Y Microbiome Perfedd Mewn Clefyd Alzheimer: Yr Hyn a Wyddom A Beth Sy'n Ar Baru i Gael Ei Archwilio
Nov 24, 2023
Abstract
Mae clefyd Alzheimer (AD), achos mwyaf cyffredin dementia, yn arwain at ddirywiad parhaus mewn gwybyddiaeth. Ar hyn o bryd prin yw'r therapïau addasu clefydau effeithiol ar gyfer AD, ond gall mewnwelediad i'r mecanweithiau sy'n cyfryngu cychwyniad a dilyniant y clefyd arwain at strategaethau therapiwtig newydd, effeithiol. Mae oligomers beta amyloid a phlaciau, agregau tau, a niwro-llid yn chwarae rhan hanfodol mewn niwroddirywiad ac yn effeithio ar ddilyniant AD clinigol. Nid yw modulators i fyny'r afon o'r nodweddion patholegol hyn wedi'u hegluro'n llawn, ond mae tystiolaeth ddiweddar yn dangos y gallai microbiome'r perfedd (GMB) ddylanwadu ar y nodweddion hyn ac felly gallant ddylanwadu ar ddilyniant AD mewn cleifion dynol. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi astudiaethau sydd wedi nodi newidiadau yn y GMB sy'n cyd-fynd â phathoffisioleg mewn cleifion AD a modelau llygoden AD. Yn ogystal, rydym yn trafod canfyddiadau gyda thriniaethau GMB mewn modelau AD a therapiwteg wedi'i thargedu gan GMB posibl ar gyfer AD. Yn olaf, rydym yn trafod diet, cwsg, ac ymarfer corff fel addaswyr posibl y berthynas rhwng GMB ac AD ac yn gorffen gyda chyfarwyddiadau ac argymhellion yn y dyfodol ar gyfer astudiaethau pellach o'r pwnc hwn.
Cistanche byw yn yr anialwch - Clefyd Gwrth Alzheimer
Geiriau allweddol
Microbiome perfedd, Amyloid, Tau, Neuroinflammation, Imiwnedd ymylol, Dynol, Llygoden, Therapiwteg, Diet, Cwsg, Ymarfer Corff
Cefndir
Mae clefyd Alzheimer (AD) yn anhwylder niwroddirywiol sy'n achos mwyaf cyffredin dementia ac ar hyn o bryd ychydig o therapïau sy'n addasu clefydau sy'n glinigol effeithiol [1]. Er mwyn datblygu therapïau addasu clefydau, mae'n hanfodol deall yn well y mecanweithiau ar gyfer cychwyn a dilyniant clefydau. Mae nodweddion patholegol AD yn cynnwys placiau henaint sy'n cynnwys peptidau amyloid beta (A ), tanglau niwroffibrilaidd sy'n cynnwys ffurfiau hyperffosfforylaidd o'r protein tau sy'n gysylltiedig â microtiwb, a niwro-llid sy'n arwain at niwroddirywiad [1]. Mae niwroinflammation wedi'i gysylltu â datblygiad a dilyniant y patholegau clefydau hyn. Mae microbiome y perfedd (GMB) yn cynnwys triliynau o facteria, archaea, protosoa, firysau a ffyngau a dangoswyd ei fod yn gallu rheoleiddio niwro-llid mewn amrywiaeth o gyflyrau niwrolegol, gan gynnwys Sglerosis Ymledol [2], clefyd Parkinson [3, 4] , ac OC [5–8].
Gall rheoleiddio niwro-llid wedi'i gyfryngu gan GMB ddigwydd trwy fecanweithiau uniongyrchol neu anuniongyrchol (Ffig. 1). Gall newidiadau yn y GMB newid metabolion sy'n deillio o ficrobau ac imiwnedd ymylol, a allai wedyn o bosibl newid ymateb imiwnedd CNS yng nghyd-destun clefyd niwrolegol (Ffig. 1) [9]. Er bod astudiaethau diweddar yn awgrymu bod gan gleifion AD GMB wedi'i newid o'i gymharu â'r rhai heb AD [10, 11], a gall triniaethau i'r GMB mewn modelau llygoden o AD newid patholeg a niwro-lid [5-8, 12-14], yr union fecanweithiau gan y mae'r GMB yn dylanwadu ar AD yn dal heb ei egluro. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi astudiaethau mewn cleifion AD a modelau llygoden o A amyloidosis sy'n ymhlygu'r GMB mewn pathogenesis AD (Ffig. 1). At hynny, rydym yn tynnu sylw at gyfryngwyr posibl y berthynas rhwng y GMB ac AD y mae angen eu hastudio ymhellach. Rydym hefyd yn trafod strategaethau therapiwtig sy'n seiliedig ar ficrobiome ar gyfer treulio anaerobig a allai addasu dilyniant clefydau. Yn olaf, rydym yn trafod dyfodol ymchwil GMB ym maes AD ac offer pwysig y bydd eu hangen i wneud cynnydd tuag at y nod o egluro rolau'r GMB mewn AD.
Manteision cistanche tubulosa-Clefyd gwrth Alzheimer
Tystiolaeth ddynol o newidiadau GMB mewn AD
Dangosodd dwy astudiaeth gychwynnol yn 2017 fod gan unigolion amyloid-positif / cleifion AD gyfansoddiad GMB wedi'i newid o'i gymharu ag unigolion heb amyloid / AD. Mesurodd Cattaneo a chydweithwyr (cyfanswm N=83, 40 amyloid yn bositif gyda nam gwybyddol, 33 amyloid negatif gyda nam gwybyddol, 10 amyloid negatif heb nam gwybyddol) lefelau plasma o RNAs yn amgodio cytocinau dethol a digonedd carthion tacsa GMB penodol (Escherichia /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) gan ddefnyddio dulliau qPCR (Tabl 1) [10]. Datgelodd yr ymchwiliadau hyn gynnydd mewn amgodio mRNA cytocinau pro-llidiol IL6, CXCL2, NLRP3, ac IL1 a gostyngiad mewn amgodio mRNA cytocin gwrthlidiol IL-10 mewn cleifion amyloid-positif o gymharu ag unigolion amyloid-negyddol. Gwelwyd cydberthynas gadarnhaol rhwng y cytocinau pro-llidiol ac Escherichia/Shigella (sydd wedi bod yn gysylltiedig yn flaenorol â thacson pro-llidiol) a chydberthynas negyddol ag Eubacterium rectale (a gysylltwyd yn flaenorol â thacson gwrthlidiol). Ymhellach, perfformiodd Vogt a chydweithwyr (cyfanswm N=50, 25 OC, 25 rheolaeth iach), ddilyniant amplicon RNA ribosomaidd 16 s yn ddiduedd ar DNA wedi'i ynysu o fater fecal gan gleifion AD â dementia a phynciau rheoli oedran iach a rhyw. (HC) (Tabl 1) [11]. Yma, gwelwyd gostyngiad yn amrywiaeth bacteriol GMB mewn cleifion AD, yn ogystal â gostyngiad mewn Firmicutes a Bifidobacterium a lefelau uwch o Bacteroidetes o gymharu â HC. Ers yr astudiaethau cychwynnol hyn, canfu dwy astudiaeth arall o grwpiau yn Tsieina hefyd newidiadau yng nghyfansoddiad GMB rhwng cleifion AD a HC [15, 16]. Zhuang et al. (N=86, 43 OC, 43 rheolaeth iach) wedi canfod gostyngiad mewn Bacteroidetes a chynnydd mewn Actinobacteria mewn cleifion AD o'i gymharu â HCs (Tabl 1) [15]. Mae Liu et al. (N{34}} cyfanswm, 33 AD, 32 MCI, 32 rheolaeth iach) wedi canfod gostyngiad mewn Firmicutes a chynnydd mewn Proteobacteria mewn cleifion AD o'i gymharu â rheolaethau (Tabl 1) [16]. Gyda'i gilydd, mae canlyniadau'r astudiaethau hyn yn awgrymu bod cyfansoddiad GMB yn cael ei newid mewn cleifion AD ac y gallai newidiadau GMB gael dylanwad ar ddilyniant AD. Fodd bynnag, mae'r astudiaethau hyn yn gwbl gydberthynol a bydd angen canlyniadau treialon clinigol therapiwtig dynol AD microbiome-gyfryngol i asesu a yw'r newidiadau yn y GMB yn dylanwadu'n uniongyrchol ar pathogenesis AD. Yn ogystal, ymddengys nad oes fawr o gonsensws rhwng y ffyla bacteriol penodol sy'n cael ei newid mewn cleifion AD yn yr astudiaethau hyn. Ar ben hynny, mae'r cleifion a'r rheolaethau yn yr astudiaethau cyhoeddedig yn eithaf bach (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].
Tystiolaeth o newidiadau GMB mewn modelau llygoden OC ac effeithiau triniaethau GMB ar batholeg
Newidiadau mewn llygoden OC GMB
Yn gyson ag addasiadau i gyfansoddiad GMB a welwyd mewn cleifion AD, gwelwyd gwahaniaethau yn y GMB hefyd mewn modelau llygoden AD, gan gynnwys 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20-23], ac APPSwe/PSEN1L166P (APPPS1-21) [14] modelau o gymharu â llygod math gwyllt (Tabl 2). Dywedodd Brandscheid et al. (2017) fod cynnydd mewn Firmicutes a gostyngiad mewn phyla Bacteroidetes ar 9 wythnos mewn llygod 5XFAD o gymharu â llygod math gwyllt (Tabl 2) [18]. I'r gwrthwyneb, mae Chen et al. (2020) ostyngiad mewn Firmicutes a chynnydd mewn phyla Bacteroidetes ar ôl 3 mis mewn llygod 5XFAD o gymharu â llygod math gwyllt (Tabl 2). Ar 6 mis, bu cynnydd amlwg mewn Bacteroidetes, Proteobacteria, a Deferribacteres [19]. Yn ogystal, gwelwyd gostyngiad yn amrywiaeth alffa [19]. Roedd Shen et al. (2017) yn proffilio'r GMB mewn llygod 3, 6, a 8-mis oed APP/PS1. Gwelwyd newidiadau yn dibynnu ar oedran yn y GMB a oedd yn cyfateb yn fras â phatholeg amyloid: cynnydd mewn genera Odoribacter a Helicobacter a gostyngiadau mewn rhywogaethau Prevotella (Tabl 2). Ar ben hynny, gwelwyd gostyngiad yn dibynnu ar oedran yn amrywiaeth GMB hefyd [20]. Roedd Chen et al. (2020) asesu proffiliau GMB mewn llygod 1, 2, 3, 6, a 9-mis oed APP/PS1 (Tabl 2). Gwelwyd newidiadau GMB mewn llygod APP/PS1 mor gynnar ag 1 mis a chynyddodd dros amser. Yma, gwelwyd cynnydd sylweddol yn Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia, a Blautia mewn llygod APP / PS1 dros amser [21]. Yn Zhang et al. (2017), canfuwyd bod Verrucomicrobia a Proteobacteria wedi cynyddu mewn llygod APP/PS1 8-i 12-mis oed (Tabl 2). Fodd bynnag, bu gostyngiad sylweddol mewn Ruminococcus a Butyricicoccus mewn llygod APP/PS1 8-mis oed o gymharu â llygod math gwyllt. Yn ddiddorol, gostyngwyd nifer o asidau brasterog cadwyn fer (SCFAs) yn feces ac ymennydd llygod APP / PS1 o gymharu â llygod math gwyllt [22]. Roedd Cuervo-Zanata et al. (2021) yn adrodd am newidiadau rhyw-benodol mewn llygod APP/PS1 o gymharu â llygod math gwyllt. Yn syndod, roedd gan lygod gwrywaidd APP/PS1 newidiadau mwy yn eu proffiliau GMB o gymharu â merched [23]. Roedd Harach et al. (2017) wedi nodi cynnydd sylweddol mewn Bacteroidetes a Tenericutes a gostyngiad mewn Firmicutes, Verrucomicrobia, a Proteobacteria ar 8 mis mewn llygod APPPS1-21 o gymharu â llygod math gwyllt [14]. Yn gyffredinol, mae'r astudiaethau hyn yn dangos bod newidiadau tebygol o ran oedran a rhyw yng nghyfansoddiad GMB ac amrywiaeth rhwng modelau llygoden A amyloidosis a'u cymheiriaid tebyg i wyllt. Er ei fod o ddiddordeb, mae cafeat cynhenid wrth geisio canfod pwysigrwydd rhywogaethau bacteriol penodol a newidiadau mewn cyfansoddiad oherwydd bydd y modelau anifeiliaid a'r cymheiriaid math gwyllt sy'n cael eu cadw mewn gwahanol gyfleusterau llygoden, o ystyried dietau gwahanol, ac sydd â chefndiroedd genetig gwahanol. yn sicr mae ganddynt GBMs gwahanol mewn cytrefi llygoden priodol.
