Synapses Cymesur Ac Anghymesur Anhwylderau Niwro-ddirywiol Gyrru Rhan 2

2.2. Cation-Chlorid Cotransporters

Cefnogir signalau GABAergig ionotropig yn bennaf gan y graddiant ïon clorid ar draws y bilen plasmatig [57]. Mewn niwronau aeddfed, mae'r trosglwyddiad cyfryngol GABAA rheolaidd yn arwain at hyperpolariad trwy ganiatáu mynediad ïonau Cl - sy'n cynyddu crynodiad mewngellol clorid ([Cl -] i) (Ffigur 2) [26,57].

Mae astudiaethau diweddar wedi canfod bod perthynas agos rhwng crynodiad clorid mewngellol a chof. Mae ïonau clorid yn fath o ïon a geir yn gyffredin mewn organebau. Gall ei lefel crynodiad mewngellol effeithio ar weithgarwch niwronaidd a thrawsyriant synaptig. Felly, mae cynnal crynodiad clorid mewngellol priodol yn hanfodol ar gyfer gweithrediad arferol niwronau.

Gall y darganfyddiad hwn fod yn arwyddocaol iawn ar gyfer deall ffurfiant a mecanwaith storio cof. Wrth ddysgu a chofio pethau newydd, bydd patrymau gweithgaredd niwronau, yn enwedig effeithlonrwydd a phlastigrwydd trosglwyddo synaptig, yn newid yn sylweddol. Os yw'r crynodiad clorid mewngellol yn ansefydlog, gellir tarfu ar y newidiadau hyn, gan arwain at broblemau megis nam ar y cof.

Felly, gall cynnal crynodiad clorid mewngellol priodol hyrwyddo gweithrediad arferol niwronau a gwella lefelau cof. Mae canlyniadau astudiaethau arbrofol perthnasol wedi dangos y gellir gwella'n effeithiol trwy reoleiddio ïonau clorid, swyddogaeth wybyddol, a galluoedd dysgu a chof.

Yn fyr, mae perthynas agos rhwng crynodiad clorid mewngellol a chof. Gall cynnal lefel crynodiad clorid priodol hyrwyddo gweithrediad arferol niwronau a gwella lefelau cof. Mae'r darganfyddiad hwn yn rhoi persbectif newydd i ni ar gyfer deall sut mae'r cof yn ffurfio a'i fecanwaith storio a hefyd yn darparu syniadau newydd ar gyfer trin clefydau niwrolegol fel nam ar y cof yn y dyfodol. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche wella'r cof yn sylweddol oherwydd bod ganddo effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, a thrwy hynny wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, gallu dysgu, a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol rhag digwydd.

Cliciwch gwybod ffyrdd i wella gweithrediad yr ymennydd

Mae cynnal a chadw [Cl−] I yn dibynnu'n bennaf ar gyd-drosglwyddyddion cation-clorid, lle mae Na+-K+-2Cotransporters(NKCCs) a K+-Cl− cotransporters (KCCs) yw'r pwysicaf yn y CNS [26,58].

Yr isoform NKCC1 yw'r unig un a fynegir yn y CNS, a'i swyddogaeth yw cynyddu'r [Cl−]i. Mewn cyferbyniad, yr isoform KCC2 yw'r prif un sy'n gyfrifol am leihau [Cl−] I mewn niwronau aeddfed [26,58].

Mae wedi'i ddogfennu'n dda bod Cl; gellir ei ddadreoleiddio, gan arwain at effaith ddadbolaru a gyfryngir gan dderbynyddion GABAA (Ffigur 2) [59]Caiff hyn ei ysgogi'n bennaf gan fynegiant uchel o NKCCl a mynegiant isel oKCC2, gan arwain at [Cl-] uwch; o'i gymharu â'r crynodiad allgellog o clorid(Clle) [57,58,60.

Y prif raeadr cellog sy'n ymwneud â rheoleiddio NKCCl aKCC2 yn dilyn straen osmotig (isel [Cl-];) yw'r llwybr Gyda-No-Lysine (K) (WNK), sydd yn y pen draw yn ffosfforyleiddio NKCC1 a KCC2 gyda chanlyniadau cyferbyniol: NKCC1 yn cael ei actifadu tra bod KCC2 wedi'i atal (Ffigur 2) [61,62].

