Y System Dopamin: Mewnwelediadau Rhwng yr Arennau a'r Ymennydd
Aug 16, 2024
Geiriau allweddol:Dopamin · Clefyd cronig yn yr arennau· Ymennydd · Oedolion hŷn
Haniaethol
Cefndir:Clefyd cronig yn yr arennau (CKD)yw un o'r clefydau mwyaf cyffredin ymhlith oedolion, ac mae'n nodweddiadol o oedolion hŷn. Mae data diweddar yn awgrymu bod bron i hanner yr henoed â CKD. Mae'n amlwg bellach bod CKD yn cyd-fynd, yn y camau cynnar, gannam gwybyddol, ynghyd ag iselder ac annormaleddau cynnil mewn rheolaeth echddygol (megis newidiadau cerddediad a chydbwysedd).Crynodeb:Mae sawl data yn awgrymu cysylltiad rhwng dopamin yr ymennydd a chlefydau'r arennau.Syndrom metaboligadiabetesgall effeithio ar oroesiad niwronau dopamin (gan arwain at glefyd Parkinson). Sawl tocsin uremig (asid wrig, sylffad indoxyl) ac elfennau hybrincronni yn CKD(alwminiwm, manganîs) hefyd yn gallu addasu'r system dopaminergig. Mae hormonau a gynhyrchir gan yr aren fel fitamin D yn niwro-amddiffynnol ar gyfer niwronau dopamin. Mae cyffuriau dopaminergig yn ddefnyddiol ar gyfer trin anhwylder cwsg cyffredin mewn CKD, y syndrom coesau aflonydd. Fodd bynnag, mae arbrofion ar fodelau anifeiliaid o CKD yn dangos canlyniadau croes o ran addasu niwronau dopamin.
Negeseuon Allweddol:Mae nifer o arsylwadau yn awgrymu perthnasedd cyfyngedig y system dopaminergig mewn perthynas â CKDnam gwybyddol. Fodd bynnag, mae aflonyddwch cwsg cyffredin mewn CKD, y syndrom coesau aflonydd, yn gwella gyda chyffuriau dopaminergig. Felly, mae'n aros i gael ei sefydlu rôl y system dopamin mewn camweithrediad modur cynnil a welwyd yn CKD, megis cryndodau, newidiadau cerddediad, ac apnoea cwsg canolog.
Rhagymadrodd
Clefyd cronig yn yr arennau (CKD)yw un o'r clefydau mwyaf cyffredin ymhlith oedolion, ac mae'n nodweddiadol mewn oedolion hŷn [1–7]. Mae data diweddar yn awgrymu bod gan bron i hanner yr henoedCKD. CKD is defined as a persistent (>3 mis) gostyngiad yn y gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR) a/neu bresenoldeb proteinwria [8-10]. Mae bellach yn amlwg bod nam gwybyddol yn cyd-fynd â CKD yn y camau cynnar, ynghyd ag iselder ac annormaleddau cynnil mewn rheolaeth echddygol (megis newidiadau cerddediad a chydbwysedd) [11-15] (Ffig. 1).
Mae'r cysylltiad achosol rhwng camweithrediad yr arennau a'r ymennydd yn ansefydlog, yn ogystal â pha ran o'r ymennydd sy'n gysylltiedig â newidiadau ymddygiad [16-18]. Mae'r gwaith presennol yn archwilio'r ddamcaniaeth bod y system dopamin (DA) yn ganolog i gamweithrediad yr ymennydd oherwydd CKD [19-21]. Mae'r ddamcaniaeth hon yn deillio o debygrwydd camweithrediadau ymddygiadol yn ystod CKD a'r annormaleddau ymddygiadol a welwyd mewn sawl clefyd sy'n gysylltiedig â DA ac o'r posibilrwydd y gallai'r hyn a elwir yn drosglwyddiad cyfaint yn yr ymennydd gael ei amharu ar ôl camweithrediad system glyffatig yr ymennydd mewn cleifion CKD. 14, 22–30].