Ffig. 1 (Gweler y chwedl ar y dudalen flaenorol.)
Tabl 1 Bacteria wedi newid mewn cleifion AD dynol o gymharu â rheolaethau
Tabl 2 Bacteria wedi'u newid mewn modelau llygod anaerobig o gymharu â rheolyddion
Amyloidosis
Yn ogystal ag asesiad o gyfansoddiad GMB rhwng modelau llygoden AD a llygod math gwyllt, mae sawl astudiaeth wedi newid y GMB mewn modelau llygoden AD, yn bennaf trwy ddefnyddio gwrthfiotigau (abx) neu gadw llygod mewn amgylcheddau di-germ lle mae'r llygod yn amddifad o ficrobau a felly peidiwch â datblygu GMB. Mae Abx wedi'i ddangos mewn sawl model llygoden AD i newid cyfansoddiad GMB, gan gynnwys yr APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26], ac APPNL −G−F [27] modelau. Er enghraifft, mae Minter et al. (2016) [5] llygod agored rhwng P14-P21 gyda dos uchel o goctel abx sbectrwm eang a gwelwyd newid yng nghyfansoddiad GBM gyda chynnydd amlwg mewn Akkermansia a Lachnospireacea yn 6 mis oed o gymharu â cherbyd wedi'i drin rheolaethau. Yn bwysig, mae angen coctel abx ar gyfer newid wedi'i gyfryngu gan Abx yng nghyfansoddiad GMB, gan nad yw abx unigol yn effeithiol wrth newid cyfansoddiad GMB nac amyloidosis [24]. Ar ben hynny, nid yw'r abx a ddefnyddir yn y coctel yn croesi'r rhwystr gwaed-ymennydd, gan ddangos felly bod yr effeithiau ar A amyloidosis yn cael eu cyfryngu gan y GMB yn hytrach na chan effeithiau uniongyrchol yn yr ymennydd [5-8, 12, 19, 24]. Yn ogystal, mae tair astudiaeth wedi deillio APPPS1-21 [13, 14] a llygod 5XFAD [12] mewn lleoliadau di-germ, lle mae'r llygod yn amddifad o GMB, a'u cymharu ag anifeiliaid a godwyd yn gonfensiynol sydd â GMB cyfan. Mae astudiaethau aflonyddu GMB mewn modelau AD wedi canfod bod trin y GMB ag abx yn arwain at ostyngiad mewn dyddodiad A waeth beth fo'r model [5-8, 12, 19, 24, 25, 27]. Mae'r gostyngiad hwn mewn dyddodiad A (a lefelau A anhydawdd) wedi'i ddilysu gan ddefnyddio imiwn-histocemeg meintiol, blotio gorllewinol, assay immunosorbent-cysylltiedig ag ensymau (ELISA), a phrofion darganfod ar raddfa Meso (MSD). Yn bwysig, mae'r gostyngiad hwn mewn dyddodiad amyloid yn rhyw-benodol a dim ond yn digwydd mewn dynion yn y modelau llygoden APPPS1- 21 ac APP/PS1 [7, 8]. Mae sawl rheswm posibl dros y canlyniadau rhyw-benodol hyn y mae angen ymchwilio iddynt ymhellach. Er enghraifft, gallai gwahaniaethau mewn rhyngweithiadau hormonau GMB [28, 29] yn ogystal â gwahaniaethau mewn ymateb imiwn rhwng rhywiau [30] fod yn gyfrifol. Yn bwysig, adroddwyd bod gweinyddu trawsblaniadau mater fecal (FMT) o lygod model amyloid nad ydynt wedi'u trin ag abx i lygod model amyloid wedi'u trin yn adfer eu patholeg GMB ac A, gan ddangos bod amhariadau GMB yn wir yn achosi newidiadau mewn amyloidosis yn hytrach na llygod nad ydynt yn effeithiau abx penodol ar amyloidosis [7, 8]. Mae'r gostyngiad chwe chyfryngol mewn amyloid yn gyson â newidiadau a welwyd mewn llygod di-germ [12-14]. Mae gan lygod di-germ hefyd ostyngiad cryf mewn patholeg beta amyloid, ond yn syndod, nid yw'r effaith hon yn rhyw-benodol [12-14]. Nid yw'r mecanwaith y mae triniaeth abx yn ei ddefnyddio yn lleihau Nid yw patholeg mewn dynion ond nid menywod, yn hytrach na gostyngiad cyfartal o amyloid mewn llygod GF, yn hysbys. Fodd bynnag, mae tystiolaeth ddiweddar yn dangos bod y system imiwnedd a microglia mewn llygod GF mewn cyflwr anaeddfed iawn ac y byddai gwahaniaethau ym bioleg microglia mewn dynion a merched a godwyd mewn amodau SPF vs GF yn wahanol iawn. Yn hyn o beth, mae Tion et al. (2018) [31] wedi adrodd bod y microbiota yn dylanwadu ar ficroglia cyn-geni ac oedolion mewn modd rhyw-benodol. Gan gefnogi'r canfyddiadau hyn, mae Gunekaya et al. (2018) [32] fod gwahaniaethau trawsgrifiadol a throsiadol mewn microglia yn ymennydd anifeiliaid gwrywaidd a benywaidd. Un agwedd bwysig ar anifeiliaid wedi'u trin yn erbyn anifeiliaid GF yw nad yw abx o reidrwydd yn arwain at ddisbyddu GBM, yn wahanol i anifeiliaid GF sydd heb GBM, ond yn hytrach at newid mewn cyfansoddiad bacteriol ac amrywiaeth. Yn bwysig, pan fydd llygod GF yn cael eu hail-gytrefu â microbiota, mae patholeg amyloid yn cael ei adfer [13, 14]. Mae'n ymddangos bod y mecanwaith y mae'r GMB yn dylanwadu ar amyloidosis yn annibynnol ar newidiadau mewn peiriannau prosesu beta amyloid, gan ei bod yn ymddangos mai ychydig iawn o newidiadau ymennydd cyfan sydd mewn protein rhagflaenydd amyloid (APP) neu beta-secretase 1 (BACE1) rhwng llygod chwe-drin neu GF. llygod a llygod a godwyd yn gonfensiynol heb eu trin [5, 6, 14]. Yn nodedig, mae Harach et al. (2017) bod lefelau ensymau diraddiol A, megis ensymau sy'n diraddio neprilysin ac inswlin yn cynyddu mewn llygod GF APPPS o'u cymharu â llygod APPPS mewn cartrefi confensiynol [14], ac felly, mae'n yn gredadwy y gallai'r cynnydd mewn ensymau diraddiol A fod yn gyfrifol am y gostyngiad GF a chyfryngu abx mewn patholeg amyloid.
cistanche Tsieineaiddllysieuyn- Atal cynhyrchion Clefyd Alzheimer
Cliciwch yma i weld cynnyrch Cistanche Gwella Cof ac Atal Clefyd Alzheimer
【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Neuroinflammation
Gwelwyd yn gyson bod disbyddiad neu absenoldeb GMB abx neu GF-gyfryngol, yn y drefn honno, mewn modelau amyloidosis yn arwain at newidiadau yn y cyflwr llidiol microglial [5-7, 12-14, 24]. Mae sawl astudiaeth wedi dangos, ar adeg y difa, ei bod yn ymddangos bod microglia yn dod yn llai pro-llidiol ac yn fwy phagocytig fel y'i pennir gan ddadansoddiad morffolegol RNAseq a microglial yng nghyd-destun newidiadau cyfansoddiadol abx-gyfryngol yn y GMB [6, 7, 24]. Yn benodol, mae llygod APP/PS1 sy'n cael eu trin ag abx wedi lleihau microglia sy'n gysylltiedig â phlac a morffoleg microglial wedi'i newid lle mae microglia wedi cynyddu hyd a nifer y broses, sy'n gyson â chyflwr mwy homeostatig [6, 7, 24]. Mae gan lygod APPPS sy'n cael eu trin â gwrthfiotigau ffenoteip microglial tebyg i lygod APP/PS1 wedi'u trin ag abx, a datgelodd swmp RNAseq hefyd fod gan y microglia hyn ostyngiad mewn actifadu celloedd microglial trwy ddadansoddi ontoleg genynnau [7, 8]. Yn bwysig, mae newidiadau microglial yn cael eu hadfer pan roddir FMT i lygod wedi'u trin abx o lygod heb eu trin [7, 8]. Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu y gall microglia yng nghyd-destun abx golli gweithrediad pro-llidiol niweidiol, dod yn fwy effeithlon gyda ffagocytosis, a gall fod yn rhan o'r mecanwaith lle mae abx yn arwain at ostyngiad mewn amyloid. Darn arall o dystiolaeth sy'n cefnogi'r rhagdybiaeth hon yw, pan roddir antagonyddion derbynnydd ffactor 1 sy'n ysgogi cytref (CSF1R) i lygod wedi'u trin ag abx i ddisbyddu microglia, nid yw gostyngiad abx-gyfryngol mewn patholeg amyloid yn digwydd [8]. Mae hyn yn awgrymu bod microglia yn bwysig ar gyfer y gostyngiad abx-mediated mewn patholeg amyloid. Mae microglia hefyd yn cael ei effeithio'n fawr mewn llygod OC di-germ o'u cymharu â llygod OC sy'n cael eu cadw dan do yn gonfensiynol. Dangosodd Harach a chydweithwyr [14] fod llygod GF APPPS1-21 wedi lleihau addasydd rhwymo calsiwm ïoneiddiedig 1 (Iba1) + microglia yn yr ymennydd yn 3.5 ac 8 mis o gymharu â llygod mewn cartrefi confensiynol [14]. Mewn cyferbyniad, gwelodd Mezo a chydweithwyr [12] gynnydd mewn microglia Iba mewn llygod GF 5XFAD yn yr hippocampus yn 4 mis oed o gymharu â 4-mis llygod cartref confensiynol. Datgelodd swmp microglial RNAseq llofnod microglial wedi'i actifadu mewn llygod GF 5XFAD a nodweddir gan upregulation Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax, a Clec7a a downregulation o P2ry12. Yn olaf, roedd gan lygod GF 5XFAD ffagocytosis microglial o A yn fwy effeithlon o gymharu â llygod a godwyd yn gonfensiynol [12]. Defnyddiodd Colombo a chydweithwyr llygod GF APPPS1-21 i ddangos bod SCFAs sy'n deillio o GMB yn rheoli cyflwr trawsgrifomig microglial [13]. Er bod gan GF APPPS1-21 ostyngiad mewn SCFAs, microglia sy'n gysylltiedig â phlac, a phlaciau A, arweiniodd gweinyddu SCFAs mewn llygod GF APPPS{1-21 at gynnydd mewn microglia sy'n gysylltiedig â phlac a phlaciau A. Datgelodd dadansoddiad trawsgrifomig Nanostring gyflwr microglial wedi'i actifadu, a nodweddir gan fynegiant cynyddol o nifer o enynnau yn y llwybr APOE-TREM2 mewn llygod GF APPPS a driniwyd gan SCFA1-21. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod SCFAs sy'n deillio o'r perfedd yn cyfryngu cyflyrau microglial a all fodiwleiddio placiau A yn yr ymennydd [13]. Er bod llygod di-germ yn fodelau defnyddiol ar gyfer astudio cyfraniad GMB at afiechyd, mae ganddynt gafeat yn yr ystyr bod ganddynt nifer o ddiffygion datblygiadol a allai effeithio ar ffenoteip afiechyd ac efallai na fyddant yn berthnasol yn drosiadol [33-35]. Gall amodau GF newid ymylol [36] a datblygiad imiwnedd canolog [34], niwrodrosglwyddiad [37], a niwrogenesis [38] a gallent ddrysu astudiaethau gan ddefnyddio'r modelau hyn. Mae'n ddefnyddiol cyfuno triniaeth GMB seiliedig ar GF â thriniaethau GMB eraill llai difrifol i ddilysu pwysigrwydd canfyddiadau i fodel clefyd. Yn ogystal â microglia, astrocytes yw'r prif fathau eraill o gelloedd yn yr ymennydd sy'n ymwneud â'r ymateb imiwn cynhenid. Nid yw effaith trin GMB ar fodiwleiddio astrocyte adweithiol mewn AD wedi'i archwilio'n helaeth. Mae tystiolaeth ddiweddar gan ein grŵp yn awgrymu bod aflonyddwch GMB trwy amgylchedd abx a di-germ yn y model llygoden APPPS o amyloidosis yn lleihau astrocytosis GFAP+ adweithiol, mae astrocyte yn ategu mynegiant C3, recriwtio astrocyte i blaciau amyloid, ac yn newid morffoleg astrocyte mewn llygod gwrywaidd. Mae FMT o lygod APPPS heb ei drin i APPPS wedi'i drin abx1- 21 yn adfer newidiadau astrocytig sy'n awgrymu bod y GMB yn wir yn rheoleiddio adweithedd astrocyte GFAP+ i blaciau amyloid [39]. Yng nghyd-destun Sglerosis Ymledol (MS), dangoswyd bod metabolion sy'n deillio o'r perfedd, megis deilliadau tryptoffan (indole, indoxyl-3-sylffad, indole-3-asid propionig, indole{{92) }}aldehyd) yn gallu modiwleiddio adweithedd astrocyte yn uniongyrchol [40]. Roedd Rothhammer et al. (2016) yn dangos y gall metabolion tryptoffan sy'n deillio o'r perfedd gynyddu signalau derbynnydd hydrocarbon aryl (Ahr), a all atal llid astrocytig yn y model EAE o MS [40]. Yn ogystal mewn MS, gall metabolion sy'n deillio o'r perfedd fodiwleiddio mynegiant genynnau mewn celloedd CNS eraill, megis microglia [41] neu gelloedd lladdwr naturiol meningeal (NK) [42], sydd yn ei dro, yn gallu rheoleiddio adweithedd astrocyte. Astudiaeth arall gan Rothhammer et al. (2018) y gall metabolion tryptoffan sy'n deillio o'r perfedd fodiwleiddio signalau TGFɑ a VEGF-B mewn microglia trwy Ahr. Mae'r llwybrau signalau hyn wedyn yn rheoli'r cyflwr llidiol astrocytig. Mae Sanamarco et al. (2021) fod y GMB yn rheoleiddio mynegiant IFN- mewn celloedd NK. Mae IFN sy'n deillio o NK- yn rheoleiddio sefydlu astrocytes LAMP1+ TRAIL+, sy'n achosi apoptosis cell-T pro-llidiol. At hynny, gall SCFAs in vitro fodiwleiddio mynegiant genynnau astrocytig mewn modd sy'n dibynnu ar ryw [43]. Mae'r casgliad hwn o astudiaethau yn dangos bod y GMB yn gallu dylanwadu ar ffenoteip astrocyte.
