Effaith Fitamin D Ar Heneiddio'r Croen
Jun 27, 2022
Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
Crynodeb:Mae metabolion gweithredol fitamin D3 (D3) a lumisterol (L3) yn cael amrywiaeth o effeithiau gwrth-heneiddio a ffotoprotective ar y croen. Cyflawnir y rhain trwy imiwnofodyliad ac maent yn cynnwys gweithredoedd gwrthlidiol, rheoleiddio amlhau keratinocyte, a rhaglenni gwahaniaethu i adeiladu'r rhwystr epidermaidd sy'n angenrheidiol ar gyfer cynnal homeostasis croen. Yn ogystal, maent yn ysgogi ymatebion gwrthocsidiol, yn atal difrod DNA ac yn ysgogi mecanweithiau atgyweirio DNA i wanhau heneiddio croen cynamserol a chanserogenesis. Byddai'r mecanwaith gweithredu yn cynnwys rhyngweithio â derbynyddion niwclear lluosog gan gynnwys VDR, AhR, LXR, agonism gwrthdro ar ROR a- , a gweithredoedd nongenomig trwy dderbynnydd MARRS 1,25D a rhyngweithio â safle rhwymo angenomig y VDR. Felly, mae ffurfiau gweithredol o fitamin D3 gan gynnwys ei ganonaidd (1,25 (OH), D3) ac anganonaidd (CYP11A1- a gychwynnwyd) D, deilliadau yn ogystal â deilliadau L3 yn gyfryngau addawol ar gyfer atal, gwanhau neu drin o heneiddio croen cynamserol. Gallent gael eu gweinyddu ar lafar a/neu'n topig. Dylid ystyried mathau eraill o gymhwyso rhagflaenydd fitamin D3 i rieni er mwyn osgoi ei brif metaboledd i 25(OH)D: nad yw'n cael ei gydnabod gan yr ensym CYP11A1. Mae angen gwerthusiad clinigol pellach o effeithiolrwydd deilliadau fitamin D3 a L3 a gymhwysir yn topig mewn treialon yn y dyfodol.
Geiriau allweddol:heneiddio croen; tynnu lluniau; ymatebion imiwn y croen; fitamin D; metabolion fitamin D; amddiffyn ffoto
1. Rhagymadrodd
Mae croen, fel unrhyw organ arall, yn dioddef dirywiad cynyddol yn ei nodweddion ffisiolegol, morffolegol a swyddogaethol yn ystod heneiddio[1-4]. Mae ffenomen heneiddio yn naturiol ac yn rhagdueddol yn enetig. Mae swyddogaethau'r croen yn hanfodol ar gyfer homeostasis a goroesiad. Fel yr organ fwyaf yn y corff dynol, y croen, ynghyd â'r hypodermis (braster isgroenol), yw'r ffynhonnell a'r targed ar gyfer nifer o hormonau a niwrofodylyddion [5-17l, gan ei wneud yn organ endocrin ymylol annibynnol [5] ,18]. Mae gan y croen hefyd y gallu i gynhyrchu'r prohormone fitamin D ac mae'n ei drawsnewid yn fetabolion gweithredol [19-25], a all gael sawl effaith wahanol ar y prif gelloedd croen (keratinocytes a ffibroblasts) [20,25-29 ] a chelloedd imiwnedd [4,28,30,31] trwy actifadu'r derbynnydd fitamin D niwclear (VDR)[29,32-35].cistanche ymerodraeth gollMae fitamin yn chwarae rhan ganolog mewn homeostasis croen gan gyfrannu at ei swyddogaeth rhwystr [20,29,36-38]. Ar ben hynny, fel rhan hanfodol o system imiwnedd weithredol, mae ffurfiau gweithredol o fitamin D yn modiwleiddio imiwnedd croenol [8,30,39].
Y safon aur ar gyfer dadansoddi statws fitamin D yw trwy fesur ei brif fetabolyn cylchredeg, 25-hydroxyvitamin D3 (25(OH)D3), trwy gromatograffaeth hylif perfformiad uchel (HPLC) neu sbectrometreg màs cromatograffaeth hylif-tandem (LC). -MS/MS)[40-42]Yn ddiweddar, cyflwynwyd dull LC-MS/MS newydd sensitif, a phenodol o fesur ar yr un pryd 13 o fetabolion sy'n cylchredeg o fitamin D, a D, [43].
Yn bwysig, diffyg fitamin D isglinigol (30-50 nmol/L) a chlinigol(<30 nmol/l)in="" the="" general="" population="" have="" become="" a="" global="" problem="" worldwide="" [44-48].="" several="" physiological="" factors="" may="" influence="" vitamin="" d="" statuses,="" such="" as="" age,="" body="" mass="" index(bmd,="" skin="" type,="" pregnancy,="" and="" exclusive="" breastfeeding="" [49-53].="">ffracsiwn flavonoid puro micronedig 1000 mg yn defnyddioMae polymorphisms genetig rhai genynnau sy'n ymwneud â phigmentiad croen (TYR, TYRP1, EXOC2, a DCT) hefyd yn gysylltiedig â chrynodiad serwm 25 (OH) D3 [54]. Mae llawer o ffactorau amgylcheddol yn cyfrannu at ddiffyg fitamin D, megis tymor y gaeaf, amlygiad annigonol i'r haul, a lleoliad lledred uchel [55,56]. Osgoi haul a llygredd aer yw'r prif ffactorau sy'n arwain at amlygiad annigonol i UVB. Ar ben hynny, gall osôn a mater gronynnol (PM) effeithio'n uniongyrchol ar gynhyrchiad croenol fitamin D [57]. Yn ogystal, gall llygryddion aer, llygryddion organig parhaus, a metelau trwm ymddwyn fel cemegau sy'n tarfu ar endocrin (EDCs), a all achosi diffyg fitamin D yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol. Byddai'r olaf yn eilradd i ennill pwysau, dadreoleiddio hormon parathyroid a homeostasis calsiwm, a chamweithrediad thyroid [57,58]. Mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu y gall ysmygu hefyd leihau lefelau serwm 25(OH)D3 [57].
