Symffoni Nano Ddeunyddiau Ac Imiwnotherapi Seiliedig Ar Y Cylch Imiwnedd Canser

Haniaethol

Mae'r system imiwnedd yn ymwneud â chychwyn a dilyniant canser. Mae ymchwil ar ganser ac imiwnedd wedi cyfrannu at ddatblygiad nifer o imiwnotherapïau sy'n llwyddiannus yn glinigol. Mae'r imiwnotherapïau hyn yn aml yn gweithredu ar un cam o'r cylch imiwnedd canser. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae darganfod nano-ddeunyddiau newydd wedi ehangu swyddogaethau a chymwysiadau posibl nano-ddeunyddiau yn ddramatig. Yn ogystal â gweithredu fel llwyfannau dosbarthu cyffuriau, gall rhai nano-ddeunyddiau achosi marwolaeth celloedd canser imiwnogenig (ICD) neu reoleiddio proffil a chryfder yr ymateb imiwn fel imiwnofodylyddion. Yn seiliedig ar eu hyblygrwydd, gall nano-ddeunyddiau wasanaethu fel llwyfan integredig ar gyfer cyffuriau lluosog neu strategaethau therapiwtig, gan dargedu sawl cam o'r cylch imiwnedd canser ar yr un pryd i wella canlyniad yr ymateb imiwn gwrthganser. Er mwyn dangos rolau hanfodol nanoddeunyddiau mewn imiwnotherapïau canser yn seiliedig ar y cylch imiwnedd canser, bydd yr adolygiad hwn yn disgrifio'n gynhwysfawr y croes-siarad rhwng y system imiwnedd a chanser, a chymwysiadau presennol nanoddeunyddiau, gan gynnwys cludwyr cyffuriau, anwythyddion ICD, ac imiwnofodylyddion. Ar ben hynny, bydd yr adolygiad hwn yn darparu trafodaeth fanwl o'r wybodaeth ynghylch datblygu imiwnotherapïau canser cyfunol yn seiliedig ar y cylch imiwnedd canser, gan obeithio cynyddu effeithlonrwydd y triniaethau hyn gyda chymorth nanoddeunyddiau i'r eithaf.

budd-daliadau atodiad cistanche-cynyddu imiwnedd

1. Rhagymadrodd

Mae canser, un o'r clefydau mwyaf angheuol, yn bygwth bywydau tua 20 miliwn o bobl ledled y byd ar hyn o bryd1. Yn draddodiadol, llawdriniaeth, cemotherapi a radiotherapi fu'r prif theranosteg ar gyfer cleifion â chanser. Fodd bynnag, mae gwenwyndra systemig, canser yn dychwelyd, a metastasis yn effeithio ar brognosis cleifion2. Wrth i'n dealltwriaeth o'r rhyngweithio rhwng oncoleg ac imiwnoleg gynyddu, mae wedi dod yn ymarferol i ddefnyddio systemau imiwnedd cleifion i amddiffyn rhag canser. Mae imiwnotherapïau canser a all ysgogi cof imiwnolegol wedi dangos effaith ataliol barhaus ar dwf canser, ail-ddigwyddiad, a metastasis3. Mae imiwnotherapïau canser, megis blocâd pwynt gwirio imiwnedd (ICB)4e7 a therapi celloedd derbynnydd antigen chimerig T (CAR-T) 8e10, wedi gwella cyfraddau goroesi cyffredinol mewn is-set o gleifion, yn enwedig yn y rhai â chanserau hematolegol. Fodd bynnag, mae'r triniaethau hyn yn achosi ymatebion cyfyngedig mewn tiwmorau solet11 ac maent yn gysylltiedig â llid systemig12. Ar ôl llwyddiant clinigol therapi ICB a CAR-T, mae nifer o gyfryngau imiwnotherapiwtig a strategaethau cyfunol wedi'u datblygu. Mae imiwnotherapi yn ailddiffinio theranosteg canser ac nid yw wedi'i gyfyngu i drin canserau yn y fan a'r lle neu ganserau sy'n bodoli eisoes. Fodd bynnag, mae gwybodaeth imiwnolegol anghyflawn yn ogystal â chyfyngiadau technegol yn dal i gyfyngu ar ddatblygiad imiwnotherapïau canser mwy effeithlon. Mae targedau imiwnolegol newydd, dulliau dosbarthu cyffuriau, a therapïau synergaidd yn debygol o arwain at ddatblygiadau arloesol mewn imiwnotherapi canser.

Yn ddiweddar, mae darganfyddiadau mewn imiwnoleg canser wedi ehangu gorwel imiwnotherapi canser. Mae neoantigenau, sy'n deillio o dreigladau sy'n codi yn ystod ymlediad cyflym celloedd canser, yn cynyddu'n sylweddol imiwnogenigrwydd antigenau tiwmor13. Dangoswyd bod brechlynnau neoantigen yn actifadu celloedd T (CD8þ T) sytotocsig14. Yn ogystal, mae baich treiglo canser uchel yn ddangosydd prognostig pwysig o imiwnotherapi canser15,16. Yn ystod therapi ICB, mae swm y celloedd CD8þ T sy'n ymdreiddio i tiwmor yn uniongyrchol gysylltiedig â'r effaith therapiwtig17. Mae "tiwmorau poeth", gyda niferoedd uwch o gelloedd CD8þ T yn ymdreiddio yn erbyn antigenau tiwmor, yn cyflwyno mwy o ymateb i therapi ICB18. Yn ogystal ag ysgogi ymateb imiwn yn erbyn celloedd canser, mae angen rheoleiddio micro-amgylchedd gwrthimiwnedd tiwmor hefyd. Mae cytocinau a chelloedd imiwnedd amrywiol yn ymwneud â datblygu a chynnal micro-amgylcheddau gwrthimiwnedd tiwmor. Mae'r rhain yn cynnwys interleukin (IL)-10, trawsnewid ffactor twf (TGF)-b, pwyntiau gwirio imiwnedd wedi'u gorfynegi ar wyneb celloedd canser, celloedd T (Treg) rheoleiddiol, a macroffagau sy'n gysylltiedig â thiwmor math M2- (TAMs)19. Yn ddiweddar, mae'r cylch imiwnedd canser sy'n disgrifio rhyngweithiad meinweoedd canser a'r system imiwnedd wedi dod i'r amlwg, ac mae'r cysyniad hwn yn cael ei ddiweddaru a'i wella'n gyson. Mae'r cylch imiwnedd canser yn disgrifio'r broses o sut mae antigenau tiwmor sy'n cael eu rhyddhau o gelloedd canser sydd wedi'u difrodi yn cael eu dal gan gelloedd APC a'u preimio i gelloedd CD8þ T, a sut mae celloedd CD8þ T yn ymdreiddio i feinweoedd canser ac yn lladd celloedd canser. Ar gyfer imiwnotherapi canser, dylid ystyried pob cam o'r cylch imiwnedd canser yn dda. At hynny, mae gwneud y gorau o actifadu amser a gofodol yr ymateb imiwn yn sail ar gyfer cyflawni effaith gwrthganser diogel a hirhoedlog20.

Yn gyffredinol, gweinyddir imiwnotherapi canser yn systematig i sicrhau ei fod yn cyrraedd pob tiwmor posibl. Fodd bynnag, gall digwyddiadau anffafriol difrifol sy'n gysylltiedig ag imiwn ddod law yn llaw â hyn, megis colitis, dolur rhydd, ac endocrinopathi23,24. Felly, mae targedu ac actifadu celloedd imiwn sy'n gysylltiedig â chanser yn hollbwysig.

Oherwydd ymdrechion cydunol clinigwyr, biolegwyr, cemegwyr, a gwyddonwyr materol, mae nano-ddeunyddiau bellach yn chwarae rhan bwysig ac amrywiol mewn imiwnotherapi canser25e28. Gellir cyfoethogi nanoddeunyddiau mewn meinweoedd canser o gymharu â chyffuriau moleciwlaidd bach rhad ac am ddim, a elwir yn effaith athreiddedd a dargadw (EPR) uwch29. Credwyd yn wreiddiol bod yr effaith EPR yn deillio o fasgwleiddiad tiwmor hyperathraidd a draeniad lymffatig â nam30. Mae adroddiadau diweddar wedi awgrymu bod y rhan fwyaf o nanomaterials yn mynd i mewn i feinweoedd tiwmor trwy lwybrau traws-endothelaidd gweithredol31,32. Bydd astudiaeth fanylach o fecanwaith EPR yn galluogi nanoddeunyddiau i gael eu hoptimeiddio er mwyn cyfoethogi meinweoedd canser yn fwy effeithlon. Fel llwyfan delfrydol, gall nanomaterials integreiddio cyffuriau lluosog ar gyfer cyfuniad neu strategaethau triniaeth synergaidd33,34, yn y cyfamser, mae rhan ohonynt yn meddu ar eu swyddogaethau, gan gynnwys ffotothermol35, ffotodynamig36, a galluoedd ymateb magnetig37. Yn ogystal, gall rhai nanoddeunyddiau ysgogi'r system imiwnedd, yn rhannol drwy gymell APCs i gymryd antigenau a'u cyflwyno38. Mae'r priodweddau hyn o nanomaterials yn ei gwneud hi'n bosibl actifadu sawl cam yn y cylch imiwnedd canser ar yr un pryd gyda chywirdeb gofodol ac amser, sy'n helpu i reoli digwyddiadau niweidiol sy'n gysylltiedig ag imiwn ac yn cynyddu'r ymateb imiwn gwrthganser yn effeithiol trwy actifadu gwahanol gamau o'r broses imiwnedd yn synergyddol. Mae cymwysiadau presennol nanoddeunyddiau mewn imiwnotherapi canser yn cynnwys defnydd fel cludwyr cyffuriau (cyflenwi anwythydd apoptosis, imiwn-symbylyddion, moleciwlau ffotothermol neu ffotodynamig, gwrthgyrff ICB), deunyddiau swyddogaethol (anwytho prosesau ffotothermol neu ffotodynamig), ac imiwnofodylyddion. Roedd yr adolygiad hwn yn crynhoi'r mecanweithiau imiwnedd a'r wybodaeth am y cylch imiwnedd canser, yn y cyfamser yn trafod yn fanwl gymhwyso nano-ddeunyddiau i hyrwyddo imiwnotherapïau canser yn seiliedig ar y cylch imiwnedd canser. Yn olaf, rydym yn gobeithio nodi datblygiad arloesol i hyrwyddo ymhellach y cyfuniad a'r defnydd o nanoddeunyddiau mewn imiwnotherapi canser.

2. Gêm rhwng canser ac imiwnedd

Mae imiwnotherapi canser yn faes rhyngddisgyblaethol cymhleth, sy'n cynnwys y rhyngweithio a'r croes-siarad rhwng tiwmorau a'r system imiwnedd ar wahanol gamau o ddatblygiad canser. Credwyd i ddechrau nad oedd unrhyw gysylltiad clir rhwng prosesau imiwn a datblygiad canser. Yn ystod yr ychydig ddegawdau diwethaf, mae mwy a mwy o dystiolaeth wedi'i chyhoeddi i gefnogi cyfranogiad prosesau imiwn mewn canser39,40. Yn ogystal, dangoswyd bod canser yn dylanwadu ar brosesau imiwnedd ac yn arwain at ddihangfa imiwn neu ataliad imiwn41. Yn seiliedig ar y darganfyddiadau hyn, mae nifer o astudiaethau wedi canolbwyntio ar actifadu systemau imiwnedd cleifion neu fabwysiadu celloedd imiwnedd pwerus i fonitro, atal a gwrthdroi twf canser. Fodd bynnag, gall effeithiau imiwnotherapi canser yn erbyn un elfen o'r broses imiwnedd gael eu peryglu trwy rwystro rhannau eraill o'r broses imiwnedd a achosir gan ganser. Felly, mae angen dybryd i egluro dealltwriaeth fanwl o ymatebion imiwn sy'n gysylltiedig â datblygu a thrin canser.

