennol i atgynhyrchiol leddfu ffibrosis arennol ac mae tystiolaeth argyhoeddiadol sy'n dangos y gall rhai cyfansoddion fodiwleiddio meinwe arennol gyda photensial atgynhyrchiol cynhenid. Nid yw lliniaru ffibrosis yn unig yn ddigon i atgyweirio gweithrediad yr arennau yn absenoldeb adfer meinwe neffron coll ar ôl difrod. O ganlyniad, gallai ysgogi adfywiad meinwe mewndarddol gynrychioli strategaeth ddeniadol i drin anhwylderau arennol [8, 9]. Tystiolaeth gyfredol

Mae'r erthygl hon wedi'i thrwyddedu o dan Drwydded Ryngwladol Creative Commons Attribution 4.0, sy'n caniatáu defnyddio, rhannu, addasu, dosbarthu ac atgynhyrchu mewn unrhyw gyfrwng neu fformat, cyn belled â'ch bod yn rhoi credyd priodol i'r awdur(on) gwreiddiol ) a’r ffynhonnell, darparu dolen i’r drwydded Creative Commons, a nodi a wnaed newidiadau. Mae'r delweddau neu ddeunydd trydydd parti arall yn yr erthygl hon wedi'u cynnwys yn nhrwydded Creative Commons yr erthygl oni nodir yn wahanol mewn llinell gredyd i'r deunydd. Os nad yw deunydd wedi'i gynnwys yn nhrwydded Creative Commons yr erthygl ac na chaniateir i'ch defnydd arfaethedig dan reoliadau statudol neu ei fod yn fwy na'r defnydd a ganiateir, bydd angen i chi gael caniatâd yn uniongyrchol gan ddeiliad yr hawlfraint. I weld copi o'r drwydded hon, ewch i http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Mae hepgoriad Cysegru Parth Cyhoeddus Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) yn berthnasol i’r data sydd ar gael yn yr erthygl hon oni nodir yn wahanol mewn llinell gredyd i’r data.

yn nodi bod gweithgaredd ategol yn mynd y tu hwnt i amddiffynfeydd gwesteiwr cynhenid, ac mae'r system ategu yn rheoleiddio prosesau megis gwahaniaethu bôn-gelloedd, atgyweirio meinwe, a dilyniant i ffibrosis.

Mae gan fôn-gelloedd allu gwahaniaethu aml-linell a photensial atgynhyrchiol o dan amodau priodol ac maent yn hawdd eu cael. Ar hyn o bryd, mae rhai astudiaethau'n dangos y gall bôn-gelloedd liniaru cronni ECM a ffibrosis arennol. Gellir rhannu bôn-gelloedd yn ddau fath yn seiliedig ar y cam datblygiadol: bôn-gelloedd embryonig a bôn-gelloedd oedolion. Yn dibynnu ar eu potensial gwahaniaethu, gellir rhannu bôn-gelloedd hefyd yn fôn-gelloedd totipotent, bôn-gelloedd lluosog, a bôn-gelloedd mono-genig, sy'n cael eu nodweddu gan wahaniaethu amlgyfeiriadol, a rhaniad ac amlhau anfeidrol. Ar hyn o bryd, mae mwyafrif y bôn-gelloedd a ddefnyddir i drin ffibrosis arennol yn fôn-gelloedd mesenchymal (MSCs), sy'n cynnwys bôn-gelloedd mesenchymal mêr esgyrn (BM-MSCs), bôn-gelloedd mesenchymal gwaed llinyn bogail (UC-MSCs), bôn-gelloedd mesenchymal hylif amniotig. (AF-MSCs), bôn-gelloedd mesenchymal adipose (AMSCs), MSCs sy'n deillio o jeli Wharton (WJ-MSCs), a bôn-gelloedd mesenchymal deintyddol (DMSCs).

Mae un o nodweddion ffibrosis arennol yn ormodol

Gall dyddodiad ECM a chroniad ECM arwain at fethiant arennol. Felly, gall anghydbwysedd rhwng gorgynhyrchu a lleihau ECM arwain at glomerulosclerosis a ffibrosis tubulointerstitial. Mae anafu podocytes a chelloedd endothelaidd ac amlhau celloedd mesangial yn gysylltiedig â pathogenesis glomerulosclerosis [10]. Mae sawl llwybr signalau yn ymwneud â ffibrosis arennol, gan gynnwys ffactor niwclear-κB (NF-κB) [11], trawsnewid ffactor twf- 1 (TGF- 1)/Smad [12], Notch, Wnt, Draenog [13], phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K/AKT), trawsddygiaduron trawsgrifio/signal ac actifyddion trawsgrifio (JAK-STAT), coil kinase RHO/Rho (ROCK), a ffactor necrosis tiwmor (TNF-). Fodd bynnag, ymhlith y llwybrau hyn, ystyrir mai llwybr signalau TGF- 1/Smad yw’r llwybr canolog sy’n cyfryngu dilyniant ffibrosis arennol a chlefyd arennol cronig, ac mae llwybr signalau TGF- 1/Smad yn gysylltiedig yn helaeth â llwybrau signalau eraill yn ystod ffibrosis [14]. Gall niwed i gelloedd epithelial arennol gael ei achosi gan isgemia a thocsinau, yn achosi proteinwria mewn llawer o afiechydon, megis glomerwloneffritis, neffropathi diabetes, neu neffropathi gorbwysedd, a gall arwain at amlhau ffibroblast a ymdreiddiad macrophage [15, 16]. Mae TGF- 1 yn cael ei ryddhau o gelloedd sydd wedi'u difrodi a'u treiddio ac yn gweithredu ar ffibroblastau'r arennau [17], gan achosi trawsnewid epithelial i mesenchymal (EMT) a dyddodiad ECM annormal. At hynny, gall moleciwlau sy'n hybu ffibrosis, gan gynnwys colagen, ffibronectin, ac atalydd actifadu plasminogen-1 (PAI-1), gyfrannu at fethiant arennol. Gall bôn-gelloedd ohirio datblygiad ffibrosis arennol. Gall MSCs ddylanwadu ar actifadu cytocinau prolidiol ac atal llwybrau signalau ffibrosis, yn bennaf TGF- 1/Smad, NF-κB, pro tein-cinase a weithredir gan mitogen (MAPK)/ERK, a PI3K/AKT [18–22] . Yn ogystal, gall AMSCs leihau IL-1 , TNF- , ac IL-6 yn ystod y driniaeth o ffibrosis interstitial arennol ac atal actifadu llwybr signalau TGF- 1/Smad2/3/7 [ 23]. Gall MSCs atal ffibrosis trwy leihau EMT a gallant leddfu ffibrosis arennol trwy leihau croniad ECM (Ffig. 1).

Fodd bynnag, mae ffynonellau bôn-gelloedd a'r mathau o fodelau ffibrosis arennol neu ffibrosis arennol a ddefnyddiwyd yn yr astudiaeth hon yn amrywiol. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi pathogenesis (gan gynnwys llwybrau signalau) ffibrosis arennol ac effaith therapi bôn-gelloedd ar ffibrosis arennol mewn astudiaethau preclinical a chlinigol.

Llwybr arwyddo mewn ffibrosis arennol

Llwybr signalau TGF-/Smad

Mae ffibrosis meinwe yn nodwedd gyffredin o glefydau cronig sy'n arwain at fethiant organau. Y prif fath o gell sy'n cyfrannu at y cynnydd mewn ffibrosis meinwe anweithredol dyddodiad colagen yw'r is-grŵp myofibroblast- o ffibroblastau actifedig, sy'n cael eu nodweddu gan fynegiant cyhyrau llyfn actin (-SMA) [24, 25]. Mae myofibroblasts yn boblogaeth heterogenaidd a all ddeillio o fwy nag un boblogaeth ragflaenol [26] a gallant godi trwy brosesau gan gynnwys EMT [27, 28], trawsnewid endothelaidd-mesenchymal (EndoMT) [29-31], a'r ymlediad lleol o ffibroblastau preswyl. neu pericytes. Mae astudiaeth gan Wang et al. [32] yn dangos mai pontio macrophage-myofibroblast (MMT) yw prif ffynhonnell myofibroblasts. Mae'r broses hon yn digwydd yn yr aren ffibrotig ac yn cael ei rheoleiddio gan lwybr signalau TGF- / Smad3 [33].

