Dyrannu Brechlynnau A Gwrthfeirysol COVID--19 Yn Erbyn SARS-CoV sy'n Dod i'r Amlwg-2 Amrywiadau o Bryder yn Rhanbarth Dwyrain Asia A'r Môr Tawel: Astudiaeth Fodelu

Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com

Crynodeb

Cefndir

Yn wyneb amrywiadau o bryder sy'n dod i'r amlwg (VOCs), ein nod oedd gwerthuso effaith strategaethau dyrannu amrywiol brechlynnau COVID-19 a gwrthfeirysol fel y gellid teilwra'r strategaeth ymadael pandemig i risgiau a dewisiadau awdurdodaethau yn Nwyrain Asia. a rhanbarth y Môr Tawel (EAP) i wella ei effeithlonrwydd a'i effeithiolrwydd.

Dulliau

Amcangyfrifwyd effeithiolrwydd brechlynnau o ddosraniadau titr y prawf niwtraliad lleihau plac o 50 y cant (PRNT50), gan dybio bod titrau brechu sylfaenol PRNT50 wedi gostwng 2-10 plygiadau oherwydd dirywiad gwrthgyrff ac ymddangosiad VOCs, a dos ychwanegol o frechlyn byddai cynyddu titrau PRNT50 3- neu 9-blygu. Yna fe wnaethom ddefnyddio model trosglwyddo SARS-CoV-2 presennol i asesu canlyniadau strategaethau dyrannu brechlynnau gyda a heb ddefnyddio cyffuriau gwrthfeirysol ar gyfer cleifion symptomatig yn Japan, Hong Kong, a Fietnam.

Canfyddiadau

Cynyddu cwmpas brechiadau sylfaenol oedd y ffactor cyfrannol pwysicaf o ran lleihau cyfanswm a nifer brig yr ysbytai COVID{0}}, yn enwedig pan oedd cwmpas brechlyn y boblogaeth neu'r nifer a oedd yn cael brechlyn ymhlith oedolion hŷn yn isel. Roedd darparu cyffuriau gwrthfeirysol i 50 y cant o heintiau symptomatig ond yn lleihau cyfanswm y derbyniadau i'r ysbyty ac yn eu brig o 10-13 y cant . Roedd effeithiolrwydd dos ychwanegol o frechlyn yn dibynnu'n fawr ar botensial dianc imiwnedd VOCs a gwrthgyrff yn pylu, ond yn llai dibynnol ar effeithlonrwydd hybu'r dos ychwanegol.

Dehongliad

Dylid rhoi blaenoriaeth i gynyddu cwmpas brechiadau sylfaenol wrth ddylunio strategaethau dyrannu brechlynnau COVID-19 a chyffuriau gwrthfeirysol yn erbyn VOCs sy'n dod i'r amlwg, megis Omicron, yn rhanbarth EAP. Brechu heterologaidd gydag unrhyw frechlyn sydd ar gael fel y dos ychwanegol y gellid ei ystyried wrth gynllunio strategaethau gadael pandemig wedi'u teilwra i amgylchiadau awdurdodaethau EAP.

Ariannu

Cronfa Ymchwil Iechyd a Meddygol, Cronfa Ymchwil Gyffredinol, AIR@InnoHK

Geiriau allweddol

SARS-CoV-2; COVID-19; Brechu; Gwrthfeirysol; Brechiad atgyfnerthu; Dihangfa imiwnedd; Gwrthgyrff yn pylu; Strategaeth ddyrannu; Strategaeth ymadael â phandemig; Amrywiad; Amrywiad o bryder; VOC; Amrywiad Delta; Amrywiad Omicron

Kathy Leung,a,b,#,* Mark Jit,a,b,c,d,# Gabriel M Leung,a,b,# a Joseph T Wu a,b,#

Canolfan Gydweithredol WHO ar gyfer Epidemioleg a Rheoli Clefydau Heintus, Ysgol Iechyd y Cyhoedd, Cyfadran Meddygaeth LKS, Prifysgol Hong Kong, Hong Kong SAR, Tsieina

b Labordy Darganfod Data ar gyfer Iechyd Cyfyngedig (D24H), Parc Gwyddoniaeth Hong Kong, SAR Hong Kong, Tsieina

c Canolfan Modelu Mathemategol o Glefydau Heintus, Ysgol Hylendid a Meddygaeth Drofannol Llundain, Llundain, DU

d Adran Epidemioleg Clefydau Heintus, Ysgol Hylendid a Meddygaeth Drofannol Llundain, Llundain, DU

Rhagymadrodd

Trwy weithredu mesurau iechyd cyhoeddus yn gyflym ac yn effeithiol, roedd y rhan fwyaf o wledydd yn rhanbarth Dwyrain Asia a'r Môr Tawel (EAP) yn cadw-19 achosion a marwolaethau COVID yn llawer is nag yn yr Unol Daleithiau, Ewrop a De America yn 2020. Fodd bynnag, roedd yr ymddangosiad newidiodd amrywiadau sy'n peri pryder (VOCs), yn enwedig yr amrywiadau Delta ac Omicron sy'n fwy trosglwyddadwy ac sydd â mwy o botensial i ddianc rhag imiwn, y gêm a rhoddodd straen ar y rhanbarth EAP yn 2021. Gadawyd llawer o wledydd incwm isel a chanolig yn EAP ar ei hôl hi i ddatblygu neu brynu brechlynnau a gwrthfeirysau COVID-19. Erbyn canol mis Awst 2021, mae mwy na hanner y poblogaethau yn yr Unol Daleithiau, y Deyrnas Unedig, a mwy na dwsin o wledydd incwm uchel ac incwm canolig uwch wedi'u brechu'n llawn yn unol â'r amserlen imiwneiddio a gynlluniwyd yn wreiddiol (yn bennaf gyda dau ddos); tra i'r gwrthwyneb, dim ond 1.2 y cant o'r boblogaeth mewn gwledydd incwm isel sydd wedi derbyn o leiaf un dos.1 Molnupiravir a Paxlovid, y cyffuriau gwrthfeirysol yr adroddwyd eu bod yn lleihau'r risg o fynd i'r ysbyty a marwolaeth COVID-15 erbyn {{16} } y cant ac 89 y cant yn y drefn honno yn y treial cam 2/3,2-4 yn costio UD$700 y cwrs sy'n golygu efallai na fyddant ar gael yn y rhan fwyaf o wledydd incwm isel a chanolig yn y tymor byr.

cistanche Amway: gwella imiwnedd Tabledi Cistanche tubulosa

At hynny, mae Delta ac Omicron wedi achosi achosion mawr mewn poblogaethau sydd wedi'u brechu'n fawr5 ac mae wedi arwain at alwadau am ddos ​​ychwanegol o frechlyn COVID-19, ee trydydd dos ar gyfer y rhan fwyaf o frechlynnau ac ail ddos ​​ar gyfer rhai brechlynnau wedi'u fectoru.{{ 2}} Ar y naill law, sylwyd bod heintiau "torri tir newydd" a gostyngiad mewn gwrthgyrff niwtraleiddio serwm in vitro dros amser,8,10 yn awgrymu dirywiad posibl yn effeithiolrwydd brechlyn yn erbyn haint11; ar y llaw arall, er hynny, mae difrifoldeb y clefyd mewn unigolion sydd wedi'u brechu yn llawer llai o'i gymharu ag unigolion heb eu brechu, sy'n dangos bod y brechlynnau'n dal i fod yn hynod effeithiol o ran lleihau nifer y bobl sy'n mynd i'r ysbyty a marwolaethau.11-13