2.1. Cylchred imiwnedd canser

Crynhowyd y cylch imiwnedd canser yn gyntaf gan Chen et al.20 yn 2013. Mae'n disgrifio'r broses imiwnedd cellog yn erbyn meinweoedd canser. Mae'n cynnwys sawl cam. Cam 1, mae antigenau tiwmor yn cael eu rhyddhau o gelloedd canser sydd wedi'u difrodi a'u dal gan gelloedd dendritig (DCs) i'w prosesu; Cam 2, mae DCs yn cyflwyno antigenau tiwmor i foleciwlau MHCI a MHCII ar gelloedd T; Cam 3, y preimio a activation yr effeithydd ymateb cell T; Cam 4, mae celloedd T effeithydd yn cylchredeg i diwmorau; Cam 5, mae celloedd effaithydd T yn ymdreiddio i feinweoedd tiwmor; Cam 6, effeithydd celloedd T adnabod celloedd canser gan TCR a MHC I cymhleth; Cam 7, mae celloedd T effeithydd yn lladd celloedd canser. Mae cam olaf lladd celloedd canser yn cyfrannu at ryddhau antigenau tiwmor i gychwyn rownd newydd o'r cylch imiwnedd canser. Felly, gall y cylch imiwnedd canser hunangynhaliol ar gychwyn. Mae'r cylch imiwnedd canser gwreiddiol yn pwysleisio swyddogaeth hanfodol imiwnedd cellog mewn therapi canser. Fodd bynnag, mae llawer o dystiolaeth yn profi bod imiwnedd humoral ac imiwnedd cynhenid ​​​​yn chwarae rhan bwysig wrth atal datblygiad canser43. Fel y disgrifir yn Ffig. 1, mae'r antigenau tiwmor o gelloedd canser yn cael eu dal gan APCs. Fel antigenau alldarddol, mae antigenau tiwmor yn cael eu rhoi mewn endocytos i'r endo yn unig, felly mae rhai systemau fel arfer yn rhwymo moleciwlau MHC II sy'n gyfoethog yn yr endosome, sy'n ysgogi preimio ac actifadu celloedd CD4þ T ymhellach. Imiwnedd hiwmor clasurol yw'r llwybr hwn, sy'n lladd celloedd canser trwy wlybaniaeth gwrthgorff-antigen neu sytowenwyndra cell-gyfryngol gwrthgyrff (ADCC) wedi'i gyfryngu gan gelloedd NK. Fodd bynnag, mae DCs penodol, fel CD8aþ DCs44, neu amgylchiadau arbennig, fel gollyngiad endosome o antigenau tiwmor45, yn achosi croes-gyflwyniad o antigenau tiwmor. Yn y sefyllfa o draws-gyflwyno, mae antigenau tiwmor sy'n bodoli yn y cytoplasm yn cael eu cludo gan gludwr peptidau antigenig (TAP) i'r reticwlwm endoplasmig (ER), ac maent yn gysylltiedig â moleciwlau MHC I sydd newydd eu cydosod. Mae cyflwyniad y cymhlyg MHC I/antigen yn y pen draw yn arwain at actifadu celloedd CD8þ T. Felly, fe wnaethom ad-drefnu a chwyddo cynnwys y cylch imiwnedd canser yn yr adolygiad hwn (Ffig. 2). Disgrifiwyd y cylch imiwnedd canser fel y camau canlynol. (1) Rhyddhau antigenau tiwmor o gelloedd canser sydd wedi'u difrodi neu'n marw; (2) derbyniad a chyflwyniad antigenau tiwmor gan APCs; (3) preimio ac actifadu celloedd CD4þ a CD8þ T i sbarduno imiwnedd humoral a cellog gwrthganser; (4) masnachu mewn celloedd NK, gwrthgyrff antigen-benodol tiwmor, a chelloedd CD8þ T; (5) ymdreiddiad a chyfoethogi celloedd NK, gwrthgyrff antigen-benodol tiwmor, a chelloedd CD8þ T i feinweoedd canser; (6) adnabod a dileu celloedd canser trwy sytowenwyndra celloedd T CD8þ ac effaith ADCC wedi'i gyfryngu gan gelloedd NK.

Ffigur 1 Imiwnedd addasol mewn therapi canser. Imiwnedd hiwmoraidd: Mae APCs yn cymryd ac yn cyflwyno antigenau gan foleciwlau MHC II i actifadu celloedd CD 4þ T; Mae celloedd T CD4þ yn cyflwyno antigenau i gelloedd B, gan arwain at secretion gwrthgyrff antigen-benodol; mae gwrthgyrff yn cysylltu ag antigenau ac yn cyd-ddyodiad ar gyfer treuliad gan macroffagau neu'n achosi effaith ADCC wedi'i gyfryngu gan gelloedd NK. Imiwnedd cellog: Mae celloedd canser yn cael eu llyncu gan APCs; Mae APCs yn traws-gyflwyno antigenau i gelloedd T naı¨ve CD8þ T gan foleciwlau MHC I, sy'n cyd-fynd â mynegiant CTLA-4 ar gelloedd CD8þ T preimio; mae celloedd CD8þ T wedi'u preimio yn adnabod celloedd canser trwy gymhlyg I/antigen MHC ac yn lladd celloedd trwy'r llwybr perforin, gransym a Fas/FasL; fodd bynnag, gall cysylltiad CTLA-4 neu PD-1 â'u ligandau achosi camweithrediad celloedd T CD8þ preimio.

2.2. Dihangfa imiwnedd a gwrthimiwnedd mewn meinweoedd canser

Mae'r berthynas rhwng canser ac imiwnedd yn hynod gymhleth. Mae ymchwil diweddar wedi awgrymu bod llid cronig yn cyfrannu at gychwyn a thwf canser. Mae treigladau genynnau neu amrywiadau metabolyn yn digwydd mewn celloedd canser yn ystod tumorigenesis. Mae celloedd CD8þ T yn adnabod ac yn dinistrio celloedd canser trwy fonitro'r antigenau annormal a gyflwynir gan foleciwlau MHC I ar gelloedd canser, sy'n sicrhau amlder isel o ganserau o ystyried bod treigladau'n digwydd mewn tua 107 o gelloedd dynol e109 bob dydd. Yn gyffredin, gallai proses ladd celloedd CD8þ T ar gelloedd canser gychwyn y cylch imiwnedd canser ac atal canser rhag digwydd yn effeithlon. Fodd bynnag, mae celloedd CD8þ T weithiau yn ddall i is-set o gelloedd sydd wedi treiglo, a elwir yn ddihangfa imiwnedd celloedd canser46. Ar ben hynny, mae'r macro-amgylchedd gwrthimiwnedd tiwmor hefyd yn rhwystro gweithrediad y cylch imiwnedd canser. Crynhoir y prif resymau dros ddianc imiwnedd a gwrthimiwnedd fel a ganlyn (Ffig. 3).

(1) Mae dewis imiwnedd yn caniatáu i diwmorau ag imiwnogenedd cymharol wan ddianc rhag gwyliadwriaeth imiwnedd ac amlhau'n ddetholus47. Mae canserau a achosir gan firysau oncogenig a charsinogenau cemegol yn hynod imiwnogenig ac yn hawdd eu clirio gan y system imiwnedd, tra bod canserau digymell anifeiliaid yn dangos imiwnedd gwan ac yn dueddol o gael eu cadw48. (2) Mae blocâd antigen neu gladdedigaeth ar wyneb celloedd canser yn effeithio ar adnabyddiaeth ac ymosodiad gan gelloedd imiwn49. Mae rhai celloedd canser yn gorfynegi mucopolysaccharides50, fel asid sialig51 neu glycoproteinau52, gan atal celloedd CD8þ T rhag adnabod antigenau a gyflwynir gan MHC I. Canfuwyd bod clirio asid sïaidd yn gwella'r ymateb imiwn gwrthganser53,54. (3) Gall mynegiant llai o foleciwlau MHC I ar wyneb celloedd canser gyfyngu ar adnabyddiaeth celloedd T CD8þ T. Fodd bynnag, mae moleciwlau MHC I hefyd yn atal celloedd NK trwy rwymo derbynyddion ataliol cell lladd (KIR) ar gelloedd NK. Mae diffyg moleciwlau MHC I yn actifadu celloedd NK i gyfryngu lysis neu apoptosis celloedd canser57. Felly, mae celloedd canser yn mynegi moleciwlau MHC I nad ydynt yn glasurol (HLA-E a HLA-G) i gysylltu â KIR ac atal gweithgaredd celloedd NK58. (4) Mae mynegiant Fas anhrefnus ar wyneb celloedd canser yn cyfyngu ar allu celloedd T CD8þ i gymell apoptosis celloedd canser trwy'r llwybr Fas/FasL59. Ar ben hynny, mae rhai canserau'n gorfynegi ac yn secretu FasL i glymu moleciwlau Fas ar gelloedd T ac achosi marwolaeth celloedd T60. (5) Mae celloedd canser yn secretu ffactorau ataliol, megis IL-10 a TGF-b i atal ymateb imiwn y gwesteiwr61,62. Mae'r moleciwlau ataliol hyn yn cronni mewn meinweoedd canser, gan ffurfio micro-amgylchedd gwrthimiwnedd cryf, sy'n anactifadu ac yn lladd celloedd imiwnedd ymdreiddiol63. Yn ogystal, mewn meinweoedd canser, mae celloedd stromal yn secretu indoleamine-2,3- dioxygenase (IDO) i atal amlhau celloedd T64. IDO yw'r ensym sy'n cyfyngu ar gyfraddau ar gyfer metaboledd tryptoffan ac mae'n gwacáu tryptoffan yn y micro-amgylchedd i atal ymlediad celloedd T sy'n effeithio65. Rhestrir cytocinau cyffredin sy'n gysylltiedig â chanser yn Nhabl 1 66e77. (6) Mae celloedd imiwnedd ataliol yn bodoli mewn meinweoedd tiwmor, gan gynnwys ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser (CAFs), celloedd T (Treg) rheoleiddiol, celloedd atal sy'n deillio o myeloid (MDSCs), a macroffagau sy'n gysylltiedig â thiwmor (TAMs) math M2- ). Gall canser, y gellir ei ystyried yn glwyf nad yw'n gwella, ysgogi ymateb tebyg i anaf, gan gynnwys actifadu ffibroblastau yn barhaus. Yn ystod dilyniant canser, mae celloedd canser yn secretu ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF) ac yn recriwtio ffibroblastau fifi, celloedd endothelaidd, a chelloedd llidiol.

Ffigur 2 Cylchred imiwnedd canser. (1) Rhyddhau antigenau tiwmor o gelloedd canser sydd wedi'u difrodi neu'n marw; (2) derbyniad a chyflwyniad antigenau tiwmor gan APCs; (3) preimio ac actifadu celloedd CD4þ a CD8þ T i sbarduno imiwnedd humoral a cellog gwrthganser; (4) masnachu mewn celloedd NK, gwrthgyrff antigen-benodol tiwmor, a chelloedd CD8þ T; (5) ymdreiddiad a chyfoethogi celloedd NK, gwrthgyrff antigen-benodol tiwmor, a chelloedd CD8þ T i feinweoedd canser; (6) adnabod a dileu celloedd canser trwy sytowenwyndra celloedd T CD8þ a sytowenwyndra cell-gyfryngol gwrthgyrff (ADCC) wedi'i gyfryngu gan gelloedd NK. Ysbrydolwyd dyluniad Ffig. 2 gan Ffig. 1 Cyf. 20 gyda chaniatâd hawlfraint. Hawlfraint ª 2013 Elsevier Inc. Ffibroblastau a chelloedd llidiol yw prif adnoddau VEGF sy'n deillio o westeiwr, sy'n ffurfio cylched awtocrin mewn meinweoedd canser78. Fodd bynnag, nid yw'r llai o ffibroblast a gweithgaredd celloedd llidiol a welwyd ar ôl gwella clwyfau yn digwydd mewn canser. (7) Pwyntiau gwirio imiwnedd

Mae actifadu celloedd T yn gofyn am rwymo moleciwlau MHC I sydd wedi'u rhwymo gan antigen i TCRs ac mae'n cael ei reoleiddio gan signalau symbylol neu ataliol, neu bwynt gwirio imiwnedd (Tabl 2). Mae parau pwynt gwirio imiwnedd yn strategaethau pwysig i gyflawni hunan-oddefgarwch ac atal y system imiwnedd rhag niweidio'r meinwe arferol o'i amgylch yn ystod imiwnedd gwrth-pathogen. Mae pwyntiau gwirio imiwnedd yn trosglwyddo signalau "hunan" a "peidiwch â bwyta fi" i gelloedd T. Mae celloedd canser yn dianc rhag gwyliadwriaeth imiwnedd trwy uwchreoleiddio signalau pwynt gwirio imiwnedd. Mae strategaethau ICB yn darparu therapïau pwerus i hwyluso imiwnedd rhag canser. Mynegir CTLA-4 yn bennaf mewn celloedd CD8þ T wedi'u preimio ac mae'n rhannu'r ligand B7 â CD28. Mae cysylltiad B7 â CD28, ynghyd â chyflwyniad antigen, yn actifadu celloedd T naı¨ve. I'r gwrthwyneb, mae rhwymo B7 i CTLA yn atal actifadu celloedd T. Mae uwch-reoleiddio CTLA-4 ar gelloedd T CD8þ wedi'u preimio yn atal gorweithio imiwnedd cellog79. Er bod CTLA-4 yn cael ei fynegi'n bennaf ar gelloedd CD8þ T wedi'u preimio, mae hefyd wedi'i ganfod ar gelloedd Th a Treg80. Mae ymgysylltiad CTLA-4 ar gelloedd Th yn lleihau gweithgarwch Th, tra bod mynegiant CTLA-4 ar gelloedd Treg yn gwella eu heffaith gwrthimiwnedd81. Prif swyddogaeth PD-1 yw cyfyngu ar weithgarwch celloedd T mewn meinweoedd ymylol yn yr ymateb llidiol gwrth-pathogen. Serch hynny, mae ganddo swyddogaeth gwrthimiwnedd yn ystod dilyniant canser. Mynegir PD-1 mewn llawer o lymffocytau ymdreiddio tiwmor (TILs), gan gynnwys celloedd CD8þ T, Treg, B, ac NK82. Y ligandau cyffredin o PD-1 yw PD-L1 a PD-L2, sy'n cael eu pwyso'n ormodol yn aml mewn celloedd canser83. Gall y cysylltiad rhwng PD-1 a'i ligandau achosi camweithrediad celloedd CD8þ T ac NK. Fodd bynnag, mae PD-1 yn gwella ymlediad celloedd Treg ym mhresenoldeb ligandau 84. Mewn canserau solet, PD-L1 yw prif ligand PD-1. Fodd bynnag, mae lefel mynegiant PD-L1 yn heterogenaidd mewn gwahanol ganserau, a all fod yn bwysig wrth ystyried dichonoldeb strategaethau therapiwtig yn erbyn PD-1 a PD-L1. Mae effeithiau gwrthganser blocâd CTLA{-4 neu PD{{{{-1} yn codi o effaith synergaidd actifadu celloedd CD8þ T ac NK ac ataliad celloedd Treg.

Ffigur 3 Imiwneiddiad mewn meinweoedd canser.

Tabl 1 Cytocinau sy'n gysylltiedig â chanser.