Mae pedwar prif fecanwaith y mae TGF- 1 yn eu defnyddio i hybu ffibrosis.

(1) Mae TGF- 1 yn cynyddu cynhyrchiant cydrannau ECM (colagen math I a ffibronectin) trwy fecanwaith annibynnol Smad neu Smad [34–36].

(2) Mae TGF- 1 yn atal diraddio ECM trwy atal metalloproteinasau matrics (MMPs) [37–39]. Mae atalyddion meinwe metalloproteinases (TIMPs) yn atalyddion naturiol o MMPs [40].

(3) Credir bod TGF- 1 yn chwarae rhan bwysig wrth drawsnewid celloedd epithelial, celloedd endothelaidd, a phericytes yn myofibroblasts [25, 41].

(4) Gall TGF- 1 weithredu ar unwaith ar wahanol fathau o gelloedd arennol preswyl a hyrwyddo lluosogiad celloedd mesangial glomerwlaidd, cynyddu matrics

Mae TGF{0}} yn gweithredu trwy dderbynyddion TGF a ffactorau trawsgrifio Smad2/ 3 [42, 44, 45]. Gall Smad3 rwymo'n uniongyrchol i ranbarth hyrwyddwr y genyn colagen i ysgogi cynhyrchu colagen, cymell TIMP-1 i leihau gweithgaredd MMP-1 mewn ffibroblastau, atal diraddio ECM, a hyrwyddo ffibrosis oherwydd amrywiol achosion [46-48], tra bod rhai astudiaethau wedi dangos bod rôl smad2 mewn ffibrosis arennol yn groes i rôl smad3 [49-51]. Yn ystod fibrogenesis, mae dirywiad Smad7 yn cael ei atal gan fecanwaith diraddio sy'n ddibynnol ar ligas ubiquitin E3, ac mae'r newid yn y cydbwysedd rhwng Smad3 a Smad7 yn arwain at gronni ac actifadu myofibroblast, gorgynhyrchu ECM, a llai o ddiraddiad ECM. Ar ben hynny, mae astudiaethau cyfredol wedi dangos bod Smad3 yn cyfryngu ffibrosis arennol trwy is-reoleiddio miR-29 a miR-200 ac uwchreoleiddio miR-21 a miR-192. Mae MiR-21 a miR192 yn cyflymu ECM

dyddodiad, sydd yn ei dro yn hyrwyddo ffibrosis arennol [52, 53]. Mae gorfynegiant miR-29 yn lleihau graddau ffibrosis arennol mewn vivo ac yn atal genynnau ffibrotig in vitro yng nghyd-destun neffropathi diabetig sy'n gysylltiedig â dyddodiad ECM [53-55]. Gall MiR-200 atal EMT a achosir gan TGF mewn celloedd mesothelial peritoneol trwy reoleiddio ZEB1/2 [56] (Ffig. 2 a 6).

Llwybrau signalau TGF-/Smad-annibynnol mewn ffibrosis arennol

Llwybr signalau Notch mewn ffibrosis arennol

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, cadarnhawyd bod Notch yn ymwneud yn uniongyrchol â ffibrosis arennol mewn model llygoden cnocio genynnau [57-59]. Yn vitro, mae signalau Notch yn ymwneud yn uniongyrchol â'r broses EMT [60, 61] trwy ryngweithio â signalau TGF- / Smad2/3 neu reoleiddio moleciwlau EMT allweddol yn uniongyrchol, megis Malwoden a Slug [62, 63]. Yn ogystal, gall llwybr signalau Notch ysgogi mynegiant TGF- mewn celloedd mesangial glomerwlaidd a ysgogwyd gan glwcos uchel, gan awgrymu y gall Notch gymryd rhan yn natblygiad ffibrosis trwy reoleiddio ffactorau allweddol ffibrosis. Roedd blocio llwybr signalau Notch yn lleihau graddfa ffibrosis arennol mewn model o ffibrosis arennol a achosir gan rwystr wreteral unochrog (UUO), a chyflawnwyd yr effaith hon trwy atal actifadu llwybr signalau TGF- / Smad [64]. Yn ogystal, dangosodd astudiaeth hefyd fod rhwystro llwybr signalau Notch mewn celloedd endothelaidd arennol yng nghyd-destun EMT arennol yn atal methiant arennol ffistwla arteriovenous [65], gan awgrymu y gallai Notch hefyd chwarae rhan bwysig yn EMT arennol. At hynny, mae llwybr signalau Notch yn rheoleiddio macroffagau mewn ffibrosis arennol.

cynnwys Mae 29-36 ailddarllediadau EGF a 3 ailadroddiad Lin-Notch ym mharth allgellog derbynnydd Notch, a all rwymo â ligandau i actifadu'r llwybr signalau. Mae yna dri safle holltiad (S1, S2, S3, a S4) yn y rhanbarth trawsbilen, y gellir eu hollti gan furin convertase, ADAM-protease, a -secretase i gynhyrchu

edparth mewngellog Notch (NICD) [66]. Mae TLR4 yn cymryd rhan yn y broses o actifadu signalau Notch trwy reoleiddio'r echelin IRAK2-Mnk1-eIF4E ac actifadu NF-κB, a gall gorfynegiant moleciwlau i lawr yr afon yn ei dro atal rheoleiddio actifadu macrophage wedi'i gyfryngu gan Notch [67 ]. Mae Wang et al. [32] yn dangos bod macroffagau M1 sy'n deillio o fêr esgyrn yn atal twf tiwmor o dan amodau sy'n dwyn tiwmor, tra bod macroffagau M2 yn cael yr effaith groes, ac roedd macroffagau M1 yn agored i reoleiddio signalau Notch. Mae signalau rhicyn yn cymryd rhan mewn actifadu macro-phage M1/M2 trwy reoleiddio SOCS3 [68, 69]. Gall llwybr signalau Notch-RBP-J hefyd hyrwyddo actifadu macroffagau llidiol M1 trwy reoleiddio IRF8, a chaiff y mecanwaith rheoleiddio ei gyfryngu gan lwybr signalau TLR4-IRAK2- Mnk1-eIF4E [67] (Ffig. 3 a 6).

Y llwybr signalau Draenog mewn ffibrosis arennol

Wrth ddatblygu ffibrosis, gellir rhannu genynnau Draenog (Hh) mewn mamaliaid yn dri chategori: Draenog sonig (Shh), Draenog yr anialwch (Dhh), a draenog Indiaidd (Ihh), sy'n amgodio'r proteinau Shh, Ihh, a Dhh, yn y drefn honno [70]. Hi yw'r math a fynegir fwyaf eang ac mae'n chwarae rhan yn bennaf yn y llwybr signalau; Mae Ihh yn cymryd rhan yn bennaf yn amlhau a gwahaniaethu celloedd esgyrn, ac mae Dhh yn cymryd rhan yn natblygiad celloedd atgenhedlu. Mae'r protein Shh yn

sy'n cynnwys homolog glytiog protein trawsbilen y derbynnydd (PTCH), ei broteinau i lawr yr afon wedi'u Llyfu (Smo), a phrotein bys Sinc (Gli). Yn ystod datblygiad embryonig, mae'r protein Shh yn arwyddo trwy'r llwybr signalau Draenog [71, 72]. Mynegir proteinau llwybr signalau draenogod yng nghyfnod cynnar anaf arennol ac maent yn cymryd rhan mewn atgyweirio meinwe ar ôl anaf arennol. Mae cysylltiad agos rhwng celloedd rhyng-ranol arennol a achosir gan y genyn Shh â ffibrosis arennol. Mae llwybr signalau Shh yn effeithio ar drawsnewid nid yn unig ffibro-blasts i myofibroblasts, ond hefyd pericytes i myofibroblasts. Mae Fabian et al. [73] dangosodd fod ligandau Shh yn sbarduno amlhau celloedd ac yn cymell pericytes i reoleiddio myofibroblasts, ac mae rhagflaenwyr celloedd yn cael eu trawsnewid yn myofibroblasts.