Er bod tegwch yn bwysig wrth wneud penderfyniadau iechyd, byddai gan awdurdodaethau EAP ddisgwyliadau amrywiol o frechlynnau a gwrthfeirysau oherwydd gwahaniaethau yn y gymdeithas a'r economi. Mae'r grŵp cyntaf o awdurdodaethau, sydd wedi dilyn strategaeth Sero-COVID neu ddileu i reoli COVID yn llym-19 o fewn eu ffiniau, yn cynnwys tir mawr Tsieina, Hong Kong, Macau, a Taiwan. Strategaeth ymadael a yrrir gan frechlyn yw'r llwybr mwyaf tebygol ar gyfer yr awdurdodaethau hyn: pe baent yn lleihau heintiau VOCs mewn poblogaeth hynod agored i niwed yn absenoldeb mesurau iechyd cyhoeddus, byddai angen amddiffyniad uwch rhag brechlynnau, a allai gael ei sicrhau dim ond gan brechu'n llawn yr holl unigolion cymwys â dosau sylfaenol ac ychwanegol o'r brechlynnau mwyaf effeithiol.14 Mae'r ail grŵp o awdurdodaethau, sydd ar y gweill i strategaeth Byw-gyda-COVID, yn cynnwys Awstralia, Japan, Singapore, De Korea, a'r rhan fwyaf o wledydd De-ddwyrain Asia. Pe bai eu nodau yn lleihau nifer yr achosion o COVID-19 sy'n cael eu derbyn i'r ysbyty er mwyn osgoi gorlethu'r system iechyd, efallai na fyddai dosau ychwanegol o frechlynnau mor angenrheidiol os yw'r gorchuddion brechu sylfaenol yn uchel a bod cyflenwadau digonol o gyffuriau gwrthfeirysol yn cael eu sicrhau. At hynny, mae effeithiolrwydd brechlynnau hefyd yn dibynnu ar y math o frechlynnau sydd ar gael, dosbarthiad oedran a chyflwr iechyd sylfaenol brechlynnau a'r boblogaeth, ymddangosiad VOCs newydd a gwanhau amddiffyniad dros amser.15

Felly, mae'n bwysig gwerthuso effaith amrywiol strategaethau dyrannu brechlynnau a gwrthfeirysol fel y gellid teilwra'r strategaeth ymadael â phandemig i risgiau a dewisiadau awdurdodaethau i wella ei heffeithlonrwydd a'i heffeithiolrwydd. Yma, gwnaethom ddefnyddio model trosglwyddo SARS-CoV-2 presennol i asesu canlyniadau strategaethau dyrannu brechlynnau sylfaenol ac ychwanegol gyda a heb bresenoldeb cyffuriau gwrthfeirysol. Fe wnaethom ddiffinio brechu sylfaenol fel cwblhau’r amserlen imiwneiddio a gynlluniwyd yn wreiddiol, a oedd yn cynnwys dau ddos ​​ar gyfer y rhan fwyaf o frechlynnau ac un dos ar gyfer rhai brechlynnau wedi’u fectoru. Diffiniwyd brechlynnau a roddwyd y tu hwnt i'r brechlyn sylfaenol fel brechiad ychwanegol. Rydym yn cymryd yn ganiataol y dylid rhoi blaenoriaeth bob amser i frechu sylfaenol, hy, brechu'r rhai na chafodd erioed eu brechu gymaint â phosibl. O ystyried bod y brechlynnau y mae llawer o wledydd EAP yn eu derbyn gan fenter COVAX yn cynnwys gwahanol fathau, fe wnaethom ddadansoddi awdurdodaethau damcaniaethol a oedd yn bennaf yn defnyddio 1) brechlynnau firws anweithredol, 2) brechlynnau mRNA, 3) brechlynnau fectoredig a 4) cymysgedd o firws anweithredol / fectoraidd a brechlynnau mRNA, gyda a heb gyffuriau gwrthfeirysol.

atodiad cistanche tubolosa: gwella imiwnedd

Dulliau

Rhagweld y gostyngiad yn effeithiolrwydd brechlyn oherwydd VOCs sy'n dod i'r amlwg

Ar hyn o bryd, mae tri math o frechlynnau'n cael eu defnyddio fwyaf yn y byd, gan gynnwys y brechlynnau fector adenofirws (ee AZD1222 o AstraZeneca), brechlynnau mRNA (ee BNT162b2 o BioNTech) a brechlynnau firws anweithredol (ee CoronaVac o Sinovac).15,16 Data o dangosodd astudiaeth garfan o 49 o frechlynnau BNT162b2 a 49 o frechlynnau CoronaVac yn Hong Kong fod y ddau frechlyn wedi ennyn ymatebion imiwn sylweddol yn erbyn y firws gwreiddiol.17 Un mis ar ôl ail ddos ​​y brechlyn, y logarithmig o brawf niwtraliad lleihau plac 50 y cant (PRNT50) mae titrau ymhlith brechlynnau yn dilyn dosraniad arferol, gyda'r titr cymedrig yn erbyn y firws gwreiddiol o 251.60 (§ 1SD: 146.66 - 431.63) ymhlith brechlynnau BNT162b2 a 69.45 (§ 1SD: 28.07 - 171.77) ymhlith brechlynnau CoronaFigure.

Er nad oedd data cymaradwy am y brechlynnau AZD1222 ar gael yn Hong Kong, adroddwyd mai titrau cymedrig profion ffug-feirws a niwtraleiddio firws byw ymhlith brechlynnau AZD1222 oedd 135-172 a 166-261 yn y drefn honno,18 a roedd effeithiolrwydd brechlynnau AZD1222 yn erbyn y firws gwreiddiol yn dweud celwydd rhwng brechlynnau CoronaVac a BNT162b2.19 Felly, heb golli cyffredinoliad, rhagdybiwyd mai titr cymedrig PRNT50 yn erbyn firws gwreiddiol brechlynnau AZD1222 oedd 133.82 (§ 1SD: 78.57 −59), sef 133.82 (§ 2222). oedd cyfartaledd y brechlynnau CoronaVac a BNT162b2 yn y raddfa log.

Tybiwyd gennym fod effeithiolrwydd brechlynnau wedi'u lleihau'n bennaf oherwydd bod gwrthgyrff yn pylu ac ymddangosiad VOCs.13, 20-23 Datgelodd dadansoddiadau cynhwysfawr o niwtraliad gan ddefnyddio unigion o amrywiadau SARS-CoV -2 gwahanol ystod o ostyngiadau yn y niwtraliad titrau ymhlith brechlynnau nad oeddent wedi'u heintio o'r blaen, gyda chyfartaledd o 0.5-3.4, 1.6-6.9, 2.3-13.2 a 5.{ {14}}.4 plygiad o ostyngiad mewn titre niwtraliad ar gyfer yr amrywiadau Alpha (B.1.1.7), Delta (B.1.617.2), Beta (B.1.351) ac Omicron (B.1.1.529), yn amrywio yn ôl math o brofion, poblogaeth, a'r amser ers yr ail ddos ​​o frechlynnau mRNA.10,24-26 O'r herwydd, gwnaethom amcangyfrif effeithiolrwydd brechlyn yn erbyn heintiau (hy, sm) VOCs sy'n dod i'r amlwg drwy leihau lefel titr cymedrig PRNT50 yn erbyn y straen firws gwreiddiol gan ffactor o 2, 4, 7, neu 10 ar gyfer amrywiadau damcaniaethol sy'n peri pryder (gweler yr Atodiad am fanylion).