At hynny, nid yw DA yn niwrodrosglwyddydd clasurol: mae ei effeithiau'n debycach i fath arbennig o hormon, ac felly mae ei effeithiau'n agored i ymyrraeth gan docsinau uremig (niwro) fel y'u gelwir. Yn wir, yng nghlefyd Parkinson (PD), sy'n ddirywiad nodweddiadol o niwronau DA, nid yw ailgyflenwi cynnwys DA gan L-DOPA yn ail-storio niwronau DA coll ond yn gwella'r symptomau ar unwaith, gan ddangos gweithgaredd "tebyg i hormon" DA. . Y math o newid a geir yn CKD, yn amlwg, yw nid syndrom Parkinsonian. Mae rhai papurau wedi dangos risg uwch ar gyfer PD mewn cleifion â CKD [31-34]. Ar ben hynny, mae'r "straen uremig" sy'n destun yr ymennydd yn debygol o addasu sawl effaith a gyflawnir gan signalau DA.
Nid yw DA yn croesi'r rhwystr gwaed-ymennydd (BBB). Dim ond ei ragflaenwyr, fel L-DOPA, neu ffurfiau galactosylated o DA all groesi'r BBB, gydag effeithiau ymddygiadol [35, 36]. Ar ôl ei ryddhau gan niwronau DA ar hyd “amrywogaethau echelinol,” mae DA yn tryledu yng ngofodau allgellog yr ymennydd, y system glymphatic, fel y'i gelwir, a gall gyrraedd targedau yn gymharol bell o'r pwynt rhyddhau (trosglwyddiad cyfaint). Felly, gall addasiad o'r amgylchedd allgellog addasu trylediad DA ac arwain at addasiadau ymddygiad. Yn gyntaf, byddwn yn adolygu mewnwelediadau sylfaenol i'r system DA, gan ganolbwyntio ar ei newidiadau mewn syndromau dysmetabolig. Wedi hynny, byddwn yn ymdrin â'r awgrymiadau sy'n pwyntio at newid dethol i'r system hon yn CKD. Mae Tabl 1 yn adolygu'r prif ddarnau o dystiolaeth sy'n awgrymu bod y system cam-drin domestig yn rhan o CKD.
Y Niwrodrosglwyddyddion Aminergig yn yr Ymennydd
Mae DA yn niwrodrosglwyddydd o'r system nerfol ganolog (CNS) sy'n perthyn i'r dosbarth o monoamines. Mae monoamines ymennydd (serotonin, norepinephrine, DA, a histamin) yn chwarae rhan bwysig mewn emosiynau, gwybyddiaeth, a phathoffisioleg a thrin anhwylderau meddwl. Mae catcatecholamines yn aminau biogenig sy'n deillio o'r tyrosin asid amino sydd â pherthynas gref â'r arennau, yn enwedig ar gyfer cymhlethdodau cardiofasgwlaidd [37].
Mae Norepinephrine yn niwrodrosglwyddydd yn y system nerfol, sy'n cael ei ryddhau gan niwronau noradrenergig yn rhanbarthau'r ymennydd sy'n ymwneud â rheoli sylw ac adwaith. Ynghyd ag epinephrine, mae'n achosi'r ymateb ymladd-neu-hedfan [38]. Mae'r system serotonergig yn chwarae rhan arwyddocaol wrth reoleiddio hwyliau a gwybyddiaeth. Yn wir, mae lefelau tryptoffan yn ein harwain i ddeall rôl serotonin, gan ganfod bod lefelau serotonin ymennydd isel yn gysylltiedig â chof gwael a hwyliau isel.