2.3. Imiwnotherapi canser yn adfer cylch imiwnedd canser

Mae rôl y system imiwnedd yn ystod cychwyn canser, datblygiad, a metastasis wedi cael sylw cynyddol. Mae nodi'r cylch imiwnedd canser sy'n gysylltiedig â chanser wedi cefnogi'r defnydd o imiwnotherapïau mewn cleifion. Wrth i imiwnotherapïau ddod yn fwy targedig, mae canlyniadau clinigol cleifion sy'n derbyn imiwnotherapïau gwrthganser yn gwella'n raddol, yn y cyfamser, mae'r proffil diogelwch yn gwella. Yn gyffredin, mae imiwnotherapïau canser sy'n ailgychwyn y cylch imiwnedd canser yn uniongyrchol neu'n lleddfu'r effaith gwrthimiwnedd ar y cylch imiwnedd canser, yn dangos potensial mawr i ddileu canser. Oherwydd y gall y cylch imiwnedd canser hunangynhaliol, gall unrhyw imiwnotherapïau sy'n hyrwyddo unrhyw gamau mewn cylchoedd imiwnedd canser gyflawni effeithiau gwrthganser hunan-chwyddo. Mae imiwnotherapïau canser a ddefnyddir ar hyn o bryd sy'n adfer y cylch imiwnedd canser yn cynnwys imiwnotherapi amhenodol, therapi gwrthgorff monoclonaidd, therapi celloedd mabwysiadol (ACT), a therapi brechlyn gwrth-diwmor.

2.3.1. Imiwnotherapi amhenodol (cytocinau ac imiwnosymbylyddion)

Mae imiwnotherapi amhenodol, gan gynnwys cytocinau ac imiwnostimulants yn bennaf, fel arfer yn actifadu ymatebion imiwn yn erbyn celloedd canser yn systematig. Fel arfer mae gan imiwnotherapi amhenodol fecanweithiau amrywiol ar gyfer hyrwyddo'r cylch imiwnedd canser, gan gynnwys ysgogi cymeriant antigen tiwmor o APCs, hyrwyddo actifadu celloedd CD8þ T, a lleddfu'r amgylchedd gwrthimiwnedd tiwmor trwy ysgogi cytocinau. Rhoddodd Coley85 echdynion bacteriol (tocsinau Coley) am y tro cyntaf fel cynorthwywyr mewn cleifion â chanser ar ddiwedd y bedwaredd ganrif ar bymtheg. Newidiodd tocsinau Coley lefelau cytocinau ac arweiniodd at glirio tiwmor mewn rhai cleifion. Yn dilyn hynny, dangoswyd bod gan nifer o sytocinau effeithiau gwrthganser, gan gynnwys IL-2, IFN-g, a GM-CSF86. Mae IL-2 ac IFN-g wedi dangos potensial gwrthganser addawol. Fodd bynnag, mae cymhwysiad clinigol IL-2 ac IFN-g yn cael ei rwystro gan wenwyndra difrifol yn dilyn gweinyddu systemig 87. Dangoswyd bod asio cytocinau â phroteinau wedi'u targedu yn cynyddu'r croniad mewn tiwmorau ac yn gwella'r canlyniadau dilynol tra'n lleihau gwenwyndra systematig88. Serch hynny, mae strategaethau ymasiad yn cael effeithiau amlwg ar wahanol cytocinau. Mae'r cyfuniad o dechnoleg trawsgen a cytocinau yn darparu strategaeth driniaeth newydd. Mae celloedd canser a addaswyd â genynnau cytocin wedi'u gwerthuso ar sail yr effaith amddiffynnol yn erbyn heriau dilynol gyda chelloedd canser tebyg i wyllt89,90. Ac eithrio cytocinau ysgogol, mae mutants immunostain, fel agonists TLRs neu brotein STING, yn cael eu defnyddio'n eang i actifadu swyddogaeth APCs91e93.

buddion atodiad cistanche

2.3.2. gwrthgyrff monoclonaidd (mAbs)

Mewn imiwnotherapi canser, mae gwrthgyrff monoclonaidd (mAbs) yn gyfran sylweddol o gyffuriau a gymeradwyir gan Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau yr Unol Daleithiau (FDA). Mae mAbs yn cysylltu â thargedau ar affinedd uchel, sy'n sicrhau cywirdeb ac effeithlonrwydd yr asiantau hyn. Ar ben hynny, gall mAbs gyfryngu ADCC o gelloedd NK, sy'n cefnogi ymhellach effeithiau gwrthganser mAbs. Rhennir y mAbs sy'n targedu cylchoedd imiwnedd canser yn ddau gategori yn bennaf: atalyddion pwynt gwirio imiwnedd ar gyfer lleddfu'r gwrthimiwnedd ar y cylch imiwnedd canser a chyfuniadau gwrthgorff-cyffuriau (ADCs) ar gyfer achosi marwolaeth a rhyddhau antigen celloedd canser. Mae bodolaeth pwyntiau gwirio imiwnedd ar gelloedd canser yn cyfyngu'n sylweddol ar effeithiolrwydd imiwnotherapi canser. Er mwyn adfer swyddogaeth celloedd CD8þ T wedi'u preimio, mae gwrthgyrff sy'n atal cysylltiad CTLA-4 neu PD-1 â ligandau priodol wedi'u hastudio'n eang. Mae data clinigol yn hyrwyddo cymdeithasoli mamau babanod yn erbyn CTLA-4 (ipilimumab), PD- (nivolumab, pembrolizumab), a PD-L1 (ate zolizumab)94. O gymharu â CTLA-4 a PD-1 mAbs, mae mAbs PD-L1 wedi dangos gwenwyndra is. Yn ddiweddar, mae ADCs wedi denu sylw, ac mae tri math o ADC wedi'u masnacheiddio ers 2019. Nid oes gan gyffuriau cemegol traddodiadol unrhyw ddetholusrwydd ac mae angen dos cymharol uchel arnynt i gyflawni effeithiau iachaol. Gall gwrthgyrff affinedd uchel gael eu cysylltu'n gywir â'u targedau. Mae ADCs, sy'n cynnwys "arbennig" gwrthgorff, cysylltydd holltadwy, a chyffur sytotocsig, yn cyfuno manteision cyffuriau gwrthgorff a chemegol. Mae ADCs sydd wedi'u cymeradwyo ar hyn o bryd yn targedu biofarcwyr sy'n cael eu gorfynegi ar gelloedd canser, fel HER-2, CD30, CD33, a CD2295. Mae datblygiad technolegau ADC wedi ehangu'r arwyddion ar gyfer y therapïau hyn o lewcemia i falaeneddau solet. Mae Enhertu, ADC mwy newydd, wedi cael ei ddefnyddio mewn cleifion â chanserau positif HER{-2 y fron, y stumog, a chanser yr ysgyfaint celloedd nad ydynt yn fach, gyda chyfradd ymateb gwrthrychol (ORR) o tua 60%96. Crynhoir yr ADC a gymeradwywyd gan yr FDA yn Nhabl 3.

2.3.3. DEDDF

Mae ACT yn cynnwys actifadu ac ehangu celloedd imiwn awtologaidd in vitro, sydd wedyn yn cael eu hailgyflwyno i'r claf i wella gallu gwrthganser y system imiwnedd. Mae ACT yn adnabod a lladd celloedd canser yn uniongyrchol ac yn ail-gychwyn y cylch imiwnedd canser trwy gyflenwi nifer fawr o antigenau tiwmor. Mae celloedd effeithwyr ACT yn bennaf yn gelloedd lladd lymffocin-activated (LAK)97, celloedd lladdwr a achosir gan cytocin (CIK)98 lymffocytau tiwmor-ymdreiddio (TIL), DC, NK, TCR-T, a CAR-T99. Mewn therapi ACT amhenodol, nid yw celloedd imiwnedd yr effeithydd, gan gynnwys LAK, CIK, DC, a NK, yn adnabod antigenau tiwmor penodol ac nid oes ganddynt unrhyw gyfyngiad MHC I. Er bod therapi ACT amhenodol wedi dangos gweithgarwch gwrthganser rhagorol yn erbyn celloedd canser sydd â diffyg moleciwlau MHC I, ni ellir anwybyddu'r gwenwyndra posibl i feinwe arferol. Gall celloedd imiwnedd yr effeithydd mewn therapi ACT penodol, gan gynnwys TIL a TCR-T, adnabod antigenau tiwmor. Mae'r adnabyddiaeth a'r effaith angheuol ddilynol mewn celloedd canser yn dibynnu ar foleciwlau MHC I. Oherwydd cyfyngiad MHC I, mae therapïau ACT penodol TIL- a TCR-T yn aneffeithiol yn erbyn celloedd canser heb MHC I. Serch hynny, mae CAR-T yn defnyddio model adnabod gwrthgyrff-antigen i ddisodli'r cysylltiad rhwng TCR-CD3 a MHC I. /cymhlyg antigen, sy'n osgoi'r cyfyngiad MHC I. Fodd bynnag, gall CAR-T dargedu celloedd canser ag antigenau arwyneb yn unig, ac nid y rhai ag antigenau mewnol. Mae therapïau CAR-T a gymeradwyir gan yr FDA, fel Kymriah ac Yescarta, yn targedu lymffoma yn bennaf. Mae cymhwyso CAR-T i diwmorau solet yn parhau i fod yn heriol. Nodi gwell biofarcwyr canser a dyluniad rhesymegol CAR yw'r prif benderfynyddion ar gyfer llwyddiant therapi CAR-T. Ar ben hynny, mae technolegau tebyg wedi'u defnyddio mewn celloedd CAR-NK, sydd wedi'u defnyddio mewn llawer o astudiaethau rhag-glinigol. Yn aml mae gan gleifion sy'n dioddef o ganser system imiwnedd wan, gyda chyfyngiadau yn nifer a gweithgaredd hunan-lymffocytau. Felly, mae datblygiad lymffocytau o ffynonellau eraill yn cael ei ystyried yn ddatblygiad arloesol. Yn ddiweddar, mae technoleg bôn-gelloedd lluosog ysgogedig (iPSC) wedi ehangu ffynonellau a dosau lymffocytau cynradd. Efallai oherwydd cof epigenetig, o'i gymharu â chelloedd somatig, mae iPSCs o waed llinyn neu lymffocytau gwaed ymylol yn cynyddu effeithlonrwydd cynhyrchu lymffocytau CD4þ CD8þ101. Mae therapïau CAR-T neu CAR-NK yn seiliedig ar iPSCs wedi dangos effeithiau gwellhaol sylweddol mewn cleifion â malaeneddau celloedd B a chanser yr ofari102. At hynny, mae CAR-T cyffredinol yn goresgyn y cyfyngiadau sy'n gysylltiedig â ffynhonnell celloedd, gan ddarparu ACT sy'n berthnasol yn eang heb gyfatebiad HLA. Felly, mae moleciwlau MHC I, MHC II, a TCR yn cael eu dileu er mwyn osgoi gwrthod trawsblaniad neu adweithiau impiad yn erbyn gwesteiwr trwy olygu genynnau aeddfed. At hynny, cyflwynodd HLA-E neu HLA-G i er mwyn osgoi ymosodiadau imiwn gan gelloedd NK cleifion103. Mae treialon clinigol sy'n ymchwilio i therapïau ACT neu CAR cyffredinol sy'n deillio o iPSC yn mynd rhagddynt ar hyn o bryd.

2.3.4. Brechlynnau gwrthganser

Mae treigladau genetig yn cyd-fynd yn aml â chychwyn tiwmor a'i ddatblygiad, sy'n cynhyrchu antigenau unigryw sy'n wahanol i'r rhai ar gelloedd awtologaidd arferol. Mae rhyddhau antigenau tiwmor i fod i gychwyn y cylch imiwnedd canser. Fodd bynnag, mae anallu APCs yn y micro-amgylchedd tiwmor neu imiwnogenedd isel antigenau tiwmor yn rhwystro dal a chyflwyno antigenau tiwmor. Nod brechlynnau canser, sy'n cynnwys antigenau tiwmor a chynorthwywyr, yw goresgyn yr amgylchedd gwrthimiwnedd tiwmor, gwella imiwnogenedd antigenau tiwmor, actifadu imiwnedd cellog a digrif awtologaidd, a thrwy hynny reoli neu ddileu canserau104. Yn draddodiadol, mae brechlynnau canser wedi cynnwys brechlynnau celloedd cyfan (brechlynnau celloedd canser a brechlynnau DC), peptid, a brechlynnau asid niwclëig. Gyda datblygiadau diweddar mewn dilyniannu genynnau a biowybodeg, gellir adnabod neoantigenau tiwmor wedi'u personoli yn gyflym - wedi'u cadarnhau105. O'u cymharu ag antigenau sy'n gysylltiedig â thiwmor, mae neoantigens yn deillio o fwtaniadau celloedd canser ac felly maent yn antigenau cwbl newydd. Mae'r neoantigenau neoplastig hyn fel arfer yn ddarnau polypeptid sy'n meddu ar allu rhwymo penodol gyda HLA; fodd bynnag, mae eu imiwnogenigrwydd yn ansicr a dylid ei bennu mewn arbrofion vivo. Gall brechlynnau peptid a brechlynnau mRNA sy'n seiliedig ar neoantigenau ysgogi imiwnedd hiwmor a cellog rhag canser14,106. Canfu astudiaeth fanwl o farwolaeth celloedd canser y gall rhai celloedd canser achosi ymateb imiwn ar ôl marwolaeth, a elwir yn farwolaeth celloedd imiwnogenig (ICD). Pan fydd celloedd canser yn marw'n normal, mae eu antigenau a'u cydrannau imiwn-ysgogol yn cael eu diraddio trwy'r llwybr apoptosis. Yn ystod ICD, mae celloedd canser yn datgelu eu antigenau ac yn rhyddhau patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs), gan gynnwys ATP, protein grŵp symudedd uchel 1 (HMGB1), a calreticulin107. Mae'r DMAPs hyn yn achosi i gelloedd APC gymryd antigenau tiwmor a'u cyflwyno, gan gynhyrchu effeithiau gwrthganser. Mae brechlynnau canser yn y fan a’r lle sy’n seiliedig ar y broses ICD wedi datgelu mecanweithiau gwrthganser newydd o gyffuriau cemotherapiwtig traddodiadol, megis doxorubicin (DOX)109. At hynny, dangoswyd bod nifer o therapïau canser allanol, megis therapi ffotothermol, therapi ffotodynamig, a radiotherapi, yn ysgogi ICDs mewn celloedd canser. Fodd bynnag, nid yw effaith y strategaeth brechlyn in situ wedi'i gwarantu, ac mae'n dibynnu'n uniongyrchol ar imiwnogenigrwydd yr antigenau tiwmor. Mae canserau sydd â mwy o faich treiglo yn cyflwyno mwy o ymateb i frechlynnau in-situ. Ar ben hynny, mae brechlynnau canser sy'n actifadu imiwnedd cellog yn effeithlon yn arwain at ganlyniadau gwrthganser da. Mae traws-gyflwyno APCs ar gyfer antigenau tiwmor alldarddol yn hanfodol ar gyfer actifadu imiwnedd cellog. Mae'r brechlynnau canser a allai dargedu CD8aþ DCs mewn nodau lymff neu ryddhau antigenau tiwmor o'r endo yn unig felly rhyw system i'r cytoplasm, ysgogi traws-gyflwyno APCs a gwell imiwnedd cellog gwrthganser.