Y dybiaeth ynghylch effeithiolrwydd brechlynnau a chyffuriau gwrthfeirysol

Mae'r dadansoddiadau uchod yn amcangyfrif effeithiolrwydd brechlyn yn erbyn haint SARS-CoV-2. Fodd bynnag, credir y gallai'r ymateb imiwn ar ôl y brechiad, yn enwedig imiwnedd cellog, ddarparu mwy o amddiffyniad rhag afiechyd difrifol na rhag haint ysgafn neu asymptomatig.27 Amcangyfrifodd Khoury et al fod lefel y titr niwtraleiddio ar gyfer amddiffyniad o 50 y cant rhag haint yn debyg i'r lefel sy'n ofynnol ar gyfer tua 85 y cant o amddiffyniad rhag afiechyd difrifol.28 Ar ben hynny, gall ymatebion celloedd T neu adweithio ymatebion celloedd B y cof hefyd chwarae rhan bwysig wrth amddiffyn rhag clefydau difrifol.27,29-31 Felly, fe wnaethom gymryd yn ganiataol bod y brechlyn roedd effeithiolrwydd lleihau clefydau symptomatig a derbyniadau i'r ysbyty (hy, ss) 25 y cant yn uwch na sm, hy, ss=1.25 £ sm ac roedd o fewn yr ystod rhwng 65 y cant a 95 y cant ar gyfer VOCs sy'n dod i'r amlwg, o ystyried hynny roedd data cyfyngedig am y cysylltiad rhwng lefel ymateb celloedd T ac ss. Roedd ein rhagdybiaeth am ss yn fwy ceidwadol o'i gymharu â'r data a arsylwyd ar y VOCs presennol ar gyfer y rhan fwyaf o frechlynnau.21,27 Yn yr un modd, gwnaethom gymryd yn ganiataol bod effeithiolrwydd brechlyn wrth leihau heintusrwydd pe bai heintiedig (hy, st) 20 y cant yn is na sm, hy, af=0.8 £ sm, ar gyfer amrywiadau sy'n peri pryder, yn dilyn tybiaethau tebyg a ddefnyddiwyd gan y Grŵp Cynghori Gwyddonol ar gyfer Argyfyngau yn y DU.32 Ar gyfer cyffuriau gwrthfeirysol, rhagdybiwyd bod yr effeithlonrwydd yn em=0 o ran lleihau'r duedd i gael haint , et=0 wrth leihau heintiad os yw wedi'i heintio ac es=0.5 o ran lleihau clefydau symptomatig a derbyniadau i'r ysbyty ers Molnupiravir a Paxlovid ar hyn o bryd yn cael eu hargymell i gleifion yn unig o fewn 5 diwrnod i ddechrau'r symptom.2

Modelu strategaethau dyrannu brechlynnau COVID{0}} a gwrthfeirysau

Fe wnaethom addasu model presennol wedi'i strwythuro yn ôl strwythur oedran o ddeinameg trawsyrru SARS-CoV-2 y gellir ei baramedroli â demograffeg oedran a phatrymau cyswllt gwlad-benodol neu regiobenodol i efelychu effaith brechu (hy, gan gynnwys brechu cynradd brechiad a brechiad atgyfnerthu) ar drawsyriad.14,33

Mewn tair poblogaeth ddamcaniaethol, gwnaethom baramedroli’r model gyda demograffeg y boblogaeth a’r nifer a oedd yn cael brechlyn sylfaenol oedran-benodol ar 1 Awst 2021 o Japan (cwmpas poblogaeth ganolig o 39.7 y cant a chwmpas uchel o 87.6 y cant ymhlith oedolion hŷn 65 oed neu uwch), Hong Kong (cyrhaeddiad poblogaeth ganolig o 44.5 y cant a chwmpas isel o 19 y cant ymhlith oedolion hŷn 70 oed neu hŷn) a Fietnam (cyrhaeddiad poblogaeth isel o 6.0 y cant ac ychydig iawn o sylw ymhlith oedolion hŷn 65 oed neu hŷn), i asesu effeithiolrwydd strategaethau dyrannu (Ffigur S2). Yr oedd y tair awdurdodaeth

a ddewiswyd fel enghreifftiau o wledydd yn y rhanbarth EAP yn seiliedig ar y mathau o frechlynnau sydd ar gael, cwmpas brechu oedran-benodol, ac amseriad rhaglenni brechu atgyfnerthu (gweler yr Atodiad am fanylion).

Yna gwnaethom dybio: 1) derbyniodd 100 y cant o frechlynnau frechlynnau BNT162b2 yn Japan, 2) derbyniodd 60 y cant a 40 y cant o frechlynnau frechlynnau BNT162b2 a CoronaVac yn Hong Kong, a 3) derbyniodd 40 y cant, 30 y cant a 30 y cant o'r brechlynnau BNT162b2, AZD1222, brechlynnau CoronaVac yn Fietnam. Gan y byddai rhoi brechlynnau ychwanegol i frechlynnau sydd wedi cwblhau brechu sylfaenol yn llai effeithiolrwydd ymylol o gymharu ag unigolion brechu na chawsant erioed eu brechu (casglwyd o ddosbarthiad y titr ar ôl y trydydd dos34), felly, drwy gydol y dadansoddiad, roeddem wedi damcaniaethu y dylid cael brechiad sylfaenol bob amser. blaenoriaethu ac ystyried y strategaethau dyrannu brechlynnau canlynol (Tabl 1):

Strategaeth 1: Brechu’r unigolion sydd heb eu brechu dim ond cymaint â phosibl (PV)

O ystyried y petruster brechlyn posibl a gwrthodiad, rydym yn cymryd yn ganiataol y byddai'r uchafswm sylw brechu sylfaenol yn cyflawni 70 y cant , 80 y cant neu 90 y cant mewn tri senario.

Strategaeth 2: Brechu’r unigolion sydd heb eu brechu cymaint â phosibl yn unig a darparu cyffuriau gwrthfeirysol i 50 y cant o’r cleifion symptomatig (PV ac AR)

Fe wnaethom gymryd yn ganiataol y byddai uchafswm y brechiad sylfaenol yn cyrraedd 70 y cant , 80 y cant neu 90 y cant mewn tair senario . Fe wnaethom dybio y byddai 40 y cant o'r brechlynnau (hy, cwblhau'r brechiad sylfaenol) a 60 y cant o unigolion heb eu brechu yn datblygu symptomau pe baent wedi'u heintio (Tabl S5), a byddai cyffuriau gwrthfeirysol yn cael eu darparu i 50 y cant o'r cleifion symptomatig.

Strategaeth 3: Brechu’r unigolion sydd heb eu brechu gymaint â phosibl, rhoi dos ychwanegol i frechlynnau AZD1222 neu CoronaVac yn unig a darparu cyffuriau gwrthfeirysol i 50 y cant o’r cleifion symptomatig (PV ac AV ac AR)

Fe wnaethon ni gymryd yn ganiataol y byddai uchafswm y brechiad yn cyrraedd 70 y cant, 80 y cant neu 90 y cant a bod pob brechlyn AZD1222 / CoronaVac yn barod i gymryd y dos ychwanegol waeth pa fath o frechlyn a fyddai'n cael ei roi. Cymerasom yn ganiataol y byddai titrau PRNT50 o frechlynnau AZD1222/Corona-Vac yn cynyddu 3 neu 9 gwaith ar ôl y dos ychwanegol, a oedd yn gyson â chanfyddiadau'r astudiaethau diweddar am imiwnogenedd trydydd dos y brechlyn AZD1222/CoronaVac (hy { Cynnydd o {10}} yn nifer y titrau gwrthgyrff ac ymateb celloedd T ymhlith brechlynnau AZD1222, 7 a 3-4 plygiadau cynnydd mewn titrau gwrthgyrff mewn oedolion iach rhwng 18 a 59 oed a Mwy na neu'n hafal i 7 plygiad ymhlith oedolion hŷn 60 oed neu uwch ymhlith brechlynnau CoronaVac8,35).