Mae gweithgaredd niwronau histaminergig yn hanfodol i'r broses deffro a sylw [39]; fodd bynnag, mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu bod histamin yn cyflawni swyddogaethau lluosog gan gynnwys rheoli ymddygiad. Gwneir y swyddogaeth hon yn bosibl gan y ganglia gwaelodol sy'n derbyn rhagamcaniad histaminergig [39] ac, yn benodol, y striatum sy'n mynegi dwysedd uchel o dderbynyddion histamin [40] sy'n awgrymu y gall histamin ddylanwadu'n uniongyrchol ar swyddogaeth striatal a chynhyrchu ganglia gwaelodol. Mae tri phrif fath o dderbynyddion histamin (derbynyddion H1, H2, a H3) yn bresennol yn y striatum, pob un wedi'i gysylltu â phroteinau G (GPCR) [41]. Mae'r derbynnydd H3 felly yn bresennol, yn enwedig mewn ardaloedd cyfoethog o DA gan gynnwys y substantia nigra (SN), y striatum dorsal a fentrol, a'r twbercwl arogleuol [42]. Yn y pen draw, gallai'r rhyngweithio hwn rhwng y systemau dopaminergig a histaminergig arwain at gymhelliant diffygiol a gweithgaredd locomotor â nam [43-45]. Bydd y llawysgrif hon yn canolbwyntio ar DA oherwydd cyfyngiadau gofod.
Y System DA a'i Chynnwys mewn Syndromau Dysmetabolig
Mae lefelau DA yr ymennydd yn gysylltiedig â chyflyrau niwroseiciatrig ac yn cael eu heffeithio gan nifer o newidiadau metabolaidd, fel y trafodir isod. Mae DA yn perthyn i'r teulu catecholamine, ac mae'n nodweddiadol o'r CNS a rhai ardaloedd ymylol, gan gynnwys y systemau cardiofasgwlaidd ac arennol [46]. Mae'n cael ei gynhyrchu mewn sawl rhan o'r ymennydd, gan gynnwys yr SN a'r ardal tegmental fentrol. Mae'n cael ei ryddhau yn y striatum, accumbens, cnewyllyn canolog yr amygdala, a rhai ardaloedd o'r cortecs blaen. Mae derbynyddion dopaminergig wedi'u dosbarthu'n ddau is-ddosbarth: tebyg i D a D{2-debyg, yn seiliedig ar y dosbarthiad ffylogenetig a'r math o brotein G y maent yn gysylltiedig ag ef. Mae darganfyddiad diddorol yn ymwneud â mwy o ymarferoldeb DA mewn modelau anifeiliaid gyda dirywiad gwybyddol (yn enwedig mewn sylw) a gorfywiogrwydd [47]. Mae DA, felly, yn un o lwybrau pwysig y "syndrom gorfywiog" [48]. Ar y cyfan, mae DA yn hysbys wrth reoleiddio gweithgaredd locomotor, hwyliau, a gwybyddiaeth, diolch i weithred gyfunol pedair system ar wahân: (i) y nigrostriatal, (ii) y mesocortical, (iii) y mesolimbig, a (iv) y systemau mesoamygdala. Mae'r system nigrostriatal yn modiwleiddio ymddygiad locomotor, mae'r system mesocortical yn modiwleiddio sylw a gwybyddiaeth, mae'r system mesolimbig yn modiwleiddio cymhelliant, ac mae'r system meso-amygdala yn modiwleiddio hwyliau.
Yn wir, trwy fodiwleiddio'r system striatal, mae DA yn gysylltiedig ag archwilio gweithgaredd locomotor mewn amgylchedd newydd. Mae'r striatum yn derbyn gwybodaeth modur synhwyraidd o'r cortecs cerebral a phresenoldeb "newydd-deb" o'r system DA. Wrth berfformio gweithred newydd, gyda dilyniannau proprioceptive newydd, megis cerdded yn ôl, mae'r newydd-deb a nodir gan y system DA yn arwain at symudiadau llai [49]. Gall hyn esbonio pam, yn ei dro, y gallai gorfodi pynciau i berfformio symudiadau newydd arwain at well sylw [50]. Yn yr un modd, mae patrwm mewnbynnau proprioceptive hefyd yn bwysig ar gyfer triniaethau orthopedig [51]. Yn y cyd-destun hwn, efallai y bydd camau gweithredu newydd yn gallu modiwleiddio'r pigau dendritig yn y striatum, fel y dangosir gan dechnegau newydd sy'n tynnu'r cod gwybodaeth o fewn y pigau dendritig [52]. Mae'r system DA nid yn unig yn ymwneud ag archwilio amgylcheddau newydd ond mae ganddi hefyd rôl mewn agweddau emosiynol fel y dangosir gan feta-ddadansoddiad o enynnau sy'n ymwneud â phryder [53] a chof [54]. Mae hyn eto yn debyg i'r addasiadau a geir mewn cleifion CKD, gyda newidiadau mewn hwyliau (iselder), cof, a sefydlogrwydd locomotor [13, 14].