Gydag oedran, mae gallu'r croen i gynhyrchu fitamin D yn lleihau (waeth beth fo'r tymor), ac mae diraddiad ei ffurfiau gweithredol yn cynyddu [59,60]. Canfuwyd bod crynodiad rhagflaenydd fitamin D: yn y croen, 7-dehydrocholesterol (7-DHC), yn gostwng tua 50 y cant rhwng 20 ac 80 oed [59]. Mae sawl ffactor arall yn cyfrannu at gyflwr diffyg fitamin D mewn oedran cyflym, gan gynnwys amlygiad cyfyngedig i'r haul, cymeriant dietegol annigonol o fitamin D, neu afiechydon sy'n achosi cam-amsugno. Gall diffyg fitamin D, sy'n gyffredin mewn oedran datblygedig, leihau swyddogaethau ffisiolegol pwysig y croen megis amddiffyn rhag yr amgylchedd ac atal datblygiad canser [25,39,{{61-66]. Yn yr adolygiad hwn, ein nod oedd trafod arwyddocâd fitamin D yn y broses heneiddio croen.
2. Heneiddio'r Croen - Gall Eich Croen Datgelu Straeon
Mae heneiddio croen yn broses gymhleth sy'n cael ei dylanwadu gan amlygiad llwyr ffactorau cynhenid ac anghynhenid dros oes dynol (amlygiad croen), sy'n gyfrifol am newidiadau morffolegol a swyddogaethol cynyddol y croen oedrannus[167-69]. Mae'r prif ffactorau mewnol sy'n effeithio ar heneiddio croen cronolegol (ffisiolegol) yn cynnwys dirywiad hormonaidd a newidiadau mewn mynegiant genynnau gydag oedran yn datblygu[1]. Yn ogystal, mae'r potensial atgynhyrchiol croenol yn lleihau gydag oedran oherwydd heneiddedd gormodol keratinocytes, ffibroblasts, a melanocytes dros amser, sy'n cyfrannu at heneiddio croen [70-72]. Nodweddir y croen oedrannus gan grychau mân ac atroffi gyda llai o hydwythedd. Mae'r heneiddio cronolegol hwn yn effeithio ar bob maes croen ond mae'n dangos gwahaniaethau ffenoteipaidd ymhlith gwahanol ranbarthau anatomegol, ac mae'n amrywio'n sylweddol o fewn gwahanol boblogaethau [67,73]. Mae polymorphisms niwcleotid sengl (SNPs) y MC1Rgene (prif reoleiddiwr pigmentiad melanin [74]) wedi'u cysylltu'n sylweddol ag oedran wyneb canfyddedig, gan ddarparu sylfaen moleciwlaidd newydd o edrychiadau ieuenctid [75].
Gall Cistanche gwrth-heneiddio
Mae'r straenwyr allanol amlycaf sy'n effeithio ar y croen ac yn achosi ei heneiddio cynamserol yn cynnwys ymbelydredd uwchfioled (UV) [76,77], llygryddion amgylchynol [78-82], ac ysmygu [57,83]. Mae amlygiad parhaus y croen i'r sarhad amgylcheddol hyn yn ysgogi cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) ac yn cynhyrchu straen ocsideiddiol [84,85]. Gall y ffactorau amgylcheddol hefyd achosi amhariad ar swyddogaeth rhwystr epidermaidd [69] a newidiadau mewn microflora croen [86,87], gan arwain at afiachusrwydd sylweddol [2,88].