Mae tystiolaeth gymhellol yn dangos cynnydd mewn mynegiant niwronaidd NKCC1 yn syth ar ôl strôc isgemig, digwyddiad sy'n cyfrannu at orfywiogrwydd cellog a marwolaeth celloedd [45,60,63-66]. Mae Wang a chydweithwyr [60] wedi dangos bod NKCC1 yn cael ei reoleiddio'n sylweddol mewn niwronau cortigol o 3 h i 48 h yn dilyn isgemia cerebral ffocal mewn model llygod mawr.

Datgelodd triniaeth ffarmacolegol acíwt gan ddefnyddio bumetanide, cyffur atalydd NKCC1, effaith niwro-amddiffynnol trwy gynyddu goroesiad niwronau mewn model trawiad in vitro [45]. Mae hyn yn cyd-fynd â chanlyniadau in vivo blaenorol sy'n dangos gostyngiad yng nghyfaint y cnawdnychiant yn ogystal ag yn y marwolaethau celloedd necrotig isgemig, yn arbennig o rhyfeddol pan roddwyd bumetanid ar gyfer rhag-anaf [60,63,67,68].

Mae astudiaeth ddiweddar wedi dangos bod ataliad NKCC1 o ddiwrnod 7 ar ôl strôc yn blaguro axonal gwell o niwronau anafedig, gan arwain at welliant ymddygiadol sylweddol [66]. Fel y dangoswyd yn flaenorol, mae strôc yn sbarduno llwybr signalau WNK sy'n arwain at actifadu NKCC1 a'r ataliad. o KCC2 trwy ffosfforyleiddiad (Ffigur 2) [62,69].

Yn wir, cynyddodd actifadu llwybr signalau WNK yn sylweddol weithgaredd NKCC1 mewn niwronau cortigol a striatal yn 6 a 24 h ar ôl strôc isgemig mewn llygod [65]. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod rhwystro actifadu rhaeadru WNK yn cynnig targed therapiwtig newydd i wella'r canlyniad yn dilyn strôc trwy dargedu actifadu NKCC1 [62,69-72].

Yn groes i'r hyn a welwyd ar gyfer NKCC1, roedd swm y KCC2 ar lefelau mRNA a phrotein wedi'i isreoleiddio mewn modelau llygod mawr a llygoden o strôc isgemig [45,64,66,73,74]. Yn rhyfedd iawn, tra bod y lefelau KCC2 yn y bilen plasma yn cael eu lleihau'n sylweddol 3 hpost-isgemia [74], mae gostyngiad cynyddol yn lefelau cyfanswm KCC2 o ystyried ei fod yn sylweddol ar ddiwrnodau 1 a 7 ar ôl strôc, ond nid ar 2 h ar ôl anaf [64].

Felly, cynigiwyd perthynas rhwng mynegiant parhaus o KCC2 dros amser a chyfradd goroesi hirdymor niwronau [64], a gefnogwyd yn ddiweddar [26,74]. Yn yr astudiaeth hon, roedd gan niwronau pyramidaidd hippocampal lefelau rheolaidd o KCC2 a nid oeddent yn arddangos signalau difrod ar 6 h ar ôl y strôc, ond fe ddechreuon nhw ddirywio pan ostyngodd lefelau KCC2 ar 48 h ar ôl strôc [26].

Yn yr un modd, dangosodd rhwystr acíwt o lwybrau i fyny'r afon sy'n atal KCC2 oroesiad niwronau cynyddol yn dilyn digwyddiad isgemia mewn llygod [74]. Felly, mae'n ymddangos bod yr holl dystiolaeth hon yn pwyntio at ddadreoleiddio KCC2 fel targed therapiwtig i amddiffyn rhag marwolaeth celloedd a achosir gan strôc.

Fodd bynnag, yn debyg i drin signalau GABA, mae'n her i ddehongli'r amseriad rhwng y cyfnodau acíwt ac adferiad mewn bodau dynol, ac felly, dod o hyd i'r pwynt cywir ar gyfer newid mynegiant / gweithgaredd KCC2 o gynyddu i ostyngiad i gyflawni canlyniad swyddogaethol pellach ar ôl hynny. strôc isgemig [26].I grynhoi, mae blocio NKCC1 yn ystod yr awr gyntaf ôl-strôc yn cael effaith hynod ar ganlyniadau niwronaidd trwy leihau marwolaeth necrotig.

Yn yr un modd, mae cynyddu lefelau KCC2 yn arddangos rôl fuddiol o leiaf yn ystod y cyfnod acíwt, sy'n codi'r cwestiwn diddorol o'r hyn a fyddai'n digwydd pe bai KCC2 yn cael ei drin yn ystod y cyfnod ôl-aciwt/cronig gan y byddai lefelau uwch o KCC2 yn achosi hyperpolarization wedi'i gyfryngu gan GABA gan arwain at gerhyntau tonig- effaith fel.