Dylid dadansoddi dylanwad yr aren ar ymddygiad a gwybyddiaeth sy'n gysylltiedig â DA gan systemau wedi'u teilwra sy'n anelu at archwilio amrywioldeb symudiadau rhythmig fel cerddediad neu feicio [55] neu'r llaw llaw ffisiolegol[56] a hyd symudiadau newydd fel fel mewn cerdded yn ôl [49, 50]. Dylid defnyddio dulliau newydd yn seiliedig ar ail-greu 3D amser real o arwynebau ac ystumiau [57].
Mae marwolaeth niwronau dopaminergig yn yr SN yn achosi PD [58]. Mae syndrom metabolig a PD yn rhannu mecanweithiau pathoffisiolegol cyffredin [59-61]. Felly, mae'r lefelau DA yn dibynnu ar y syndrom metabolig. -Mae synuclein (aSyn) yn brotein niwronol presynaptig sy'n gysylltiedig yn enetig ac yn niwropatholegol â PD [62] oherwydd bod PD yn cael ei nodweddu gan bresenoldeb unrhyw agregau protein ar ffurf cyrff Lewy mewn rhanbarthau ymennydd penodol [63]. Mae aSyn wedi'i fynegi'n fawr mewn celloedd beta pancreatig lle mae'n rhyngweithio â Kir6.2 ar ronynnau secretory inswlin, gan weithredu i is-reoleiddio secretion inswlin [64]. Mae hyn yn awgrymu cydadwaith diddorol rhwng DA a syndromau metabolig. Mae'r rhyngweithio aSyn / Kir6.2 yn dod yn fwy cythryblus oherwydd, yn yr ymennydd, mae Kir6.2 niwronaidd i'w gael mewn acsonau a dendritau lle mae'n chwarae rhan weithredol yn is-reoleiddio secretion DA [65-67]. Ar ben hynny, mae llawer o astudiaethau'n awgrymu bod DA hefyd yn gysylltiedig â gordewdra [68-70]. Mae gordewdra yn gysylltiedig â lefelau DA tonig uwch a llai o ryddhau DA fesul cam yn y synaps [71].
DA Tueddiad Niwron
Mae niwronau DA yn agored i amrywiol noxa, yn enwedig, fel y trafodir isod, i docsinau uremig, gan arwain at straen ocsideiddiol a allai arwain at farwolaeth celloedd. Mae'r bregusrwydd hwn yn cael ei fodiwleiddio'n rhannol gan sianeli calsiwm math T (TTCCs). Yn wir, mae'n ymddangos bod TTCC yn pennu sensitifrwydd niwronau DA i straen mitocondriaidd [72]. Mae TTCCs yn sianeli foltedd isel wedi'u modiwleiddio gan sinc ac, o leiaf mewn celloedd thalamig, gan achosi tanio byrstio [73]. Mae'r tanio byrstio mewn niwronau dopaminergig yr SN yn ymwneud â phlastigrwydd synaptig a chof cysylltiadol [74, 75]. Mae'n ddiddorol bod TTCCs, sy'n ymwneud â dirywiad niwronau DA, hefyd yn sensitif i homocysteine, tocsin uremig [76]. At hynny, mae'n hysbys bod tocsinau uremig yn arwain at gynhyrchu ROS yn y mitocondria [77, 78] a gall y cynhyrchiad hwn ddylanwadu ar weithgaredd TTCCs gan arwain at fynediad enfawr o Ca2+ [79]. Yn wir, gallai'r olaf fod yn bwysig ar gyfer cosi sy'n gysylltiedig â CKD [79]. Yn wir, mae ymddygiad archwilio a achosir gan newydd-deb mewn llygod wedi'i gysylltu o ganlyniad i danio byrstio mewn niwronau SN DA medial. Mae angen sianeli potasiwm penodol, megis sianeli potasiwm sy'n sensitif i ATP, mewn vivo ac in vitro, ar gyfer tanio byrstio mewn niwronau SN DA medial, yn hytrach na niwronau SN DA ochrol [80]. Mae tanio byrstio niwronau DA yn cynnwys osciliad calsiwm mewngellol (Ca). Mae sborionwr pwysig o Ca wedi cysylltu â llif ïonau sodiwm diolch i gyfnewidwyr sodiwm-Ca [81–84] a chyfnewidwyr sodiwm-Ca sy'n ddibynnol ar botasiwm [85, 86]. Mae yna sawl isoform o gyfnewidwyr sodiwm-Ca a chyfnewidwyr sodiwm-Ca sy'n ddibynnol ar botasiwm, ac nid yw eu heffaith ar ymsymudiad DA-ddibynnol a achosir gan newydd-deb yn bresennol wrth ddileu'r isoform hippocampal, nad yw'n cael ei fynegi mewn niwronau DA [81-84] .