ymbelydredd uwchfioled (UVR) yw'r ffactor allanol mwyaf niweidiol sy'n cyfrannu at y ffoto-ddifrod y croen yn yr ardaloedd sy'n agored i'r haul. Cyflwynir croen wedi'i ffotograffu fel croen sych, crychlyd dwfn gyda gwead garw, dyschromia, lentiginau henaint, cymhlethdodau fasgwlaidd, ac ati [68,89]. Mae UVR yn lleihau mynegiant ffilagrin sy'n cyfrannu at hydradiad epidermaidd, felly gallai ei ddadreoleiddio o UVR esbonio xerosis y croen wrth dynnu lluniau [90]. Dangoswyd bod UVA (315-400 nm) ac UVB(280-315 nm) yn cyfrannu at dynnu lluniau, naill ai drwy gynhyrchu ROS yn anghytbwys neu drwy ddifrod uniongyrchol i DNA [83]. Fodd bynnag, ystyrir bod UVA yn chwarae rhan fawr yn y broses heneiddio. Mae UVA yn cynrychioli mwy nag 80 y cant o gyfanswm yr arbelydru UV dyddiol a gall dreiddio 5-10 gwaith yn ddyfnach i'r dermis reticular, lle gall niweidio'r matrics allgellog (ECM) yn fwy arwyddocaol nag UVB [91]. Ar ben hynny, mae datguddiad UVA yn cynyddu mynegiant metalloproteinases matrics (MMPs), yn enwedig mynegiant yr ensym collagenolytig MMP-1 mewn ffibroblastau dermol, sy'n gweithredu fel rheolydd pwysig wrth dynnu lluniau[92,93] Yn ogystal, yr arbelydru UVA cronig yn atal synthesis hyaluronan, gan newid cyfansoddiad proteoglycans yn y dermis [94]. Mae amlygiad hirdymor i UVA yn gysylltiedig â ffoto-luniau a chanser ffoto oherwydd gorgynhyrchu ROS a rhywogaethau nitrogen adweithiol (RNS), a all amharu ar y DNA niwclear a mitocondriaidd [95,96]. Dim ond trwy'r epidermis y gall UVB dreiddio ond mae'n fwy gweithgar yn fiolegol. Mae hefyd yn cymell trawsnewid 7-DHC i fitamin D:[97,98]. Mae UVB sy'n cael ei amsugno gan DNA ac RNA yn achosi ffurfiad o dimers pyrimidine cyclobutane (CPDs) a ffotogynhyrchion eraill [99], gan achosi treigladau llofnod solar amrywiol mewn genynnau penodol, gan gynnwys y genyn atal tiwmor p53 [100,101]. Mae UVR yn ysgogi croniad o brotein p53 yn y cnewyllyn sydd yn ei dro yn actifadu trawsgrifiad genynnau sy'n gyfrifol am arestio cylchred celloedd gan ganiatáu atgyweirio DNA, yn ogystal ag achosi anwythiad o apoptosis o'r celloedd â difrod DNA heb ei atgyweirio [102,103]. Gellir dod o hyd i dreigladau p53 penodol mewn cyfraddau uchel, nid yn unig mewn keratosis actinig (cyflwr cyn-ganseraidd) a charsinomas celloedd cennog (60-90 y cant) gyda llofnod UV nodweddiadol ond hefyd yn ymddangosiad arferol croen sy'n agored i UV (tua 75 y cant). ), o'i gymharu â chyfradd llawer is o dreigladau o'r fath mewn croen iach a ddiogelir gan yr haul (5 y cant o'r holl achosion) [104].
Gall amlygiad cronig i olau'r haul, ynghyd â pharhad heneiddedd cellog, arwain at ddiffyg gallu i adfywio'r croen, llid cronig, a thynnu lluniau, sy'n cyfateb i risg canser uwch[77,105-107]. Felly, mae tynnu lluniau yn arwain at heneiddio croen cynamserol. Er bod rhai mecanweithiau heneiddio yn rhannu sawl tebygrwydd neu orgyffwrdd, mae croen wedi'i ffoto-ffotograffi yn wahanol i groen oedran ffisiolegol yn y newidiadau ECM. Nodweddir croen wedi'i ffotograffu gan golagen diraddiedig a ffibrau elastin afreolaidd cronedig a glycosaminoglycans, tra bod croen oedran ffisiolegol yn cael ei gyflwyno gan atroffi strwythurau dermol [108].
Mae effaith negyddol llygryddion amgylchynol ar iechyd dynol a chroen dynol yn peri pryder cynyddol [109]. Mae osôn (O3) o'r mwrllwch a'r PM, sy'n cysylltu'n bennaf â'r croen, yn gallu ysgogi cynhyrchu ROS a chynhyrchu straen ocsideiddiol, gan arwain at nodweddion ffenotypig heneiddio anghynhenid [69]. Canfuwyd bod amlygiad cronig i PM yn arwain at smotiau pigment a phlygiadau trwynolabaidd dwfn [110,111]. Ar ben hynny, gronynnau ultrafine （<0.1 μm）="" can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" causing="" an="" aberrant="" mitochondrial="" function="" because="" of="" the="" oxidative="" processes="" [1121.="" additionally,="" photo-pollution="" exposure="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">