Oherwydd diffyg moleciwlau Hh, mae KiF7/KiF27 ac atalyddion ymasiad (Sufu) yn tarfu ar homeostasis protein Gli, ac yna ffosfforyleiddiad y cymhlyg Gli, Smo, a Sufu gan brotein kinase A (PKA), glycogen synthase kinase 3B ( GSK3B), a casein kinase 1 (CK1). Mae'r protein trawsgludo sy'n ailgynnwys protein TrCP yn hollti Gli, ac mae terfynfa C Gli yn cael ei fyrhau. Mae'r atyddydd Gli byr-terminal C yn mynd i mewn i'r cnewyllyn ac yn rhwymo i DNA i atal trawsgrifio genynnau targed Shh. Mae'r moleciwl Hh yn bresennol yn yr aren ffibrotig, lle mae'r moleciwl Shh yn clymu i'r derbynnydd Patched1 (PTCH1), ac mae Ptc yn colli ei ataliad o

Felly. Mae Sufu ffosfforylaidd yn colli ei rwystr i Gli, ac mae Gli yn mynd i mewn i'r cnewyllyn ac yn rhwymo DNA i actifadu

Hh genynnau targed. Gall y genynnau targed Hh actifedig hyrwyddo EMT. Felly, gall llwybr signalau Draenogod hyrwyddo ffibrosis arennol [74] (Ffig. 4 a 6).

Llwybr signalau Wnt mewn ffibrosis arennol

Mae llwybr signalau Wnt yn chwarae rhan bwysig mewn tumorigenesis, ac mae'r llwybr hwn hefyd yn bwysig mewn datblygiad embryonig [75, 76] a gwahaniaethu bôn-gelloedd [73, 77]. Yn y model UUO o ffibrosis arennol, cafodd mwyafrif y proteinau Wnt (ac eithrio Wnt5b, Wnt8b, a Wnt9b) a derbynyddion 10 Fzd (ac eithrio Fzd4 a Fzd5) eu huwchreoleiddio [78]. Yn fecanyddol, mae Wnt a - catenin yn cymryd rhan yn natblygiad ffibrosis. Oherwydd diffyg ligandau Wnt mewn arennau ffibrotig, mae -catenin yn y cytoplasm yn cael ei ffosfforyleiddio gan "gymhleth dinistriol" sy'n cynnwys GSK-3b, y protein sgaffald Axin, a casein kinase 1a (CK1a) ac yna'n cael ei hollti gan y proteasom ubiquitin-mediated. Mae trawsleoliad cytoplasmig ffosfforyleiddiad -catenin yn arwain at groniad o signalau nad ydynt yn cytoplasmig, sy'n caniatáu - catenin i fynd i mewn i'r cnewyllyn, rhwymo â TCF/LEF ac actifadu genynnau targed Wnt [13, 73] (Ffig. 5 a 6).

Llwybr signalau RHO/ROCK mewn ffibrosis arennol

Mae Rho coil kinase (craig) yn effeithydd pwysig i lawr yr afon o GTPase-RHOA ac mae'n cynnwys Rock1 (a elwir hefyd yn graig a chraig p160) a Rock2 (a elwir hefyd yn Rho kinase a rock ). Mae genynnau ROCK wedi'u lleoli ar gromosom 18 (18q11.1) a chromosom 2 (2p24). Mae creigiau'n cael effaith hanfodol ar ffurfio contractility actin-myosin a rheoleiddio dynameg cytoskeleton actin. Mae'r ffactorau hyn yn chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio swyddogaethau celloedd amrywiol, megis twf, mudo, apoptosis, rheoleiddio metabolaidd synthesis actin sytosgerbydol, a chrebachiad celloedd trwy ffosfforyleiddiad nifer o dargedau i lawr yr afon [79]. Mae actifadu RHOA yn ysgogi Rho sy'n gysylltiedig â kinase protein cyrl (craig), effeithydd i lawr yr afon, i ffosfforyleiddiad LIMK, MLC, ac MLCP, gan effeithio ar lawer o brosesau cellog [80]. Mae LIMK yn cael ei ffosfforyleiddio a'i achosi i ffosfforylate cofilin (protein sy'n rhwymo actin). Mae Cofilin yn chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio actin yn ddeinamig, gan arwain at ddisbyddu'r pwll G-actin, hyrwyddo polymerization actin (F-actin), ac arwain at ffurfio ffibr straen, mynegiant genynnau, a thrawsnewid celloedd (ffibr i myofibroblast). , EMT) [81]. Mae EMT yn gam hanfodol yn natblygiad ffibrosis arennol a gall ymwneud â rheoleiddio ffibrosis arennol, ond mae'r mecanwaith penodol i'w astudio ymhellach o hyd (Ffig. 6).

Llwybr signalau JAK/STAT mewn ffibrosis arennol

Mae llwybr JAK/STAT yn ymwneud â thwf pleiotropig a thrawsgludiad signal rhaeadru cytocin. Ar hyn o bryd, mae model trawsgludo signal JAK / STAT yn dangos bod JAK yn cael ei actifadu trwy rwymo cytocinau neu hormonau twf i dderbynyddion, sy'n ffosfforyleiddio parth mewngellol y derbynnydd ac yn caniatáu ar gyfer recriwtio a ffosfforyleiddiad STAT [82]. Mae'r

Mae actifadu STAT3 yn gysylltiedig â ffibrosis meinwe ac mae'n gwella cynhyrchiant TGF- 1. Dangosodd canlyniadau astudiaethau model anifeiliaid [83, 84] fod STAT3 yn cyfryngu ffibrosis arennol trwy atal ymdreiddiad leukocyte a mynegiant cytocin pro-llidiol ac actifadu ffibrosis interstitial arennol. Efallai y bydd llwybr signalau JAK/STAT yn ymwneud â rheoleiddio ffibrosis arennol, ond erys y mecanwaith penodol i'w astudio ymhellach (Ffig. 6).

Llwybr signalau PI3K/AKT mewn ffibrosis arennol

Mae'r llwybr PI3K / AKT yn chwarae rhan arwyddocaol mewn twf celloedd, goroesiad a metaboledd. PI3K yw un o'r llwybrau allweddol yn ffosfforyleiddiad Ptdlns (3,4,5) P3 ac AKT. Mae dileu ffosffatase a homolog tensin (PTEN) o'r genyn cromosom 10 yn ensym phosphatidylinositol 3'-phosphatidylinositol sy'n gallu trosi Ptdlns (3,4,5) P3 yn ffosffatidylinositol (4,5)-diphosphate. Am gyfnod hir, ystyriwyd bod gan PTEN weithgaredd antiphosphatase yn erbyn phosphatidylinositol PIP3 a phosphatidylinositol PI3Ks [85]. Mae rhai astudiaethau wedi nodi bod PI3K/AKT yn cael effaith reoleiddiol bwysig ar ffibrosis organau, gan gynnwys ffibrosis yr ysgyfaint [86], ffibrosis myocardaidd, ffibrosis arennol [87], a ffibrosis yr afu [88]. Yn ddiweddar, nododd astudiaeth [89] fod fluridone yn atal nicotinamide adenine dinucleotide oxidase oxidase trwy'r llwybr signalau PI3K / AKT yn ystod pathogenesis ffibrosis rhyng-raniadol arennol, gan nodi bod llwybr signalau PI3K / AKT yn rhan o'r broses EMT o ffibrosis interstitial arennol. Swyddogaeth PI3K/AKT yw cataleiddio ffurfiad ffosffatidylinositol triffosffad mewngellol a ffosfforyleiddiad AKT, sef un o lwybrau allweddol PI3K i lawr yr afon. Mae signalau PI3K/AKT yn

sy'n ymwneud â ffibrosis EMT yn y matrics rhynggellog. Yn benodol, mae llwybr signalau PI3K / AKT / mTOR a llawer o ffactorau i fyny'r afon ac i lawr yr afon yn chwarae rolau rheoleiddiol pwysig mewn ffibrosis arennol [90]. Ar ben hynny, gall TGF- 1 fodiwleiddio PI3K a chwarae rolau biolegol [91]. Gall PI3K/AKT gymryd rhan yn y gwaith o reoleiddio ffibrosis arennol, ond erys y mecanwaith concrid i'w astudio ymhellach (Ffig. 6).