Mae tanio byrstio niwronau DA yn bwysig ar gyfer rhyddhau DA ar lefel y striatum ar ôl ei ysgogi gan dderbynyddion mwscarinig presynaptig [87, 88]. Ymddengys bod yr effaith hon yn cael ei chyfryngu gan sianeli potasiwm penodol (Kv7), y gwyddys hefyd eu bod yn modiwleiddio rhyddhau niwrodrosglwyddyddion eraill [89, 90], gan arwain at dargedau posibl o "gwellwyr gwybyddiaeth." Mae gan y sianeli potasiwm hyn ddosbarthiad amrywiol ar y lefel isgellog. Mae sianeli Kv7 yn cymryd rhan yn y modiwleiddio cyn ac ôl-synaptig o ryddhau niwrodrosglwyddyddion cyffrous trwy dorri'r genhedlaeth o hyrddiau hir i arwain at atal niwrodrosglwyddiad monoaminergig. Felly, gallai agor y sianeli Kv7 ddod â buddion therapiwtig mewn patholegau a gynrychiolir gan orfywiogrwydd amlwg o niwrodrosglwyddiad dopaminergig [91]. Yn y niwronau dopaminergig, mae'n ymddangos bod Kv7 yn gweithredu gyda sianel arall: y sianeli potasiwm sy'n ddibynnol ar Ca fel Ca2+ â dargludiad mawr a K+ (BK) wedi'i ysgogi gan foltedd [92, 93]. Mae'r sianeli BK yn chwarae rhan ffisiolegol bwysig wrth gynnal niwrocretion [94], a gall dadbolariad pilen a Ca2+ sytosol actifadu'r sianeli hyn. Mae presenoldeb treigladau neu newidiadau yn y sianeli hyn yn arwain at gyfres o syndromau clinigol yn seiliedig ar eu ffenoteip moleciwlaidd [95]. Mynegir y sianel Kv7 hefyd mewn ffibrau cyhyrau, sydd hefyd yn cael eu heffeithio'n fawr gan docsinau uremig [79, 96]. Yn nodedig, mae sianeli BK yn cael eu modiwleiddio gan y homocysteine tocsin uremig [97].
Gall ffactor pwysig arall ar gyfer sensitifrwydd niwronau DA i straen uremig fod yn rhan o'u gweithgaredd mitocondriaidd. Yn wir, gallai'r addasiadau hysbys o fetaboledd ocsideiddiol ym mhresenoldeb straen, megis symud protein angori A-kinase 121 (AKAP121) [98], fod yn ffenomen berthnasol. Mewn amodau ffisiolegol, mae AKAP121 yn chwarae rhan ganolog mewn metaboledd ocsideiddiol a goroesiad celloedd. Mae astudiaethau a berfformiwyd ar niwronau hippocampal llygod mawr ac mewn celloedd arennau embryonig dynol wedi dangos bod diraddiad AKAP121, mewn amodau hypocsig, yn cael ei gyfryngu gan y llwybr ubiquitin-proteasome sy'n arwain at ostyngiad mewn gweithgaredd mitocondriaidd. Yn yr un modd, mae proteinau AKAP, o dan amodau straen, yn arwain at golli niwronau dopaminergig [99, 100], gan awgrymu y gallai AKAPs gynrychioli targed ar gyfer trin clefydau niwroddirywiol [101].