Mae UVR, UVA yn bennaf, trwy'r gormodedd o ROS yn actifadu'r kinases protein a weithredir gan mitogen (MAPKs) a ffactorau trawsgrifio megis ffactor niwclear erythroid 2-fel (Nrf2), c-Jun-N-terminal kinase(INK) , a ffactor niwclear-K (NF-kB), ac yn cynyddu trawsgrifiad MMPs[114]. Mae MMPs actifedig, ynghyd â mynegiant gostyngol o atalyddion MMP (TIMP), yn achosi dadreoleiddio'r cartrefostasis ECM a difrod cynyddol colagen ac elastin [115]. Yn ogystal, mae UVR yn amharu ar yr ensymau gwrthocsidiol mewndarddol, gan arwain at fwy o ddifrod ocsideiddiol i golagen. Mae dinistrio uniondeb ECM yn cael ei ddelweddu fel ymddangosiad wrinkle mewn croen sydd wedi'i ddifrodi gan lun [93]. Mae actifadu ffactorau trawsgrifio sy'n sensitif i redox, y protein actifadu-1 (AP-1) a NF-k , sy'n ymwneud â ffurfio crychau a llid, yn chwarae rhan hanfodol yn heneiddio'r croen [88]. Mae'r ddau ffactor, NF-k ac AP-1, yn cael eu dyrchafu o fewn oriau ar ôl dod i gysylltiad croenol â UVB dos isel. Mae uwch-reoleiddio AP-1 yn atal y derbynyddion ffactor twf trawsnewidiol (TGF- ), sy'n rhwystro synthesis procolagen ymhellach [116,117]. Yn ogystal, mae AP wedi'i actifadu-1 yn ysgogi diraddio colagen gan MMPs ac yn sbarduno prif ysgogydd yr ymateb llidiol NF-k [118]. Mae signalau NF-k yn rheolydd adnabyddus o homeostasis meinwe a thanlinellwyd ei rôl ganolog mewn heneiddio croen yn ddiweddar [119]. Mae actifadu NF-k a achosir gan ROS yn gyrru cynnydd mewn cytocinau proinflammatory a MMPs ac yn lleihau synthesis colagen TGF- a math I [119]. Mae'r cytocinau proinflammatory (interleukin (IL)-1, IL-6, a ffactor necrosis tiwmor (TNF)-c) yn ysgogi ymatebion llidiol ac yn gwella actifadu NF-k 93]. Canfuwyd y gallai mynegiant NF-k gynyddu mewn llygod depleter DNA mitochondrial (mtDNA) ac ar ôl adfer y swyddogaeth mitocondriaidd, gellid lleihau'r mynegiant NF-k. Mae'r data hyn yn cadarnhau bod signalau NF-k yn fecanwaith allweddol sy'n cyfrannu at batholegau ffoligl croen a gwallt[120]. Oherwydd y donfedd hirach, mae UVA yn cyrraedd y ffibroblastau dermol in vivo gydag actifadu'r mynegiant cyfryngol Nrf o enynnau gwrthocsidiol. Yn wahanol i UVA, nid yw UVB yn actifadu Nrf2 mewn celloedd croen neu hyd yn oed mae'n ymddangos ei fod yn cael effaith ataliol [121]. Fodd bynnag, mae deilliadau fitamin D:, sy'n gynhyrchion gweithredu UVB, yn actifadu signalau Nrf2 [122]. Mae'r Nrf2 mewndarddol yn hanfodol ar gyfer amddiffyn celloedd croen rhag sarhad ocsideiddiol ac ar gyfer rheoleiddio'r cydbwysedd rhydocs yn ystod heneiddio croen [123,124]. Cadarnhaodd llawer o astudiaethau in vitro ac in vivo bwysigrwydd y ffactor trawsgrifio Nrf2 a'i signalau i lawr yr afon mewn amddiffyniad UV [125,126].
Yn wir, mae heneiddio croen dynol yn cael ei yrru'n bennaf gan ddigwyddiadau ocsideiddiol. Mae cynhyrchiad ROS helaeth a gweithgaredd sborionio annigonol neu gamweithrediad mitocondriaidd yn ddigwyddiadau hanfodol mewn heneiddio croen a achosir gan straen ocsideiddiol. Mae'r lefelau uchel o ROS yn arwain at ddifrod ocsideiddiol i lipidau, proteinau, genomig, a mtDNA, a gall hefyd ddisbyddu a niweidio systemau amddiffyn gwrthocsidiol y croen (un nad yw'n ensymatig ac un enzymatig)[85,127].
Mae tystiolaeth gronnus yn cefnogi cysylltiad cryf rhwng camweithrediad mitocondriaidd a'r broses heneiddio [126]. Mae llawer o astudiaethau'n dangos gostyngiad mewn cynnwys mtDNA a nifer mitocondriaidd yn ystod heneiddio. Credir bod camweithrediad mitocondriaidd yn chwarae rhan mewn heneiddio cellog cyflymach, a welir wrth fynd yn hŷn [128-130]. Ar ben hynny, credir bod mitocondria yn cyfrannu at 90 y cant o'r ROS a gynhyrchir yn y celloedd [95]. Mae mtDNA, fel targed pwysig ar gyfer ROS, yn agored iawn i niwed ocsideiddiol ac mae ganddo fecanweithiau atgyweirio DNA aneffeithlon [96,131]. Mae dirywiad swyddogaethol y mitocondria yn arwain at effaith cylch dieflig sy'n cyfrannu at wella cynhyrchiad ROS ymhellach [127,132].
3. Effeithiau Fitamin D3 ar y Croen
3.1. Llwybrau Effaith ar 1 y Croen
Mae amlygiad gormodol i UVR solar yn cyflymu heneiddio'r croen a gallai sbarduno canserogenesis croenol [133].oteflavonoidFodd bynnag, mae UVR yn chwarae rhan fuddiol wrth reoleiddio llawer o swyddogaethau croen [56,/7,134]. Mae angen yr un UVB, sy'n gyfrifol am gynnydd canser y croen nad yw'n felanoma, ar gyfer fitamin D: cynhyrchu yn y croen sy'n cyflenwi mwy na 90 y cant o'r fitamin D: gofyniad y corff [44,55,135].Yn y croen, fitamin D3 yn hanfodol ar gyfer ffurfio rhwystr epidermaidd a ffoliglau gwallt, ac mae ei ddiffyg wedi'i gysylltu â llawer o anhwylderau torfol ymledol a llidiol [20,2944,136].