Oherwydd bod astrocytes yn gelloedd phagocytic, mae ganddynt swyddogaeth imiwnedd, a gallant gyfrannu at niwroddirywiad [44], amyloid [45-48], a dyddodiad a lledaeniad tau [49, 50], mae'n debygol bod astrocytes a reolir gan GMB yn bwysig yn AD. Felly, mae angen gwneud mwy o waith i ddeall yn llawn bwysigrwydd rheoli astrocytosis trwy gyfrwng GMB mewn AD ac a ellid targedu'r echel GMB-astrocyte yn therapiwtig.
GMB a rhwystr gwaed-ymennydd/Imiwnedd ymylol
Mae methiant BBB mewn clefyd niwroddirywiol yn debygol o fod yn bwysig i GMB a chyfranogiad ymylol mewn datblygiad afiechyd. Ar ôl dadansoddiad BBB, gall celloedd imiwnedd ymylol, cytocinau, a metabolion fynd i mewn i'r ymennydd yn haws a chael effaith ar gelloedd preswyl yr ymennydd a dilyniant niwropatholegol [51]. Er nad yw'r cysylltiad rhwng y GMB, y rhwystr gwaed-ymennydd, ac AD wedi'i sefydlu'n dda, bu astudiaethau'n dangos y gall y GMB reoleiddio athreiddedd BBB trwy fetabolion sy'n deillio o GMB [52, 53]. Dangosodd un astudiaeth fod llygod di-germ wedi cynyddu athreiddedd BBB oherwydd mynegiant llai o broteinau cyffordd tynn yn ystod bywyd ffetws a barhaodd i fod yn oedolion. Roedd ail-gytrefu llygod di-germ gyda fforymau llygoden confensiynol wedi gwrthdroi'r effeithiau hyn. Yn ogystal, roedd SCFAs yn gallu modiwleiddio mynegiant proteinau cyffordd tynn hefyd, gan awgrymu mai newidiadau GMB mewn cynhyrchu SCFA yw'r mecanwaith lle mae athreiddedd BBB yn cael ei newid [52]. Dangosodd astudiaeth arall fod metabolyn gwahanol sy'n deillio o GMB, methylamine trimethylamine N-oxide (TMAO), yn gallu gwella cyfanrwydd BBB trwy newid mynegiant anecsin A1, protein cyffordd tynn. Roedd TMAO hefyd yn gallu cyfyngu ar nam cof wedi'i gyfryngu gan LPS trwy gyfyngu ar niwro-fflamiad microglial a chyfryngu astrocyte [53]. Gyda'i gilydd, mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu y gall y GMB, trwy fetabolion, ddylanwadu ar gyfanrwydd BBB. Mae dadansoddiad BBB wedi'i ddogfennu'n dda mewn AD, felly mae'n bosibl y gall dysbiosis GMB fodiwleiddio'r broses hon ac arwain at ddadansoddiad BBB mwy difrifol. Fodd bynnag, mae angen astudiaethau ychwanegol i ddeall yn llawnach y cysylltiad rhwng y GMB, BBB, ac AD.
O ran sut mae aflonyddwch GMB yn newid y system imiwnedd ymylol mewn modelau AD, mae Minter et al. adroddodd cynnydd mewn plasma CCL11, IL1 , IL2, IL3, a ffactor bôn-gelloedd (SCF) a llai o IL6 mewn llygod APP / PS1 a gafodd eu trin â chwech o'i gymharu â rheolaethau [6]. Ar ben hynny, gwelwyd cynnydd mewn celloedd T rheoleiddiol (T-regs) yn y gwaed a'r ymennydd mewn llygod chwe-drin o gymharu â rheolaethau [6]. Fodd bynnag, nid oedd unrhyw wahaniaethau arwyddocaol mewn celloedd T CD4 neu CD8 [6]. Mae'n hysbys bod T-regs yn lleihau llid [54], a fyddai'n gyson â'r niwro-llid llai a welwyd ar draws modelau AD yng nghyd-destun llygod abx neu GF [5-8, 12-14]. Dangosodd astudiaeth arall fod gwahaniaethau cytocin yng ngwaed llygod APPPS1-21 chwe-drin yn rhyw-benodol [7]. Roedd llygod APPPS a gafodd eu trin gan Abx1-21 wedi cynyddu cytocinau gwrthlidiol plasma, megis protein rhwymo ffactor twf tebyg i inswlin 3, IL6, ac IL10, ac wedi lleihau cytocinau pro-llidiol, megis eotaxin1, IL{{33} }} , IL2, IL3, IL17a, a CCL5 o gymharu â rheolyddion. Roedd cydberthynas rhwng y newidiadau ymylol hyn â llai o ddyddodiad plac A ac actifadu microglial yn gyfan gwbl mewn llygod gwrywaidd yn yr ymennydd [7]. Fodd bynnag, roedd gan lygod benywaidd a gafodd driniaeth abx gynnydd mewn cytocinau pro-llidiol, gan gynnwys IL1 , IL5, IL9, ac IL17a. Yn ogystal, gwelodd astudiaeth arall ostyngiad mewn{{{1+)celloedd T yn yr ymennydd ar ôl triniaeth abx mewn llygod 5XFAD. Roedd hyn hefyd yn gysylltiedig â llai o actifadu microglial. Ymhellach, cynyddodd FMT o lygod 5XFAD i lygod WT gyda chwistrelliad hippocampal A {1+gelloedd T{{1+yn yr ymennydd) tra’n lleihau{{{2+)gelloedd T [55]. Arsylwodd astudiaeth arall ostyngiad mewn IFN- , IL2, IL1 , ac IL5 yng ngwaed llygod GF APPPS 1-21 o gymharu â llygod mewn cartrefi confensiynol [14]. Dangosodd ymchwilwyr eraill fod FMT wedi adfer gostyngiad abx-gyfryngol mewn ffactor twf ffibroblast sylfaenol (bFGF) a ffactor ysgogi cytrefi granulocyte-macrophage (GM-CSF) [8]. Yn gyffredinol, mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu bod cytocin plasma a newidiadau celloedd imiwnedd ymylol mewn cyflwr tarfu GMB mewn modelau amyloidosis. Fodd bynnag, mae amrywiaeth rhwng astudiaethau y mae cytocinau penodol yn cael eu newid. Mae'n debygol y bydd angen dulliau mwy sensitif a diduedd i ddatrys gwahaniaethau rhwng astudiaethau. Dylid nodi bod llawer o'r astudiaethau cytocin a drafodwyd uchod yn seiliedig ar araeau cytocin sy'n seiliedig ar bilen, sydd ond yn lled-feintiol [5–8], a bydd angen dulliau sbectrometreg proteomig/màs di-label yn y dyfodol o blasma wedi'i ffracsiynu. asesu'r holl repertoire o ffactorau hydawdd sy'n cael eu modiwleiddio gan y GMB.