Strategaeth 4: Brechu’r unigolion sydd heb eu brechu cymaint â phosibl, rhoi dos ychwanegol i’r holl unigolion sydd wedi’u brechu â titr PRNT50 sy’n is na throthwy penodol, a darparu cyffuriau gwrthfeirysol i 50 y cant o’r cleifion symptomatig (PV ac AV detholus ac AR)

Yn yr un modd, rydym yn rhagdybio y byddai uchafswm y brechiad yn cyrraedd 70 y cant , 80 y cant neu 90 y cant a bod pob brechlyn yn barod i gymryd y dos ychwanegol a roddir. Tybiwyd gennym y byddai'r titr PRNT50 o frechlynnau BNT162b2 o leiaf yn cynyddu 3 neu 9 gwaith ar ôl y dos ychwanegol.34 Dim ond i frechlynnau â thitrau PRNT50 yn is na'r trothwyon rhagnodedig y byddai'r dos ychwanegol yn cael ei roi. Fe wnaethom ystyried tri senario lle byddai’r dos ychwanegol yn cael ei roi i frechlynnau gyda’r titr PRNT50 gwreiddiol yn is na 25.9, 39.9 a 74.1, a oedd yn cyfateb i’r trothwyon amcangyfrifedig o amddiffyniad o 50 y cant, 60 y cant a 70 y cant yn erbyn haint y firws gwreiddiol.

Strategaeth 5: Brechu’r unigolion sydd heb eu brechu gymaint â phosibl, rhoi dos ychwanegol i’r holl unigolion sydd wedi’u brechu a darparu cyffuriau gwrthfeirysol i 50 y cant o’r cleifion symptomatig (PV ac AV cyffredinol ac AR)

Tybiwyd y byddai uchafswm y brechiad yn cyrraedd 70 y cant, 80 y cant neu 90 y cant a bod pob brechlyn yn fodlon derbyn y dos ychwanegol. Tybiwyd y byddai dosau ychwanegol o frechlynnau homologaidd a heterologaidd yn arwain at gynnydd tebyg mewn titrau PRNT50, er mai data cyfyngedig yn unig oedd ar gael ar hyn o bryd gan grwpiau cleifion dethol.36

Effeithiolrwydd cymharol strategaethau dyrannu

Yn debyg i’n dadansoddiad blaenorol,14 rhagdybiwyd gennym fod brechlynnau’n cael eu dyrannu am y tro cyntaf i unigolion nad oeddent erioed wedi cael eu brechu yn gymesur â’r nifer a oedd yn cael eu brechu oedran-benodol ar 1 Awst 2021 nes bod y brechiad poblogaeth wedi cyrraedd 70 y cant, 80 y cant neu 90 y cant neu’r nifer a gafodd y brechlyn. o grŵp oedran penodol wedi cyflawni 100 y cant. Yna dyrannwyd y dosau ychwanegol i frechlynnau yn dilyn y pum strategaeth ddyrannu uchod. Yn yr efelychiad, roeddem yn rhagdybio y byddai cyffuriau gwrthfeirysol yn cael eu dyrannu'n uniongyrchol i 50 y cant o heintiau symptomatig a fyddai'n ceisio gofal meddygol, a byddai cyffuriau gwrthfeirysol ond yn lleihau'r risg o fynd i'r ysbyty 50 y cant (Tabl 1).

Fe wnaethom gymryd yn ganiataol bod y boblogaeth yn gwbl agored i niwed cyn brechu, hy, dim ond rhag brechu y cafwyd imiwnedd y boblogaeth. Yn wyneb dyfodiad VOCs, fe wnaethom dybio mai 6 oedd yr atgenhedliad effeithiol cyn-frechu (Ail) hyd yn oed gyda mesurau iechyd cyhoeddus a chymdeithasol cyfyngedig yn eu lle (ee rhagdybiwyd mai rhif atgenhedlu sylfaenol yr amrywiad Delta oedd 6, hy, » 300 y cant yn uwch na'r straen firws gwreiddiol37).

Yna fe wnaethon ni efelychu'r epidemigau ac amcangyfrif cyfanswm y derbyniadau i'r ysbyty a'r nifer dyddiol uchaf o dderbyniadau i'r ysbyty. Fe wnaethom amcangyfrif cyfanswm nifer y dosau brechlyn sydd eu hangen ar gyfer pob arhosiad yn yr ysbyty COVID a gafodd ei osgoi yn Strategaeth 1-5 o'i gymharu â'r nifer presennol sy'n cael eu brechu ar 1 Awst 2021 (Strategaeth 0 ). Gwnaethom hefyd amcangyfrif nifer y dosau brechlyn sylfaenol ac ychwanegol sy'n ofynnol ar gyfer pob derbyniad i'r ysbyty â COVID-1 a gafodd ei osgoi yn Strategaeth 1-5, o gymharu â Strategaeth 0. Dangoswyd gwerthoedd paramedr eraill yn yr Atodiad.

Rôl y ffynhonnell ariannu

Nid oedd gan gyllidwyr yr astudiaeth unrhyw rôl mewn dylunio astudiaeth, casglu data, dadansoddi data, dehongli data, nac ysgrifennu'r adroddiad. Roedd gan yr awdur cyfatebol fynediad llawn i'r holl ddata yn yr astudiaeth ac ef oedd â'r cyfrifoldeb terfynol am y penderfyniad i'w gyflwyno i'w gyhoeddi.

atodiad cistanche: gwella imiwnedd

Canlyniadau

Gostyngiad yn effeithiolrwydd brechlynnau oherwydd bod gwrthgyrff yn pylu a VOCs

Fe wnaethom amcangyfrif bod effeithiolrwydd brechlynnau wrth leihau tueddiad (sm) i haint wedi gostwng yn sylweddol oherwydd VOCs a dirywiad gwrthgyrff (Ffigur 1): gostyngodd sm o frechlynnau BNT162b2 o 89 y cant i 84 y cant , 68 y cant , 45 y cant a 28 y cant pan ostyngodd titres PRNT50 trwy 2, 4, 7 a 10 plyg; gostyngodd sm o frechlynnau AZD1222 o 85 y cant i 70 y cant, 41 y cant, 15 y cant a 6 y cant; a gostyngodd sm o frechlynnau CoronaVac o 65 y cant i 42 y cant , 20 y cant , 8 y cant a 4 y cant yn y drefn honno. Yn yr un modd, fe wnaethom amcangyfrif bod st (hy, effeithiolrwydd brechlyn wrth leihau heintusrwydd) wedi gostwng o 72 y cant i 67 y cant , 54 y cant , 36 y cant , 23 y cant ar gyfer brechlynnau BNT162b2 , o 68 y cant i 56 y cant , 33 y cant , 12 y cant a 5 y cant ar gyfer Brechlynnau AZD1222, ac o 52 y cant i 33 y cant, 16 y cant, 7 y cant a 3 y cant ar gyfer brechlynnau CoronaVac. Ar gyfer effeithiolrwydd brechlynnau wrth leihau clefydau symptomatig a derbyniadau yn yr ysbyty , amcangyfrifwyd bod ss wedi gostwng o 95 y cant i 95 y cant , 85 y cant , 65 y cant , 65 y cant ar gyfer brechlynnau BNT162b2 , o 95 y cant i 87 y cant , 65 y cant , 65 y cant , 65 y cant ar gyfer ADZ1222 brechlynnau , ac o 81 y cant i 65 y cant , 65 y cant , 65 y cant , 65 y cant ar gyfer brechlynnau CoronaVac . Roedd yr amcangyfrif o effeithiolrwydd brechlynnau yn gyson i raddau helaeth â chanfyddiadau o dreialon rheoli achosion neu arsylwadau byd go iawn am amrywiadau Alpha a Delta, 15,38 yr amcangyfrifwyd y byddai titrau PRNT50 yn gostwng o 1-4 o blygiadau a 2-7 o blygiadau ar eu cyfer. yn y drefn honno.10