3. Clefyd Alzheimer

Mae clefyd Alzheimer (AD) yn cael ei nodweddu'n glinigol fel nam cynyddol ar y cof ac anableddau gwybyddol a dyma'r anhwylder niwroddirywiol mwyaf cyffredin ymhlith yr henoed mewn gwledydd datblygedig.

Dau nodwedd glasurol AD ​​yw placiau amyloid (dyddodion allgellog o amyloid-peptid [A ]) a tanglau niwroffibrilaidd (NFTs, agregau ffilamentaidd mewngellol o tau) [75], gyda'r patholeg tau yn fwy cydberthynol ag niwroddirywiad a namau gwybyddol na'r patholeg plac. [76].

Er bod tau wedi cael ei ystyried yn brotein sy'n gysylltiedig â microtiwbyn axonal ers blynyddoedd lawer [77], mae datblygiadau diweddar wedi dangos bod tau yn chwarae rhan bwysig fel protein synaptig, gan fod newidiadau yn ei strwythur neu ei fynegiant yn effeithio ar blastigrwydd synaptig [78-82].

Un o symptomau mwyaf nodweddiadol AD ​​yw colli cof [83]. Yr hippocampus yw'r prif faes sy'n gyfrifol am storio, cynnal a chadw a phrosesu cof, lle mae plastigrwydd synaptig, LTP a LTD, yn chwarae rhan hanfodol [84]. Yma, byddwn yn adolygu'r datblygiadau diweddaraf yn rôl tau mewn synapsau anghymesur mewn cyflyrau iechyd a patholegol.

3.1. Tau Ffisiolegol mewn Synapses

Er y credwyd yn gyntaf bod presenoldeb tau mewn dendrites a synapsau yn digwydd yn ystod datblygiad niwronaidd neu o dan amodau patholegol [85], mae tystiolaeth gronnus yn adrodd tau ffisiolegol mewn dendrites a postsynapses [78,79,83,86,87], gan gynnwys ymennydd dynol [88].

Gellir priodoli'r lleoliad hwn o tau yn y parth somatodendritig i gyfieithiad lleol [89] neu drylediad o'r parth axonal [90]. Yn rhyfedd iawn, mae yna hefyd drawsleoliad naturiol tau o dendritau i ardal postynaptig synapses anghymesur yn dilyn CTLl [91]. Gellir cludo Tau hefyd o derfynellau cyn i ôl-synaptig yn ystod gweithgaredd niwronaidd mewn cyflyrau ffisiolegol a phatholegol [92-94].

Fel y crybwyllwyd yn flaenorol, mae tau synaptig yn chwarae gwahanol rolau ar wahân i ddeinameg microtiwbwl a chludiant echelinol, ac mae'n gysylltiedig â ffurfio, cynnal a chadw, a phlastigrwydd synapsau yn ogystal ag mewn signalau niwronaidd [86,95-97]. Yn wir, mae tau yn gyfryngwr allweddol yn y dwysedd asgwrn cefn cynyddol sy'n cael ei yrru gan ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd (BDNF) [95].

Pwysigrwydd ffisiolegol perthnasol yw'r cymhleth y mae tau yn ei ffurfio gyda PSD kinase Fynand-95, oherwydd gall ryngweithio â derbynyddion NMDA neu AMPA, gan gysylltu â derbynyddion glwtamatergig [86,87,98-100]. Mae tau di-ffosfforyleiddiad yn cyfrannu at sefydlu CTLl [79,91,101].

Mae glycogen synthase kinase -3 beta (GSK3 ) yn cynrychioli un o'r tau kinases amlycaf, ac mae patrymau gweithgaredd niwronaidd yn dylanwadu'n gryf ar ei swyddogaeth sy'n achosi plastigrwydd synaptig yn y pen draw.

Mae llwybr deugyfeiriadol lle mae angen ffosfforyleiddiad tau ffisiolegol GSK3 wedi'i gyfryngu i gymell hippocampal LTD [79], ond hefyd mae ysgogiadau sy'n ysgogi LTD yn achosi ffosfforyleiddiad tau trwy GSK3 - mewn modd sy'n dibynnu ar dderbynnydd NMDA [78,79,87 ].