Ar ôl amsugno UVB,7-DHCis trawsnewid i fitamin D; yn y croen, proses sy'n cael ei chyflymu gan ynni thermol. Gall datguddiad UVB hirfaith hefyd gynhyrchu tachysterol (T3) a lumisterol(L3)24,97]. Nid yw'r adweithiau hyn yn ensymatig ac yn dibynnu ar y dos UVB a'r tymheredd. Gellir actifadu fitamin D3 trwy lwybrau canonaidd ac an-ganonaidd gydag actifadu L3 tebyg i fetabolion sy'n weithredol yn fiolegol (Ffigur 1). Yn y llwybr clasurol, mae fitamin Da yn cael ei hydroxylated i 25-hydroxyvitamin D;(25(OH)D3) gan CYP2R1 a/neu CYP27A1 yn yr afu gyda hydroxylation pellach gan CYP27B1 yn yr aren, croen, a meinweoedd eraill i'w metabolyn sy'n weithredol yn fiolegol 1,25 (OH), D3[20,21,137].
In the alternative (non-canonical) pathway, vitamin D3 can be activated by CYP11A1 with further modification by other cytochrome enzymes leading to the production of a large number of metabolites in humans [21,36,138-142](Figure 1), some of which are non-or low-calcemic at high, therapeutic, doses[143-146]. The major CYP11A1-derived vitamin D3products are 20(OH)D;and 20,23(OH)>D:[23,139,147,148].Yn ogystal, gellir diffinio 20(OH)D3 hefyd fel cynnyrch naturiol oherwydd ei bresenoldeb yn y mêl [149]. Gall yr L hefyd gael ei fetaboli i ddeilliadau sy'n weithredol yn fiolegol [150-152], nad ydynt yn cael eu cydnabod gan y 7-DHC reductase [153].
Mae prif effeithiau genomig ac ymatebion biolegol metabolion fitamin D yn y croen yn cael eu cyfryngu trwy eu rhwymo i'r VDR niwclear [32,61,154-156]. Yn nodedig, adroddwyd bod VDR yn rheoleiddio tua 3 y cant o'r genom mamalaidd oherwydd ei fynegiant eang ym mhob meinwe [4,34,157,158]. Mae'r croen hefyd yn mynegi'r VDR ac yn gwasanaethu nid yn unig fel ffynhonnell ond hefyd fel safle ar gyfer gweithredu fitamin D3[28,39]. Yn ogystal, gall y VDR a weithredir gan 1,25(OH) clasurol, D: gymell signalau ymateb cyflym trwy fecanwaith di-genomig, sy'n gysylltiedig â philen yn seiliedig ar safle rhwymo ligand amgen [159] neu drwy weithredu ar 1,25D{ {19}}Derbynnydd MARRS [156,160,161]. Nid yw gweithgareddau angenomig tebyg ar gyfer hydroxyderivatives sy'n deillio o CYP11A wedi'u sefydlu eto. Gall SNPs effeithio ar weithgarwch VDR sy'n ffafrio datblygiad melanoma a thiwmorau croen nad ydynt yn felanoma [162,163]. Mae VDR yn gweithredu fel atalydd tiwmor [164] ac mae gostyngiad yn ei fynegiant yn gysylltiedig â dilyniant melanoma croenol |165,166].fitamin piwritaniaid cI'r gwrthwyneb, mae'r mynegiant VDR niwclear wedi'i ganfod yn sylweddol uchel (cymedrol i gryf) mewn carcinomas celloedd cennog (SCCs) a charsinomas celloedd gwaelodol (BCCs) o'i gymharu ag mewn croen arferol [167,168]. Felly, byddai targedu VDR â secosteroidau fitamin D (yn enwedig rhai calcemig isel) yn rhesymegol wrth atal, gwanhau neu therapi canser y croen [62,64,169].
Ffigur 1. Llwybrau noncanonical o fitamin D; ac actifadu lumisterol(L3) (ailargraffwyd o [61] gyda chaniatâd Springer). Mae D, L, a 7-DHC yn swbstradau ar gyfer CYP11A1 sy'n cynhyrchu'r hydroxyderivatives cyfatebol. Yn achos L, a 7-DHC, gall CYP11A1 hollti'r gadwyn ochr i gynhyrchu 7DHP neu PL y gellir ei fetaboli ymhellach gan ensymau steroidogenig (ES). Yn y croen, mae UVB yn gweithredu ar 5,{{ Gall 11}}dienes arwain at gynhyrchu deilliadau D, La, a T3 gyda chadwyn ochr hyd llawn a deilliadau PD, pL, a pT gyda chadwyn ochr fyrrach. Er bod y torbwynt ar gyfer UVC/UVB yn 280 nm, rydym yn dangos yr ystod o 290-315 nm oherwydd bod tonfeddi o dan 290 nm yn cael eu hidlo gan yr haen osôn, a dim rhag-D ychwanegol; yn cael ei gynhyrchu uwchlaw 315 nm [170]. 7DHC, 7-dehydrocholesterol; 7DHP, 7-dehydropregnenolone; PD, preganacalciferol; pL, preganalumisterol; D3, fitamin D3; L3, lumisterol; T3, tachysterol; OH, grŵp hydroxyl; rhif cyn OH, rhif carbon ag OH; nifer mewn tanysgrifiadau ar ôl (OH), nifer y grwpiau hydrocsyl.