Manteision cistanche tubulosa - Clefyd Gwrth Alzheimer
Cysylltiad nerf-gyfryngol fagws rhwng y perfedd a'r ymennydd
Er y gall cynhyrchion cyfrinachol, fel metabolion sy'n deillio o'r perfedd gyfryngu cysylltiad ymennydd-perfedd, mae cysylltiad uniongyrchol hefyd trwy'r nerf fagws [56]. Y nerf fagws yw'r nerf cranial hiraf yn y corff ac mae'n ymestyn o'r coluddyn mawr i'r ymennydd. Mae'n hanfodol mewn rheolaeth barasympathetig anwirfoddol o dreuliad, cyfradd curiad y galon, resbiradaeth, a swyddogaethau hanfodol eraill. Mae'r nerf fagws yn caniatáu cyfathrebu deugyfeiriadol rhwng y perfedd a'r ymennydd ac mae ganddo 80% o ffibrau afferol ac 20% o ffibrau echrydus. Tus, gall moleciwlau sy'n deillio o ficrobiota effeithio ar danio nerfau fagws a gall rhai o'r moleciwlau hyn deithio i'r ymennydd trwy'r nerf fagws [56]. Rhoddwyd VSL#3 i nifer o grwpiau tacsonomig o facteria sy'n gallu syntheseiddio APPNL−G−F, nid oedd unrhyw newidiadau yn A , protein asidig ffibrilaidd glial (GFAP), Iba1, na'r marciwr lluosogi, Ki-67. Gallai'r canlyniad hwn fod oherwydd y gallai 6 mis fod yn rhy hwyr i gychwyn triniaeth probiotig yn y model APPNL-G-F lle mae patholeg eisoes yn eithaf difrifol yn yr oedran hwnnw [85, 86]. Mewn cyferbyniad, mae Abdelhamid et al. (2022) yn dangos bod 3-mis oed APPNL−G-F llygod a gafodd eu trin â Bifidobacterium breve am 4 mis wedi lleihau A , Iba1, a cytocinau pro-llidiol, yn ogystal â chynyddu ADAM10 a phroteinau synaptig [87]. Gallai oedran cynharach y driniaeth esbonio'r gwahaniaeth mewn canlyniadau o gymharu â Kaur et al. [85, 87]. Dangosodd adroddiad cynharach gan yr un grŵp hwn ostyngiad mewn ymatebion imiwn gan RNAseq swmp mewn llygod wedi'u trin â breve Bifidobacterium wedi'u chwistrellu ag A o'i gymharu â rheolaeth cerbydau [88]. Mewn astudiaeth arall, mae Asl et al. (2019) llygod mawr wedi'u chwistrellu A wedi'u trin â probiotegau (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum a Bifdobacterium longum) neu gerbyd [89]. Adroddodd yr ymchwilwyr hyn fod llygod mawr wedi'u trin â phrobiotig yn perfformio'n well mewn profion drysfa ddŵr Morris o gymharu â llygod mawr a chwistrellwyd gan gerbydau. Ar ben hynny, roedd y llygod mawr a gafodd eu trin â cherbydau wedi atal LTP a gafodd ei adfer gyda probiotegau [89]. Pâr o bapurau o Bonfli et al. dangosodd effeithiau buddiol Slab51 (Streptococcus thermophilus, bifdobacteria longum, bifdobacteria breve, bifdobacteria infantis, lactobacilli asidophilus, lactobacilli plantarum, lactobacilli paracacilli, lactobacilli, lactobacilli, lactobacilli, lactobacilli, lactobacilli, lactobacilli. 3}} llygod 3xtg wythnos oed ar gyfer 4 mis [90–92]. Gwellodd triniaeth SLAB51 berfformiad ar y prawf adnabod gwrthrychau newydd, lleihau niwed i'r ymennydd, gostwng placiau A, cynyddu SCFAs, a gostwng lefelau cytocin plasma [90]. Dangosodd astudiaeth arall gan yr un grŵp y gallai SLAB51 gael ei effaith amddiffynnol trwy gynyddu Sirtuin-1, sef deacetylase protein, sy'n gallu amddiffyn celloedd rhag straen ocsideiddiol [91]. Gall probiotegau hefyd fod yn effeithiol mewn cyfuniad â thriniaethau effeithiol eraill, megis ymarfer corff. Roedd Abraham et al. (2019) yn dangos bod fformiwleiddiad probiotig (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, fitamin A, fitamin D, asidau brasterog omega 3 mewn olew iau penfras, a fitaminau B1, B3, B6, B9, B12) ynghyd ag ymarfer corff wedi lleihau A a chynyddu gwybyddol perfformiad llygod APP/PS1 yn y ddrysfa ddŵr Morris [93]. Roedd Cao et al. (2021) yn dangos bod 4-llygod APP/PS1 mis oed a gafodd eu trin â Bifidobacterium lactic Probio-M8 am 45 diwrnod wedi arddangos llai o blaciau A, wedi newid eu cyfansoddiad GMB, ac wedi cynyddu perfformiad gwybyddol mewn prawf Y-ddrysfa [94]. Yn ogystal â probiotegau, dangoswyd bod prebioteg hefyd yn effeithiol mewn modelau amyloid o AD. Mae Liu et al. (2021) drin llygod 5XFAD ag oligosacarid mann prebiotig am 8 wythnos o'u geni a chanfod ei fod yn lleihau diffygion gwybyddol, placiau A, llai o straen ocsideiddiol, ac actifadu microglial, ac wedi newid y GMB. Canfuwyd bod newidiadau a achosir gan GMB yn yr ymennydd yn debygol o gael eu cyfryngu gan SCFAs gan fod ychwanegiad â SCFAs yn cynhyrchu'r un effeithiau [95]. Roedd Chen et al. (2020) trin llygod 5XFAD â'r prebiotig R13 sy'n weithydd derbynnydd tropomyosin kinase B (TrkB) a chanfod bod y cyfansoddyn yn blocio'r llwybr proinflammatory C / EBPB / AEP yn y perfedd ac yn lleihau signalau amyloid-positif yn y perfedd, hefyd [19].
Ffig. 2 Strategaethau therapiwtig sy'n gysylltiedig â microbiomau ar gyfer treulio anaerobig. Mae tystiolaeth ragarweiniol o astudiaethau llygoden a dynol yn awgrymu y gallai probiotegau / prebiotegau, trawsblannu mater fecal gan roddwyr iach i gleifion AD, cyffuriau addasu microbiomau, a thargedu llwybrau niwrolidiol yn y perfedd a reolir gan ficrobau yn uniongyrchol fod yn strategaethau therapiwtig sy'n addasu clefydau ac y gallent leihau amyloid, tau, a niwroddirywiad
Yn ogystal ag astudiaethau mewn llygod AD model profi probiotegau, bu treialon bach hefyd yn profi probiotegau mewn cleifion AD dynol. Roedd Akbari et al. (2016) (N=60) cynnal hap-dreial clinigol dwbl-ddall yn cymharu canlyniadau cleifion AD sy'n cael llaeth probiotig (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum, a Lactobacillus fermentum) neu reoli llaeth (200 ml y dydd ) am 12 wythnos. Canfuwyd bod cleifion a gafodd driniaeth probiotig wedi gwella'n sylweddol yn eu sgôr gwybyddiaeth ar gyfer Arholiad Talaith Meddyliol Bach (MMSE) a gostyngiad mewn malondialdehyde plasma, marciwr straen ocsideiddiol, a gostyngiad mewn protein C-adweithiol plasma, marciwr cyffredinol o llid [96]. Fodd bynnag, dangosodd treial arall o'r un grŵp (N=60) mewn cleifion ag AD difrifol fod 12 wythnos o driniaeth probiotig (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum, a Bifdobacterium long) yn annigonol. i newid sgôr gwybyddol ar y prawf Profi Eich Cof o'i gymharu â rheolyddion. Yn ogystal, ni newidiodd y probiotegau lefelau cytocinau llidiol na marcwyr straen ocsideiddiol mewn plasma [97]. Gall y canlyniadau gwahanol hyn fod oherwydd y fformiwlâu gwahanol o probiotegau a ddefnyddiwyd neu ddifrifoldeb AD mewn cleifion a gynhwyswyd. Mae hyn yn debygol yn dangos y gallai probiotegau fod yn fwy buddiol yn glinigol yn gynharach yn ystod y clefyd pan nad yw patholeg mor ddifrifol. Yn unol â'r dyfalu hwn, mae Xiao et al. (2020) (N=80) wedi cynnal hap-dreial dwbl-ddall i brofi a fyddai probiotegau o fudd clinigol i gleifion MCI. Dywedodd yr ymchwilwyr hyn fod 16 wythnos o driniaeth gyda Bifidobacterium breve A1 wedi arwain at welliant yn y Batri Ailadroddadwy ar gyfer Asesu Statws Niwroseicolegol (RBANS) a'r profion JMCIS mewn cleifion MCI o'i gymharu â plasebo [98]. Gall probiotegau hefyd fod yn fuddiol mewn cyfuniad â thriniaethau eraill. Mae Tamtaji et al. (2019) (N=79) yn dangos bod probiotegau (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum, a Bifidobacterium longum) ynghyd ag ychwanegiad seleniwm mewn cleifion AD wedi arwain at welliannau synergaidd yn sgôr MMSE, gostyngiadau mewn CRP, gostyngiadau yng nghyfanswm y gallu gwrthocsidiol, lefelau inswlin is, lefelau LDL is, a thriglyseridau serwm is [99]. Cynhaliwyd meta-ddadansoddiad gan Den et al i brofi’r data sydd ar gael i weld a fyddai probiotegau o fudd therapiwtig i AD. (2020). Trwy 5 astudiaeth gyda 297 o gleifion, canfuwyd bod probiotegau cyffredinol yn arwain at welliant mewn gwybyddiaeth, gostyngiad mewn malondialdehyde plasma, a gostyngiad mewn lefelau CRP plasma o'i gymharu â rheolaethau [100]. Yn gyffredinol, mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu y gallai probiotegau fod yn ddefnyddiol yn glinigol ar gyfer AD. Fodd bynnag, mae angen treialon mwy hirdymor, mwy i gadarnhau eu defnyddioldeb ar gyfer treulio anaerobig gan fod y treialon a ddisgrifir uchod yn rhai tymor byr gyda meintiau sampl isel. Yn ogystal, gyda dyfodiad biomarcwyr gwaed effeithiol ar gyfer AD [101], efallai mai profi probiotegau cyn i symptomau clinigol ddechrau yw'r strategaeth fwyaf effeithiol i addasu dilyniant afiechyd. At hynny, er nad yw'r un o'r astudiaethau a drafodwyd yn asesu newidiadau GMB mewn cleifion ar ôl triniaeth probiotig, mae effeithiolrwydd gweinyddiaeth probiotig wrth newid dilyniant clinigol yn awgrymu y gallai newid y GMB fod yn effeithiol ar gyfer addasu niwropatholeg sy'n gysylltiedig ag AD a dilyniant afiechyd.
Trawsblaniad mater fecal
Strategaeth therapiwtig arall sy'n ymwneud â thrin y GMB yw trawsblaniad mater fecal (FMT) (Ffig. 2). Mae FMT yn cael ei ddefnyddio ar hyn o bryd ar gyfer ailwaelu haint Clostridium diffcile [102], ond mae'n bosibl y gallai fod yn therapiwtig ar gyfer amrywiaeth o gyflyrau lle mae'r GMB wedi'i gysylltu â dilyniant patholegol [103, 104]. Yn OC, cyhoeddwyd pâr o astudiaethau yn ddiweddar yn dangos effeithiolrwydd FMT wrth leihau patholeg mewn modelau llygoden AD [105, 106]. Mae Sun et al. (2019) yn dangos bod gweinyddu FMT o lygod WT i lygod 6-mis APP/PS1 am 4 wythnos am 4 wythnos wedi arwain at ostyngiad mewn A , hyperffosfforyleiddiad tau, lefelau uwch o broteinau synaptig, a gostyngiad mewn cyclooxygenase-2 (cox -2) a CD11b+microglia [105]. Mae Kim et al. (2019) y canfyddiadau hyn ym model llygoden ADLPAPT o AD trwy ddangos bod trin llygod ADLPAPT o 2 fis oed gyda WT FMT tan 6 mis oed wedi arwain at ostyngiad mewn microglia A , tau phosphorylation, Iba, GFAP + astrocytes, monocytes Ly6Chigh, a pherfformiad gwell mewn cyflyru ofn cyd-destunol a drysfa Y [106]. Mewn cyferbyniad, mae Dodiya et al. (2022) fod FMT o lygod WT i lygod APPPS wedi'u trin â chwe o'r diwrnod ôl-enedigol 25 hyd at 9 wythnos oed wedi arwain at gynnydd mewn actifadu amyloid a microglial [8]. Er ei bod yn ymddangos yn groes i'r astudiaethau gan Kim et al. a Sun et al., yr astudiaethau FMT gan Dodiya et al. eu perfformio mewn anifeiliaid a gafodd driniaeth abx gyda GMB cythryblus a ddangosodd ostyngiadau mewn amyloidosis A ac actifadu microglial ac felly, yn syml iawn, adferodd y FMT y paramedrau hyn i'r rhai a welwyd mewn llygod APPPS1-21 heb unrhyw aflonyddwch GBM. Gyda hynny mewn golwg, mae angen mwy o astudiaethau ar draws sawl model amyloid a tau a phwyntiau amser i benderfynu a allai FMT fod yn strategaeth therapiwtig hyfyw ar gyfer AD.
Mathau eraill o fodiwleiddio therapiwtig sy'n cynnwys y GMB
Gallai cyffuriau sy'n gallu addasu'r GMB fod yn ddefnyddiol ar gyfer TA (Ffig. 2). Adroddodd Wang et al. (2019) i leihau patholeg AD yn y model llygoden 5xFAD trwy fecanwaith sy'n cynnwys addasiad GMB [55, 107]. Adroddodd y gwyddonwyr fod GV-971 yn therapiwtig yn atal dysbiosis GMB, ac yn lleihau llid ymylol a niwro-llid dilynol. Ar ben hynny, mewn 36-wythnos, aml-ganolfan, treial clinigol cam 3 ar hap yn Tsieina (N=818), cyrhaeddodd GV-971 ei bwynt terfyn sylfaenol [108]. Fodd bynnag, methodd yr astudiaeth â chyrraedd ei therfynau eilaidd, ond roedd y cyfansawdd yn dal i gael ei gymeradwyo gan yr FDA Tsieineaidd. Mae treialon clinigol byd-eang gyda safleoedd yng Ngogledd America ac Ewrop wedi'u cychwyn ond maent wedi'u gohirio ar hyn o bryd oherwydd materion ariannol yn ymwneud â'r pandemig COVID-19. Mae astudiaethau pellach ar y cyfansawdd hwn a chyffuriau eraill sy'n addasu GMB o ddiddordeb mawr i benderfynu a allai addasu GMB fod yn fecanwaith therapiwtig defnyddiol ar gyfer targedu AD (Ffig. 2).