Yn bendant, mae gan tau brif ddylanwad yn y traffig a ysgogir gan NMDA o dderbynyddion AMPA o synapsau trwy hyrwyddo eu mewnoli trwy'r llwybr GSK3 / protein yn rhyngweithio â C kinase-1 (PICK1), sy'n allweddol ar gyfer cyflwyno LTD [79,103-105].

Mae hyn yn awgrymu mai dim ond anwythiad LTD sy'n gysylltiedig â ffosfforyleiddiad tau fel targed i lawr yr afon o weithgaredd GSK3, gan fod arbrofion colli swyddogaeth ‘wedi rhwystro sefydlu LTD ond nid LTP [78], ac mae gweithgaredd GSK3 wedi’i atal yn ystod cyfnod sefydlu LTP [106].

3.2. Tau Pathogenig mewn Synapses

Er bod tau yn angenrheidiol yn yr ardal postsynaptic, mae hefyd yn gweithredu fel cyfryngwr ar gyfer diffygion synaptig sy'n gysylltiedig ag AD [107]. Mae astudiaeth proteomig ddiweddar a berfformiwyd mewn post-mortemtissue o gleifion AD wedi datgelu bod tau hyperphosphorylated yn rhyngweithio'n uniongyrchol â phroteinau sy'n rheoleiddio plastigrwydd synaptig [108]. Fodd bynnag, gellir gweld y synaptigpatholegau hyn sy'n gysylltiedig â tau hyd yn oed cyn ffurfio NFTs [109,110], a gallant gael eu hachosi gan wahanol fecanweithiau.

Mae hyperffosfforyleiddiad tau yn achosi'r rhan fwyaf o'r nodweddion synaptig patholegol a welir yn AD trwy gynyddu camleoli tau o'r adran axonal i'r adran thesomatodendritig, lle mae'n agregu i oligomers [80,111]. Yn wir, mae ADbrains yn dangos lefelau is o brotein ffosffatase 2 (PP2A), ffosffatas sy'n gysylltiedig â rheoleiddio AMPARs yn y bilen.

Yn unol â hynny, mae triniaethau sy'n cynyddu lefelau PP2A yn gwella'r canlyniad swyddogaethol mewn modelau anifeiliaid o AD [110]. Mae'r cynnydd mewn tau hyperphosphorylated mewn dendrites yn sbarduno gwahanol lwybrau sy'n sail i wanhau synapse patholegol. Er enghraifft, dywedwyd bod yna docio penodol o synapsau anghymesur sy'n cael ei wneud gan ficroglia a'i achosi gan hyperffosfforyleiddiad tau [80,82].

Ar ben hynny, mae aberrant tau yn cymryd rhan allweddol yn y trosiant a masnachu mewn pobl NMDA ac AMPARs sy'n gysylltiedig â gwarchae CTLl anghymesur. Mae Tau yn cyfryngu symudiad ochrol NMDARs o synapsau i ranbarthau extrasynaptig [112], ac mae hyperffosfforyleiddiad tau yn serine 396 wedi'i awgrymu fel ychwanegiad o'r trylediad hwn [79,113].

Yn yr un modd, mae gwahanol fathau afreolaidd o tau yn lleihau clystyru synaptig y ddau dderbynyddion NMDA a AMPA [101,114-117]. Yn ddiweddar, mae'r defnydd o sbectrometreg màs wedi caniatáu canfod gostyngiadau sylweddol mewn AMPARs ac NMDARs sydd wedi'u lleoli yn y ffracsiynau PSD mewn model llygoden o AD [80]. Ar y cyfan, mae sefydlu LTP mewn synapsau anghymesur yn cael ei gyfaddawdu, sy'n dod i ben yn y pen draw wrth golli pigau dendritig [118].

Mae astudiaeth newydd gan Mijalkov et al. [81] wedi datgelu bod colli pigau dendritig mewn unigolion AD yn digwydd mewn lleoliadau clystyrog ac nid fel colled ar hap. Mae'r ffaith hon, yn ychwanegol at y gostyngiad yn y ceryntau postynaptig cynhyrfus bach (mEPSCs) gan ostyngiad postynaptig mewn clystyru AMPA [114], yn arwain at drosglwyddiad synaptig anghymesur dan fygythiad.