Gall hydroxyderivatives sy'n deillio o CYP11A reoleiddio rhai swyddogaethau croen trwy dderbynyddion niwclear arall megis derbynyddion amddifad sy'n gysylltiedig ag asid retinoig (ROR) ac y, a fynegir yn y croen [171]. Mae'r endogenously cynhyrchu nonclassical fitamin D; deilliadau hydroxy, 20(OH)D3: a 20,23(OH)2D3 yn gallu gweithredu fel gweithyddion gwrthdro gwan Rora a Rory [155,171,172]. Ar ben hynny, gallai'r hydroxyderivatives hyn gael effaith gwrthlidiol a gallent atal dilyniant tiwmor yn y croen trwy fecanwaith wedi'i gyfryngu gan RORy [173].
Fel arall, gall y deilliadau clasurol o fitamin D3 a gychwynnwyd gan 1,25(OH)2D3 a CYP11A1- weithredu fel gweithyddion ar dderbynyddion hydrocarbon aryl (AhR)[174] a derbynyddion X afu (LXR)[175]. Ar ben hynny, actifadu AhR yn y llwybr canonaidd uchaf ar gyfer 20,23 (OH) 2D3[174]. Mae'r derbynnydd hwn yn rheoleiddio amlhau cellog, llid, a melanogenesis yn y croen [176]. Er y gall llawer o wahanol ligandau dargedu astudiaethau swyddogaethol AhR.some a gall modelu moleciwlaidd ragweld bod trawsgludiad signal secosteroid yn arwain ymhellach at is-reoleiddio ymatebion proinflammatory [177], dadwenwyno, a chamau gwrthocsidiol [61,174].
I grynhoi, mae'r fitamin D clasurol a nofel sy'n weithredol yn fiolegol; mae metabolion yn effeithio'n wahanol ar dderbynyddion lluosog yn y croen, a thrwy eu modiwleiddio, gallant ddylanwadu ar wahanol batholegau croenol. Yn ogystal, i weithredu ar y VDR, gall y ffurfiau gweithredol o fitamin D weithredu ar dderbynyddion niwclear amgen gan gynnwys derbynyddion RORs, AhR, LXR, a 1,25D{3-MARRS. Mae gan ffurfiau gweithredol fitamin D3 swyddogaethau amrywiol, sy'n gorgyffwrdd yn rhannol yn eu heffeithiau gwrthlidiol, gwrthficrobaidd, gwrth-ymledol, gwahaniaethu, gwrthfibrotig, a gwrthocsidiol ar y croen [20,38,63,141,145,178].sistancheYnghyd â'r 1,25(OH) a nodweddir orau, mae D, CYP11A1-cynhyrchion o fitamin D, a L3 yn arddangos priodweddau ffotoamddiffynnol yn erbyn niwed i'r croen a achosir gan UVR (Ffigur 2)[37,61,{{9} }].
3.2.Effeithiau ar Swyddogaeth Imiwnedd Croenol
Fitamin D; ac mae ei analogau a'i ragflaenyddion yn chwarae rhan gymhleth bwysig yn y broses o reoleiddio'r systemau imiwnedd cynhenid ac addasol, gan gynnwys yn y croen [8,184,185]Mae cysylltiad clir rhwng diffyg fitamin D a nifer yr achosion o heintiau a chlefydau croen sy'n cael eu cyfryngu imiwn [31,186-188]. Mae mynegiant y VDR wedi'i ganfod ym mron pob cell imiwnedd gan gynnwys lymffocytau T a B (Lym), macroffagau, celloedd mast, celloedd lladd naturiol (NK), a chelloedd T rheoleiddiol (Tregs), ond mae'n cael ei reoleiddio'n wahanol [ 189]. Mae monosytau, er enghraifft, yn colli lefelau mynegiant VDR yn ystod gwahaniaethu tuag at macroffagau a chelloedd dendritig (DCs)[190,191]. Mae gweithredoedd imiwnofodiwlaidd metabolion fitamin D3 gweithredol yn cynnwys sefydlu Tregs [192] a T-helper-2(Th2)-Lym, ynghyd ag is-reoleiddio Th1/Th17/Th9-Lym proinflammatory [193] Gall 1,25 (OH) 2D3 gael effeithiau uniongyrchol ac anuniongyrchol ar T-Lym [194]. Mae'r effaith anuniongyrchol yn seiliedig ar cytocinau sy'n deillio o DC, sy'n modiwleiddio ymateb Th-Lym [30]. Yn uniongyrchol, gall 1,25 (OH)D3 atal cynhyrchu celloedd imiwnedd cytocinau llidiol fel interfferon-gamma (IFN-y), TNF-x, ac IL-2 (Th1 cytocines), IL{{38} }/21(Th17 cytocinau), a chytocinau Th9[193,195,196], tra ei fod yn cynyddu naill ai lefelau'r IL gwrthlidiol o Tregs[197] neu Th{48}}sy'n deillio o IL-4 [198]. O ganlyniad, mae fitamin D yn newid Mae'r ymateb llidiol tuag at ymateb Th2 mwy tolerogenig gyda chynnydd o CD4 ynghyd â CD25 ynghyd â Tregs a adlewyrchir mewn newid mewn proffil cytocin yn y croen [19]. Yn ogystal, mae 1,25 (OH) 2D: yn dylanwadu ar y B-Lym wedi'i actifadu trwy ysgogi apoptosis[200], gan atal actifadu celloedd mast sy'n ddibynnol ar imiwnoglobwlin E (IgE) [201,202], a dadreoleiddio cynhyrchiad IL-10 [203] Mae synthesis IL-10 uwch yn cyfrannu at lid mast-gyfryngol wedi'i atal ac adweithiau alergaidd sy'n gysylltiedig ag IgE [201].1,25(OH)2D; ac mae ei analogau yn rheoleiddio mynegiant genynnau peptid gwrthficrobaidd (AMP) yn uniongyrchol mewn celloedd imiwnedd cynhenid [204,205]. Ar ben hynny, canfuwyd bod fitamin D yn gallu cymell hanfodol ar gyfer amddiffyniad gwrthficrobaidd, cynhyrchu cathelicidin (LL37) [204] ac i fodiwleiddio gweithgaredd ffagocytig macroffagau a chelloedd NK[193]. Yn ogystal, mae fitamin D yn cael effeithiau gwrthimiwnedd trwy fodiwleiddio celloedd epidermaidd Langerhans [206] a lluosogiad rhif Tregs [184,185,197].