Effeithiolrwydd strategaethau dyrannu brechlynnau a chyffuriau gwrthfeirysol

Fe wnaethom asesu effeithiolrwydd strategaethau dyrannu brechlynnau a gwrthfeirysau yn Japan, Hong Kong, a Fietnam (Ffigur 2-4). Yn ôl y disgwyl, cynyddu cwmpas brechiadau sylfaenol oedd y ffactor cyfrannol pwysicaf o ran lleihau cyfanswm a nifer brig yr achosion o COVID-19 yn yr ysbyty yn y Strategaeth 1-5 (Ffigur 2-4), yn enwedig pan fo cwmpas brechlyn y boblogaeth neu roedd y nifer a gafodd y brechlyn ymhlith oedolion hŷn yn isel (Ffigur 2-3).

Yn Strategaeth 1, pan ostyngodd titrau PRNT50 yn erbyn VOCs gan 4-10 plygiadau (Tabl 1), gan gynyddu cwmpas brechiadau sylfaenol o 6 y cant i 70 y cant , 80 y cant , 90 y cant lleihaodd cyfanswm y derbyniadau i'r ysbyty gan 53-62 y cant , Gostyngwyd 64-76 y cant , 64-77 y cant yn Fietnam, a chyfrannau tebyg o 54-68 y cant , 65- 80 y cant , 65-82 y cant yn yr ysbyty brig yn unol â hynny. Yn yr un modd , yn Hong Kong , gostyngodd cynyddu nifer y brechiadau cynradd o 44.5 y cant i 70 y cant , 80 y cant , 90 y cant gyfanswm y derbyniadau i'r ysbyty gan { {19}} y cant , { { { }} y cant , { { { }} y cant a'r brig gostyngiad o 17-30 y cant , 24-43 y cant , 54-78 y cant , 54-78 y cant yn Strategaeth 1.

O'i gymharu â Strategaeth 1, roedd darparu cyffuriau gwrthfeirysol i 50 y cant o'r heintiau symptomatig yn Strategaeth 2 ond wedi lleihau cyfanswm ac oriau brig yr ysbytai o 10- 13 y cant a 10-12 y cant yn Japan, Hong Kong, a Fietnam ar draws pob senario. Yn ôl y disgwyl, byddai nifer y derbyniadau i'r ysbyty a fyddai'n cael eu hosgoi yn cynyddu'n unol ag effeithiolrwydd(ion) gwrthfeirysol a nifer y presgripsiynau gwrthfeirysol.

Ar draws Strategaeth 3-5, roedd effeithiolrwydd dos ychwanegol o frechlyn yn dibynnu'n fawr ar botensial dianc imiwn o VOCs neu wrthgyrff yn pylu. Cynyddodd cyfanswm y derbyniadau i'r ysbyty a'r oriau brig gyda'r gostyngiad mewn titrau PRNT50 oherwydd VOCs. Fodd bynnag, ni fyddai dos ychwanegol o frechlyn sy’n cynhyrchu cynnydd uwch mewn titrau PRNT50 yn cynyddu effaith Strategaeth 3 a 4 yn sylweddol: nid oedd cyfanswm yr achosion o dderbyn cleifion i’r ysbyty a’r rhai brig, ac nid oedd nifer y derbyniadau i’r ysbyty fesul dos yn sylweddol wahanol cyn belled â’r nifer ychwanegol cynyddodd dos PRNT50 titr o leiaf 4 gwaith. Roedd disgwyl mwy o effaith yn Strategaeth 5 pan roddwyd y dos ychwanegol yn gyffredinol i bob brechlyn: Strategaeth 5 a gafodd yr effaith fwyaf o ran lleihau cyfanswm yr achosion o ysbytai a’r cyfnodau brig yn Japan lle roedd nifer yr henoed yn cael y brechlyn sylfaenol yn uchel (Ffigur 2).

Effeithiau gwahanol fathau o frechlynnau oedran-benodol

Ar draws yr holl strategaethau, gostyngodd nifer y derbyniadau i’r ysbyty a gafodd eu hosgoi fesul mil o ddosau o frechlynnau gyda chynnydd yn y nifer sy’n cael y brechlyn sylfaenol o 70 y cant i 90 y cant yn Japan (Ffigur 2 a Ffigur S3) a Fietnam (Ffigur 3 a Ffigur S6- S8). Fodd bynnag, yn wahanol i Japan a Fietnam, cynyddodd nifer yr achosion o fynd i’r ysbyty a gafodd eu hosgoi fesul mil o ddosau o frechlynnau’n sylweddol gyda’r cynnydd yn y nifer sy’n cael brechlynnau sylfaenol i 90 y cant yn Hong Kong (Ffigur 3 a Ffigur S4-S5), a ddechreuodd gyda nifer isel yn y boblogaeth oedrannus ar 1 Awst 2021.

Effeithiau'r cynnydd mewn titrau PRNT50 ar ôl y dos ychwanegol o frechlyn

Roedd effaith dos ychwanegol o frechlyn yn Strategaeth 3-5 yn fach o'i gymharu ag effeithiau cynyddu'r nifer sy'n cael y brechlyn sylfaenol, yn enwedig pan na wnaeth y dos ychwanegol gynyddu titrau PRNT50 yn sylweddol. Hyd yn oed pan roddwyd y dos ychwanegol yn gyffredinol i bob brechlyn, roedd yr effaith yn dibynnu ar y cynnydd mewn titrau PRNT50 ar ôl derbyn y dos ychwanegol dim ond pan ddefnyddiwyd brechlyn llai effeithiol yn eang yn y brechiad sylfaenol (Ffigur S3 a Ffigur S5).

Strategaethau wedi'u teilwra i ddewis awdurdodaethau Dwyrain Asia a'r Môr Tawel

Strategaeth 5, a roddodd y dos ychwanegol yn gyffredinol i bob brechlyn ac a ddarparodd gyffuriau gwrthfeirysol i 50 y cant o’r symptomau, oedd yr un fwyaf effeithiol o ran lleihau cyfanswm yr achosion a’r nifer uchaf o dderbyniadau i’r ysbyty, yn enwedig pan na arweiniodd dihangfa imiwnedd VOCs at sylweddol yn prinhau mewn titrau PRNT50. Gan wynebu bygythiad amrywiadau Delta ac Omicron, efallai mai Strategaeth 5 fyddai'r unig opsiwn i awdurdodaethau EAP sy'n anelu at gadw statws Zero-COVID. Er enghraifft, yn Hong Kong, y nifer dyddiol uchaf o dderbyniadau i'r ysbyty fesul mil o'r boblogaeth oedd 0.23 pe bai cwmpas y brechlyn sylfaenol yn cyrraedd 90 y cant, gostyngodd titrau PRNT50 4 gwaith oherwydd VOCs, rhoddwyd cyffuriau gwrthfeirysol i 50 y cant o gleifion symptomatig, ac a rhoddwyd dos ychwanegol a gynyddodd titr PRNT50 9 gwaith yn gyffredinol i bob brechlyn (Ffigur 3); ac roedd hyn yn trosi i'r nifer dyddiol uchaf o dderbyniadau i'r ysbyty o 1,725, a oedd 4.6 gwaith yn fwy na'r nifer dyddiol uchaf o dderbyniadau i'r ysbyty y byddai Hong Kong yn gallu eu rheoli (hy, amcangyfrifir mai'r nifer dyddiol uchaf o dderbyniadau i'r ysbyty yn Hong Kong yw 375 yn ôl Tabl S5). O’r herwydd, hyd yn oed gyda Strategaeth 5, dylid cadw rhai mesurau iechyd cyhoeddus a chymdeithasol hyblyg a thymor byr wrth gynllunio’r strategaeth ymadael â’r pandemig.