Tabl 3 ADC a gymeradwywyd gan yr FDA ar gyfer therapi canser.

3. Nanodefnyddiau sy'n ysgogi cylch imiwnedd canser

Mae gan nanomaterials fanteision amlbwrpas, megis maint y gellir ei reoli, biocompatibility uchel, a chynhwysedd llwyth rhagorol. Wrth i'r mecanweithiau sy'n sail i imiwnoleg canser gael eu hegluro'n raddol, disgwylir i nanoddeunyddiau fod â'r potensial i wneud y gorau o lawer o agweddau ar imiwnotherapi canser yn seiliedig ar y cylch imiwnedd canser. Gall gallu targedu nanoddeunyddiau sicrhau bod gwahanol gamau'r cylch imiwnedd canser yn cael eu gweithredu gyda thrachywiredd amserol a gofodol, sy'n lleihau sgîl-effeithiau tra'n sicrhau ymateb imiwn gwrth-tiwmor. Mae nodi effeithiau EPR yn gwneud nanoddeunyddiau (20e200 nm) yn bartner addas ar gyfer cyflenwi cyffuriau wedi'u targedu â chanser110. Gall defnyddio nanoddeunyddiau fel cludwyr gyfoethogi cyfansoddion rheoleiddio imiwnedd mewn meinweoedd canser i wella'r ymateb imiwn a lleihau gwenwyndra systemig. Yn ogystal, mae nanoddeunyddiau â maint o tua 25 nm yn fwy tebygol o dargedu nodau lymff, gan arwain at y gweithrediad imiwnedd cryf a achosir gan frechlynnau canser111,112. Yn ogystal â chymryd rhan mewn imiwnotherapi canser fel cludwyr cyffuriau, nodir bod nifer cynyddol o nano-ddeunyddiau i gyfryngu triniaethau gwrthganser allanol, gan gynnwys therapïau ffotothermol a ffotodynamig, sy'n cymell ICD mewn celloedd canser i ffurfio brechlyn gwrthganser yn y fan a'r lle ac ailgychwyn cylchred imiwnedd canser. Yn ogystal, mae nanomaterials rhannol wedi dangos effeithiau cynorthwyol unigryw, a all ysgogi'r corff i gynhyrchu ymateb imiwnedd cryfach a lleddfu ataliad y cylch imiwnedd canser. Bydd y canlynol yn cyflwyno'n fanwl sut mae nano-ddeunyddiau fel cludwyr cyffuriau, inducers ICD, a chynorthwywyr imiwnedd yn gwella imiwnotherapi canser yn seiliedig ar imiwnedd canser. Mae swyddogaethau amlbwrpas nanomaterials yn codi'r posibilrwydd o ddatblygu imiwnotherapi canser cyfunol ar gyfer targedu sawl cam o'r cylch imiwnedd canser ar yr un pryd i gyflawni canlyniad gwrth-ganser mwy grymus (Ffig. 4).

budd-daliadau atodiad cistanche-sut i gryfhau system imiwnedd

3.1. Llwyfan dosbarthu cyffuriau

Mewn imiwnotherapi canser, defnyddir nanomaterials yn eang i dargedu a chyfoethogi cyfansoddion ysgogol imiwn neu frechlynnau canser mewn meinweoedd canser neu feinweoedd imiwnedd (fel nodau lymff). Mae'r cyffuriau cyfoethog yn gwella gweithrediad y system imiwnedd oherwydd y crynodiad cynyddol a hefyd yn cyfyngu ar y difrod i feinwe arferol a achosir gan ymateb imiwn systemig. Gellir rhannu nanomaterials sy'n targedu meinweoedd canser a nodau lymff yn asiantau targedu goddefol a gweithredol, yn ôl y mecanwaith a ddefnyddir. Mae targedu goddefol yn dibynnu ar y defnydd o nanomaterials maint penodol gan feinweoedd canser neu nodau lymff, tra bod targedu gweithredol yn bennaf yn dibynnu ar orfynegiant moleciwlau derbynnydd. Er enghraifft, mae av-integrins neu dderbynyddion ffolad yn cael eu gorfynegi mewn rhai meinweoedd canser, a gellir addasu'r ligand av-integrin (iRGD) neu asid ffolig ar wyneb nanomaterials i gyflawni targedu gweithredol. Mae derbynyddion mannose yn cael eu gorfynegi ar wyneb APCs mewn nodau lymff. Felly, gellir addasu mannose ar nanomaterials i fynd ati i dargedu APCs. Mae nano-ddeunyddiau a dargedir ar gyfer canser fel arfer yn cael eu llwytho ag actifyddion imiwnedd a all oresgyn y micro-amgylchedd atal imiwnedd, gan gynnwys cytocinau, symbylyddion imiwnedd, a gwrthgyrff ICB. Mae nanomaterials sy'n targedu nodau lymff fel arfer yn cael eu llwytho ag antigenau tiwmor i hyrwyddo prosesu a thraws-gyflwyno antigenau gan DCs, ac i actifadu celloedd CD8þ T canser-benodol yn y nodau lymff. Mae canfod a datblygu inducers ICD wedi arwain at ddefnyddio nanomaterials i gludo'r cyfryngau hyn i feinweoedd canser. Yn ogystal, bydd y cyfuniad rhesymegol o wahanol imiwnofodylyddion mewn nanomaterials yn gwella effeithlonrwydd imiwnotherapi canser ymhellach.

3.1.1. Sytocinau ac imiwnogyddion

Mae gweinyddu cytocinau am ddim ac imiwnoysgogyddion yn systemig yn arwain at storm imiwnedd na ellir ei rheoli. Gall nano-ddeunyddiau wedi'u targedu â chanser gyfyngu ar actifadu imiwnedd sy'n digwydd y tu mewn i feinweoedd canser. Yn dilyn cydosod poly ethyleneimine pwysau moleciwlaidd isel (600 Da), dangoswyd bod cysylltiad â b-cyclodextrin a'r genyn IL-2, a chysylltiad â ffolad, nanoronynnau polymerig tua 100 nm mewn diamedr, yn ysgogi actifadu Celloedd CD4þ T, celloedd CD 8þ T a chelloedd NK, gan arwain at atchweliad impiadau melanoma B16eF1113. Cynhyrchodd cyfuniad o'r genyn IL{-, genyn IL{-12, lipid holltadwy endosomaidd, a pheptid RGD endosomaidd holltadwy nanoronynnau tua 100 nm o ran maint, a arweiniodd at ymdreiddiad leukocyte uwch ac ardaloedd canseraidd necrotig114. Yn ogystal, gallai llwytho IL-2-proteinau Fc asio a gwrthgorff CD137 agonistaidd ar liposomau gadw effeithiau gwrthganser cryf IL-2 a gwrthgorff agonistaidd CD137, tra'n lleihau'n sylweddol wenwyndra systemig a achosir gan leukocytes sy'n cylchredeg115 (Ffig. . 5). Ac eithrio cytocinau, mae nano-ddeunyddiau ynghyd ag imiwnogyddion yn sicrhau bod lewcocytau sy'n ymdreiddio tiwmor yn cael eu gweithredu'n lleol. Dangoswyd bod rhoi lipidau cationig cylchol wedi'u llwytho â GMP mewnwythiennol yn ysgogi cynhyrchu interfferon (IFN) ac actifadu celloedd NK yn effeithlon, a oedd yn atal metastasis yr ysgyfaint mewn model llygoden xenograft B16-F10116. Yn ogystal, mae gan nano-ddeunyddiau wedi'u llwytho imiwnofodulator y potensial i dargedu lewcocytau sy'n gysylltiedig â chanser. Er enghraifft, roedd nanoronynnau wedi'u llwytho ag agonist TLR7/8 yn targedu DCs yn benodol mewn meinweoedd canser a nodau lymff wedi'u draenio trwy dargedu goddefol oherwydd yr effeithiau maint. Dangoswyd bod nano-ddeunyddiau polymerig PLGA-PEG sy'n gysylltiedig â gwrthgorff gwrth-PD-1 (aPD1) neu wrthgorff CD8 yn rhwymo'n benodol i gelloedd PD-1 positif CD8þ T. Dangoswyd bod y nanomaterials polymerig PLGA-PEG hyn yn darparu atalyddion TGF-b, gan wrthdroi effaith ataliol TGFb ar gelloedd CD 8þ T118. Defnyddiwyd nanoronynnau tebyg wedi'u haddurno ag aPD1 i ddosbarthu atalydd NF-kB i TILs PD{-1 positif i leihau cynhyrchiant IL-10 a TGF-b, a thrwy hynny leddfu'r amodau gwrthimiwnedd119.

3.1.2. mAbs

Mae ICB, y therapi mAb mwyaf llwyddiannus a ddefnyddir mewn imiwnotherapi canser, yn gweithredu ar TIL a leukocytes cylchrediad y gwaed, sy'n achosi effeithiau gwrthganser ynghyd â llid awtoimiwn. Gall nanomaterials gludo gwrthgyrff ICB i feinweoedd canser a lleddfu gwenwyndra. Dangoswyd bod micronodwyddau hunanddiraddadwy sy'n amgáu aPD1 yn rhyddhau aPD1 i feinweoedd melanoma ac yn atal cynnydd canser yn sylweddol. Yn ogystal â rhyddhau rheoledig, mae nanomaterials hefyd yn gwaddoli gwrthgyrff ICB ag effeithiau aml-falent, sy'n cryfhau'r rhyngweithio rhwng gwrthgyrff a'u targedau. Fe wnaeth adeiladu gwrthgorff gwrth-PD-L1 amlfalent (aPD-L1) trwy gyfuno aPD-L1 â dendrimers poly-(amidoamine) hypergangen, wella'r avidity rhwymol gyda PD-L1 chwe gwaith yn fwy o'i gymharu ag aPD-L1121 am ddim. Ar ben hynny, arweiniodd cyfuniad o scFv ailgyfunol o aPD1 â pholypeptid tebyg i elastin sy'n oddefgar imiwn (iTEP) at hunan-gydosod nanoronynnau aPD1, a rwystrodd y pwynt gwirio imiwnedd PD{-1 in vitro ac in vivo122. At hynny, dangosodd nanoronynnau wedi'u cyd-lwytho â gwahanol fAbs, megis aPD1 a gwrthgorff gwrth-OX40 (aOX40) ganlyniadau gwrthganser synergaidd a gwell o gymharu â'r ddau wrthgyrff rhydd123 (Ffig. 6).

Ffigur 4 Mae nano-ddeunyddiau yn targedu gwahanol gamau o'r gylchred imiwnedd canser yn unigol neu ar yr un pryd. Mae nano-ddeunyddiau a ddefnyddir ar hyn o bryd yn bennaf yn cymell yr ICD o gelloedd canser, gan hyrwyddo cymeriant antigen ac aeddfedu APCs, gwella traws-gyflwyno APCs, a rheoleiddio micro-amgylchedd gwrthimiwnedd meinweoedd canser.