Mynegir CYP11Al hefyd mewn celloedd imiwnedd [207], lle gellir metaboleiddio fitamin D ymhellach i hydroxyderivatives sy'n weithredol yn fiolegol [31,39]. Trwy actifadu VDR neu drwy atal actifadu wedi'i gyfryngu gan Rory, gall 20 (OH) D3 a 20,23 (OH) 2D3, fel 1,25 (OH) 2D3, wanhau gwahaniaethu Th17, yn ogystal â'r ffurfiant a'r gweithgaredd o cytocin llidiol IL-17 gan gelloedd imiwn[155,208,209]. Felly, gallai Th{20}}llid y croen cysylltiedig gael ei fodiwleiddio'n llwyddiannus trwy weithredwyr gwrthdro Rory megis deilliadau Dg-hydroxy sy'n deillio o CYP11A, gan achosi rheoleiddio'r system imiwnedd a gwrthsefyll awtoimiwnedd [210,211]. Adroddwyd am yr ataliad diweddaraf o arthritis awtoimiwn a achosir gan golagen gan CYP11A1-yn deillio o 20(OH)D3 [212]. 3.3.Effaith ar Heneiddio'r Croen
A normal vitamin D; status is important for the general prevention of premature aging and maintaining a healthful skin aging [213,214]. Vitamin D3 metabolites including its classical (1,25(OH)2Dg) and novel(CYP11Al-initiated) Dg hydroxyderivatives exert many beneficial protective effects on the skin, which could influence the process of premature aging via many different mechanisms, leading to a delay or attenuation of both chronological skin aging and photoaging. Skin-resident cells (keratinocytes, fibroblasts, and sebocytes) are capable of locally activating vitamin D3 [23,36,215] and exhibiting a diverse biological effects such as photoprotection and immunosuppression, similar to the UVR-induced one[179,216]. The process of chronological aging is associated with immunological alteration and the imbalance between inflammatory and anti-inflammatory mechanisms, leading to a chronic low-grade inflammation, known as "inflammaging" state [217,218]. The"inflammaging'phenotype of the skin and hair follicles is a result of both chronic antigen stimulation and continued exposure to oxidative stress caused by ROS and RNS [219,220]. With advancing age, skin is affected by the profound remodeling of the immune system, leading to a decline in its adaptive capacity [221,222]. Th1-and Th17-related markers, together with the number of epidermal DCs are increased as a function of age [223-225]. DCS during aging appear to be functionally impaired, which contributes to the initiation of inflammatory and autoimmune skin disorders and a loss of their protective role against cutaneous infections. The active forms of vitamin D, are able to decrease the proliferation and cytotoxicity of T-Lym, as well as suppress the differentiation of B-Lym and the maturation of DCs [193]. Therefore, vitamin D: hydroxyderivatives exert potent anti-inflammatory activities including the inhibition of TNF-α, INF-γ, and IL-1/6/9/17 production 【4,38,185】, suggesting their implication in the modulation of skin inflammation. Moreover, the nonacademic and nontoxic 20(OH)D3 has shown a similar anti-inflammatory property in vivo to 1,25(OH)>D3 (hypercalcemig mewn dosau uchel) trwy atal yr ymatebion imiwn gan T- a B-lym [155,212].
Gall metabolion fitamin D gweithredol amddiffyn y croen rhag effeithiau peryglus asiantau ysgogi heneiddio croen, gan gynnwys UVR, llygredd, a heintiau microbaidd [179,226-230]. Dangoswyd y gallai rhoi dos uchel o fitamin D ar lafar: yn fuan ar ôl dod i gysylltiad â UVB wrthdroi'r difrod croenol a achosir gan lun yn gyflym trwy leihau llid ac anwythiad mecanweithiau atgyweirio'r rhwystr epidermaidd [38]. Mae tystiolaeth arbrofol gref y gall hydroxyderivatives fitamin D a L gweithredol ysgogi, mewn modd sy'n dibynnu ar ddos, ymatebion gwrthocsidiol a gwrthdroi'r cynhyrchiad ROS wedi'i gyfryngu gan UVB mewn keratinocytes trwy actifadu Nrf2 sy'n gweithio ar gyfer cytoprotection a dadwenwyno, gan felly wanhau lluniadu [ 122]. Felly, maent yn gweithredu fel asiantau amddiffynnol yn erbyn straen ocsideiddiol a achosir gan UVB mewn celloedd, wedi'u trin ymlaen llaw gyda phob un o'r metabolion gweithredol hyn am 24 awr cyn arbelydru UVB (50 mJ / cm²) 【122 】. Mae'r hydroxyderivatives hyn yn ysgogi mynegiant genynnau ymateb gwrthocsidiol i lawr yr afon o Nrf2 (GR, HO-1, CAT, SOD-1, a SOD-2)yn ogystal â mynegiant HO{{20} }}, CAT, a MnSOD ar y lefel protein[122]. Mae'r ffactor trawsgrifio Nrf2 yn chwarae rhan bwysig wrth ganfod ROS a RNS gormodol ac wrth sefydlu mecanweithiau sy'n gwrthweithio'r difrod ocsideiddiol a'r pigmentiadau croen a gynhyrchir gan UVA [121,125,231].