Dosbarth o therapiwteg sydd ar ddod sydd â'r potensial i dargedu'r GMB yw probiotegau peirianyddol [109-111]. Mae probiotegau peirianyddol yn trin rhywogaethau bacteriol yn enetig i gynhyrchu metabolion/cyfansoddion buddiol mewn ymateb i ysgogiad penodol [109-111] a hyd yn hyn maent wedi'u profi mewn modelau o glefydau gastroberfeddol, megis clefyd y coluddyn llid [112] a haint halogedig Clostridium [113] . Yn ogystal, mae bacteria wedi'u peiriannu i ryddhau therapïau gwrth-ganser [114-116]. Mae'n debyg y byddai'r dosbarth hwn o therapiwteg hefyd yn fuddiol mewn clefydau ymennydd y mae'r GMB yn ymwneud â nhw, fel AD, PD, ac MS.
Profiad Cistanche - Gwella Cof
Strategaeth therapiwtig bwysig arall sy'n gysylltiedig â GMB yw harneisio RNAseq swmp ac un gell i nodi llwybrau penodol ar draws yr ymennydd a math o gelloedd sy'n cael eu rheoleiddio gan y GMB a thargedu'r llwybrau / mathau o gelloedd hynny (Ffig. 2). Gallai hwn fod yn ddull mwy effeithiol o gyfeirio triniaeth GMB fel strategaeth therapiwtig gan fod amrywiadau sylweddol yn y ffordd y mae triniaethau GMB penodol yn effeithio ar unigolion. Fodd bynnag, gall llwybrau a reoleiddir gan y GMB fod yn fwy hollbresennol. Er enghraifft, mae Sanmarco et al. (2021) yn ddiweddar nodi is-fath astrocyte gwrthlidiol a reoleiddir gan GMB TRAIL+/LAMP1+[42]. Gallai sefydlu'r isdeip astrocyte hwn fod yn therapiwtig ar gyfer sawl clefyd niwrolegol. Gellid cymhwyso strategaethau therapiwtig tebyg i isdeipiau/swbstradau microglial, niwronaidd ac oligodendrocyte a reoleiddir gan GMB. Yn ogystal, gallai trin isdeipiau / swbstradau llidiol ymylol a reoleiddir gan GMB fod yn fuddiol hefyd. Gellid gwneud y math hwn o strategaeth trwy ddefnyddio therapi firws fector sy'n gysylltiedig ag adeno [117] gyda hyrwyddwr penodol o fath cell neu drwy ddefnyddio oligonucleotides antisense cyfunedig ligand [118]. Yn bwysig, er mwyn rhoi’r strategaeth hon ar waith, mae’n debygol y bydd angen gwell ffyrdd o fodiwleiddio therapiwtig penodol i gelloedd. Ar ben hynny, gall modiwleiddio llwybrau a nodir mewn swmp RNAseq fod yn bwysig yn therapiwtig hefyd. Roedd Chen et al. (2020) fod llwybr llidiol C / EBP / AEP yn yr ymennydd yn cael ei reoleiddio gan y GMB a gallai ddylanwadu ar patholeg amyloid [19]. Gallai targedu'r llwybr hwn fod o fudd i TA.
Cysylltiadau posibl rhwng y GMB ac AD sydd angen eu harchwilio ymhellach
Mae'r ymdrech i ddeall rôl y GMB mewn AD yn gymharol newydd gyda'r astudiaethau cyntaf mewn bodau dynol yn awgrymu bod y GMB yn cael ei newid mewn cleifion AD o'i gymharu â rheolaethau iach ac astudiaethau llygoden sy'n awgrymu bod triniaethau GMB yn newid patholeg AD a gyhoeddwyd yn 2016 a 2017. Fel y cyfryw , mae yna nifer o gyfryngwyr posibl o'r berthynas rhwng patholeg GMB ac AD nad ydynt wedi'u harchwilio eto. Yn yr adran hon, disgrifiwn y cysylltiadau posibl a all fodoli rhwng GMB a diet, cwsg, ac ymarfer corff, a datblygiad a dilyniant AD.
Deiet
Mae'r cysylltiad rhwng diet ac AD wedi'i hen sefydlu. Mae tystiolaeth epidemiolegol yn nodi bod dietau braster uchel a gordewdra yn gysylltiedig â risg uwch ar gyfer datblygu AD a dementia [119-123]. At hynny, mae nifer yr achosion o AD yn uwch mewn gwledydd sydd fel arfer yn bwyta dietau braster uchel yn hytrach na dietau braster isel. Mae nifer o astudiaethau llygoden wedi dangos bod llygod model AD sy'n bwyta dietau braster uchel wedi cyflymu niwropatholeg. Arsylwyd placiau A cynyddol yn yr ymennydd ar ôl bwyta diet braster uchel yn y modelau APP / PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127], ac APPNL -F [128] o amyloidosis. Yn ogystal, mae sawl astudiaeth wedi dangos y gall diet braster uchel arwain at gynnydd mewn niwro-llid [124, 125, 127, 128] a llai o berfformiad ar brofion ymddygiad sy'n gysylltiedig ag AD [125, 127-132]. Fodd bynnag, bu rhai astudiaethau hefyd nad ydynt wedi arsylwi effaith diet braster uchel ar niwropatholeg sy'n gysylltiedig ag AD [129, 132, 133]. Gall gwahaniaethau mewn canlyniadau mewn modelau llygoden fod oherwydd y gwahaniaethau model, rhyw a thriniaeth. Fodd bynnag, mae data dynol yn awgrymu, yn gyffredinol, bod dietau braster uchel a gordewdra yn ffactorau risg ar gyfer AD. I'r gwrthwyneb, mae tystiolaeth yn awgrymu y gall diet Môr y Canoldir, sy'n llawn bwydydd sy'n seiliedig ar blanhigion a brasterau iach, amddiffyn rhag AD [134-140]. Mae Ballarini et al. (2021) yn ddiweddar arsylwodd fod ymlyniad uwch i ddeiet Môr y Canoldir yn arwain at gyfaint mater llwyd uwch, gwell cof, A is, a tau ffosfforyleiddiad is [141]. Yn ogystal, dangoswyd bod gan y diet cetogenig, sy'n cynnwys bwyta llawer o fraster a charbohydradau isel, fuddion o bosibl yn AD [142-145]. Mae astudiaethau mewn modelau llygoden o AD wedi dangos y gall y diet cetogenig wella cof, lleihau placiau amyloid, a lleihau niwroddirywiad, a niwro-lid [146-148]. Yn ogystal, dangoswyd bod y diet cetogenig yn newid cyfansoddiad GMB a swyddogaeth niwrofasgwlaidd, a allai fod o fudd i AD [149]. Yn ddiddorol, mae Nagpal et al. (2019) y gallai diet cetogenig Môr y Canoldir wedi'i addasu newid cynhyrchiad GMB a SCFA mewn MCI dynol a oedd yn cydberthyn ag amyloid a fesurwyd mewn hylif serebro-sbinol (CSF) [150]. Ar y cyfan, mae'r dystiolaeth i'w gweld yn glir y gall diet ddylanwadu ar risg a dilyniant AD.
Diet yw un o'r ffactorau pwysicaf sy'n dylanwadu ar gyfansoddiad GMB. Er enghraifft, mae dietau Môr y Canoldir, cetogenig, fegan a heb glwten yn newid cyfansoddiad GMB mewn bodau dynol [151-157]. Ar ben hynny, mae'r GMB yn chwarae rhan fawr yn natblygiad a dilyniant gordewdra a syndrom metabolig [158, 159]. Mae cyfansoddiad GMB yn cael ei newid mewn unigolion gordew ac mewn llygod [160, 161]. At hynny, mae llygod GF wedi lleihau braster corff o gymharu â llygod a godwyd yn gonfensiynol er bod angen llawer mwy o egni arnynt i gynnal yr un pwysau ag anifeiliaid a godwyd yn gonfensiynol [162]. Yn ogystal, enillodd llygod GF a oedd yn bwyta diet braster uchel, carbohydrad uchel lai o bwysau na llygod a godwyd yn gonfensiynol [163]. Dangosodd astudiaeth arall fod cytrefu llygod GF â chynnwys cecal gan roddwyr heb lawer o fraster neu ordew wedi arwain at ganran lawer mwy o fraster corff gan lygod derbynnydd gordew o gymharu â llygod a gytrefwyd â chynnwys cecal gan roddwyr heb lawer o fraster [164]. Gyda'i gilydd, mae'r astudiaethau hyn yn dangos bod y GMB yn chwarae rhan fawr yn natblygiad a dilyniant gordewdra a homeostasis egni. Gall y GMB reoleiddio llid ymylol, sy'n modiwleiddio datblygiad a dilyniant gordewdra [165-168].
Mae tystiolaeth argyhoeddiadol o'r cysylltiad rhwng diet, GMB, ac OC [169, 170]. Astudiwyd y cysylltiadau rhwng diet ac AD, diet a GMB, a GMB ac AD. Fodd bynnag, mae diffyg arbrofion cyhoeddedig lle mae'r 3 ffactor yn cael eu hastudio gyda'i gilydd. Mae Nagpal et al. (2019) astudiaeth gan ddefnyddio 17 o gleifion (11 gyda MCI, 6 yn wybyddol normal) lle cadwodd y cleifion at ddeiet addasedig Mediteranaidd-ketogenig am 6 wythnos ac yna 6 wythnos o gadw at ddeiet a argymhellir gan Gymdeithas y Galon America. Mesurwyd GMB, plasma SCFAs, a marcwyr AD plasma cyn ac ar ôl y diet. Datgelodd yr ymchwiliadau hyn fod pob diet wedi addasu cynhyrchiad GMB a SCFA mewn ffyrdd gwahanol a bod rhai o'r newidiadau hyn yn cydberthyn â CSF A -42 [150]. Mae angen cynnal astudiaethau hydredol yn y dyfodol i benderfynu a all ymyriadau diet addasu ffenoteipiau AD trwy'r GMB. Yn ogystal, mae angen mwy o arbrofi modelau anifeiliaid i benderfynu a oes angen newidiadau GMB ar gyfer ymyriadau diet i addasu ffenoteipiau AD. Mae cysylltiad tebygol rhwng y cydrannau hyn gan fod diet yn addasu'r GMB, sy'n rheoleiddio llid ymylol a niwro-llid, a all, yn ei dro, effeithio ar ddilyniant patholeg AD.
Cwsg
Mae aflonyddwch cwsg a chamweithrediad rhythm circadian yn gysylltiedig iawn ag OC [171]. Mae cleifion AD yn aml wedi amharu ar gylchredau cysgu-effro ac yn aml maent yn gynyddol effro yn y nos ac yn gysglyd yn ystod y dydd [172]. Maent hefyd yn treulio llai o amser mewn tonnau araf [173, 174] a chwsg symudiad llygad cyflym (REM) [175, 176], y ddau ohonynt yn hanfodol ar gyfer cydgrynhoi cof a gwybyddiaeth [177, 178]. Ar ben hynny, gall cwsg gwael a darnio cwsg ragweld AD a dementia dilynol [179-181]. Yn ogystal, mae oedolion gwybyddol normal sy'n hunan-adrodd problemau cysgu yn fwy tebygol o gael patholeg amyloid yn eu hymennydd ar sganiau PET [182]. Dangoswyd bod lefelau A yn cael eu rheoleiddio gan y cylch cysgu-effro. Pan fydd hylif interstitial yr ymennydd (ISF) yn cael ei samplu mewn llygod gan ddefnyddio microdialysis, mae lefelau A yn cynyddu pan fydd llygod yn effro ac yn gostwng pan fydd y llygod yn cysgu [183]. Cadarnhawyd y canfyddiad hwn hefyd mewn cleifion AD dynol [184]. Mae'r osgiliadau dyddiol hyn mewn lefelau A yn ISF yr ymennydd yn cael eu gwasgaru ac amharir ar y cylch cysgu-deffro ar ôl ffurfio plac ym model llygoden APP/PS1 o amyloidosis. Fodd bynnag, adferodd gwella patholeg plac A gydag imiwnotherapi A gylchred cysgu-effro arferol ac osgiliadau dyddiol mewn lefelau A yn y llygod [185]. Mae'r astudiaeth hon yn uniongyrchol berthnasol i patholeg plac mewn cylch cysgu-deffro ac osgiliadau dyddiol A. Credir hefyd bod yr osgiliadau dyddiol A o ganlyniad i wahaniaethau mewn gweithgaredd niwronaidd rhwng cwsg a bod yn effro. Yn ystod cwsg, mae gweithgaredd niwronaidd yn cael ei leihau ac yn ystod deffro, mae'n cael ei gynyddu. Mae gweithgaredd niwronaidd is yn ystod cwsg yn debygol o arwain at lai o gynhyrchiad A [186-188]. Mae amddifadedd cwsg yn gwaethygu patholeg OC [183, 189, 190], sy'n amlwg yn cysylltu ansawdd cwsg gwael â dilyniant AD. Yn ogystal, mae camweithrediad rhythm circadian yn gysylltiedig ag OC [191]. Mae modelau llygoden o AD yn dangos camweithrediad circadian dros amser [191]. Roedd Tranah et al. (2011) y gallai camweithrediad circadian ragweld datblygiad AD yn y dyfodol [192]. Ar ben hynny, mae polymorphisms niwcleotid sengl yn y genyn Cloc yn gysylltiedig ag OC [193-195].