TNF- mewn ffibrosis arennol

Mae EMT yn chwarae rhan bwysig yn pathogenesis ffibrosis arennol, a gall TNF- gydweithredu â TGF- i reoleiddio EMT [92]. Mae wedi'i brofi y gall TNF- wella hyrwyddiad EMT trwy gyfrwng TGF yn sylweddol. Mewn astudiaeth o linell gell epithelial adenocarcinoma dynol A549, EMT a ysgogwyd gan TNF a ysgogwyd gan TGF, ysgogodd ffenoteip cell ryngstitaidd, mynegiant wedi'i uwchreoleiddio o'r marcwyr cell rhyng-raniadol -SMA a cholagen math I, mynegiant isreoleiddiedig y marciwr epithelial E-cadherin, a mwy o ymledoledd celloedd a secretion metalloproteinase matrics. Roedd y mecanwaith posibl yn cynnwys gwella effeithiau'r llwybrau signalau Smad, MAPK, a NF-κB ar EMT [93].

Gall TNF- ymwneud â rheoleiddio ffibrosis arennol, ond erys y mecanwaith penodol i'w astudio ymhellach (Ffig. 6).

Llwybr signalau MAPK mewn ffibrosis arennol

Prif is-setiau llwybrau signalau MAPK yw ERK, P38 kinase, a JNK. Mae llwybrau signalau MAPK a TGF ar y cyd yn hyrwyddo dilyniant EMT [94]. Gall y ffactorau trawsgrifio hyn atal E-cadherin a chymell mynegiant derbynyddion TGF. Mae llwybrau signalau MAPK a TGF ar y cyd yn hyrwyddo dilyniant EMT [95]. Yn ogystal, mae astudiaethau wedi dangos y gall cyfansoddiad malwoden a phrotein sy'n rhwymo CREB (CBP) ysgogi'r ymateb llidiol i ffibrosis arennol [96] (Ffig. 6).

NF-κB mewn ffibrosis arennol

NF-κB yw un o'r prif ffactorau trawsgrifio niwclear sy'n rheoleiddio llid a'r ymateb imiwn. Yn y cytoplasm, mae NF-κB yn anactif oherwydd ei rwymo i broteinau ataliol (IKK , IKK , ac IKK ). Pan fydd y corff yn cael ei ysgogi, mae IKK yn cael ei ffosfforyleiddio gan ffosfforylase protein, ac mae IKK ffosfforyleiddiad yn cael ei ddiraddio gan protein kinase ac yn daduniad o'r dimer NF-κB. Mae NF-κB yn cael ei actifadu, gan ddatgelu p50 a p65, ac yn trawsleoli i'r cnewyllyn i glymu â'r dilyniant κB genyn targed cyfatebol i gymell a gwella mynegiant proteinau sy'n gysylltiedig ag EMT. Cadarnhaodd Huber ac eraill y gallai atal signalau NF-κB mewn celloedd epithelial a drawsnewidiwyd gan Ras atal achosion o EMT, a gallai actifadu'r llwybr hwn hyrwyddo trawsnewid morffolegol celloedd i gelloedd mesenchymal yn absenoldeb TGF-. Yn ogystal, gall ataliad gweithgaredd NF-κB mewn celloedd mesenchymal arwain at wrthdroi'r broses EMT, gan awgrymu bod NF-κB yn angenrheidiol ar gyfer sefydlu a chynnal EMT [97]. Gall NF-κB ymwneud â rheoleiddio ffibrosis arennol, ond erys y mecanwaith penodol i'w astudio ymhellach (Ffig. 6).

Macrophages a ffibrosis arennol

Mae tystiolaeth gyfredol yn dangos y gall actifadu macrophage arwain at lwybrau signalau amrywiol a hybu ffibrosis. Yn y model UUO, roedd ymdreiddiad macrophage yn amlwg ar 4 h ar ôl anaf, ar ei uchaf yn 24 h, ac fe'i cynhaliwyd tua 10 gwaith yn uwch na'r lefelau arferol 3 diwrnod yn ddiweddarach [98]. Rhennir Macrophages yn macroffagau M1 wedi'u actifadu'n glasurol a macroffagau M2 wedi'u actifadu yn seiliedig ar fecanweithiau actifadu neu swyddogaethau cellog [99]. Mae macroffagau M1 yn cael eu hysgogi gan lipopolysaccharide (LPS), interferon- (IFN-), a TNF-. Mae macroffagau M1 yn ymwneud â cham cychwynnol llid. Mae macroffagau M2 yn cael eu hactifadu gan IL-4/10/13, TGF- , a sphingosine 1-ffosffad (SP1). Mae macrophages M2 yn cynhyrchu ffactorau twf, ffactorau gwrthlidiol, a cytocinau proangiogenig, ac mae macroffagau M2 yn rhan o'r broses gwella clwyfau (cam atgyweirio). Cadarnhawyd bod rhyddhau MCP-1 a chemocinau eraill yn cael ei achosi gan lefelau uchel o ymdreiddiad macrophage ar ôl anaf i'r arennau [100]. Gall ymdreiddio macrophages achosi apoptosis a niwed i feinwe ymhellach trwy gynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) a mynegiant amrywiaeth o gathepsinau. Gall macroffagau ymdreiddio hefyd leihau apoptosis trwy fynegiant ffactorau llidiol fel TNF- , IL -1/6/12, a CS2/3/4. Yn ogystal, gall macroffagau gynhyrchu llawer o gemocinau a ffactorau llidiol a recriwtio ymhellach gelloedd imiwnedd cynhenid ​​​​a chaffaeledig eraill i'r meinwe anafedig i hyrwyddo difrod meinwe. Nodwedd nodweddiadol actifadu macrophage yw heterogeneity. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, dangoswyd bod macrophages nid yn unig yn cynhyrchu ffactorau proinflammatory i waethygu difrod meinwe a hyrwyddo dilyniant ffibrosis ond hefyd yn cyflymu dilyniant ffibrosis trwy gynhyrchu ffactorau probrotig yn uniongyrchol [101-103]. Yn ogystal, gall macroffagau gynhyrchu IL-10 a TGF- ar ôl ffagosytosis celloedd apoptotig, a gall y ffactorau hyn achosi cynnydd mewn myofibroblastau a hyrwyddo achosion o ffibrosis arennol [104, 105]. Fodd bynnag, mae astudiaethau cyfredol wedi dangos mai macroffagau M2 yw'r prif macroffagau ymdreiddio yn yr aren ar y 10fed diwrnod o UUO, ac mae'r macroffagau M2 hyn yn hyrwyddo dilyniant ffibrosis hwyr trwy ryddhau llawer iawn o TGF- [106, 107].

I grynhoi, gellir dosbarthu macroffagau mewn ffibrosis arennol yn dri math: macrophages proinflammatory, macroffagau ffibrogenig, a macrophages ffibrinolytig. Mae'r canfyddiadau hyn nid yn unig yn darparu cliwiau newydd ar gyfer deall mecanwaith y digwyddiad a da- velopment o ffibrosis arennol ond hefyd yn dangos y gall macro- phages fod yn darged newydd ar gyfer trin ffibrosis arennol (Ffig. 7).