3.1.3. Brechlynnau canser

Mae angen antigenau tiwmor a chynorthwywyr ar gyfer brechlynnau canser. Gallai cynhwysion ategol, fel imiwn-symbylyddion, wella ymhellach imiwnogenigrwydd brechlynnau canser. Mae nanomaterials yn lwyfannau amlswyddogaethol sy'n darparu manteision amlbwrpas ar gyfer adeiladu brechlynnau canser, fel a ganlyn124,125: (1) y gallu i gyflenwi gwahanol gydrannau brechlyn ar yr un pryd i'r un APCs i hybu ymateb imiwn penodol; (2) cyfoethogi brechlynnau canser i APCs mewn nodau lymff neu feinweoedd canser trwy dargedu goddefol neu weithredol; (3) cyfryngu maint ac effeithiau lluosog brechlynnau canser i sbarduno ymateb imiwnedd cryf; (4) rhyddhau antigenau tiwmor dan reolaeth a chynaliadwy gan sicrhau gweithrediad hirdymor y system imiwnedd; (5) cyflwyno antigenau tiwmor sytosolig i hyrwyddo traws-gyflwyno APCs i gelloedd T naı¨ve CD8þ T cysefin effeithlon. Mae antigenau sy'n gysylltiedig â thiwmor (TAAs) ac antigenau enghreifftiol wedi'u defnyddio'n helaeth ar gyfer adnabod a datblygu brechlynnau canser yn sylfaenol gan ei bod yn gymharol anodd nodi antigenau tiwmor-benodol. Yn seiliedig ar TAAs ac antigenau enghreifftiol (fel ovalbumin, ac OVA), mae nifer o nanoronynnau wedi'u defnyddio i ddatblygu brechlynnau nano canser. Er enghraifft, mae nanoronynnau PLGA126, (LCP) bioddiraddadwy127, nanoronynnau organosilica mesoporous glutathione128, a nanoronynnau protein129 wedi llwytho TAAs ac antigenau model yn llwyddiannus, a dangoswyd eu bod yn cyfryngu imiwnedd tiwmor antigen-benodol. Yn dilyn y darganfyddiad bod DCs yn chwarae rhan bwysig yn y nifer sy'n derbyn ac yn trin brechlynnau canser, mae nifer cynyddol o frechlynnau nano canser wedi'u cynllunio i dargedu DCs130. Er enghraifft, defnyddiwyd nanoronynnau euraidd tua 14 nm mewn maint i lwytho protein fflwroleuol coch (RFP) fel antigen model a CPG-ODN fel cynorthwyol. Arweiniodd y ffurfiant at gyfoethogi nanoronynnau wrth ddraenio nodau lymff, titer uchel o wrthgorff gwrth-RFP, ac atchweliad tiwmorau B16-F10 sy'n mynegi RFP131. Yn ogystal, mae moleciwlau sy'n targedu DC, fel gwrthgyrff mannose neu CD40, yn cael eu haddasu'n gyffredin ar nanoronynnau i ddosbarthu brechlynnau nano canser i DCs. Er enghraifft, roedd nanoronynnau PLGA sy'n cynnwys Pam3CSK4, Poly (I: C), ac OVA, yn gysylltiedig â gwrthgyrff gwrth-CD40, a arweiniodd at ddosbarthu brechlyn yn effeithlon i DCs ac actifadu celloedd CD8þ T yn gryf132. O dan amgylchiadau arferol, mae DCs yn cyflwyno antigenau i gelloedd CD4þ T i ysgogi imiwnedd digrif ar ôl amlyncu antigenau alldarddol. Fodd bynnag, mae imiwnedd cellog a hwylusir gan draws-gyflwyno DCs gyda chymorth moleciwlau MHC I yn cynrychioli ymateb imiwnedd gwrthganser mwy effeithlon. Mae nano-ddeunyddiau sydd â'r gallu i ddosbarthu antigenau tiwmor i'r cytoplasm yn gwella'n fawr y tebygolrwydd ac effeithlonrwydd traws-gyflwyno. Dangoswyd bod nano-ddeunyddiau â gwefr bositif, megis polyethyleneimin (PEI) a nanolenni chitosan/calsiwm ffosffad, yn sbarduno cargos i ddianc yn endosomaidd trwy effaith sbwng proton45,133. Gall nano-ddeunyddiau sy'n cael eu llwytho ag asiantau sy'n tarfu ar endosomaidd, fel peptidau sy'n ffurfio mandwll, gyfryngu dianc cargo a gyd-gyflenwir. Er enghraifft, adeiladodd Kong a Liu et al.134 frechlynnau nano trwy lwytho PLGA gydag OVA a hydroxychloroquine (HCQ). Athreiddiad pilen a achosir gan HCQ o'r endosome a hwyluso rhyddhau OVA. O'i gymharu â nanoronynnau PLGA/OVA, roedd brechlynnau nano yn gwella mynegiant MHC-I a'r moleciwl cymhellol CD86 o BMDCs, yn cynyddu amlder celloedd T IFN-gþ CD8þ, celloedd T IFN-gþ CD4þ, a chof canolog celloedd T, a hyrwyddo atchweliad sylweddol tiwmorau. Yn 2019, adeiladodd Xu et al.135 frechlyn nano arall i hwyluso croes-gyflwyniad trwy lwytho OVA a CpG-ODN ar dendrimer dopamin polyamid wedi'i addasu ag asid benzoig guanidino (DGBA). Fe wnaeth y brechlyn nano hwn achosi imiwnedd cellog cryf a oedd yn benodol i antigen ac atal ail-herio melanoma OVA B. Ar ben hynny, dangosodd y brechlyn nano hwn effeithiolrwydd gwrthganser cadarn yn erbyn melanoma B16-OVA o'i gyfuno â strategaeth APD yr ICB{58}}. Yn dilyn aeddfedu technoleg adnabod ar gyfer neoantigenau, mae neoantigenau canser bellach yn cael eu defnyddio i lunio brechlynnau nano canser. Dangoswyd bod nanodiscs wedi'u gorchuddio â neoantigenau a CPG-ODN wedi'u cyfoethogi mewn organau lymffoid a'u bod wedi achosi hyd at 47-blygu mwy o CTLs neoantigen-benodol na brechlynnau hydawdd136. Yn ogystal, gallai defnyddio bacterioffagau T7 fel nanocarriers ar gyfer mynegiant neoantigens gael brechlynnau nano sy'n cynnwys neoantigenau amrywiol. Arweiniodd y brechlynnau nano hyn at lefelau uchel o wrthgyrff gwrth-neoantigen ac ymatebion celloedd B.

Ffigur 5 Arweiniodd liposomau yn angori IL-2-Fc wedi'i asio a gwrthgorff agonistaidd CD137 at imiwnedd gwrthganser heb wenwyndra systemig. (A) Delwedd Cryo-TEM o IL-2-Fc-liposome (roedd liposomau gwrth-CD137 yn debyg). (B) Penderfynwyd ar gyfrif celloedd T CD8þ ar ôl trin celloedd T polyclonaidd o C57Bl/6 llygod â IL hydawdd neu liposomaidd-2-Fc (10 ng/mL o brotein). (C) secretu IFN-g ei ddadansoddi ac yna activated celloedd T eu deor gyda hydawdd gwrth-CD137 neu Lipo-aCD137 (crynodiad terfynol aCD137: 10 mg/mL). (D) rhannau o diwmor wedi'u rhewi ar ôl pigiadau o Alexa-568-labelu aCD137 ac IL-2-Fc a Lipo-aCD137 þ Lipo-IL2-Fc. (E) meintiau tiwmor mewn llygod C57Bl/6 yn dilyn triniaeth ag aCD137 þ IL-2-Fc, Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc, neu Lipo-IgG. (F) Delweddau biooleuedd o lygod C57BL/6 yn cario tiwmorau B16F10 sy'n mynegi luciferase, ar ôl triniaeth gyda Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc neu Lipo-IgG. Adargraffwyd gyda chaniatâd Cyf. 115. Hawlfraint ª 2019 Nature Publishing Group.

Ffigur 6 Mae nanoronyn imiwnotherapi deuol yn targedu PD-1 ac OX40 yn gwella imiwnedd rhag canser. (A) Sgematig o welliant imiwnotherapi cyfunol wedi'i hwyluso gan DINP. (B) delweddau o nanoronynnau cyn ac ar ôl cydlyniad gwrthgyrff (bar graddfa: 100 nm). (C) maint tiwmor a chromliniau goroesi llygod C57BL/6 gyda thiwmorau B16F10 yn dilyn triniaeth â gwahanol gyffuriau. (D) delweddau immunofluorescent o diwmorau ar ôl triniaeth gyda gwahanol gyffuriau. Adargraffwyd gyda chaniatâd Cyf. 123. Hawlfraint ª 2018 WILEY-VCH Publishing Group.

3.2. Deunydd swyddogaethol fel inducer ICD

Mae mathau a swyddogaethau nanoddeunyddiau yn amrywiol. Gellir eu defnyddio fel cludwyr cyffuriau (fel liposomau, silicon mesoporous, a pholymerau), ac mae ganddynt hefyd swyddogaethau amrywiol eraill, megis effeithiau ffotothermol, effeithiau ffotodynamig, effeithiau cinetig cemegol, effeithiau magnetothermol, ac effeithiau gwella ymbelydredd. Dangoswyd bod rhan o nanodefnyddiau sydd â'r swyddogaethau hyn yn achosi ICD mewn celloedd canser, gan ryddhau antigenau tiwmor a DMAPs151. Mae gan y cyfuniad o'r nanodefnyddiau hyn ag imiwnotherapi traddodiadol, megis imiwnogyddion a therapi pwynt gwirio imiwnedd, y potensial i hyrwyddo sawl cam o'r cylch imiwnedd canser yn effeithlon ac yn y pen draw gyflawni gwell effaith gwrthganser. Bydd rhan ganlynol yr adolygiad hwn yn cyflwyno ffotothermol, ffotodynamig, radiotherapiwtig, hemodynamig, a nanoddeunyddiau swyddogaethol eraill, ac yn trafod eu cymwysiadau mewn imiwnotherapi canser yn seiliedig ar y cylch imiwnedd canser.

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

3.2.1. Nanomaterial ffotothermol

Mae asiantau ffotothermol (PTAs) yn trawsnewid egni golau yn egni thermol. Mae nanomaterials PTA fel arfer yn cael eu rhannu'n gyfryngau anorganig sy'n seiliedig ar fetel, asiantau anorganig sy'n seiliedig ar garbon, asiantau sy'n seiliedig ar ffosfforîn, asiantau polymerig, a PTAs152e154 newydd eraill. Mae PTAs anorganig sy'n seiliedig ar fetel yn cynnwys deunyddiau metel nobl confensiynol (gan gynnwys Au, Ag, Pd, a Pt) a deunyddiau lled-ddargludyddion (sy'n cynnwys CuS, MoS2, a WS2). Mae PTAs anorganig sy'n seiliedig ar fetel yn hawdd eu syntheseiddio â meintiau a siapiau y gellir eu haddasu ond mae ganddynt anfanteision megis cyfradd metaboledd araf a phroffiliau gwenwyndra hirdymor aneglur. Mae PTAs anorganig sy'n seiliedig ar garbon yn cynnwys graphene, nanotiwbiau carbon, a ffwleren yn bennaf. Er bod gan PTAs anorganig sy'n seiliedig ar garbon effeithlonrwydd trosi ffotothermol uchel a sefydlogrwydd, mae ganddynt y potensial i achosi niwmonia ac maent yn anodd eu cynhyrchu ar raddfa fawr. Mae PTAs sy'n seiliedig ar ffosfforîn, nanomaterials sydd newydd eu datblygu, yn cynnwys ffosfforîn du dau-ddimensiwn a dotiau cwantwm du ffosfforws. Mae gan PTAs sy'n seiliedig ar ffosfforîn effeithlonrwydd trosi ffotothermol uchel a phriodweddau bioddiraddio rhagorol. Serch hynny, mae materion yn ymwneud â sefydlogrwydd, cynhyrchu ar raddfa fawr, a chynhwysedd storio heb eu datrys o hyd. Ar ben hynny, mae'r gwenwyndra acíwt a'r effeithiau imiwn sy'n gysylltiedig â PTAs sy'n seiliedig ar ffosfforîn yn aneglur o hyd. Mae PTAs polymerig, gan gynnwys polypyrrole (PPy) a polydopamin (PDA), yn hawdd eu syntheseiddio â phwysau moleciwlaidd addasadwy. O ran PTAs newydd eraill, mae nifer o ddeunyddiau dau ddimensiwn wedi'u cynhyrchu gydag effeithlonrwydd trosi ffotothermol uchel, megis C3N4 a MXenes gyda'r fformiwla gyffredinol Mnþ1Xn. Yn Mnþ1Xn, mae M yn dynodi metel trosiannol (Ti, V, Ta, Nb, Mo, a Zr) ac mae X yn cynrychioli C neu N. Dylai'r PTAs sy'n addas ar gyfer PTT mewn imiwnotherapi canser fodloni'r gofynion canlynol: (1) trawsnewid ffotothermol cymharol uchel effeithlonrwydd i osgoi difrod laser i feinwe arferol; (2) biocompatibility ardderchog a bioddiraddio i osgoi gwenwyndra systemig; a (3) amsugno golau yn y rhanbarth NIR, sy'n optimaidd yn yr ail ffenestr NIR (NIR-II) (1000e1350 nm). Hyd yn hyn, mae therapïau ffotothermol yn gweithredu fel dau fodel: PTT tymheredd uchel a PTT tymheredd isel. Ar gyfer PTT tymheredd uchel, mae meinweoedd canser yn cael eu abladu ar dymheredd uwch na 50 C155. Gall tymheredd uchel a thrawsgludiad gwres niweidio meinwe arferol cyfagos156. Fel arfer, mae celloedd mamaliaid yn ymateb i sioc gwres trwy or-fynegi proteinau sioc gwres (HSPs), fel HSP70 a HSP90. Felly, mae ymchwil wedi canolbwyntio ar sensiteiddio celloedd canser ar gyfer PTT tymheredd isel trwy atal mynegiant a gweithgaredd HSPs157. Mae astudiaethau diweddar wedi cadarnhau y gall PTT ysgogi ICD mewn celloedd canser144. Arweiniodd y tymheredd uwch a achoswyd gan arbelydru at farwolaeth celloedd yn fwy effeithlon. Fodd bynnag, ni chynyddodd biomarcwyr ICD gyda'r cynnydd yn y tymheredd. Daeth marcwyr ICD, megis rhyddhau ATP, rhyddhau HMGB1, a mynegiant calreticulin, i'r amlwg yn amlach ar 63.3e66.4 C nag ar dymheredd uwch (83.0e83.5 C) ac is (50.7e52.7 C). Ar ben hynny, cadarnhawyd canfyddiadau in vitro o frechu dilynol gyda niwroblastomas gwahanol wedi'u trin â PTT. Arweiniodd llygod her imiwneiddio â chelloedd toma niwroblast o fewn ffenestr tymheredd gorau posibl at oroesiad hirdymor gwell o gymharu â grwpiau tymheredd uwch neu is. Fodd bynnag, mae'n anodd cael ymateb imiwnedd gwrthganser cryf yn dibynnu ar imiwnogenedd antigen sy'n deillio o ICD a achosir gan PTT yn unig. Felly, mae nanoddeunyddiau PTA yn aml yn cael eu cyfuno â strategaethau imiwnedd traddodiadol eraill i wella canlyniad imiwnotherapi canser. Roedd defnyddio nanotiwbiau carbon fel PTAs, ynghyd â rhoi gwrthgorff gwrth-CTLA yn systemig i bob pwrpas yn atal canser pell a metastasis canser o dan arbelydru159. Canfuwyd bod nanoronynnau Hollow CuS wedi'u gorchuddio â chitosan a CpG-ODN yn actifadu celloedd NK a DCs mewn meinweoedd canser ac yn draenio nodau lymff, gan arwain at atal canser lleol a phell160. Yn ddiweddar, mae celloedd mamalaidd wedi'u defnyddio ar gyfer cynhyrchu PTAs yn y fan a'r lle, Au nanoronicles (AuNPs). Roedd trin celloedd B16F10 gyda HAuCl4 yn achosi'r genhedlaeth fewngellol o AuNPs. Ar ôl ecsocytosis, cafodd AuNPs eu crynhoi mewn pilenni B16F10 sy'n cynnwys antigenau tiwmor amrywiol. Yna, cafodd celloedd AuNP@B16F10 eu deor â chelloedd DC2.4 i addurno'r bilen DC ymhellach a ffurfio AuNP@DCB16F10. Roedd gweinyddu AuNP@DCB16F10 i B16F yn atal datblygiad canser yn sylweddol a chelloedd DCs a CD8þ T wedi'u actifadu ar ôl arbelydru161 (Ffig. 8). Er bod PTT wedi'i gyfryngu gan nanomaterial wedi'i ddefnyddio'n helaeth mewn ymchwil sylfaenol ar gyfer ei nodwedd anfewnwthiol, nid oes unrhyw gymwysiadau clinigol llwyddiannus o hyd. Gellir crynhoi rhwystrau PTT wedi'i gyfryngu gan nano-ddeunyddiau mewn trawsnewid clinigol yn chwe chategori. (1) Mae'r cyfyngiadau sy'n deillio o nodweddion materol y rhan fwyaf o nanomaterials, yn cynnwys sefydlogrwydd a gwasgariad gwaed gwael, gallu cylchrediad hir cyfyngedig, cyfoethogi'r afu a llid, a phroses ffarmacocinetig aneglur. (2) Mae cyfyngiadau PTAs seiliedig ar nanomaterial, yn cynnwys effeithlonrwydd ffotothermol isel a sefydlogrwydd llun gwael, yn enwedig ar gyfer PTAs aur. (3) Y rhwystrau sy'n deillio o'r broses arbelydru golau, gan gynnwys gwenwyndra ysgafn a threiddiad meinwe arwynebol. (4) Pa dymheredd sy'n fuddiol i'r broses ICD? A oes egwyddor gyffredinol ar gyfer pob PTA sy'n seiliedig ar nano-ddeunyddiau? gallu PTAs seiliedig ar nano-ddeunyddiau i ysgogi proses ICD. (6) Nid yw dwyster y broses ICD a achosir gan PTT â chymorth nano-ddeunyddiau yn ddigon i ailddechrau'r cylch imiwnedd canser yn rymus, ac mae angen y cyfuniad o PTT â chymorth nano-ddeunyddiau ag imiwnotherapi canser arall, sy'n cynyddu cymhlethdod y system driniaeth.