Mae yna sawl llinell o dystiolaeth sy'n awgrymu y gall GMB ddylanwadu ar ansawdd cwsg ac y gall ansawdd cwsg ddylanwadu ar gyfansoddiad GMB. Gall amharu ar y GMB trwy gyfrwng gwrthfiotigau arwain at gwsg NREM tameidiog [196]. Ar y llaw arall, gall tarfu ar gwsg arwain at newidiadau yng nghyfansoddiad GMB. Mae Voigt et al. (2016) fod llygod Cloc mutant sydd wedi amharu ar gwsg wedi newid yn sylweddol gyfansoddiad GMB ac amrywiaeth tacsonomig is o gymharu â rheolaethau [197]. Gwaethygwyd yr effaith hon gan yfed alcohol, sy'n awgrymu y gallai cwsg gwael ynghyd â ffactorau eraill newid y GMB hyd yn oed yn fwy o gymharu â chysgu gwael yn unig. Gall hyn awgrymu rhagdybiaeth dau-draw lle gall cwsg gwael gael effaith fawr ar y GMB a'i ragdueddu i wahanol gyflyrau patholegol. Roedd Poroyko et al. (2016) arsylwodd newid yng nghyfansoddiad GMB ar ôl i ddarniad cwsg gael ei achosi mewn llygod math gwyllt. O ganlyniad, roedd gan y llygod hyn lid meinwe adipose a llai o sensitifrwydd inswlin. At hynny, achosodd cytrefu o lygod darniog o gwsg i anifeiliaid di-germ yr un ffenoteipiau hyn, gan awgrymu bod y GMB yn cyfryngu'r effeithiau hyn [198]. Yn yr un modd, arweiniodd amddifadedd cwsg cronig mewn 7-llygod mawr diwrnod oed, at newidiadau yng nghyfansoddiad y GMB [199]. Gallai'r mecanwaith lle gall y GMB ddylanwadu ar gwsg fod trwy fetabolion microbaidd. Dangoswyd bod gweinyddu butyrate yn hyrwyddo cwsg NREM mewn llygod mawr a llygod [200]. Yn ogystal, roedd canran uwch o propionate mewn perthynas â chyfanswm cyfansoddiad SCFA yn gysylltiedig â chwsg babanod dynol hirach yn ddi-dor [201]. Gall cwsg hefyd ddylanwadu ar lid. Yn gyffredinol, mae colli cwsg yn cynyddu ymatebion llidiol. Gall y cysylltiad rhwng cwsg a llid gael ei gyfryngu gan y GMB [202]. Yn ogystal â'r cysylltiad rhwng cwsg ffisiolegol tarfu sy'n gysylltiedig â newidiadau GMB, mae amodau cwsg patholegol hefyd yn gysylltiedig â newidiadau GMB. Mae hypocsia ysbeidiol sy'n gysylltiedig ag apnoea cwsg rhwystrol (OSA) yn gysylltiedig â chyfansoddiad GMB a newidiadau amrywiaeth [203, 204]. At hynny, mae cleifion OSA wedi newid cyfansoddiad GMB o'i gymharu â HCs [205]. Yn yr un modd, mae cleifion anhunedd a narcoleptig wedi newid cyfansoddiad GMB o'i gymharu â HCs [206, 207]. Fe wnaeth FMT gan roddwyr iach wella cwsg mewn cleifion syndrom coluddyn llidus [208]. Yn olaf, mae sawl fformiwleiddiad probiotig / prebiotig yn gwella cwsg [209-213], gan awgrymu y gall bacteria buddiol cynyddol yn y GMB ddylanwadu ar ganlyniadau cwsg.
Mae'r dystiolaeth yn awgrymu bod cysylltiad tebygol rhwng GMB, cwsg, ac AD [214]. Er bod y cysylltiadau rhwng GMB a chwsg a chysgu ac AD wedi'u hastudio, nid yw'r cysylltiad rhwng GMB, cwsg, ac AD gyda'i gilydd wedi'i astudio'n helaeth. Mae'r berthynas hon yn debygol o fod yn gymhleth ac yn ddeugyfeiriadol. Gall tarfu ar gwsg arwain at ddysbiosis y perfedd, a all fodiwleiddio patholeg AD. Mae hefyd yn bosibl y gall dysbiosis perfedd arwain at amhariadau cwsg, a all wedyn fodiwleiddio patholeg AD. Mae'n debygol y bydd y ddau senario hyn yn cael effaith synergaidd, sy'n cyfrannu at pathogenesis AD. Mae'n hanfodol bod y cysylltiad hwn yn cael ei astudio i ddeall yn well fecanweithiau dilyniant AD ac ar gyfer targedu therapiwtig y cysylltiad cysgu-GMB ar gyfer AD.
Ymarfer corff
Mae astudiaethau dynol wedi dangos bod ymarfer corff yn amddiffyn rhag dirywiad gwybyddol a achosir gan oedran a risg dementia sy'n gysylltiedig ag AD [215-219]. Mae'r effaith hon yn debygol o gael ei chyfryngu gan niwrogenesis hippocampal gwell i oedolion, signalau ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd, a swyddogaeth synaptig yn ogystal â llai o niwro-lid [220-222]. Mae'n gredadwy y gall y GMB gyfryngu effeithiau buddiol ymarfer ar wybyddiaeth. Mae ymarfer corff yn addasu cyfansoddiad ac amrywiaeth y GMB mewn bodau dynol a llygod [223-226]. Mae Masumoto et al. (2008) [223] oedd y cyntaf i adrodd bod 5 wythnos o hyfforddiant ymarfer corff mewn llygod wedi arwain at newidiadau cyfansoddiad GMB a chynnydd mewn cecal butyrate, sydd ers hynny wedi'i ailadrodd gan grwpiau eraill. Roedd Allen et al. (2017) [226] ategodd y canfyddiad hwn mewn bodau dynol mewn astudiaeth hydredol, lle cymerodd merched eisteddog heb lawer o fraster a gordew ran mewn 6 wythnos o hyfforddiant ymarfer corff aerobig seiliedig ar ddygnwch dan oruchwyliaeth 3 gwaith yr wythnos ac yna mynd yn ôl i'w ffordd eisteddog o fyw am 6 wythnos. . Roedd Allen et al. (2017) [226] yn dangos bod sifftiau a achosir gan ymarfer corff yng nghyfansoddiad GMB, ac roedd y newidiadau hyn yn dibynnu ar statws gordewdra. Cynyddodd ymarfer corff grynodiadau SCFA fecal mewn cyfranogwyr heb lawer o fraster ond nid gordew. Cafodd yr effeithiau hyn eu gwrthdroi ar ôl 6 wythnos o roi’r gorau i hyfforddiant ymarfer corff sy’n awgrymu bod angen cynnal ymarfer corff ar gyfer newidiadau GMB hirdymor a achosir gan ymarfer corff. Oherwydd bod ymarfer corff yn amddiffynnol mewn AD a bod ymarfer yn newid cyfansoddiad GMB, mae'n bosibl bod effaith amddiffynnol ymarfer ar ddilyniant AD yn cael ei gyfryngu gan y GMB. Ar ben hynny, gall y GMB reoleiddio niwrogenesis a niwro-llid, sy'n fecanweithiau mawr o fuddion a achosir gan ymarfer corff ar gyfer gwybyddiaeth [35, 227]. Er mwyn egluro'r cysylltiad rhwng ymarfer corff, GMB, ac AD, bydd angen cynnal astudiaethau yn y dyfodol lle rhoddir hyfforddiant ymarfer corff i lygod model AD gydag aflonyddwch GMB, ac asesir pathoffisioleg sy'n gysylltiedig ag AD o'i gymharu â llygod AD wedi'u hymarfer heb aflonyddwch GMB. Os canfyddir bod y GMB yn gyfryngwr pwysig o fuddion a achosir gan ymarfer corff ar gyfer treulio anaerobig, gall strategaethau therapiwtig sy'n ailadrodd cyflwr GMB a achosir gan ymarfer fod yn ddefnyddiol ar gyfer AD.
Atodiad Cistanche ger fi-Gwella Cof
Casgliad
Mae'r GMB yn brif reoleiddiwr llid yn y corff ac felly mae'n bwysig iawn ar gyfer datblygiad a dilyniant clefydau sy'n cynnwys llid ymylol a chanolog [228]. Gall deall y mecanweithiau y gall y GMB ddylanwadu ar ddilyniant AD ddatgelu targed therapiwtig pwysig a allai reoli sawl mecanwaith pathogenig. Ers i astudiaethau cychwynnol ddatgelu effaith ddwys newid GMB mewn patholeg sy'n gysylltiedig ag AD [5, 6, 14] a bod gan gleifion AD gyfansoddiad GMB sydd wedi newid yn sylweddol o'i gymharu â rheolaethau iach [10, 11], bu ffrwydrad o ddiddordeb mewn yr is-faes hwn o AD. Yn seiliedig ar astudiaethau hyd yn hyn, mae gennym bellach ddamcaniaeth resymol bod y GMB yn rheoleiddio llid ymylol a llid canolog yn debygol trwy fetabolion microbaidd (Ffig. 1), sy'n cael effaith ar patholeg AD yn yr ymennydd (Ffig. 1). Mae gweinyddu abx [5-8, 24] neu gyflyrau di-germ [12-14] mewn modelau llygoden o amyloidosis yn arwain at lai o amyloidosis ac actifadu microglial. Mae Abx hefyd yn cynyddu faint o gelloedd T rheoleiddiol gwrthlidiol yn y gwaed a'r ymennydd [6]. Mae newidiadau imiwn ymylol yn debygol o ddylanwadu ar ymatebion imiwn canolog mewn microglia a chelloedd ymennydd eraill, a all effeithio ar amyloidosis a niwroddirywiad (Ffig. 1). Yn ogystal, gall SCFAs a gynhyrchir gan y bacteria yn GMB fodiwleiddio amyloidosis [13]. Er bod cyfraniad sawl astudiaeth wedi arwain at ddamcaniaeth gyffredinol o sut y gallai'r GMB fodiwleiddio patholeg sy'n gysylltiedig ag AD, ychydig o lwybrau targedadwy penodol sydd wedi'u nodi. Mae'n debygol y bydd y cynnydd mewn technolegau genomig ac offer biowybodeg o gymorth yn yr ymdrech i ddod o hyd i lwybrau penodol ar draws yr ymennydd a math o gelloedd sy'n cael eu dylanwadu gan y GMB ac yn arwain at fodiwleiddio patholeg AD. Yn ogystal, mae angen modelau gwell o drin GMB sy'n berthnasol i bobl i ddeall yn well sut mae arbrofion model llygoden yn ymwneud â chlefyd dynol. Byddai casglu deunydd fecal gan gleifion AD/MCI a rheolyddion iach yn hynod werthfawr ar gyfer modelu llygoden. Gallai cytrefu llygod di-germ gyda microbiomau fecal claf AD/MCI helpu ymchwilwyr i fodelu newidiadau GMB dynol yn well mewn AD. Yn ogystal, byddai gwybodaeth ychwanegol, megis sgan yr ymennydd/data biofarciwr seiliedig ar waed ar y cyd â hyn hefyd o fudd i astudiaethau GMB/AD. Rydym yn argymell bod pob treial clinigol AD yn casglu ac yn storio samplau fecal gan gyfranogwyr y treial i'w defnyddio mewn astudiaethau GMB. Yn ogystal, bydd o ddiddordeb i ddeall sut y gall addaswyr y GMB, megis diet, daearyddiaeth, rhyw, heneiddio, ymarfer corff a chysgu, rwystro ymdrechion i dargedu'r GMB yn therapiwtig. Cwestiwn pwysig i'w ateb i'w gyfieithu yw a ellir cyffredinoli therapïau GMB ar gyfer AD neu a oes angen eu personoli i'r claf. Er mwyn ateb y cwestiwn hwn yn ddigonol mae angen cynnal treialon atal a thrin dynol hirdymor gan ddefnyddio dulliau therapiwtig sy'n seiliedig ar GMB. I grynhoi, er bod ymchwil sy'n egluro'r cysylltiad rhwng GMB ac AD wedi dod ymhell dros gyfnod byr o amser, bydd defnyddio offer a dulliau newydd yn cyflymu'r astudiaeth i ddeall y cysylltiad hwn yn llawn a thargedu'n therapiwtig yn y pen draw.