Fodd bynnag, ar gyfer awdurdodaethau EAP sy'n anelu at Byw-gyda-COVID, yn enwedig y rhai sydd â chwmpas brechu sylfaenol uchel ar draws pob grŵp oedran â brechlyn effeithiol, gallai Strategaeth 2-4 fod yn ddigonol gyda dim neu ychydig o ddosau ychwanegol o frechlynnau. Er enghraifft, yn Japan, y nifer dyddiol uchaf o dderbyniadau i'r ysbyty fesul mil o'r boblogaeth oedd 0.15 os cyrhaeddodd cwmpas y brechlyn cynradd 90 y cant, gostyngodd titrau PRNT50 4 gwaith oherwydd VOCs, a rhoddwyd cyffuriau gwrthfeirysol i 50 y cant o gleifion symptomatig (Ffigur 2), a throsodd hyn i lai na 3 gwaith o gapasiti tybiedig y system iechyd (Tabl S5). O ystyried bod Japan wedi profi tonnau lluosog o achosion a bod eu system iechyd yn gymharol wydn, dim ond i grwpiau dethol o'r boblogaeth y gellid darparu dosau ychwanegol o frechlynnau.

buddion iechyd cistanche: gwella imiwnedd

Trafodaeth

Mae ein canlyniadau'n dangos mai cynyddu cwmpas brechiadau sylfaenol oedd y ffactor cyfrannol pwysicaf at leihau-19 derbyniadau i'r ysbyty a marwolaethau COVID-19 yn y rhaglenni brechu torfol, sy'n gyson ag astudiaethau modelu eraill am wledydd EAP.39-41 Effeithiau roedd y nifer cynyddol o frechiadau sylfaenol yn fwyaf amlwg pan oedd y nifer a oedd yn cael y brechlyn ymhlith oedolion hŷn yn isel, megis ym mhoblogaeth Hong Kong, gan awgrymu y dylai strategaethau dyrannu flaenoriaethu amddiffyn y grwpiau mwyaf agored i niwed er mwyn lleihau baich clefyd COVID-19 drwy frechu. Ychydig iawn o effeithiau a ychwanegwyd gan gyffuriau gwrthfeirysol o ran lleihau nifer y derbyniadau i'r ysbyty a'r oriau brig, er ein bod yn tybio'n optimistaidd bod 50 y cant o gleifion symptomatig yn cael cyffuriau gwrthfeirysol.

Dangosodd ein canfyddiadau fod rhoi dosau ychwanegol yn ddetholus i unigolion â titrau gwrthgyrff is, megis brechlynnau AZD1222/CoronaVac yn Strategaeth 3 yn unig neu frechlynnau gyda titre PRNT50 yn is na throthwy rhagnodedig yn Strategaeth 4, wedi ychwanegu buddion net cyfyngedig o ran lleihau’r cyfanswm a derbyniadau ysbyty COVID-19 brig. At hynny, pan oedd y nifer a oedd yn cael y brechlyn yn isel ymhlith oedolion hŷn neu pan ddefnyddiwyd brechlyn llai effeithiol yn eang, roedd dosau ychwanegol o frechlynnau yn fwy effeithiol dim ond pan oedd cwmpas y brechlyn sylfaenol yn uwch (fel yn Hong Kong yn Ffigur 3 a Ffigur S5). Ategodd ein dadansoddiadau ymhellach fod cynyddu cwmpas brechiadau cynradd yn hanfodol ac y dylid rhoi blaenoriaeth iddo.

Yn ddiddorol, canfuom fod effeithiolrwydd y dos ychwanegol wedi'i gysylltu'n negyddol â'r gollyngiadau imiwn posibl o VOCs ond ei fod yn llai dibynnol ar yr effeithiolrwydd hwb, hy, y cynnydd mewn titrau gwrthgyrff a gynhyrchir ar ôl y dos ychwanegol. Gan fod bron pob brechlyn COVID{0}} sydd ar gael wedi cynyddu niwtraleiddio titrau gwrthgyrff o leiaf bedair gwaith, gallai brechu heterologaidd 34,35,42 ag unrhyw frechlynnau sydd ar gael, cyn belled â'u bod yn ddiogel, fod yn opsiynau posibl wrth gynllunio'r strategaeth ddyrannu.

O 17 Rhagfyr 2021, mae'r VOC Omicron sydd newydd ddod i'r amlwg wedi lledaenu'n gyflym i fwy na 50 o wledydd ac mae niferoedd yr achosion yn codi'n ddigynsail o gyflym mewn gwledydd a ganfuwyd â throsglwyddiad cymunedol.1 Mae data rhagarweiniol yn dangos, er bod gwrthgyrff o gwrs tri-ergyd o frechlynnau mRNA cynhyrchu lefelau uchel o niwtraleiddio gwrthgyrff yn erbyn Omicron, mae'r holl astudiaethau yn nodi gostyngiad nodedig mewn niwtraleiddio titrau gwrthgyrff o'i gymharu ag amrywiadau cynharach fel Delta.25,43 Mae angen dybryd i ddeall y strategaethau gorau posibl yn erbyn Omicron, yn enwedig data am frechu heterologaidd a chyfnerthwyr .