Ffigur 7 Therapi ffotothermol gydag imiwnedd gwrthganser a achosir gan nanoronynnau imiwn-cynorthwyol. (A) Sgematig nanoronyn imiwn-gynorthwyol a adeiladwyd gan PLGA wedi'i lwytho ag ICG a R837 a'i effaith ar y system imiwnedd. (B) cyfaint tiwmor o diwmorau pell 4T1 a CT26 yn dilyn y driniaeth a nodwyd o'r tiwmor cynradd. (C) Cyfrif celloedd T CD4þ a CD8þ o diwmorau pell yn dilyn y driniaeth a nodwyd o'r tiwmor cynradd. Adargraffwyd gyda chaniatâd Cyf. 145. Hawlfraint ª 2016 Nature Publishing Group.

3.2.2. Nanoddeunydd ffotodynamig

Mewn PDT, gall ffotosensitizers (PSs) amsugno ffotonau a'u trawsnewid o gyflwr daear i gyflwr cynhyrfus. O dan gyflwr cyffrous, mae'r PS fel arfer yn ansefydlog ac yn trosglwyddo electroneg ynni uchel yn hawdd i swbstradau eraill. Mewn adweithiau math I, mae PS mewn cyflwr cynhyrfus, yn adweithio â'r gellbilen neu fiomoleciwlau eraill i ffurfio radicalau, sy'n adweithio ymhellach ag O2 i gynhyrchu cynhyrchion ocsigenedig. Mewn adweithiau math II, mae PS mewn cyflwr cynhyrfus yn adweithio'n uniongyrchol ag O2 i ffurfio ocsigen singlet, sy'n ROS162 hynod weithgar (Ffig. 9). Felly, mae cysylltiad agos rhwng allbwn PDT a chrynodiad O2. O dan amgylchedd tiwmor hypocsig, mae'n anodd dangos effeithlonrwydd uchel gyda PDT. Er i PDT ddod i'r amlwg yn y 1970au ac fe'i defnyddiwyd yn llwyddiannus i drin canserau arwynebol, cadarnhawyd gweithrediad imiwnedd cyfryngol PDT ar ddiwedd yr 2{0fed ganrif, ac mae therapïau yn dal i gael eu datblygu163e165. Mewn astudiaethau mwy diweddar, dangoswyd bod PDT yn ddull effeithiol o ysgogi ICD mewn celloedd canser166,167. Yn nodedig, mae'n ymddangos bod angen ROS ar gyfer ICD oherwydd bod imiwnogenigrwydd y broses yn cael ei atal i raddau helaeth ym mhresenoldeb gwrthocsidyddion. Mae PS PDT yn cynnwys llifynnau organig a nanodefnyddiau. Mae gan liwiau organig nifer o anfanteision cynhenid, gan gynnwys hydroffobigedd, dyfnder treiddiad isel, a phenodoldeb isel ar gyfer celloedd canser. Gall defnyddio nanoddeunyddiau fel cludwyr ar gyfer PSs organig oresgyn eu nifer o ddiffygion, ac mae cynnwys cysylltiedig wedi'i gyflwyno yn Adran 3.1.3. Yma, byddwn yn cyflwyno nanoddeunyddiau sydd â gallu cynhenid ​​​​i ysgogi prosesau ffotodynamig a'u cymhwysiad mewn imiwnotherapi canser. Mae nano-ddeunyddiau PDT cyffredin yn cynnwys nano-ddeunyddiau metelaidd nobl, nano-ddeunyddiau carbon, ffosfforen du, a fframweithiau metel-organig nanoraddfa (MOFs)168. Yn gryno, mae nano-ddeunyddiau metelaidd bonheddig yn cael eu cynrychioli gan nanoronynnau aur ac arian. Adroddwyd bod nanorodau aur, er enghraifft, yn cynhyrchu ocsigen singlet o dan olau NIR yn 915 nm, a ddinistriodd tiwmorau melanoma B16F0 mewn model llygoden. Yn ogystal, fe wnaeth y nanorodau aur hyn achosi cynnydd yn y tymheredd o amgylch meinweoedd canser yn dilyn arbelydru â golau NIR ar 780 nm169. Gallai'r switsh mewn golau cyffro drawsnewid y model therapiwtig rhwng PTT a PDT. Mae nanomaterials PS seiliedig ar garbon yn cynnwys nanotiwbiau carbon, ffwlerenau, a dotiau cwantwm graphene. Mae PS brodorol sy'n seiliedig ar garbon yn cynhyrchu ocsigen sengl cyfyngedig o dan arbelydru NIR. Fodd bynnag, gall dopio ac addasu arwynebau waddoli PS seiliedig ar garbon gydag effeithlonrwydd trosi cwantwm rhagorol o dan arbelydru NIR170e172. Cymhwyswyd ffosfforen du gyda bwlch band tiwnadwy, biocompatibility ardderchog, a bioddiraddio gyntaf fel PS yn 2015. Dangosodd ffosfforen du gynnyrch cwantwm oddeutu 0.91 o ocsigen singlet ar arbelydru 660 nm ac achosi marwolaeth sylweddol celloedd ac atal tiwmor173. Dangoswyd bod MOFs wedi'u cydosod â PSs organig fel ligandau, ac ïonau metel (ïonau Hf, Fe, Zn, a Zr) fel canolfannau metel, yn gweithredu fel nanomaterial PS174,175. Er enghraifft, adweithiwyd deilliad porffyrin newydd, 5,15- di (p-benzoato) porffyrin (H2DBP) â HfCl4 trwy adwaith solvothermol i gynhyrchu strwythur DBP-UiO MOF. Dangosodd MOF DBP-UiO-O well effeithiolrwydd PDT a dileu canser mewn tua hanner y llygod yn dilyn un weinyddiaeth, ac ar ôl dod i gysylltiad ag arbelydru 640 nm176. Datblygodd ymchwil ddilynol MOF seiliedig ar glorin trwy ddisodli H2DBP gyda 5,15-di (p-benzoate)-clorin (H2DBC) i gael DBCUiO, a oedd â chyfyriant shifft coch a chyfernod difodiant 11-plyg mwy o gymharu â DBP-UiO177. O'u cymharu â PTAs, mae mathau a photensial cymhwysiad nanoddeunyddiau PS cyfredol yn gyfyngedig. Mae'r rhan fwyaf o nanomaterials PS yn cael eu cyffroi o dan olau gweladwy neu'r rhanbarth NIR-I, sy'n cyfyngu ar ddyfnder treiddiad meinwe. Mae nanodefnyddiau PDT excitation dau ffoton yn darparu datrysiad ar gyfer arbelydru NIR-II178. Mae cyffro un ffoton confensiynol o PSs yn amsugno un ffoton i sbarduno PSs. Fodd bynnag, mae PS excitation dau ffoton yn gallu amsugno dau ffoton ynni isel ar yr un pryd i gyflawni egni band-bwlch PSs yn ôl swm y ddau egni ffoton. Mae cyffro dau ffoton yn caniatáu ar gyfer treiddiad meinwe dyfnach a llai o ffotoblethu PSs. Er enghraifft, defnyddiwyd CdSe QDs fel nanodefnyddiau cyffro dau ffoton a allai gael eu cyffroi o dan laser 1100 nm ac allyrru ffotonau â thonfedd o 635 nm. Roedd y ffthalocyanîn silicon 4 (Pc 4) wedi'i gyfuno ar CdSe QDs yn gallu amsugno ffotonau 635 nm a gweithredu fel PS trwy broses trosglwyddo egni cyseiniant fflworoleuedd FL (FRET) rhwng QD a Pc 4179. Er y gall nanomaterials PS cyfredol atal canserau lleol yn sylweddol , mae atal canserau pell a metastatig yn dibynnu ar y cyfuniad ag imiwnotherapïau canser eraill. Er enghraifft, adeiladwyd Fe-TBP MOF o [Fe3O(OAc)6(H2O)3] OAc a'r ligand 5,10,15,20-tetra (p-bensoad) porffyrin (TBP). Gall Fe3þ ryngweithio â H2O2, sy'n doreithiog mewn meinweoedd canser, i gynhyrchu O2 a lleddfu hypocsia mewn meinweoedd canser, gan arwain at well effeithlonrwydd PDT. Fe wnaeth Fe-TBP ynghyd ag aPD- 1 atal canserau sylfaenol lleol a chanserau pell trwy effeithiau absgobol180. Yn ddiweddar, cafodd poly (g-asid glwtamig) @glucose oxidase @carbon dot nanoronynnau eu hadeiladu a'u cyfuno ag aPD-1. Cynhyrchodd y nano-ddeunydd hwn O2 o H2O2 o dan gatalysis Mn2þ a PDT seiliedig ar ddotiau carbon cyfryngol, a ysgogodd ymhellach ymateb imiwn gwrthganser yn erbyn tiwmorau pell wedi'u trin a heb eu trin181. O'i gymharu â PSs organig confensiynol, mae PDT swyddogaethol â chyfryngu nano-ddeunydd yn gymharol brin. Gallai datblygu nano-ddeunyddiau PDT a ddeilliodd o NIR-II gyda biogydnawsedd rhagorol a bioddiraddio ddarparu cyfleoedd newydd ar gyfer PDT. Heblaw am y cyfyngiadau cyffredinol o nanomaterials, PDTowns â chymorth nanomaterials ei rwystrau unigryw. Yn gyntaf, mae ganddo ffotowenwyndra a dyfnder treiddiad meinwe gwael, sy'n broblemau cyffredin mewn therapi ffotoirbelydredd. Yn ail, mae angen gwell defnydd mewngellol o nanomaterials PDT, oherwydd mae'r ROS a gynhyrchir yn PDT yn weithredol a dim ond yn effeithiol yn yr ystod nanomedr. Yn drydydd, dylai sicrhau cydbwysedd rhwng proses PTT a PDT a achosir gan nanoddeunyddiau, oherwydd mae gan lawer o nanomaterials y gallu i drosi ffotonau yn radicalau rhydd o wres ac ynni uchel ar yr un pryd. Yn bedwerydd, mae O2 yn angenrheidiol ar gyfer PDT ac mae hypocsia mewn meinweoedd canser yn rhwystro effeithlonrwydd PDT. Fodd bynnag, mae cyflwyno O2 gyda PS sy'n seiliedig ar nano-ddeunyddiau yn cymhlethu'r system gyffuriau ac nid yw'n gynaliadwy.