Astudiaethau rhag-glinigol o therapi bôn-gelloedd ar gyfer ffibrosis arennol

Effeithiau therapiwtig BM-MSCs ar ffibrosis arennol

Ym 1966, nodwyd BM-MSCs gyntaf gan Friedenstein et al. [108]. Roedd Da Silva et al. Canfu [109] y gallai BM-MSCs a'u cyfrwng cyflyru (CM) leihau cynhyrchu colagen 1, TNF- , -SMA, amlhau antigen celloedd niwclear (PCNA), a caspase 3 i rwystro EMT mewn model llygod mawr UUO. At hynny, roedd chwistrelliad rhydwelïol arennol o BM-MSCs hefyd yn lleihau EMT mewn model llygod mawr UUO. Asa- Numa et al. [110] chwistrellu MSCs trwy'r rhydweli arennol mewn model llygod mawr UUO a dangosodd y gallai MSCs ostwng -SMA, FSP plus cell, TNF-, a chyfanswm lefelau colagen, EMT, a ffibrosis arennol; a chynydd E-cadherin. Fodd bynnag, ni newidiwyd EVGF, TGF- 1, IL-10, FGF, a ffactor twf hepatocyte (HGF). Dangosodd canlyniadau arbrofion anifeiliaid gan Lang a Dai [111] y gallai BM-MSCs liniaru ffibrosis arennol yn sylweddol mewn model llygod mawr neffropathi diabetig a gall y mecanwaith fod yn gysylltiedig ag ataliad llwybr TGF- 1/Smad3, wedi gostwng. Mynegiant protein PAI-1, llai o groniad ECM, a chydbwysedd y system ffibrinolytig. Gall BM-MSCs hefyd leihau protein wrinol a Scr. Roedd Wu et al. [112] dangosodd ar ôl triniaeth bôn-gelloedd, bod lefel BUN wedi gostwng, gostyngodd CCL tiwbaidd a CCL{{-5, a gostyngodd -SMA a chroniad colagen math IV yn sylweddol, ac roedd gan BM-MSCs gwrth- effeithiau llidiol a gwrthfibrotig ar gelloedd tiwbaidd arennol. Mae ffactor twf epidermaidd globule llaeth 8 (MFG-E8) yn glycoprotein aml-swyddogaethol cyfrinachol sydd fel arfer yn bodoli mewn globylau llaeth dynol. Mae Shi et al. [113] yn dangos y gallai BM-MSC-EVs leihau ffibrosis arennol trwy gynhyrchu MFG-E8, a oedd yn atal y llwybr RhoA / ROCK. Mae Ninichuk et al. [114] chwistrellu BM-MSCs trwy'r wythïen gynffon mewn llygod diffygiol COL4A (model clefyd Alport) a dangosodd y gallai BM-MSCs leihau BUN a Scr ac atal glomerwlosclerosis a ffibrosis arennol, ond ni newidiwyd EVGF a BMP7 . Mae Wang et al. [115] chwistrellu BM-MSCs drwy'r wythïen i lygod UUO a dangosodd y gallai BM-MSCs leihau Kim-1, Col4a1, TGF- 1, TGF-R1, -SMA, a ffibrosis arennol. Roedd Matsui et al. [116] chwistrellu BM-MSCs drwy'r rhydweli arennol mewn model llygod mawr UUO, a dangosodd y canlyniadau y gallai BM-MSCs leihau Col-I, Col-III, fibronectin, -SMA, p-STAT3, MMP-9 , TIMP-1, a ffibrosis arennol a chynyddu TIMP-1/MMP{66}} (Tabl 1).

Effeithiau therapiwtig AMSCs ar ffibrosis arennol

Yn 2001, Zuk et al. [139] ynysu MSCs yn llwyddiannus o feinwe adipose am y tro cyntaf. Mewn astudiaeth drawsblannu o AMSCs hunanlogaidd, mae Song et al. [23] trawsblannu AMSCs i lygod mawr model UUO trwy chwistrelliad gwythiennau cynffon a dywedodd fod AMSCs wedi gostwng MCP-1, TLR4, TNF- , IL-1 , IL-6, TGF- 1 , Smad2/3, -SMA, protein ffibroblast-benodol 1 (FSP-1), a FN a ffibrosis arennol ataliedig. Fodd bynnag, gallai AMSCs gynyddu Smad7 ac E-cadherin, ond ni newidiwyd Scr a BUN. Mae Burgos-Silva et al. [128] chwistrellu AMSCs i lygod FVB trwy chwistrelliad mewnperitoneol i gymharu effeithiolrwydd AMSCs ar aren acíwt

anaf (AKI) a CKD. Dangosodd y canlyniadau fod AMSCs wedi gostwng CXCL1, CCL-5, MPO, a PCNA, ond MCP-1, IL-2, IL-6, GM-CSF, MIP{{6} }}a, ac ni newidiwyd BUN. Mae Donizetti-Oliveira et al. [117] cynnal astudiaeth mewn model llygoden a achosir gan anaf isgemia-atlifiad (IRI), a thriniaeth ag AMSCs allogeneig lleihau IL-1 , IL-6, TNF- , IL-4, IL-12, RANTES, FSP-1, Col-I, a Hypoxyprobe a ffibrosis arennol wedi'i atal. Fodd bynnag, cynyddwyd mynegiant IL-10 a HO{-1 gan AMSCs. Ymhellach, ni newidiwyd KC, IL-1 , ac IL-13. Roedd Quimby et al. [122] chwistrellu AMSCs yn fewnwythiennol mewn model CKD cath a dangosodd na all AMSCs newid Scr, BUN, IL-8, MCP-1, TGF- 1, na VEGF. Mae Zou et al. [138] chwistrellu AMSCs trwy'r rhydweli carotid mewn llygod IRI, a dangosodd y canlyniadau y gallai AMSCs leihau BAX a CTGF ac atal apoptosis a ffibrosis arennol, ond ni newidiwyd mynegiant PAI a TIMP1. Ni ddangosodd astudiaeth debyg o gathod a gynhaliwyd gan yr un tîm unrhyw newidiadau sylweddol mewn BUN, creatinin serwm, ffosfforws, potasiwm, y gyfradd hidlo glomerwlaidd (GFR), cymhareb albwmin wrinol / creatinin (UACR), neu gyfaint y celloedd wedi'u llenwi mewn cathod a chwistrellwyd â nhw. AMSCs allogeneig [140].

Mewn astudiaeth o drawsblannu AMSC xenogeneig, mae Kat-suno et al. [121] AMSCs dynol diwylliedig gyda serwm isel a serwm uchel, a chwistrellwyd yr AMSCs ac AMSCs serwm uchel hyn i fodel llygod mawr AKI a achosir gan asid ffolig. Dangosodd y canlyniadau fod graddau ffibrosis mesenchymal yn y grŵp bôn-gelloedd mesenchymal adipose serwm isel yn is na'r hyn yn y grŵp bôn-gelloedd mesenchymal adipose serwm uchel. Fodd bynnag, ni newidiodd AMSCs lefelau Scr, BUN, HGF na VEGF. Yn ogystal, Zhu et al. [135] chwistrellu AMSCs dynol i fodel llygod mawr IRI, a dangosodd y canlyniadau fod AMSCs wedi gostwng -SMA, PDGFR- , FN, Col-I, TGF- 1, p-Smad3/Smad3, IL-6 , IL-1 , TNF- , a FACS a ffibrosis arennol ataliedig, ond cynyddodd Sox9 ac IL-10. Iwai et al. [126] chwistrellu AMSCs yn systematig trwy'r wythïen penile neu drwy'r rhydweli arennol mewn model trawsblannu arennol DCD llygod mawr a dangosodd y gallai MSCs leihau Scr, BUN, a ffibrosis arennol a chynyddu goroesiad llygod mawr. Erin et al. [132] chwistrellu AMSCs trwy'r rhydweli arennol mewn model mochyn RAS. Dangosodd y canlyniadau fod AMSCs wedi lleihau Scr, macroffagau M1, macroffagau M1/M2, TNF- , IL-6, IL-1 , a ffibrosis arennol a chynyddu IL-10 a nifer y macroffagau M2 (Tabl 1).