Mae gan ein hastudiaeth nifer o gyfyngiadau. Yn gyntaf, roedd ein rhagdybiaethau ynghylch effeithiolrwydd brechlynnau yn erbyn VOCs yn seiliedig ar y cysylltiad ystadegol rhwng titrau niwtraleiddio ac effeithiolrwydd amddiffynnol a adroddwyd yn Khoury et al.28. Yn yr astudiaeth hon, rydym wedi dyfeisio dull generig i amcangyfrif effeithiolrwydd brechlyn o titrau niwtraliad a allai fod yn berthnasol cyn bod amcangyfrifon byd go iawn o VEs yn erbyn VOCs ar gael (ee pan fydd VOCs newydd gyda mwy o drosglwyddadwyedd neu botensial dianc imiwn yn cael eu canfod gyntaf).16 ,23,44 Fodd bynnag, byddai ymarferoldeb strategaethau dyrannu brechlynnau a gwrthfeirysol yn seiliedig ar titr yn dibynnu'n fawr ar ddilysrwydd ein dull ac argaeledd profion niwtraleiddio priodol. Yn ail, ni wnaethom ystyried argaeledd brechlynnau a lefel petruster brechlyn mewn gwahanol boblogaethau. Yn Hong Kong, nid yw'r nifer isel sy'n cael y brechlyn ymhlith oedolion hŷn oherwydd cyflenwad brechlyn cyfyngedig ond yn bennaf oherwydd pryderon ynghylch diogelwch brechlyn ymhlith unigolion henaint â chyd-forbidrwydd. Tra ar gyfer y rhan fwyaf o wledydd De-ddwyrain Asia yn rhanbarth EAP, efallai na fydd cynyddu nifer y brechlynnau cynradd i 90 y cant yn ymarferol yn y tymor byr. Yn drydydd, roedd ein model yn rhagdybio bod y boblogaeth yn gwbl agored i SARS-CoV-2 ac nad oedd firws yn cylchredeg cyn dechrau rhaglenni brechu fel astudiaeth achos. Efallai na fydd angen dosau neu gyffuriau gwrthfeirysol ychwanegol ar boblogaethau sydd wedi profi tonnau lluosog o COVID-19 yn flaenorol. Canfu astudiaethau diweddar fod heintiau naturiol gydag un dos o frechlynnau yn cynhyrchu titrau niwtraleiddio uwch a'u bod yn cydberthyn i'r effeithiolrwydd mwyaf yn erbyn heintiau symptomatig a mynd i'r ysbyty.45 Yn olaf, rhagdybiwyd y byddai mesurau iechyd cyhoeddus a chymdeithasol cyfyngedig yn cael eu cynnal ar ôl y brechiadau sylfaenol ac ychwanegol, a nifer atgenhedlu effeithiol cychwynnol uchel (Ail=6) o VOCs yn absenoldeb brechiad. Byddai llacio mesurau iechyd cyhoeddus a chymdeithasol yn raddol yn gadael mwy o opsiynau ar gyfer strategaethau dyrannu brechlynnau a chyffuriau gwrthfeirysol.

I grynhoi, mae ein canlyniadau yn nodi pwysigrwydd cynyddu cwmpas brechiadau sylfaenol ymhlith yr holl strategaethau dyrannu brechlynnau a gwrthfeirysau a ystyriwyd. Byddai darparu cyffuriau gwrthfeirysol i 50 y cant o heintiadau symptomatig ond yn lleihau cyfanswm ac uchafbwynt derbyniadau i'r ysbyty o lai na 15 y cant. Gallai brechu heterologaidd gydag unrhyw frechlynnau sydd ar gael fel y dos ychwanegol, cyn belled â'i fod yn ddiogel, gael ei ystyried yn opsiwn posibl wrth gynllunio'r strategaethau ymadael pandemig sydd wedi'u teilwra i ddewis awdurdodaethau EAP, yn enwedig ar gyfer gwledydd incwm isel a chanolig ac yn y disgwyl. ymddangosiad pellach VOCs newydd.

powdr echdynnu cistanche

Cyfeiriadau

1 Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Beltekian D, et al. Pandemig coronafeirws (COVID-19). Ein Byd mewn Data. 2021.

2 Merck. Gostyngodd Molnupiravir Gwrthfeirysol Geneuol Ymchwiliadol Merck a Ridgeback y Risg o Ysbyty neu Farwolaeth o tua 50 y cant o'i gymharu â phlasebo ar gyfer cleifion â COVID ysgafn neu gymedrol-19 mewn Dadansoddiad Interim Cadarnhaol o Astudiaeth Cam 3. 2021.

3 Merck. Merck a Ridgeback Biotherapeutics yn Rhoi Diweddariad ar Ganlyniadau Astudiaeth MOVE-OUT o Molnupiravir, Meddygaeth Gwrthfeirysol y Geg Ymchwilio, mewn Oedolion Mewn Perygl Gyda COVID-Ymysgafn i Gymedrol-19. 2021.

4 Pfizer. Fe wnaeth ymgeisydd triniaeth gwrthfeirysol llafar newydd Pfizer leihau'r risg o fynd i'r ysbyty neu farwolaeth 89 y cant mewn dadansoddiad interim o astudiaeth EPIC-HR cam 2/3; 2021.

5 Rhybudd difrifol Wadman M. Israel: Gall Delta orlethu ergydion. Cymdeithas America er Hyrwyddo Gwyddoniaeth; 2021.

6 Barda N, Dagan N, Cohen C, et al. Effeithiolrwydd trydydd dos o'r brechlyn BNT162b2 mRNA COVID-19 ar gyfer atal canlyniadau difrifol yn Israel: astudiaeth arsylwadol. Y Lancet. 2021.

7 Llin A, Marchevsky NG, Jenkin D, et al. Adweithedd ac imiwnogenedd ar ôl ail ddos ​​hwyr neu drydydd dos o ChA dOx1 nCoV-19 yn y DU: is-astudiaeth o ddau hap-dreial rheoledig (COV001 a COV002). Y Lancet. 2021; 398(10304):981–990.

8 Zeng G, Wu Q, Pan H, et al. Imiwnogenigrwydd a diogelwch trydydd dos CoronaVac, a dyfalbarhad imiwn amserlen dau ddos, mewn oedolion iach: canlyniadau interim o ddau dreialon clinigol cam 2 un ganolfan, dwbl-ddall, ar hap, a reolir gan blasebo. Lancet Infect Dis.

9 APS Munro, Janani L, Cornelius V, et al. Diogelwch ac imiwnogenigrwydd saith brechlyn COVID-19 fel trydydd dos (atgyfnerthu) yn dilyn dau ddos ​​o ChAdOx1 nCov-19 neu BNT162b2 yn y DU (COV BOOST): cam dallu, amlganolfan, ar hap, rheoledig 2 treial. Y Lancet.

10 Lucas C, Vogels CBF, Yildirim I, et al. Effaith amrywiadau SARS-CoV-2 sy'n cylchredeg ar imiwnedd a achosir gan frechlyn mRNA mewn unigolion heb eu heintio ac unigolion sydd wedi'u heintio o'r blaen. Natur. 2021.

11 Cohn BA, Cirillo PM, Murphy CC, Krigbaum NY, Wallace AW. Diogelu brechlyn SARS-CoV-2 a marwolaethau ymhlith cyn-filwyr yr Unol Daleithiau yn ystod 2021. Gwyddoniaeth. 2021:eabm0620.

12 Lopez Bernal J, Andrews N, Gŵyr C, et al. Effeithiolrwydd brechlynnau Covid- 19 yn erbyn yr Amrywyn B.1.617.2 (Delta). N Engl J Med. 2021; 385(7): 585-594.

13 Puranik A, Lenehan PJ, Silvert E, et al. Cymhariaeth o ddau frechlyn mRNA hynod effeithiol ar gyfer COVID-19 yn ystod cyfnodau o fynychder amrywiolyn Alpha a Delta. medRxiv2021: 2021.08.06.21261707.

14 Leung K, Wu JT, Leung GM. Effeithiau addasu mesurau iechyd y cyhoedd, teithio a chymdeithasol yn ystod y broses o gyflwyno'r brechlyn COVID-19: astudiaeth fodelu. Lancet Iechyd Cyhoeddus. 2021.

15 Tregoning JS, Flight KE, Higham SL, Wang Z, Pierce BF. Cynnydd yr ymdrech brechlyn COVID-19: firysau, brechlynnau ac amrywiadau yn erbyn effeithiolrwydd, effeithiolrwydd a dianc. Nat Parch Immunol. 2021.

16 Mallapaty S. Mae brechlynnau COVID Tsieina wedi bod yn hanfodol - nawr mae imiwnedd yn pylu. Natur. 2021; 598(7881):398–399.

17 Mok CKP, Cohen CA, Cheng SMS, et al. Cymhariaeth imiwnogenigrwydd brechlynnau BNT162b2 a CoronaVac COVID-19 yn Hong Kong. Respiroleg. 2021.