Cyfeiriadau
1. JM hir, Holtzman DM. Clefyd Alzheimer: diweddariad ar pathobioleg a strategaethau triniaeth. Cell. 2019; 179(2):312–39.
2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C, et al. Mae microbiota cymesurol ac awtantigen myelin yn cydweithredu i sbarduno demyelination hunanimiwn. Natur. 2011; 479(7374):538–41.
3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, et al. Mae microbiota perfedd yn rheoleiddio diffygion echddygol a niwro-lid mewn model o glefyd Parkinson. Cell. 2016; 167(6):1469-80.e12.
4. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L, et al. Perthynas microbiota perfedd, asidau brasterog cadwyn fer, llid, a rhwystr y perfedd mewn clefyd Parkinson. Neurodegener Mol. 2021; 16(1):6.
5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P, et al. Mae aflonyddwch a achosir gan wrthfiotigau mewn amrywiaeth microbaidd yn y perfedd yn dylanwadu ar niwro-llid ac amyloidosis mewn model murine o glefyd Alzheimer. Cynrychiolydd Gwyddonol 2016; 6:30028.
6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X, et al. Mae aflonyddwch a achosir gan wrthfiotigau mewn amrywiaeth microbaidd yn ystod datblygiad ôl-enedigol yn newid patholeg amyloid mewn model murine oed APP(SWE)/PS1(ΔE9) o glefyd Alzheimer. Cynrychiolydd Gwyddonol 2017;7(1):10411.
7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X, et al. Effeithiau rhyw-benodol aflonyddiadau microbiomau ar ffenoteipiau amyloidosis yr ymennydd A a microglia. J Exp Med. 2019; 216(7): 1542-60.
8. HB Dodiya, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Rhufeinig-Santiago CJ, et al. Ymennydd perfedd a yrrir gan ficrobiota Mae angen microglia ar amyloidosis mewn llygod. J Exp Med. 2021; 219(1): e20200895.
9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA, et al. Microbiota mewn niwro-llid a chamweithrediad synaptig: ffocws ar glefyd Alzheimer. Neurodegener Mol. 2022; 17(1):19.
10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C, et al. Cymdeithas amyloidosis yr ymennydd â thacsa bacteriol pro-llidiol yn y perfedd a marcwyr llid ymylol mewn henoed â nam gwybyddol. Heneiddio Neurobiol. 2017; 49:60-8.
11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC, et al. Newidiadau microbiome perfedd mewn clefyd Alzheimer. Cynrychiolydd Gwyddonol 2017; 7(1):13537.
12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B, et al. Effeithiau gwahanol modiwleiddio microbiota cyfansoddol a chymelledig ar ficroglia mewn model llygoden o glefyd Alzheimer. Cymun Acta Neuropathol. 2020; 8(1):119.
13. Colombo AV, Sadler RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S, et al. Mae asidau brasterog cadwyn fer sy'n deillio o ficrobiota yn modiwleiddio microglia ac yn hyrwyddo dyddodiad plac. eBywyd. 2021; 10:e59826:e59826.
14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G, et al. Lleihau patholeg amyloid Abeta mewn llygod trawsenynnol APPPS1 yn absenoldeb microbiota perfedd. Cynrychiolydd Gwyddonol 2017; 7:41802.
15. Zhuang ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L, et al. Mae microbiota perfedd yn cael ei newid mewn cleifion â chlefyd Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2018; 63(4): 1337–46.
16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J, et al. Mae microbiomau wedi'u newid yn gwahaniaethu rhwng clefyd Alzheimer a nam gwybyddol ysgafn amnest ac iechyd carfan Tsieineaidd. Immun Ymddygiad Ymennydd. 2019; 80:633-43.
17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. Mae cysondeb stôl wedi'i gysylltu'n gryf â chyfoeth a chyfansoddiad microbiota perfedd, enteroteipiau a chyfraddau twf bacteriol. perfedd. 2016; 65(1):57–62.
18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M, et al. Cyfansoddiad microbiome perfedd wedi'i newid a gweithgaredd tryptig y model llygoden Alzheimer 5xFAD. J Alzheimers Dis. 2017; 56(2):775–88.
19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. Mae dysbiosis perfedd yn cyfrannu at batholeg amyloid, sy'n gysylltiedig ag actifadu signalau C/EBP/AEP ym model llygoden clefyd Alzheimer. Sci Adv. 2020; 6(31):eaba0466.
20. Shen L, Liu L, Ji HF. Mae amlygiadau histolegol ac ymddygiadol clefyd Alzheimer mewn llygod trawsgenig yn cydberthyn â gwladwriaethau microbiomau perfedd penodol. J Alzheimers Dis. 2017; 56:385–90.
21. Chen Y, Fang L, Chen S, Zhou H, Fan Y, Lin L, et al. Mae newidiadau microbiome perfedd yn rhagflaenu amyloidosis cerebral a phatholeg microglial mewn model llygoden o glefyd Alzheimer. Biomed Res Int. 2020; 2020: 8456596.
22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Cân N, et al. Microbiota perfedd wedi'i newid mewn model llygoden o glefyd Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2017; 60: 1241-57.
23. Cuervo-Zanatta D, Garcia-Mena J, Perez-Cruz C. Mae newidiadau microbiota perfedd a nam gwybyddol yn cael eu datgysylltu'n rhywiol mewn model llygod trawsgenig o glefyd Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2021; 82(s1): S195-a214.
24. Dodiya HB, Ffrith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E, et al. Mae disbyddiad synergaidd o gonsortia microbaidd perfedd, ond nid gwrthfiotigau unigol, yn lleihau amyloidosis mewn llygod trawsenynnol Alzheimer's APPPS. Cynrychiolydd Gwyddonol 2020; 10(1):8183.
25. Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. Effaith microbiome perfedd Triniaeth mewn llygod 5xFAD ar batholeg tebyg i glefyd Alzheimer. Micro-organebau. 2021; 9(4):815.
26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. Effaith oedran rhoddwyr trosglwyddo deunydd cecal ar patholeg clefyd Alzheimer mewn llygod 5xFAD. Micro-organebau. 2021; 9(12): 2548.
27. Kaur H, Nookala S, Singh S, Mukundan S, Nagamoto-Combs K, Cribau CK. Effeithiau trin microbiomau berfeddol sy'n ddibynnol ar ryw mewn model llygoden o glefyd Alzheimer. Celloedd. 2021; 10(9): 2370.
28. Sul LJ, Li JN, Nie YZ. Hormonau perfedd mewn croes-siarad microbiota-perfedd-ymennydd. Chin Med J (Engl). 2020; 133(7):826–33.
29. Mae'n S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H, et al. Microbiom y perfedd a chlefydau sy'n gysylltiedig â hormonau rhyw. Microbiol blaen. 2021;12:711137.
30. Klein SL, Flanagan KL. Gwahaniaethau rhyw mewn ymatebion imiwn. Nat Parch Immunol. 2016; 16(10):626–38.
31. Thion MS, Isel D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J, et al. Mae microbiome yn dylanwadu ar ficroglia cyn-geni ac oedolion mewn modd rhyw-benodol. Cell. 2018; 172(3):500-16.e16.
32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N, et al. Gwahaniaethau trawsgrifio a throsiadol microglia o ymennydd gwrywaidd a benywaidd. Cynrychiolydd Cell 2018; 24(10):2773-83.e6.
33. Rownd JL, Mazmania SK. Mae microbiota'r perfedd yn siapio ymatebion imiwn berfeddol yn ystod iechyd ac afiechyd. Nat Parch Immunol. 2009; 9(5):313–23.
34. Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Glass CK, Mazmanian SK. Cysylltiadau microbiome-microglia trwy echel y coludd-ymennydd. J Exp Med. 2018; 216(1):41–59.
35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wighhofer P, Staszewski O, David E, et al. Mae microbiota gwesteiwr yn rheoli aeddfedu a swyddogaeth microglia yn y CNS yn gyson. Nat Neurosci. 2015; 18(7):965–77.
36. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Sut mae cytrefu gan ficrobiota mewn bywyd cynnar yn siapio'r system imiwnedd. Gwyddoniaeth (Efrog Newydd, NY). 2016; 352(6285):539–44.
37. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Tyfu i fyny mewn swigen: defnyddio anifeiliaid di-germ i asesu dylanwad microbiota'r perfedd ar yr ymennydd ac ymddygiad. Int J Neuropsychopharmacol. 2016; 19(8): pyw020.
38. Sarubbo F, Cavallucci V, Pani G. Dylanwad microbiota perfedd ar niwrogenesis: tystiolaeth a gobeithion. Celloedd. 2022; 11(3):382.
39. 147ain Cyfarfod Blynyddol Cymdeithas Niwrolegol America. Hanesion niwroleg. 2022; 92(S29):S1–S243.
40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, et al. Mae interfferonau Math I a metabolion microbaidd tryptoffan yn modiwleiddio gweithgaredd astrocyte a llid y system nerfol ganolog trwy'r derbynnydd hydrocarbon aryl. Nat Med. 2016; 22(6):586–97.
41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A, et al. Rheolaeth microglial o astrocytes mewn ymateb i fetabolion microbaidd. Natur. 2018; 557(7707):724–8.
42. Sanmarco LM, Wheeler MA, Gutiérrez-Vázquez C, Polonio CM, Linnerbauer M, Pinho-Ribeiro FA, et al. Mae celloedd NK trwyddedig IFN (+) yn gyrru astrocytes gwrth-infamary LAMP1(+)TRAIL(+). Natur. 2021; 590(7846): 473–9.
43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M, et al. Mae asidau brasterog cadwyn fer sy'n deillio o ficrobau yn effeithio ar fynegiant genynnau astrocyte mewn modd rhyw-benodol. Iechyd Imiwnedd Ymddygiad Ymennydd. 2021; 16: 100318.
44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. Mae astrocytes adweithiol niwro-wenwynig yn cael eu hysgogi gan ficroglia wedi'i actifadu. Natur. 2017; 541(7638):481–7.
45. Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Rheoleiddio cynhyrchu beta-amyloid mewn niwronau gan golesterol sy'n deillio o astrocyte. Proc Natl Acad Sci UDA. 2021; 118(33).
46. Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, et al. Mae modiwleiddio adweithedd astrocyte yn gwella diffygion swyddogaethol mewn modelau llygoden o glefyd Alzheimer. Cymun Acta Neuropathol. 2018; 6(1):104.
47. Mahan TE, Wang C, Bao X, Choudhury A, Ulrich JD, Holtzman DM. Mae gostyngiad dethol o astrocyte apoE3 ac apoE4 yn lleihau'n gryf A patholeg cronni a phlac mewn model llygoden o amyloidosis. Neurodegener Mol. 2022; 17(1):13.
48. Frost GR, Li YM. Rôl astrocytes mewn cynhyrchu amyloid a chlefyd Alzheimer. Agor Biol. 2017; 7(12): 170228.
49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andey PS, et al. Mae cael gwared ar APOE4 astrocytig yn ddetholus yn amddiffyn yn gryf yn erbyn niwroddirywiad tau-gyfryngol ac yn lleihau ffagocytosis synaptig gan microglia. Neuron. 2021; 109(10):1657-74.e7.