Y prif chwaraewr sy'n sail i'r CYF gorfywiog hwn eto yw GSK3 , gan arwain at aberrantphosphorylation of tau yn y compartment somatodendritic ac nid ar yr axon, fel y meddyliwyd yn gyntaf [87,119,120]. Daeth cyflawniad diweddar a syndod o'r astudiaeth o Park and coworkers [100]lle disgrifiwyd y cysylltiad rhwng NMDARs, cymhlyg tau/PSD-95, a'r synthase ocsid niwronalnitrig lle mae tau hyperffosfforylaidd yn amharu ar y cysylltiad hwn ac yn arwain at gamweithrediad endothelaidd.

Mae'r astudiaeth hon yn tynnu sylw at y cymhlethdod y tu ôl i tauopathies, gan gynnwys AD, lle mae llawer o broteinau sy'n gysylltiedig â gwanhau synaps hefyd yn gallu chwarae rolau eraill wrth wraidd camweithrediad yr ymennydd. Ar hyn o bryd, mae nifer o astudiaethau epigenomig ar feinwe humanAD wedi datgelu bod gwahanol ranbarthau'r ymennydd y mae patholeg tau yn effeithio arnynt yn cael newidiadau asetyl asetyl sy'n dadreoleiddio trawsgrifiad [108,121,122].

Gan ddilyn y llinellau hyn, mae llinell ymchwilio newydd ac addawol arall yn pwyntio at y berthynas rhwng tauaggregau a moleciwlau RNA gwahanol, oherwydd gellir eu canfod gyda'i gilydd yn y cytosol a'r niwclews [123]. Mae crynodiadau mawr o oligomers tau yn cael effaith uniongyrchol ar brycheuyn niwclear trwy newid eu cyfansoddiad, trefniadaeth a deinameg [123], sy'n agor ffenestr newydd i astudio sut mae'r newidiadau hyn sy'n cael eu gyrru gan tau mewn prosesu RNA yn gallu effeithio ar ddeinameg derbynnydd niwrodrosglwyddydd [124].

Mecanwaith arall a all achosi cam-blygu tau a ffurfiant dilynol ei fersiwn pathogenig yw dyddodiad allgellog A [125]. Mae astudiaeth drawiadol gan Fani a chydweithwyr [126] wedi dangos y gall oligomers A allgellog actifadu NMDARs extrasynaptig yn bennaf ond hefyd AMPARs i raddau is.

Gwneir hyn trwy ryngweithio â'r bilen lipid sy'n amharu ar ei nodweddion mecanyddol, gan arwain at newidiadau ym mecanosensitifrwydd derbynyddion (Ffigur 3) [126]. Gan y gall GSK3 kinase gael ei actifadu gan NMDARs [87], ni fyddai'n rhyfedd dyfalu y gall yr actifadu NMDAR sy'n cael ei gyfryngu gan fecanosensitifrwydd gynyddu gweithgaredd GSK3 a hyrwyddo hyperffosfforyleiddiad tau (Ffigur 3).

GSK3 kinase hefyd yw'r prif ffactor sy'n cysylltu A allgellog â tau mewngellol ers i ataliad GSK3 rwystro'r cynnydd mewn tau ffosfforyleiddiedig ac felly'n atal y nam a achosir gan A o LTP [101,127]. Yn yr un modd â'r hyn a ddisgrifir uchod, mae triniaethau ag oligomers A yn ehangu lleoliad dendritig/synaptig tau ffosfforyleiddiad [91], ond dim ond pan fydd tau eisoes wedi'i ffosfforyleiddio [128].

Gall kinases eraill hefyd fod yn gysylltiedig â'r swyddogaeth afreolaidd a achosir gan A . Er enghraifft, Wu et al. Cafodd [129] ddata proteomig sy'n awgrymu bodA yn actifadu kinase 5 sy'n ddibynnol ar gyclin (CDK5) sydd yn y pen draw yn ffosfforyleiddio safleoedd atsynaptig tau.

Gall Tau agregau recriwtio a cham-blygu tau monomerig naïf, ac felly maent yn llygru tau iach, gan ledaenu'r difrod niwronaidd mewn proses o'r enw hadu (Ffigur 3) [130]. Mae gan y broses hon berthnasedd mawr gan y darganfuwyd yn ddiweddar bod hadu tau synaptig yn dechrau ymhell cyn y gellir canfod y patholeg mewn ymennydd dynolAD [94,131].

Yn ddiddorol, mae Dujardin et al. [132] wedi canfod yn ddiweddar bod gweithgaredd hadu uwch yn cydberthyn yn frawychus i gyfradd dilyniant clinigol AD. Ar ben hynny, roedd y gweithgaredd hadu hwn wedi'i gysylltu'n sylweddol â'r ffosfforyleiddiad mewn sawl safle, a ddangosir gan ganlyniadau sbectrometreg màs [132].