Effeithiau therapiwtig WJ-MSCs ar ffibrosis arennol

Mae swyddogaeth WJ-MSCs wrth drin ffibrosis arennol wedi'i astudio'n arbennig. Gellir echdynnu WJ-MSCs yn ardaloedd rhyngfasgwlaidd, peri-fasgwlaidd ac isamniotig jeli Wharton [141]. Mae Du et al. Cynhaliodd [22] astudiaeth mewn model llygod mawr IRI gyda thrwyth mewnwythiennol o WJ-MSCs a dangosodd fod WJ-MSCs wedi lleihau cyfanswm y crynodiad colagen arennol, lefelau -SMA, a ffibrosis arennol a chynyddu E-cadherin a HGF / TGF. Asesodd Du et al [119] hefyd effeithiau WJ-MSCs ar anaf acíwt a chronig i'r arennau a achosir gan IRI ac adroddodd fod WJ-MSCs yn atal Scr, BUN, colagen, -SMA, ffibrosis arennol, ac apoptosis celloedd tiwbaidd arennol a mwy o p. -Akt, HGF, HO-1, IL-10, ac amlhau celloedd tiwbaidd arennol.

Ar ben hynny, mae Zhang et al. [127] chwistrellu WJ-MSCs-MVs dynol i lygod mawr IRI a chanfod y gallai MVs ddileu ffibrosis a achosir gan IRI a gwella swyddogaeth arennol. Ymhellach, dangosodd y canlyniadau fod WJ-MSCs- MVs wedi gostwng Scr, BUN, NOX2, -SMA, MDA, ROS, a Ki67 a lleddfu apoptosis. Roedd Wu et al. [137] chwistrellu WJ-MSCs-MVs drwy wythïen y gynffon ar ôl trawsblannu aren mewn model IRI trawsblaniad aren llygod mawr, a dangosodd y canlyniadau bod WJ-MSCs-MVs wedi lleihau lefelau mynegiant Scr, BUN, vWF, IL-10 , TNF- , -SMA, a TGF- 1, atal apoptosis celloedd a ffibrosis arennol a chynyddu Ki67 a HGF. Fel y crybwyllwyd yn flaenorol, gall WJ-MSC-MV dynol leihau ffibrosis arennol yn sylweddol (Tabl 1).

Effeithiau therapiwtig AF-MSCs ar ffibrosis arennol

Roedd Sedrakyan et al. [118] sefydlu model anifail o syndrom Alport ar gyfer trawsblannu intracardiaidd AF-MSCs homogenetig. Roedd y canlyniadau'n dangos bod AF-MSCs yn atal dilyniant ffibrosis interstitial a glomerulosclerosis cyn i broteinwria ddechrau. Canfuwyd polareiddio macrophage M2 hefyd yn arennau model llygoden. Ar ôl trawsblannu aren, chwistrellwyd AF-MSCs awtologaidd yn uniongyrchol i'r aren a drawsblannwyd trwy'r rhydweli arennol. Dangosodd y canlyniadau fod y pigiad o AF-MSCs wedi cynyddu Col4a1, Col4a2, Col4a3, Col4a4, a Col4a5, ond ni newidiwyd Col4a6. Mae Sun et al. [123] chwistrellu AF-MSCs drwy'r wythïen gynffon mewn model llygoden UUO a dangosodd fod AF-MSCs wedi gostwng HIF-1 , TGF- 1, Col-I, MCP-1, Ki67, apoptosis, a ffibrosis arennol a mwy o VEGF, E-cadherin, a PCNA. Roedd Boulier et al. [125] yn dangos y gall AF-MSCs drin ffibrosis arennol mewn modelau anifeiliaid, a gall yr effaith hon fod yn gysylltiedig â gwella swyddogaeth glomerwlaidd a thiwbaidd wedi'i gyfryngu gan AF-MSC trwy'r llwybr TGF- / Smad3, gan wella ffibrosis arennol yn effeithiol. Dangosodd yr ymchwilwyr hefyd y gallai AF-MSCs leihau Scr, proteinwria, -SMA, VEGF-A, Ang 1, a Flt-1. Mae Monteiro Carvalho Mori da Cunha et al. [129] chwistrellu AF-MSCs i'r rhydweli arennol mewn model llygod mawr IRI, a dangosodd y canlyniadau fod AF-MSCs wedi gostwng Ki67, - SMA, CD68, necrosis tiwbaidd, castiau hyaline tiwbaidd, a ffibrosis arennol, ond ni newidiwyd Scr ( Tabl 1).

Effeithiau therapiwtig bôn-gelloedd mesenchymal o ffynonellau eraill ar ffibrosis arennol

Roedd Huang et al. [120] chwistrellu UC-MSCs trwy'r wythïen gynffon mewn model llygod mawr UUO, a dangosodd y canlyniadau fod MSCs yn atal ffibrosis arennol. Mae Zhou et al. [124] chwistrellu ecsosomau sy'n deillio o UC-MSC i fodel llygod mawr AKI a ysgogwyd gan cisplatin, a dangosodd y canlyniadau fod ecsosomau sy'n deillio o UC-MSC wedi gostwng 8-OhdG, MDA, a caspase 3 a chynyddu GSH. Mae Zou et al. [131] chwistrellu UC-MSCs-MVs drwy'r wythïen caudal ar ôl IRI, a dangosodd y canlyniadau fod hu-MSCs wedi gostwng Scr, BUN, apoptosis, HIF-1, - SMA, a ffibrosis arennol a chynyddu Ki67, VEGF, PHD2, a VHL. Roedd Liu et al. [133] chwistrelliad cyfrwng cyflyru UC-MSC (CM) (500 μL) trwy'r rhydweli arennol chwith ar ôl llawdriniaeth mewn llygod mawr UUO, a dangosodd y canlyniadau bod UC-MSC-CM wedi gostwng ROS, MDA, -SMA, TGF{{25 }}, TNF- , Col-I, apoptosis, a ffibrosis interstitial arennol a mwy o GSH, E-cadherin, a PCNA. Roedd Rota et al. [136] trwytho UC-MSCs yn fewnwythiennol mewn model llygod mawr anhymig neffropathig a ysgogwyd gan ADR a dangosodd fod UC-MSCs yn gwanhau podocyt glomerwlaidd ac anaf i gelloedd endothelaidd. Roedd Rodrigues et al. [134] hu- MSCs wedi'u chwistrellu trwy chwistrelliad gwythiennau mewn model llygod mawr IRI, a dangosodd y canlyniadau y gallai hu-MSCs leihau BUN, Scr, FENa, TGF- 1, HO-1, miR{{38} }}a, miR-34a, a ffibrosis arennol, ond ni newidiwyd miR-29b a miR-335. Mae DMSCs yn gelloedd tebyg i MSC sy'n bresennol yn y corff dynol am oes [142]. Mae astudiaethau wedi dangos y gall cryopreservation DMSCs hyrwyddo adfywiad strwythur tiwbyn arennol mewn llygod mawr â methiant arennol acíwt. Yn ogystal, mae Hattori et al. Cadarnhaodd [130] y gallai DMSCs leihau cytocinau llidiol a hyrwyddo swyddogaeth arennol mewn anaf arennol acíwt a achosir gan anaf isgemia-atlifiad. Dangosodd yr ymchwilwyr fod DMSCs wedi lleihau Scr, BUN, MIP-2, IL-1 , a MCP{-1) ac wedi lleddfu ymdreiddiad macrophage arennol a niwtroffil (Tabl 1).