3.2.3. Nanoddeunydd radiotherapi

Mae radiotherapi yn driniaeth aeddfed ar gyfer canser. Credir bod rhai nanodefnyddiau yn gwella effaith radiotherapi. Ar y cyd â'i allu i dargedu canser, gall radiotherapi seiliedig ar nano-ddeunyddiau leihau'r difrod i'r meinwe arferol o'i amgylch182. Mae nano-ddeunyddiau a gyfoethogir gan radiotherapi fel arfer yn cynnwys elfennau Z uchel. Y radiosensitizers mwyaf cyffredin yw nanoronynnau aur184. Mae radiosensitizers eraill a astudiwyd yn cynnwys NPs185,186 wedi'u seilio ar lanthanid, nanoronynnau Bi2Se3187 a nano-ddeunyddiau MOF sy'n seiliedig ar Hf188,189. Dangoswyd bod y nanoronynnau radiosensiteiddio hyn yn gwella effeithlonrwydd radiotherapi trwy wella'r effeithiau ffotodrydanol a Compton, sy'n cynyddu ymhellach allyriadau electronau eilaidd a chynhyrchu ROS. Yn ystod radiotherapi, mae angen i radicalau DNA adweithio ag O2 i ysgogi toriadau llinyn dwbl DNA. Felly, mae amgylchedd hypocsig meinweoedd canser yn gwanhau effeithiau gwrthganser radiotherapi. Er mwyn osgoi'r micro-amgylchedd hypocsig, mae moleciwlau dosbarthu O2 fel arfer yn cyd-fynd â radiosensitizers, fel nanoronynnau MnO2 neu fflworocarbonau fesul. Er enghraifft, adeiladwyd craidd-cragen Au@MnO2-PEG i gyfuno atomau uchel-Z radiosensitizer a generaduron O2. Gall craidd Au, radiosensitizer adnabyddus, wella cynhyrchiad radicalau DNA. Mae gan MnO2 y gallu i ddadelfennu H2O2 i O2 i oresgyn ymwrthedd i radiotherapi ar sail hypocsia190. Yn ogystal, dangoswyd bod nanoronynnau Bi2Se3 gwag wedi'u gorchuddio â pherfflworocarbon yn gwella effeithiolrwydd radiotherapi trwy dri mecanwaith: roedd perfflworocarbon, fel cludwr O2, yn lleihau'r cyflwr hypocsig mewn tiwmorau solet; Roedd nanoronynnau Bi2Se3, fel radiosensitizers ag atom Z uchel Bi, yn gwella effaith ffotodrydanol RT yn effeithlon; Amsugnodd Bi2Se3 olau NIR a chynhyrchodd effaith ffotothermol i gynyddu'r cymal gwaed rhyngdiwmoraidd, gan wella'r crynodiad o O2 mewn meinweoedd tiwmor191. Mae’r effaith absgobol, a gynigiwyd gyntaf ym 1953, yn awgrymu esblygiad y system imiwnedd o dan radiotherapi192. Canfu astudiaethau dilynol y gallai radiotherapi ddadreoleiddio mynegiant moleciwlau MHC I a TAAs, a thrwy hynny achosi cyflwyniad antigen o DCs ac actifadu a masnachu celloedd CD8þ T193. Dangosodd astudiaethau pellach fod radiotherapi wedi gwella'r ymateb imiwn trwy ICD194. Mae cyfuno radiotherapi â strategaethau imiwnotherapiwtig eraill yn cryfhau'r ymateb imiwn ac yn ysgogi effeithlonrwydd gwrthganser synergaidd. Er enghraifft, roedd nMOFs seiliedig ar Hf ag effeithiau radiosensiteiddio yn achosi amlygiad cryf i CRT ac actifadu celloedd effeithydd imiwn (gan gynnwys celloedd DC, CD4þ T, CD8þ T, ac NK), a oedd yn atal twf tiwmorau cynradd a phell ymhellach. Ar ben hynny, roedd cyfuno nMOFs seiliedig ar Hf ag aPD-L1 yn amlwg wedi gwella'r ymateb imiwn a bron i ddileu tiwmorau cynradd ac abscopaidd188. Mae radiotherapi yn cyflawni treiddiad meinwe dyfnach nag arbelydru llun. Mae'r cynnydd imiwn a gyfryngir gan radiotherapi wedi'i ddogfennu'n gymharol dda o'i gymharu ag arbelydru llun. Fodd bynnag, mae micro-amgylchedd hypocsig y tiwmor yn rhwystr i radiotherapi gynhyrchu digon o ROS. Ar ben hynny, mae mecanweithiau ymwrthedd radiotherapi mewn celloedd canser, fel uwch-reoleiddio ensymau atgyweirio DNA, yn lleihau canlyniad gwrthganser radiotherapi. Yn ogystal, mae angen gwerthuso'n ofalus yr effaith gwrth-ganser a ddaw yn sgil yr ymateb imiwn gwell a chost nano-ddeunydd. At hynny, ni ellir anwybyddu cyfyngiadau cyffredinol nanoddeunyddiau mewn radiotherapi.

Ffigur 8 Nanoronynnau aur yn y fan a'r lle wedi'u cynhyrchu mewn B16F10 a DCs ar gyfer y cyfuniad o PPT ac imiwnotherapi. (A) Sgematig o swyddogaethau adeiladu ac imiwnolegol AUNP@DCB16F10. (B) Delweddau TEM o AUNP@DCB16F10. (C) newid tymheredd (DT) o AuNP, AuNP@DCL929, ac AuNP@DCB16F10. (D) delweddau yn cyflwyno celloedd byw/marw ar ôl triniaeth gydag AuNP@DCB16F10 neu/a laser. (E) cyfaint tiwmor cynradd yn dilyn y driniaeth a nodir. (F) pwysau tiwmor pell yn dilyn y driniaeth a nodir. (G) DC aeddfedu yn dilyn y driniaeth a nodir. (H) Cyfrif celloedd T CD4þ ar ôl y driniaeth a nodir. Adargraffwyd gyda chaniatâd Cyf. 161. Hawlfraint ª 2019 ACS Publishing Group.

Ffigur 9 Cynhyrchu ROS mewn therapïau ffotodynamig.

3.2.4. Nanodefnyddiau swyddogaethol eraill

Yn ogystal â gwella effeithlonrwydd PTT, PDT, a radiotherapi, mae nanomaterials hefyd yn cyflwyno swyddogaethau eraill, gan gynnwys effaith cemodynamig, ysgogi ferroptosis ac effeithiau hyperthermia magnetig (MHT). Mae'r effaith cemodynamig yn deillio'n bennaf o adwaith Fenton, sy'n disgrifio'n bennaf adwaith Fe2þ â H2O2 i gynhyrchu radicalau Fe3þ a hydroxyl ($ OH) gyda gallu ocsideiddio uchel. Mae crynodiadau uchel o $OH yn angheuol i gelloedd canser. Ac eithrio ïonau fferrus, mae catïonau eraill, megis Cu2þ, Mn2þ, V2þ, a Cr4þ, yn gallu cataleiddio adweithiau tebyg i Fenton195. O'i gymharu â nanoronynnau Fe3O4 sefydlog sydd ond yn defnyddio Fe2þ arwynebol i gataleiddio adwaith Fenton, fe wnaeth nanoronynnau Fe amorffaidd (AFeNPs), a fyddai'n fwy effeithlon wedi'u ïoneiddio o dan ficro-amgylchedd tiwmor asidig ac yn rhyddhau Fe2þ actif, wella'r ataliad rhag datblygu canser196. Er bod H2O2 yn bresennol ar lefelau llawer uwch mewn celloedd canser o gymharu â chelloedd normal, ymddengys nad yw H2O2 mewndarddol yn ddigon i gyfryngu effaith cemodynamig angheuol ar gelloedd canser in vitro. Ar gyfer llawer o therapïau CDT, mae angen cyflenwad H2O2 ychwanegol i gymell marwolaeth celloedd canser ac atchweliad tiwmor197. Felly, mae CDT fel arfer yn cael ei gyfuno â therapïau canser eraill. Er enghraifft, datblygodd ein grŵp heterojunction cynllun Z gyda chraidd FeS2 a chragen Fe2O3. Roedd y nanolenni pyrit 2D newydd wedi'u hocsidio'n thermol (TOPY NSs) yn gallu lladd celloedd canser trwy fwyta glutathione, adwaith Fenton, PDT wedi'i gyfryngu gan heterojunction, a PTT. Ar ben hynny, bu bron i TOPY NSs ddileu tiwmorau xenograft HepG2 o dan arbelydru ar 650 a 808 nm. Gan fod CDT yn cynhyrchu ROS fel PDT, gall achosi ICD mewn celloedd canser hefyd. Fodd bynnag, mae angen astudio'r rhyngweithio rhwng CDT a'r system imiwnedd ymhellach. Mae Ferroptosis yn fath newydd o farwolaeth celloedd wedi'i raglennu. O dan weithred haearn difalent neu ester oxygenase, mae'n cataleiddio mynegiant uchel asidau brasterog annirlawn ar y gellbilen i achosi perocsidiad lipid, a thrwy hynny achosi marwolaeth celloedd. Mae'r cynhyrchiad ROS mewn ferroptosis a natur anapoptotig ferroptosis yn awgrymu ei allu i fodiwleiddio'r system imiwnedd. Profwyd bod ferroptocide, cynnyrch naturiol sydd newydd ei nodi, yn ysgogi ferroptosis trwy gyfuniad cofalent ar thioredocsin, elfen hanfodol o'r system gwrthocsidiol. Arweiniodd y ferroptosis at arafiad tiwmor o 40% mewn llygod 4T sy’n dwyn BALB/c ond roedd ataliad prin mewn llygod noethlymun 4T, a oedd yn awgrymu bod cyfranogiad celloedd T a B mewn ferroptosis yn adlewyrchu ataliad tiwmor in vivo198 . Gallai'r nano-ddeunyddiau sy'n achosi effeithiau cemodynamig gychwyn y broses ferroptosis oherwydd gall adwaith Fenton gychwyn perocsidiad liposom199. Fodd bynnag, mae nifer o nanoddeunyddiau nad ydynt yn cynnwys haearn deufalent yn dangos y potensial i gymell ferroptosis. Dangoswyd bod nanoronynnau silica uwch-fach PEGylated (tua 6 nm) yn achosi ferroptosis mewn celloedd canser â diffyg maeth. Cafodd y farwolaeth celloedd a achoswyd gan nanoronynnau silica ei atal gan drin sborionwyr lipid ROS (liproxstatin-1) neu atgyfodiad glutathione trwy ychwanegu glutathione neu N-acetylcysteine ​​(NAC). Ar ben hynny, roedd chwistrelliad mewnwythiennol o'r gronynnau silica (12 nmol fesul dos) yn atal twf tiwmorau xenograft 786-O a HT{-1080 mewn llygod noethlymun yn sylweddol. Ac fe wnaeth dosau mewnperitoneol o liproxstatin-1 leihau'n sylweddol yr ataliad tiwmor a achosir gan ronynnau200. Yn ddiweddar, profwyd bod nanobubbles silicad manganîs llawn arginin (AMSNs) yn ysgogi ferroptosis trwy ddisbyddu glutathione (GSH) yn hynod effeithlon, gan achosi anactifadu perocsidasau sy'n ddibynnol ar glutathione 4 (GPX4). Roedd manganîs mewn AMSNs yn cyfryngu disbyddu GSH, ac mae addasu arginin yn darparu gallu targedu tiwmor. Fe wnaeth yr AMSNs ysgogi ataliad tiwmor trwy fecanwaith ferroptosis in vitro ac in vivo201. Yn ddiweddar, adeiladwyd fesiglau cragen craidd hybrid (HCSVs) trwy ddefnyddio asid asgorbig (AA) fel y craidd a PLGA fel cragen wedi'i haddurno â nanociwbiau haearn ocsid (IONCs). Arweiniodd HCSVs at amlygiad calreticulin trwy adwaith Fenton a marwolaeth celloedd tebyg i ferroptosis ar ôl triniaeth maes magnetig. Ar ben hynny, fe wnaeth chwistrelliad mewntumoral o HCSVs hybu toreth sylweddol o splenocytes, actifadu DC mewn LNs inguinal, ac actifadu celloedd T mewn tiwmorau a LN202. Mae MHT yn dibynnu'n bennaf ar ddeunyddiau superparamagnetig, a all gyflawni targedu magnetig a thrawsnewid electromagnetig i ynni thermol o dan faes magnetig eiledol. O'i gymharu â PDT a PTT, mae gan MHT allu treiddio dyfnach ac mae'n gysylltiedig â gwenwyndra is i'r meinwe amgylchynol203. Nanoronynnau Fe3O4 yw'r nano-ddeunyddiau superparamagnetig sy'n cael eu cymhwyso'n fwyaf eang, a all gynhesu tiwmorau uwchlaw 43 C a sbarduno actifadu ac amlhau celloedd CD4þ a CD8þ T. Mae atal tiwmorau distal ac eilaidd gan nanoronynnau Fe3O4 yn awgrymu cyfranogiad y system imiwnedd. Canfuwyd bod defnyddio nanoronynnau Fe (FeNPs) fel asiantau MHT, gweinyddu PLGA-R837 yn lleol a gweinyddu systemig blocâd pwynt gwirio aCTLA{2 yn atal metastasis canser yn effeithiol205. I gloi, mae nano-ddeunyddiau swyddogaethol sy'n achosi effeithiau ffotothermol, ffotodynamig, radiosensiteiddio, cemodynamig, ferroptotig, a hyperthermia magnetig, yn dangos potensial mawr i gymell y broses ICD o gelloedd canser lle gallai celloedd canser sy'n marw ryddhau antigenau tiwmor a chyflwyno signalau imiwn-ysgogol i actifadu'r APCs. . Crynhoir y nano-anwythyddion ICD posibl yn Nhabl 4. Ar gyfer llawer o nano-ddeunyddiau swyddogaethol, mae angen astudio p'un a ydynt yn achosi ICD o gelloedd canser ac a yw cryfder ICD yn ddigonol i ailgychwyn y cylch imiwnedd canser. Yn ogystal, mae nifer fach o adroddiadau ar nano-ddeunyddiau swyddogaethol sy'n achosi ICD yn anodd eu hesbonio a gall pob nano-ddeunyddiau swyddogaethol o'r un math ysgogi ICD. Fodd bynnag, mae'r diffyg nodweddu ac ymchwil safonol ar y broses ICD a gyfryngir gan nano-ddeunyddiau yn rhwystro optimeiddio rhesymegol nano-anwythyddion ICD.