Mae dau brif lwybr yn ymwneud â lledaenu tau llygredig: (1) teithio rhwng niwronau trwy synapsau, a (2) trawsleoli uniongyrchol i'r gofod allgellog sy'n croesi'r bilen plasma [94,125,133].

Yn debyg i oligomers allgellog A, mae oligomers tau allgellog yn sbarduno hadu ac yn achosi agregu tau mewngellol monomerig a'i gamleoliad ôl i'r adran somatodendritig [134]. Mae'r mecanwaith hwn yn debygol o ymwneud â'r ataliad uchel o CTLl hippocampal a welwyd gan Ondrejcak et al. [135].

Yn addawol, mae triniaeth ffarmacolegol newydd yn hyrwyddo amlyncu oligomers tau allgellog trwy gyfrwng microglial ac felly'n rhwystro lledaeniad patholeg tau o fewn niwronau [82]. Mae'r cyflawniad hwn yn agor trywyddau ymchwilio newydd sy'n mynd i'r afael â'r rhwystr mewn lledaenu afreolaidd pan gaiff ei ryddhau i'r gofod allgellog.

Mae upregulation tau asetylation yn cynrychioli mecanwaith newydd sy'n hyrwyddo dirywiad gwybyddol mewn cleifion AD [136]. Gall asetyliad gwahanol lysinau gynnwys mecanweithiau patholegol amlwg, megis cronni ffurfiau gwenwynig o tau a gwella oligomerization tau, a all gael effaith sylweddol ar amgodio cof dibynnol hippocampal, ymhlith canlyniadau eraill [119,136].

Er enghraifft, mae gan theacetylation mewn gweddillion penodol, megis K280/K281, ganlyniadau deuol a negyddol, colli swyddogaeth reoleiddio microtiwb ac ennill agregu tau afreolaidd [137]. Yn gysylltiedig â gallu tau i ryddhau allgellog a lledaenu dilynol, mae astudiaeth ddiddorol gan Caballero a coworkers [138] wedi datgelu bod asetyleiddiad yn lleihau tawraddio ac yn cynyddu ei leoliad allgellog mewn ymennydd AD.

4. Clefyd Parkinson

Mae clefyd Parkinson (PD) yn glefyd niwroddirywiol cronig sy'n cynnwys marwolaeth y niwronau dopaminrig nigrol trwy gyfuniad o wahanol ffactorau, ee, amgylchynol, geneteg, straen ocsideiddiol, a / neu heneiddio [139-141].

Mae diflaniad cynyddol DAmodulation yn y ganglia gwaelodol (BG) yn arwain at symptomau modur nodweddiadol PD, hy, akinesia, bradykinesia, cryndod gorffwys, ac anhyblygedd [141]. Mae newidiadau ymaddasol ar y lefel synaptig yn dilyn disbyddiad DA yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad y symptomau hyn.

Mae'r BG yn cynnwys rhanbarthau isgortigol rhyng-gysylltiedig sy'n cymryd rhan mewn amrywiaeth fawr o swyddogaethau ymennydd, megis rhaglennu a gweithredu modur, a dewis gweithredu, ymhlith eraill [142].

Mae'r BG mamalaidd yn cynnwys y striatum (STR), segmentau allanol a mewnol y globus pallidus (GPe a GPi, yn y drefn honno), y niwclews subthalamic (STN), a'r substantia nigra pars compacta a pars reticulate (SNc a SNr, yn y drefn honno) (Ffigur 4) [142]. Mae innervations DAergig a ddarperir gan niwronau SNc yn hanfodol ar gyfer rheoli swyddogaethau BG, ee, modiwleiddio priodweddau synaptig (Ffigur 4) [143].

Felly, mae dirywiad niwronau DA yn arwain at newidiadau synaptig sy'n sail i ymddangosiad symptomau modur PD [143,144]. Mae synapsau cymesur ac anghymesur yn bresennol ar hyd y gwahanol niwclei BG, ac maent yn cael eu modiwleiddio gan derfynellau DAergic.

Yn dilyn dadnerfu DA, mae'r ddau synaps yn dioddef newidiadau mawr sy'n sail i symptomau modur PD. Yma, byddwn yn cyflwyno cymesuredd synaptig yn y gwahanol niwclysau BG a sut mae'n newid ar ôl marwolaeth DAneurons.

For more information:1950477648nn@gmail.com