Cymwysiadau clinigol MSCs wrth drin ffibrosis arennol (diogelwch ac effeithiolrwydd)

Fel y crybwyllwyd yn flaenorol, yn y rhan fwyaf o dreialon rhag-glinigol, nid oedd bron unrhyw adweithiau niweidiol wedi'u hachosi gan BM-MSC ac fe'u hystyrir yn ddiogel, ond mae eu heffeithiolrwydd yn dal i fod yn ddadleuol [122, 140, 143]. Fodd bynnag, ar gyfer cyfieithu dynol, mae diogelwch yn bryder difrifol ac yn rhwystr i drosglwyddo llyfn o'r labordy. Yr hyn sy'n peri pryder yw bod cleifion yn agored i haint oherwydd eu cyflwr corfforol a phroblemau technegol. Effeithiau imiwnofodiwlaidd, carcinogenigrwydd posibl, ymlediad gweithredol bôn-gelloedd, emboledd celloedd, imiwnogenigrwydd acíwt a chronig celloedd, a milhaint a achosir gan adweithyddion meithrin celloedd [144]. Dangosodd treial cam clinigol I, ar ôl llawdriniaeth gardiaidd, fod cleifion â risg uchel o AKI yn derbyn MSCs allogeneig, a chanfuwyd bod MSCs allogeneig yn ymarferol ac yn ddiogel [145]. Mae Tan et al. Canfu [146], o'i gymharu â therapi anwytho gwrthgyrff derbynnydd gwrth-IL-2, y gallai BM-MSCs awtologaidd leihau'r risg o haint manteisgar, lleihau nifer yr achosion o wrthodiad arennol acíwt, a rhagweld swyddogaeth arennol yn well. At hynny, ni wnaeth BM-MSC gynyddu digwyddiadau andwyol ac ni chawsant unrhyw effaith negyddol ar gyfradd goroesi trawsblaniadau arennol. Mae Reinders et al. [147] echdynnu BM-MSCs o gleifion â chlefyd arennol diwedd cyfnod (ESRD) a rheolaethau iach sy'n cyfateb i oedran a chanfod bod gan y celloedd hyn nodweddion ffenotypig a swyddogaethol tebyg. Yn ogystal, gwerthusodd yr ymchwilwyr hefyd effaith BM-MSC awtologaidd ar wrthod ar ôl trawsblaniad aren a chanfod bod ffibrosis rhyng-ranol arennol / atroffi tiwbaidd (IF / TA) wedi'i liniaru mewn dau glaf â thiwbwlitis arennol heb ei wrthod, a'r defnydd o BM awtologaidd. -MSCs mewn trawsblannu, IF/TA, a gwrthodiad isglinigol yn glinigol ymarferol a diogel [148]. Dangosodd yr ymchwilwyr hefyd y gallai BM-MSC awtologaidd ar y cyd â'r atalydd mTOR everolimus hyrwyddo diddyfnu tacrolimus a lleihau ffibrosis arennol mewn derbynwyr trawsblaniadau arennol. Cafwyd canlyniadau da ar gyfer BM-MSCs o ran atal ffibrosis arennol, y dangoswyd ei fod yn ddiogel ac wedi’i ddiogelu strwythur a gweithrediad yr arennau, sy’n awgrymu bod cleifion ar restrau aros am drawsblaniad arennol wedi gwneud cynnydd da [149]. Roeddem yn poeni am ymatebion imiwn allogeneig i therapi celloedd sy'n deillio o roddwyr mewn cleifion â thrawsblaniad arennol. Gallai MSCs allogeneig ennyn ymateb imiwn yn erbyn y rhoddwr, a fyddai'n cynyddu nifer yr achosion o wrthod organau ac yn effeithio ar oroesiad alografftiau. Mae Reinders et al. [150] ceisio defnyddio BM-MSCs allogeneig i gadarnhau eu heffeithiolrwydd a diogelwch mewn derbynwyr trawsblaniadau arennol, a dangosasant fod BM-MSCs allogeneig yn driniaeth effeithiol a diogel. Yn ein hastudiaeth flaenorol [151], canfuom fod gan y grŵp MSC broteinwria is na'r grŵp rheoli mewn cleifion â lupus erythematosus systemig, ac roedd y grŵp MSC hefyd yn arddangos cyfradd is o ddigwyddiadau niweidiol na'r grŵp rheoli.

Fodd bynnag, nododd astudiaeth efallai na fyddai triniaeth MSC yn cyflawni effeithiolrwydd da mewn astudiaethau clinigol. Mae Kim et al. [152] archwilio claf â CKD i asesu effeithiolrwydd AMSCs awtologaidd. Roedd swyddogaeth arennol y claf yn sefydlog am flynyddoedd lawer cyn gweinyddu AMSC. Gwaethygwyd yr annigonolrwydd arennol a oedd yn bodoli eisoes yn gyflym 1 wythnos ar ôl y trwyth MSC awtologaidd, a dangosodd y biopsi arennol ymdreiddiad celloedd llidiol a ffibrosis rhyng-raniadol arennol difrifol, gydag ychydig o fôn-gelloedd. Dangosodd y canlyniadau neffrowenwyndra posibl therapi AMSC awtologaidd mewn cleifion CKD.

Fel y crybwyllwyd yn flaenorol, ar hyn o bryd, cymharol ychydig o astudiaethau clinigol a gafwyd ar fôn-gelloedd wrth drin ffibrosis arennol. Dylai astudiaethau ychwanegol fod yn gyd-

cael ei ddefnyddio i asesu diogelwch ac effeithiolrwydd MSCs wrth drin ffibrosis arennol.

Casgliad

Gall achosion o ffibrosis arennol fod yn gysylltiedig â llwybrau signalau TGF-/Smad, Notch, Draenog, Wnt, TNF-, NF-κB, MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT, a RHO/ROCK. Hyd yn hyn, mae rhai papurau wedi nodi y gall bôn-gelloedd reoleiddio llwybrau signalau TGF- /Smad, NF-κB, MAPK/ERK, PI3K/AKT, a TNF i liniaru ffibrosis arennol. Nid oes unrhyw astudiaeth wedi dangos bod bôn-gelloedd yn rheoleiddio llwybrau signalau Notch, Draenog, Wnt, RHO/ROCK, neu JAK/STAT i drin ffibrosis arennol. Mae angen astudiaethau pellach i gadarnhau bod bôn-gelloedd

yn gallu gweithredu trwy lwybrau signalau Rhic, Draenog, Wnt, JAK/STAT, a RHO/ROCK i drin ffibrosis arennol.

Trafodaeth

Ar hyn o bryd, mae'r syniad o ddefnyddio bôn-gelloedd i drin ffibrosis arennol wedi canolbwyntio'n bennaf ar fecanwaith ffibrosis at ddibenion trin ffibrosis arennol trwy atal llwybrau signalau ffibrotig. O gymharu â thriniaethau eraill ar gyfer ffibrosis arennol, mae gan fôn-gelloedd nifer o fanteision.

(1) Mae gan fôn-gelloedd alluoedd lluosogi cryf a photensial gwahaniaethu amlgyfeiriadol a gallant amlhau, gwahaniaethu a chynhyrchu epil amrywiol.

(2) Mae atal amlhau celloedd T a'r ymateb imiwn trwy ryngweithiadau rhynggellog a chynhyrchu cytocinau yn modiwleiddio'r ymateb imiwn.

(3) Mae bôn-gelloedd yn gyfleus ac yn hawdd i'w hynysu, eu meithrin, eu chwyddo a'u puro, ac mae'r celloedd hyn yn cadw nodweddion bôn-gelloedd ar ôl ymhelaethu dro ar ôl tro.

(4) Mae gan gelloedd bonyn imiwnogenedd isel. Gan fod y celloedd hyn mewn cyflwr cyntefig, nid ydynt yn hawdd eu hadnabod, ac felly nid oes problem o ran paru math gwaed a dim nodweddion gwrthod imiwnedd.

(5) Gellir defnyddio llwybr hirdymor i wahaniaethu'r celloedd hyn yn wahanol fathau o gelloedd, megis celloedd cynhenid ​​​​arennol, celloedd cyhyrau, celloedd yr afu, osteoblasts, a chondrocytes, heb newid eu nodweddion biolegol.

(6) Mae cartrefu (targedu -- targedu) yn nodwedd o'r celloedd hyn. Gall signalau difrod ysgogi mudo a gwahaniaethu bôn-gelloedd i organau a meinweoedd sydd wedi'u difrodi, gan hwyluso cartrefu i friwiau sydd wedi'u difrodi ac atgyweirio celloedd sydd wedi'u difrodi.