18 Feng S, Phillips DJ, White T, et al. Cydberthnasau amddiffyniad rhag haint SARS-CoV-2 symptomatig ac asymptomatig. Nat Med. 2021; 27: 2032-2040.

19 Krause PR, Fleming TR, Peto R, et al. Ystyriaethau ar gyfer hybu ymatebion imiwn i frechlyn COVID{1}}. Y Lancet. 2021 Hydref; 9398 (10308): 1377–1380.

20 Tang P, Hasan MR, Chemaitelly H, et al. Effeithiolrwydd brechlyn BNT162b2 a mRNA- 1273 COVID-19 yn erbyn yr amrywiad Delta (B.1.617.2) yn Qatar. Nat Med. 2021; 27: 2136-2143.

21 Tarten SY, Slezak JM, Fischer H, et al. Effeithiolrwydd brechlyn mRNA BNT162b2 COVID-19 hyd at 6 mis mewn system iechyd integredig fawr yn UDA: astudiaeth garfan ôl-weithredol. Y Lancet.

22 Goel RR, Peintiwr MM, Apostolidis SA, et al. Mae brechlynnau mRNA yn ysgogi cof imiwnedd parhaol i SARS-CoV-2 ac amrywiadau sy'n peri pryder. Gwyddoniaeth. 0(0):eabm0829.

23 Barnard RC, Davies NG, Pearson CAB, Jit M, Edmunds WJ. Modelu canlyniadau posibl yr amrywiad Omicron SARS-CoV-2 yn Lloegr. 2021.

24 Laurie MT, Liu J, Heulwen S, et al. Mae datguddiadau ar sail amrywiad SARS-CoV-2 yn ennyn ymatebion gwrthgyrff gyda thraws-niwtraleiddio gwahaniaethol o rywogaethau sefydledig a rhai sy'n dod i'r amlwg gan gynnwys Delta ac Omicron. J Heintio Dis. 2022;635.

25 Cele S, Jackson L, Khan K, et al. SARS-CoV-2 Mae gan Omicron helaeth ond mae dihangfa anghyflawn Pfifizer BNT162b2 wedi arwain at niwtraliad ac mae angen ACE2 ar gyfer haint. medRxiv2021: 2021.12.08.21267417.

26 Sheward DJ, Kim C, Pankow A, et al. Adroddiad Rhagarweiniol - Rhyddhau cynnar, yn amodol ar addasiad - Meintioli ymwrthedd niwtraliad yr Amrywiad o Bryder Omicron. 2021.

27 Cevik M, Grubaugh ND, Iwasaki A, Openshaw P. Brechlynnau COVID-19: Cadw i fyny ag amrywiadau SARS-CoV-2. Cell.

28 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Mae lefelau gwrthgyrff niwtraleiddio yn rhagfynegi amddiffyniad imiwn rhag haint SARS-CoV-2 symptomatig. Nat Med. 2021: 1-7.

29 Sadarangani M, Marchant A, Kollmann TR. Mecanweithiau imiwnolegol o amddiffyniad a achosir gan frechlyn yn erbyn COVID-19 mewn pobl. Nat Parch Immunol. 2021: 1-10.

30 Geers D, Shamier MC, Bogers S, et al. Mae amrywiadau SARS-CoV-2 sy'n peri pryder yn rhannol yn dianc rhag ymatebion digrif ond nid celloedd T mewn rhoddwyr ymadfer a derbynwyr brechlyn COVID{3}}. Sci Immunol. 2021; 6(59):eabj1750.

31 Mateus J, Dan JM, Zhang Z, et al. Mae brechlyn mRNA dos isel-1273 COVID-19 yn cynhyrchu cof parhaol wedi'i wella gan gelloedd T traws-adweithiol. Gwyddoniaeth; 0(0): eabj9853.

32 Grŵp Cynghori Gwyddonol ar gyfer Argyfyngau. SPI-MO: Crynodeb o fodelu pellach o gyfyngiadau llacio − Cam 4 y Map Ffordd ar 19 Gorffennaf 2021, 7 Gorffennaf 2021. 2021.

33 Wu JT, Leung K, Bushman M, et al. Amcangyfrif difrifoldeb clinigol COVID-19 o ddeinameg trosglwyddo yn Wuhan, Tsieina. Nat Med. 2020; 26(4):506–510.

34 Falsey AR, Frenck RW, Walsh EE, et al. SARS-CoV-2 Niwtraleiddio gyda BNT162b2 Dos Brechlyn 3. N Engl J Med. 2021.

35 Li M, Yang J, Wang L, et al. Mae dos atgyfnerthu yn imiwnogenig a bydd ei angen ar oedolion hŷn sydd wedi cwblhau dau ddos ​​o frechiad gyda CoronaVac: treial clinigol ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan blasebo, cam 1/2. medRxiv2021: 2021.08.03.21261544.

36 Bonelli M, Mrak D, Tobudic S, et al. Brechiad atgyfnerthu heterologaidd yn erbyn homologaidd ychwanegol mewn cleifion â gwrthimiwnedd heb serodrosi gwrthgyrff SARS-CoV-2 ar ôl brechiad mRNA sylfaenol: hap-dreial rheoledig. Ann Rheum Dis. 2022.

37 Dhar MS, Marwal R, Vs R, et al. Nodweddiad genomig ac epidemioleg amrywiad SARS-CoV-2 sy'n dod i'r amlwg yn Delhi, India. Gwyddoniaeth. 2021; 374(6570):995-999.

38 Bajema KL. Effeithiolrwydd Cymharol ac Ymatebion Gwrthgyrff i Frechlynnau COVID Moderna a Pfifizer-BioNTech-19 ymhlith Cyn-filwyr mewn Ysbytai - Pum Canolfan Feddygol Materion Cyn-filwyr, Unol Daleithiau, Chwefror 1 - Medi 30, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70.

39 Cai J, Yang J, Deng X, et al. Rhagamcanu trosglwyddiad baich COVID-19 tuag at y boblogaeth ifanc tra bod brechlynnau'n cael eu cyflwyno: astudiaeth fodelu. medRxiv 2021: 2021.10.14.21265032.

40 Furuse Y. Efelychu-19 epidemig COVID yn y dyfodol trwy senarios cwmpas brechu yn Japan. Journal of Global Health. 2021;11.

41 Jayasundara P, Peariasamy KM, Cyfraith KB, et al. Cynnal rheolaeth effeithiol ar COVID-19 ym Malaysia trwy frechu ar raddfa fawr. Epidemigau. 2021 100517.

42 Zeng G, Wu Q, Pan H, et al. Imiwnogenigrwydd a diogelwch trydydd dos CoronaVac, a dyfalbarhad imiwn amserlen dau ddos, mewn oedolion iach: canlyniadau interim o ddau dreialon clinigol cam 2 un ganolfan, dwbl-ddall, ar hap, a reolir gan blasebo. Lancet Infect Dis. 2021;8.

43 Wilhelm A, Widera M, Grikscheit K, et al. Llai o Niwtraleiddio SARS-CoV-2 Amrywiad Omicron yn ôl Sera Brechlyn a Gwrthgyrff Monoclonaidd. medRxiv 2021:2021.12.07.21267432.

44 Croda J, Ranzani OT. Dosau atgyfnerthu ar gyfer brechlynnau COVID anweithredol-19: os, pryd, ac ar gyfer pwy. Lancet Infect Dis. 2021. 45 Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, et al. Mae haint SARS-CoV-2 blaenorol yn achub ymatebion celloedd B a T i amrywiadau ar ôl dos cyntaf y brechlyn. Gwyddoniaeth. 2021; 372(6549): 1418–1423.