Daw awgrym arall i berthnasedd metaboledd ar gyfer goroesiad celloedd DA gan anifeiliaid â mathau ysgafn o ddiabetes oherwydd gorfynegiant y genyn PED / PEA. Mae'r anifeiliaid hyn yn datblygu math o syndrom tebyg i Parkinson (symudiadau locomotor araf ac oedi, ataxia, neu bryder) [102, 103], o bosibl wedi'i gyfryngu trwy actifadu rhaglen heneiddedd / awtoffagi, fel y dangosir mewn ffibrau cyhyrau [102]. Yn benodol, mae'r genyn PED/PEA-15, codio ar gyfer amlhau a phrotein addasydd apoptosis 15 wedi'i leoli mewn sawl math o gelloedd cleifion â diabetes mellitus math 2 [104]. Mae astudiaethau epidemiolegol yn dangos cysylltiad digymell rhwng ymwrthedd inswlin, mynegai etioleg diabetes, a'i ddylanwad negyddol ar ffenoteip PD sy'n arwain at ddirywiad gwybyddol [105]. Yn yr un modd, mae ail fodel cyn-diabetes, anifeiliaid â dileu genynnau Prep1, hefyd yn datblygu addasiadau mewn is-system dopaminergig, hynny yw, y system arogleuol [106], fel y mae'n digwydd mewn diffygion arogleuol a welwyd yn y ddau PD [107, 108] a CKD [109].
Mae hyn hefyd yn tynnu sylw at y posibilrwydd bod niwronau DA, neu eu targedau yn y striatum, yn cael eu niweidio'n benodol gan hyperglycemia: yn y cleifion hyn, mae'r retina, a ystyrir yn rhan o'r ymennydd, fel arfer yn cael ei niweidio a gall ei ddatgysylltu fod yn brif broblem i gemolegwyr offthal. [110, 111]. Mae'n dal i gael ei ddarganfod a ellir defnyddio'r llwybr kinase protein 5 ′ adenosine monoffosffad-activated i gymell niwroprotectoraction fel y mae'n digwydd mewn mathau niwronau eraill [112, 113].
Yn olaf, mae rôl asid wrig fel asiant niwro-amddiffynnol hefyd wedi bod dan sylw, er mwyn osgoi'r risg y gallai asiantau gostwng wrate gynyddu'r difrod i'r system striatal DA [114, 115]. Mae asid wrig yn cynrychioli canolradd diddorol rhwng y system arennau a DA hefyd oherwydd ei gydberthynas â'r ystumiadau pensaernïol tiwbaidd ar draws gwahanol glefydau CKD [116, 117]. Mae niwronau DA wedi'u cysylltu yn eu plith trwy gyffyrdd bwlch neu synapsau trydanol, sy'n cael eu ffurfio gan broteinau rhyfedd a elwir yn connexins. Y connexin penodol a geir mewn niwronau DA yw Cx31.1. Yn nodedig, mae dileu'r codio genyn ar gyfer y protein hwn yn modiwleiddio'r system colinergig striatal ac yn addasu gweithgaredd y rhanbarth ymennydd hwn, gyda newidiadau ymddygiadol mewn gweithgaredd locomotor a chof [118, 119]. Mae'n ddiddorol nodi hefyd bod dileu connexin arall (cx36) sy'n bresennol ar y targed postsynaptig o niwronau DA hefyd yn achosi newidiadau ymddygiadol locomotor [120]. Mewn achosion penodol, mae presenoldeb cyfunol CKD a chlefyd yr ymennydd yn ganlyniad i effaith targed deuol clefyd genetig sylfaenol yn unig. Mae hyn yn wir am dreiglad genynnau syndrom Bardet-Biedl (BBS), sy'n arwain at ddirywiad y retin a nam gwybyddol a ddilynir ychydig flynyddoedd wedyn gan glefyd yr arennau [121]. Yn nodedig, mae genynnau BBS hefyd yn modiwleiddio masnachu mewn derbynyddion DA [122, 123].