50. Leyns CEG, Holtzman DM. Cyfraniadau glial at niwroddirywiad mewn tauopathïau. Neurodegener Mol. 2017; 12(1):50.
51. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Rhwystrau gwaed-ymennydd yn chwalu mewn clefyd Alzheimer ac anhwylderau niwroddirywiol eraill. Nat Parch Neurol. 2018; 14(3): 133–50.
52. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. Mae microbiota'r perfedd yn dylanwadu ar athreiddedd rhwystr gwaed-ymennydd mewn llygod. Sci Transl Med. 2014; 6(263): 263ra158.
53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T, et al. Rheoleiddio cyfanrwydd rhwystr gwaed-ymennydd gan methylamines sy'n gysylltiedig â microbiomau a gwybyddiaeth gan N-ocsid trimethylamine. Microbiome. 2021; 9(1):235.
54. Vignali DAA, Collison LW, Gweithiwr CJ. Sut mae celloedd T rheoleiddiol yn gweithio. Nat Parch Immunol. 2008; 8(7):523–32.
55. Wang X, Sul G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T, et al. Mae sodiwm oligomannate yn ailfodelu microbiota'r perfedd yn therapiwtig ac yn atal niwro-lidiad siâp asidau amino bacteriol yn y perfedd i atal datblygiad clefyd Alzheimer. Cell Res. 2019; 29(10):787–803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. Y nerf fagws ar ryngwyneb echelin microbiota-perfedd-ymennydd. Neurosci blaen. 2018; 12:49.
57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, et al. Mae llyncu straen Lactobacillus yn rheoleiddio ymddygiad emosiynol a mynegiant derbynnydd GABA canolog mewn llygoden trwy'r nerf fagws. Proc Natl Acad Sci UDA. 2011; 108(38): 16050–5.
58. Bercik P, Parc AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X, et al. Mae effaith ancsiolytig Bifidobacterium longum NCC3001 yn cynnwys llwybrau vagal ar gyfer cyfathrebu ymennydd-perfedd. Neurogastroenterol Motil. 2011; 23(12): 1132–9.
59. Näslund E, Hellström PM. Arwyddion archwaeth: o beptidau perfedd a nerfau enterig i'r ymennydd. Ymddygiad Corfforol. 2007;92(1–2):256–62.
60. Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AC, Thompson DG, Grundy D. Ymatebion anffafriol i asidau brasterog o wahanol hyd cadwyn yn y llygoden fawr. Am J Physiol Gastrointtest Liver Physiol. 2001; 281(4):G907–15.
61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H, et al. Roedd ysgogiad trydan y nerf fagws yn lleihau niwro-llid y llygoden a achosir gan lipopolysaccharid. J Infamm (Llundain). 2016; 13:33.
62. Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Modiwleiddio microglia trwy symbyliad nerf fagws allanol mewn model murine o glefyd Alzheimer. J Neurochem. 2017.
63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, et al. Mae is-uned derbynnydd nicotinig acetylcholine alpha7 yn rheolydd hanfodol llid. Natur. 2003; 421(6921):384–8.
64. Yr Esgob GM, Robinson SR. Y rhagdybiaeth amyloid: gadael i ddogmau cysgu orwedd? Heneiddio Neurobiol. 2002; 23(6): 1101–5. 65. Robinson SR, Esgob GM. Abeta fel biofocculant: goblygiadau ar gyfer damcaniaeth amyloid clefyd Alzheimer. Heneiddio Neurobiol. 2002; 23(6): 1051–72.
66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. Effeithiau oedran, ffenoteip apolipoprotein E, a rhyw ar y crynodiad o amyloid- (A ) 40, A 42, apolipoprotein E, a thrawsthyretin mewn serebro-sbinol dynol hylif. Clin Biochem. 1998; 31(5):409–15.
67. Tamaoka A, Fukushima T, Sawamura N, Ishikawa KY, Oguni E, Komatsuzaki Y, et al. Protein amyloid mewn plasma gan gleifion â chlefyd Alzheimer achlysurol. J Neurol Sci. 1996; 141(1):65–8.
68. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR, Markesbery WR. Newidiadau niwropatholegol Alzheimer mewn hen bynciau gwybyddol normal. J Neuropathol Exp Neurol. 1999; 58(4):376–88.
69. Piacentini R, Civitelli L, Ripoli C, Marcocci ME, De Chiara G, Garaci E, et al. Mae HSV-1 yn hyrwyddo ffosfforyleiddiad APP cyfryngol Ca2+- a chroniad A mewn niwronau cortigol llygod mawr. Heneiddio Neurobiol. 2011; 32(12): 2323. e13-26.
70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. Mae firws Herpes simplex math I yn cymell cronni -amyloid mewngellol mewn adrannau awtoffagig ac atal y llwybr anamyloidogenig mewn celloedd niwroblastoma dynol. Heneiddio Neurobiol. 2012; 33(2):430.e19-33.
71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. Mae haint firws math 2 Herpes simplex yn achosi marcwyr niwroddirywiad tebyg i AD mewn celloedd niwroblastoma dynol. Heneiddio Neurobiol. 2015; 36(10): 2737–47.
72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA, et al. Canfod agregau amyloid beta yn ymennydd llygod BALB/c ar ôl haint Chlamydia pneumoniae. Acta Neuropathol. 2007; 114(3):255–61.
73. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R, et al. Dyddodiad beta-amyloid a newidiadau math Alzheimer a achosir gan Borrelia spirochetes. Heneiddio Neurobiol. 2006; 27(2): 228–36.
74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M, et al. Mae periodontitis a achosir gan haint bacteriol yn gwaethygu nodweddion clefyd Alzheimer mewn llygod trawsgenig. NPJ Heneiddio Mech Dis. 2017; 3:15.
75. Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF. Mae firws herpes simplex math 1 DNA wedi'i leoli o fewn placiau amyloid clefyd Alzheimer. J Pathol. 2009; 217(1): 131–8.
76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. Pam mae peptid A o Alzheimer yn rhannu tebygrwydd strwythurol â pheptidau gwrthficrobaidd? Cymmun Biol. 2020; 3(1):135.
77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J, et al. Mae amyloid-peptid yn amddiffyn rhag haint microbaidd mewn modelau llygoden a llyngyr o glefyd Alzheimer. Sci Transl Med. 2016; 8(340):340ra72-ra72.
78. CD cyswllt. A oes microbiome ar yr ymennydd? Mewnwelediadau Neurosci. 2021; 16:26331055211018708.
79. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL, et al. Poblogaethau microbaidd yr ymennydd mewn HIV/AIDS: -proteobacteria yn bennaf yn annibynnol ar statws imiwnedd gwesteiwr. PLoS UN. 2013; 8(1): e54673.
80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AC, Carrasco L. Haint ffyngau a bacteria ym meinwe'r ymennydd gan bobl oedrannus a chleifion â chlefyd Alzheimer. Neurosci Heneiddio Blaen. 2018; 10: 159.
81. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Moleciwlau bacteriol gram-negyddol sy'n gysylltiedig â phatholeg clefyd Alzheimer. Niwroleg. 2016; 87(22): 2324-32.
82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, et al. Porphyromonas gingivalis mewn ymennydd clefyd Alzheimer: Tystiolaeth ar gyfer achosi afiechyd a thriniaeth gydag atalyddion moleciwlaidd bach. Sci Adv. 2019; 5(1): eaau3333.
83. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotegau a prebioteg mewn iechyd a chlefyd berfeddol: o fioleg i'r clinig. Nat Parch Gastroenterol Hepatol. 2019; 16(10):605–16.
84. Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiotics ar gyfer clefyd Alzheimer: adolygiad systematig. Maetholion. 2021; 14(1):20.
85. Kaur H, Golovko S, Golovko MY, Singh S, Darland DC, Combs CK. Effeithiau ychwanegiad probiotig ar asidau brasterog cadwyn fer ym model llygoden AppNL-GF o glefyd Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2020; 76(3): 1083-102.
86. Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S, et al. Modelau llygoden cnocio i mewn Ap Sengl o glefyd Alzheimer. Nat Neurosci. 2014; 17(5):661–3.
87. Abdelhamid M, Zhou C, Ohno K, Kuhara T, Taslima F, Abdullah M, et al. Mae Probiotig Bifidobacterium breve yn atal nam ar y cof trwy leihau cynhyrchiad Amyloid ac actifadu microglia mewn llygod sy'n taro i mewn APP. J Alzheimers Dis. 2022; 85(4): 1555-71.
88. Kobayashi Y, Sugahara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A, et al. Potensial therapiwtig Bifidobacterium mathau breve A1 ar gyfer atal nam gwybyddol mewn clefyd Alzheimer. Cynrychiolydd Gwyddonol 2017; 7(1):13510.
89. Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. Mae triniaeth probiotig yn gwella perfformiad gwybyddol gofodol diffygiol ac yn adfer plastigrwydd synaptig mewn model anifail o glefyd Alzheimer. Ymddygiad Brain Res. 2019; 376: 112183.
90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C, et al. Mae modiwleiddio microbiota yn gwrthweithio dilyniant clefyd Alzheimer gan ddylanwadu ar lefelau plasma hormonau niwronaidd a phroteolysis. Cynrychiolydd Gwyddonol 2017; 7(1):2426.
91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S, et al. Mae fformiwleiddiad probiotig SLAB51 yn actifadu llwybr SIRT1 gan hyrwyddo effeithiau gwrthocsidiol a niwro-amddiffynnol mewn model llygoden AD. Mol Neurobiol. 2018; 55(10):7987–8000.
92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy AS, Golde TE, Kayed R, et al. Model trawsgenig triphlyg o glefyd Alzheimer gyda phlaciau a chlymau: Abeta mewngellol a chamweithrediad synaptig. Neuron. 2003; 39(3):409–21.
93. Abraham D, Feher J, Scuderi GL, Szabo D, Dobolyi A, Cservenak M, et al. Mae ymarfer corff a probiotegau yn gwanhau datblygiad clefyd Alzheimer mewn llygod trawsenynnol: rôl microbiome. Exp Gerontol. 2019; 115: 122-31.
94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacterium Lactis Probio-M8 yn rheoleiddio microbiota perfedd i liniaru clefyd Alzheimer yn y model llygoden APP/PS1. Eur J Nutr. 2021; 60(7):3757–69.
95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X, et al. Mae oligosaccharide Mannan yn gwanhau anhwylderau gwybyddol ac ymddygiadol yn y model llygoden clefyd Alzheimer 5xFAD trwy reoleiddio echel microbiota-ymennydd y perfedd. Immun Ymddygiad Ymennydd. 2021; 95:330-43.
96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji NEU, et al. Effaith ychwanegiad probiotig ar swyddogaeth wybyddol a statws metabolaidd mewn Clefyd Alzheimer: treial ar hap, dwbl-ddall a rheoledig. Neurosci Heneiddio Blaen. 2016; 8:256.
97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A, et al. A yw difrifoldeb Clefyd Alzheimer yn cyfrannu at ei ymatebolrwydd i addasu microbiota'r perfedd? treial clinigol dwbl-ddall. Neurol blaen. 2018; 9:662.
98. Xiao J, Katsumata N, Bernier F, Ohno K, Yamauchi Y, Odamaki T, et al. Mae bifidobacterium probiotig yn gwella swyddogaethau gwybyddol oedolion hŷn yr amheuir bod ganddynt nam gwybyddol ysgafn: treial ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan placebo. J Alzheimers Dis. 2020; 77(1): 139–47.
99. Tamtaji NEU, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E, et al. Cyd-atchwanegiad probiotig a seleniwm, a'r effeithiau ar statws clinigol, metabolaidd a genetig mewn clefyd Alzheimer: hap-brawf, dwbl-ddall, a reolir. Clin Nutr. 2019; 38(6): 2569–75.
100. Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. Effeithiolrwydd probiotegau ar wybyddiaeth, a biomarcwyr llid a straen ocsideiddiol mewn oedolion â chlefyd Alzheimer neu nam gwybyddol ysgafn - meta-ddadansoddiad o hap-dreialon rheoledig. Heneiddio (Albany NY). 2020; 12(4):4010–39.