Fodd bynnag, mae heriau hefyd i'r defnydd o therapi bôn-gelloedd ar gyfer ffibrosis rhyng-ranol arennol.

(1) Mae'r mecanwaith y mae bôn-gelloedd yn ei ddefnyddio i leihau ffibrosis interstitial arennol wedi'i gyfyngu i gasgliadau a dynnir o dystiolaeth arbrofol, ac nid oes damcaniaeth benodol unedig wedi'i datblygu.

(2) Mae'r rhan fwyaf o ymchwil ym maes bôn-gelloedd yn yr aren wedi'i gyfyngu i arbrofion anifeiliaid neu in vitro, nid yw ffynhonnell bôn-gelloedd a'u puro wedi'u safoni, ac ychydig o adroddiadau a gafwyd o fôn-gelloedd go iawn a ddefnyddiwyd yn y clinigol. trin ffibrosis arennol. Mae diffyg triniaeth safonol ar gyfer clefyd arennol yn y clinig. Mae bôn-gelloedd penodol a ddefnyddir ar gyfer triniaeth glinigol ffibrosis arennol yn gyson â modelau anifeiliaid, ac mae angen cadarnhau'r casgliadau o hyd mewn treialon clinigol.

(3) Ni ellir anwybyddu'r gwahaniaethau yn y dulliau a ddefnyddir i gael bôn-gelloedd, ac mae diffyg protocolau trylwyr ar gyfer nodweddu, trin a chyflwyno bôn-gelloedd. Ni ellir glanhau cyfrwng meithrin bôn-gelloedd yn llwyr. Ar ôl mynd i mewn i'r corff dynol, gall y cyfrwng hwn achosi adweithiau alergaidd

(4) Mae gan fôn-gelloedd briodweddau aml-wahaniaethu, ac o'u cymhwyso mewn ymarfer clinigol, mae'n bosibl i fôn-gelloedd alldarddol wahaniaethu i rai nad ydynt yn darged.

cynhyrchion fel tiwmorau a braster ar ôl mewnblannu in vivo. Nid yw diogelwch bôn-gelloedd wedi'u trawsblannu wedi'u harchwilio'n glir, ac mae angen treialon clinigol ychwanegol i ddod i gasgliadau.

Disgwyliad

Hyd yn hyn, er nad oes unrhyw astudiaeth wedi cadarnhau y gall bôn-gelloedd liniaru ffibrosis arennol trwy lwybrau signalau Notch, Draenog, Wnt, Rho/Rock, neu JAK/STAT, credwn y caiff y mecanweithiau hyn eu cadarnhau drwy astudiaethau arbrofol parhaus. Os yw data arbrofol yn dangos bod bôn-gelloedd yn effeithiol wrth drin ffibrosis arennol, yna bydd cymhwyso bôn-gelloedd yn glinigol yn opsiwn newydd ar gyfer trin ffibrosis arennol.

Byrfoddau

BM-MSCs: bôn-gelloedd mesenchymal mêr esgyrn; UC-MSCs: bôn-gelloedd mesenchymal gwaed llinyn bogail; AF-MSCs: bôn-gelloedd mesenchymal hylif amniotig; AMSCs: bôn-gelloedd mesenchymal adipose; WJ-MSCs: MSCs sy'n deillio o jeli Wharton; DMSCs: bôn-gelloedd mesenchymal deintyddol; ECM: Matrics allgellog; CKD: Clefyd cronig yn yr arennau; EMT: Trawsnewid epithelial i mesenchymal; TIMPs: Atalydd meinwe meteloproteinasau; MMPs: metalloproteinasau matrics; PI3K/AKT: Ffosffatidylinositol-3 kinase; TGF-

1: Ffactor twf trawsnewid- 1; NF-κB: Ffactor niwclear-κB;

PTCH1: Clytiog1; GSK3B: Glycogen synthase kinase 3B; CK1: Casein kinase 1; PKA: Protein kinase A; Smo: Llyfn; Gli: Sinc protein bys;

CK1: Casein kinase 1; Roc: Rho coil kinase; JAK-STAT: Trawsddygwyr trawsgrifio/signal ac ysgogwyr trawsgrifio; MAPK: kinase protein mitogen-activated; TNF- : ffactor necrosis tiwmor ; SP1: Sphingosine 1-ffosffad; PTEN: Phosphatase a homolog tensin; MMT: Pontio Macrophage-myofibroblast; EndoMT: Trawsnewid endothelaidd-mesenchymal; -SMA: - Actin cyhyrau llyfn; PAI-1: Atalydd actifadu Plasminogen-1;

PCNA: Antigen niwclear celloedd lluosogi; LPS: Lipopolysaccharide; IFN- : Interfferon- ; ROS: Rhywogaethau ocsigen adweithiol; HGF: Ffactor twf Hepatocyte; MFG-E8: Ffactor twf epidermaidd globule llaeth 8; GFR: Cyfradd hidlo glomerwlaidd; UACR: cymhareb albwmin/creatinin wrinol; AKI: Anaf aciwt i'r arennau; FSP- 1: protein penodol i ffibroblast 1; CBP: protein rhwymo CREB; Shh: Draenog sonig; Ihh: draenog Indiaidd; Dhh: Draenog yr anialwch; UUO: rhwystr wreteral unochrog; IRI: Anaf isgemia-atlifiad; CM: Cyfrwng cyflyru; IF/TA: Ffibrosis rhyng-ranol arennol / atroffi tiwbaidd; NICD: Parth mewngellol rhic

Diolchiadau

Dim.

Cyfraniadau awduron

Edrychodd YPL i fyny llawer o bapurau perthnasol ac ysgrifennodd y llawysgrif. Adolygodd YYS a QY yr erthygl a'i gwirio. Addasodd TBZ a chabolwyd yr erthygl, ac adolygodd yr erthygl. Mae'r awduron wedi darllen a chymeradwyo'r llawysgrif derfynol.

Gwybodaeth awduron

Mae YPL yn fyfyriwr ôl-raddedig blwyddyn gyntaf o brif Neffroleg yn Ail Ysbyty Cysylltiedig Prifysgol Shantou. YYZ yw'r arweinydd yn yr Adran Neffroleg, Ysbyty Pobl Ardal Huadu Guangzhou, Prifysgol Feddygol y De, Guangzhou, Tsieina. Mae QY yn fyfyriwr ôl-raddedig blwyddyn gyntaf o brif Neffroleg yn Ail Ysbyty Cysylltiedig Prifysgol Shantou. Mae TBZ yn Brif Feddyg Cyswllt yn yr Adran Neffroleg, Ail Ysbyty Cysylltiedig Coleg Meddygol Prifysgol Shantou, a leolir yn 69 Dongxia North Road, Jinping District, Shantou City, Guangdong Province.

Ariannu

Ddim yn berthnasol.

Argaeledd data a deunyddiau

Nid yw rhannu data yn berthnasol i'r erthygl hon, gan na chafodd unrhyw setiau data eu cynhyrchu na'u dadansoddi yn ystod yr astudiaeth gyfredol.

Roedd Liu et al. Ymchwil a Therapi Bôn-gelloedd (2021) 12:333 Tudalen 15 o 18

Datganiadau

Cymeradwyaeth foesegol a chaniatâd i gymryd rhan

Ddim yn berthnasol.

Caniatâd i gyhoeddi

Ddim yn berthnasol.

Diddordebau cystadleuol

Mae'r awduron yn datgan nad oes ganddynt unrhyw fuddiannau cystadleuol.

Manylion Awdur

1Adran Neffroleg, Ail Ysbyty Cysylltiedig Coleg Meddygol Prifysgol Shantou, Rhif 69 Dongsha Road, Shantou 515041, Tsieina. 2Adran Neffroleg, Ysbyty Pobl Ardal Huadu Guangzhou, Prifysgol Feddygol y De, Guangzhou, Tsieina.