Chronic UVR irradiation, mainly UVB [232] and UVA [233] induce DNA damage and the formation of CPDs that potentially lead to premature skin aging and carcinogenesis. CYP11A1-derived D, and L hydroxyderivatives, along with 1,25(OH),D,, demonstrate photoprotective and reparative properties by increasing the expression and phosphorylation of p53 with its translocation to the nucleus [61,229,234,235]. The P53 gene family, in particular its isoform p63, might be an important molecular target for vitamin D action in premature aging and cancer [236], which are promoted by similar mechanisms [237]. Moreover,1,25(OH),D, and 1,25(OH),L, inhibit DNA damage and facilitate DNA repair by the reduction of CPDs [182,235,238,239] and RNS [178,234]. The photoprotection by 20(OH)D, and 20,23(OH), D; is comparable to 1,25(OH)>D, gostyngiad mewn DPPs a achosir gan UVB a darnio DNA in vivo [181,182] ac in vitro [178]. Yn ogystal, mae 20 (OH)D, a 20,23 (OH), D, yn ysgogi gwahaniaethu, yn atal amlhau, ac yn dadreoleiddio ymatebion proinflammatory mewn keratinocytes trwy ostyngiad mewn gweithgaredd NFk [240,241]. Dangoswyd yn ddiweddar y gall nid yn unig y rhag-driniaeth, ond hefyd ôl-driniaeth keratinocytes â CYP11A1-yn deillio o D, a L3 wrthdroi eu difrod a achosir gan UVB [37,230].
Yn ogystal, gall 1,25 (OH) 2D: gymell gostyngiad cyflym a dos-ddibynnol mewn apoptosis celloedd croen, a gall gynyddu atgyweirio CPD a lleihau difrod DNA ocsideiddiol trwy awtoffagi a mitoffagi sy'n arbed ynni nad yw'n genomig [227], felly cyfrannu at fecanwaith ffotoprotection croen cynhenid [242].
4. Casgliadau a Safbwyntiau ar gyfer y Dyfodol
Fitamin D: a'i metabolion gweithredol yn cael amrywiaeth o effeithiau gwrth-heneiddio a (llun) ar y croen. Cyflawnir y rhain trwy imiwnofodyliad sy'n cynnwys gweithredoedd gwrthlidiol a rheoleiddio rhaglen amlhau a gwahaniaethu keratinocytes i adeiladu'r rhwystr epidermaidd sy'n angenrheidiol i gynnal homeostasis y croen. Yn ogystal, maent yn ysgogi ymatebion gwrthocsidiol, yn atal difrod DNA ac yn ysgogi mecanweithiau atgyweirio DNA i wanhau heneiddio croen cynamserol a chanserogenesis. Gellir neilltuo gweithredoedd tebyg i fetabolion lumisterol. Felly, ffurfiau gweithredol o fitamin D: gan gynnwys ei ganonaidd (1,25(OH), D,) ac anganonaidd (CYP11A{1-a gychwynnwyd)D3-hydroxyderivatives, yn ogystal â L3- deilliadau, yn gyfryngau addawol ar gyfer atal, gwanhau, neu drin heneiddio croen cynamserol o'u cymhwyso'n topig. Disgwylir y byddant yn gwanhau tynnu lluniau ac efallai atgyweirio'r difrod presennol a achosir gan straenwyr allanol. Byddai'r mecanwaith gweithredu yn golygu rhyngweithio â derbynyddion niwclear gan gynnwys VDR. AhR, LXR, gwrthdro agoniaeth ar ROR a Rory, a gweithredoedd angenomig trwy dderbynnydd MARRS 1,25D a rhyngweithio â safle rhwymo angenomig y VDR. Byddai'r mecanwaith rheoleiddio yr effeithir arno gan ddeilliadau D: a L3 yn cynnwys actifadu Nrt2 a t53 ac is-reoleiddio llwybrau signalau NFk neu reoleiddio swyddogaethau mitocondriaidd. Er mwyn atal croen rhag heneiddio, gellid rhoi fitamin D3 a lumisterol neu eu deilliadau ar lafar a/neu'n topig. Dylid ystyried ffurfiau eraill o gymhwyso rhagflaenydd fitamin D3 i rieni er mwyn osgoi sianelu ei metaboledd i 25(OH)D, nad yw'n cael ei gydnabod gan ensym CYP11A1[243]. Effeithiolrwydd fitamin D a gymhwysir yn topig; ac mae angen gwerthusiad clinigol pellach o ddeilliadau L3 mewn treialon yn y dyfodol.
Mae'r erthygl hon wedi'i thynnu o Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9097. https://doi.org/10.3390/ijms22169097 https://www.mdpi.com/journal/ijms