Tabl 4 Nano-anwythyddion ICD posibl

3.3. Cymhorthion imiwnofodiwlaidd

Mae cynorthwywyr yn gydrannau hanfodol o frechlynnau modern, sy'n cryfhau a/neu siapio'r ymateb imiwn yn erbyn pathogenau neu falaenau. Ym maes brechlynnau canser, mae'n hanfodol sbarduno imiwnedd cellog cryf yn erbyn antigenau tiwmor. Gall nano-ddeunyddiau gyda gwahanol feintiau, siapiau ac addasiadau arwyneb weithredu fel cynorthwywyr trwy'r mecanweithiau canlynol206: danfon a rhyddhau antigenau'n gyson, targedu APCs mewn ffordd oddefol neu weithredol, cyflwyno antigenau sytosolig i wella traws-gyflwyno APCs, a modiwleiddio'r ymateb imiwn. Disgrifir y defnydd o nanomaterials fel llwyfannau dosbarthu i gludo antigenau tiwmor i organau imiwn a cytoplasm DCs yn Adran 3.1.3. Yma, byddwn yn trafod effeithiau imiwnofodiwlaidd nanoddeunyddiau a'u cymhwysiad mewn imiwnotherapi canser. Mae effeithiau imiwnofodwlaidd nanoddeunyddiau yn bennaf yn cynnwys actifadu llidus, actifadu system ategu, a recriwtio celloedd imiwn207. Dangoswyd bod cynorthwywyr alum, a ddefnyddir yn eang yn glinigol, yn ysgogi actifadu llidus NLPR3. Ar ôl dod i gysylltiad â pherygl, fel pathogenau, DAMPs neu PAMPs, bydd NLPR3, a phroteinau cysylltiedig eraill yn hunan-ryngweithio i ffurfio cyfadeiladau pwysau moleciwlaidd uchel sy'n achosi awto-hollti caspase-1. Mae hyn yn rheoleiddio secretion IL-b ac IL-18208 ymhellach. Yn ogystal ag alum, dangoswyd bod nifer o nanoddeunyddiau yn ysgogi actifadu llidus NLRP3, gan gynnwys nanoronynnau carbon du209, SiO2 210,211, a nanoronynnau TiO2212. Mae inflammasomes yn cael eu actifadu mewn ymateb i'r signal perygl a ddarperir gan nanoronynnau, megis ansefydlogi lysosomaidd a chynhyrchu ROS. Mae proteinau ategol yn bodoli yn y serwm a hylif meinwe mewn bodau dynol a fertebratau. Gall cyfadeiladau neu ficro-organebau antigen-gwrthgyrff ysgogi cyflenwadau, gan arwain at lysis neu ffagocytosis micro-organebau pathogenig. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos y gallai opsonin, math o gyflenwad, arsugniad ar nanoronynnau i gyfryngu adnabyddiaeth ac endocytosis gronynnau gan gelloedd ffagocytig. Ar ôl amlyncu gan ffagosytau, gall nanomaterials gymell ffagosytau i syntheseiddio a secretu cytocinau proinflammatory a chemocinau i recriwtio celloedd imiwnedd, megis macroffagau, DCs, a chelloedd T. Er enghraifft, yn 2010, nododd Yang et al.213 nanoronynnau [Gd@C82(OH)22]n, a arweiniodd at gynhyrchu cytocin (gan gynnwys IL{-12p70), mynegiant moleciwlau cyd-symbyliadol, a mynegiant moleciwlau MHC mewn DCs. At hynny, cyflwynodd llygod a gafodd eu himiwneiddio ag OVA a [Gd@C82(OH)22]n ymateb imiwn Th1 cadarn. Yn 2017, adeiladodd Luo et al.214 nanoronynnau PC7A polymerig newydd, a oedd yn sensitif iawn i pH ac â diamedrau o 20e50 nm ar gyfer targedu nodau lymff. Roedd defnyddio PC7A fel cludwr heb gyfryngau gwrthimiwnedd eraill i ddosbarthu antigenau tiwmor i nodau lymff yn atal twf melanoma a chanser y colon yn sylweddol. Dangoswyd bod y nanoronynnau PC7A hyn yn rheoleiddio'r ymateb imiwn, gan gynnwys hyrwyddo aeddfedu DC trwy'r llwybr STING. Mae swyddogaeth imiwn-reoleiddio nanomaterials fel arfer yn cael ei hanwybyddu wrth gymhwyso nanoddeunyddiau ar gyfer dosbarthu cyffuriau. Yn ddiweddar, daethpwyd i gonsensws bod llawer o nano-ddeunyddiau yn effeithio ar y system imiwnedd. Mae'r dylanwad ar ymateb imiwn nanodefnyddiau yn amrywiol. Er i ni gyflwyno effaith imiwn-ysgogol nanoddeunyddiau yn bennaf, adroddwyd am nano-ddeunyddiau eraill a ysgogodd lid neu imiwnedd. Dylid cronni llawer iawn o werthusiad imiwnedd o nanoddeunyddiau. Mae'r berthynas rhwng strwythur nano-ddeunyddiau a swyddogaeth imiwn-reoleiddio heb ei darganfod eto.

Ffigur 10 Sbardunodd NIR therapi cyfunol PDT gyda rhwystr pwynt gwirio imiwnedd. (A) Sgematig yn dangos swyddogaeth gwrthganser UCNP-Ce6-R837. (B) cyfaint tiwmor tiwmorau CT26 cynradd a phell yn dilyn y driniaeth a nodir; lefel celloedd CD8þ CTL (C), celloedd Treg (D), a'r gymhareb CD8þ CTL/Treg (E) mewn tiwmorau pell, a lefelau cytocin IFN-g mewn sera (F) o lygod yn dilyn y driniaeth a nodir. Adargraffwyd gyda chaniatâd Cyf. 215. Hawlfraint ª 2017 ACS Publishing Group.

3.4. Imiwnotherapi canser cyfun wedi'i alluogi gan nanomaterials

Mae imiwnotherapïau cyfunol sy'n gweithredu ar yr un pryd ar y gwahanol gydrannau a nodir uchod, neu ar gamau gwahanol o'r cylch imiwnedd canser, yn fwy tebygol o ysgogi imiwnedd cellog cadarn sy'n benodol i antigen. Mae gan nanomaterials, sy'n gweithredu fel cludwyr, inducers ICD, ac asiantau imiwnofodiwlaidd, y potensial i integreiddio gwahanol swyddogaethau gwrthganser yn un llwyfan ac i gyflawni canlyniadau gwrthganser cymharol effeithlon. I ddechrau, defnyddiwyd nanomaterials i gyd-ddarparu antigenau tiwmor ac asiantau imiwn-ysgogol ar gyfer datblygu brechlynnau gwrthganser cryf ar y cyd ag imiwnotherapïau. Er enghraifft, adeiladodd Xu et al.127 yn 2013 nanoronynnau lipid-calsiwm-ffosffad (LCP) wedi'u haddasu â mannose i dargedu DCs, a gafodd eu cyd-lwytho â pheptid protein sy'n gysylltiedig â tyrosinase 2 (Trp 2) fel antigenau melanoma a CPG ODN fel yn gynorthwywr. Yn fwy diweddar, mae nanoddeunyddiau sy'n cynnwys anwythwyr ICD ac asiantau imiwn-ysgogol wedi'u defnyddio ar y cyd â therapïau ICB. Er enghraifft, yn 2017, paratôdd Chen et al.145 nanosystem yn cynnwys PLGA wedi'i lwytho ag ICG a R837. Cynhyrchodd ICG effaith ffotothermol gref, a oedd yn cyfryngu rhyddhau antigenau tiwmor. R837, gweithydd TLR-7 cadarn, DCs wedi'i actifadu'n gryf. Dangoswyd bod defnyddio PLGA i gyd-ddarparu ICG a R837 yn achosi'r effaith gryfaf ar aeddfedu DC a TNF - cynhyrchiad o dan arbelydru 808 nm. Yn dilyn triniaeth gyfunol ag aCTLA-4, bu bron i PLGA-ICG-R837 ag arbelydru laser ddileu tiwmorau xenograft pell 4T1 a CT26, gan atal metastasis ac ail-ddigwyddiad tiwmorau yn effeithlon. Ychwanegwyd at atal twf canser, metastasis ac ailddigwyddiad trwy actifadu ac ymledu celloedd CD4þ a CD8þ T, a gostyngiad mewn celloedd Treg. Wedi hynny, adeiladodd Xu et al.215 nanosystem amlswyddogaethol sy'n cyfuno nanoronynnau trosi i fyny (UCNPs), Ce6, R837, ac aCTLA-4. Addaswyd yr UCNPs gyda pholymerau amffiffilig i lwytho Ce6 a R837. Roedd UCNPs yn gallu amsugno golau ar 980 nm ac allyrru golau ar 550 nm i actifadu Ce6 a chynhyrchu ROS. Dangoswyd bod UCNP-Ce6-R837 yn ysgogi aeddfediad DC a secretiad cytocin pro-lidiol o dan arbelydru 908 nm. Ymhellach, roedd UCNP-Ce6-R837 ynghyd â gweinyddu systemig o aCTLA{-4 yn atal twf tiwmorau cynradd, pell a metastatig yn gadarn (Ffig. 10).

Ffigur 11 Brechlyn in situ a ddeilliodd o RT þ BNP cyfun. Adargraffwyd gyda chaniatâd Cyf. 217. Hawlfraint ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Ffigur 12 Cynllun therapi canser cyfun wedi'i gyfryngu gan OSPS. Adargraffwyd gyda chaniatâd Cyf. 218. Hawlfraint ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Ffigur 13 Ymateb imiwn gwrthganser a achosir gan OSPS. (A) Ataliad tiwmor wedi'i gyfryngu gan OSPS a metastasis yr ysgyfaint. (B) Cromliniau twf tiwmorau cynradd mewn llygod â thiwmor 4T1. (C) Cromliniau twf tiwmorau pell mewn llygod â thiwmor 4T1. (D) Staeniad H&E o fetastasis yr ysgyfaint mewn llygod â thiwmor 4T1. (E) Nifer y nodiwlau metastatig mewn llygod â thiwmor 4T1 (F) Cymhareb Kyn/Trp mewn tiwmorau cynradd mewn llygod â thiwmor 4T1. (G) Poblogaeth celloedd T CD3þCD8þ mewn tiwmorau pell. (H) IFN-g-cynhyrchu celloedd T mewn tiwmorau pell. (I) Celloedd Treg mewn tiwmorau pell. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, n Z 5. CSPN, nanoronynnau heb NLG919. Adargraffwyd gyda chaniatâd Cyf. 218. Hawlfraint ª 2019 John Wiley and Sons Group.

budd-daliadau atodiad cistanche-cynyddu imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

4. Casgliadau

Mae rhyngweithiad canser â'r system imiwnedd yn gymhleth. Mae ffurfio tiwmor fel arfer yn gofyn am sgrinio imiwn hirdymor a micro-amgylchedd sy'n goddef imiwnedd. Felly, efallai na fydd system imiwnedd unigolyn yn ddigon ynddo'i hun i ddileu celloedd canser. Mae'r defnydd o asiantau allanol sy'n ail-gychwyn y cylch imiwnedd canser ar un neu fwy o gamau yn sail i imiwnotherapi canser. Mae adfer y cylch imiwnedd canser yn cynnwys y camau allweddol canlynol: gwneud antigenau tiwmor ar gael ar gyfer APCs, ysgogi aeddfedu APCs, hyrwyddo traws-gyflwyno APCs, a gwella'r micro-amgylchedd gwrthimiwnedd. Mae targedu pwyntiau allweddol lluosog ar yr un pryd yn fodd effeithiol o oresgyn mecanweithiau iawndal a hyrwyddo imiwnedd cryf rhag canser. Defnyddir nanoddeunyddiau yn eang ym meysydd diagnosteg a chyflenwi cyffuriau oherwydd eu maint, siâp a phriodweddau arwyneb y gellir eu rheoli. Mae datblygiad ac ymchwil manwl ar nanomaterials yn dangos y gellir nid yn unig ddefnyddio nanoddeunyddiau ar gyfer dosbarthu cyffuriau, ond bod ganddynt hefyd briodweddau amlbwrpas, megis eu heffaith ffotothermol, effaith ffotodynamig, y gallu i wella radiotherapi, effaith hyperthermia magnetig, ac effaith imiwnofodwlaidd. Mae'r priodweddau hyn yn caniatáu i nanoddeunyddiau gael eu defnyddio fel llwyfan cynhwysfawr i integreiddio cyffuriau neu strategaethau amrywiol sy'n canolbwyntio ar wahanol gamau o'r cylch imiwnedd canser, sy'n hyrwyddo canlyniadau gwrthganser ychwanegol, neu hyd yn oed synergaidd. Fel platfform dosbarthu cyffuriau rhagorol, mae gan nano-ddeunyddiau'r gallu i lwytho a rhyddhau imiwnofodylyddion lluosog ar yr un pryd i feinweoedd canser neu nodau lymff i actifadu gwahanol brosesau'r cylch imiwnedd canser, fel cyflenwad o antigenau tiwmor, actifadu APCs, ac ataliad. o bwynt gwirio imiwnedd neu gell imiwn rheoleiddiol gwrthimiwnedd. Fel nanomaterials swyddogaethol, mae nano-ddeunyddiau'n gallu sbarduno'r broses ICD o gelloedd canser, a thrwy hynny achosi i APCs gymryd antigenau tiwmor imiwnogenig ac actifadu APCs. O ran imiwnofodylyddion, gallai nano-ddeunyddiau weithredu fel cynorthwyol a chymell yn uniongyrchol actifadu llidus a chynhyrchu cytocinau ysgogol ar gyfer actifadu'r system imiwnedd a rhwyddineb gwrthimiwnedd. Mae tri wyneb nanodefnyddiau yn eu gwneud yn ymgeisydd rhagorol ar gyfer rheoleiddio'r cylch imiwnedd canser â llaw. Ar ben hynny, gall nanomaterials feddu ar rolau lluosog ar yr un pryd, er enghraifft, mae nanomaterials swyddogaethol yn gallu darparu imiwnofodylyddion moleciwlaidd bach.