Potensial Imiwnedd Gwrth-tiwmor Trwy Ddiddymu Tiwmor Gyda Gronynnau Alffa, Protonau, Neu Ymbelydredd Ïon Carbon A'i Orfodaeth Trwy Cyfuniad Ag Imiwnyddion Neu Atalyddion Celloedd Atal Imiwnedd A Moleciwlau Checkpoint Rhan 2

3.3. Ymbelydredd Gronynnau a Ffoton a Hypocsia

Mae effeithiau biolegol ymbelydredd ffoton yn dibynnu'n fawr ar bresenoldeb ocsigen, a gall hyn hefyd effeithio ar symbyliad yr ymateb imiwn gwrth-tiwmor. Y prif fecanwaith o sut mae ymbelydredd trosglwyddo ynni-llinol isel (LET) yn achosi difrod yw trwy ffurfio rhywogaethau ocsigen radical [25]. Un o'r prif resymau dros fethiant radiotherapi yw hypocsia tiwmor [26].

Mae cysylltiad agos rhwng ymateb imiwnedd antitumor ac imiwnedd. Mae imiwnedd yn cyfeirio at allu'r corff i wrthsefyll goresgyniad pathogenau tramor, tra bod ymateb imiwnedd gwrth-tiwmor yn cyfeirio at allu'r corff i ymateb i gelloedd canser. Mae cryfder imiwnedd yn pennu effaith lladd y corff ar gelloedd canser yn uniongyrchol. Gall y corff sydd â swyddogaeth imiwnedd gryfach atal twf a lledaeniad celloedd canser yn well.

Yn yr ymateb imiwn, mae celloedd T a chelloedd B yn gelloedd imiwnedd pwysig iawn. Mae celloedd CD8 plws T mewn celloedd T yn gelloedd a all ladd celloedd canser yn uniongyrchol, a gallant adnabod a lladd celloedd canser trwy adnabod a rhwymo antigenau tiwmor. Gall celloedd B gynhyrchu gwrthgyrff i helpu'r corff i adnabod celloedd canser yn well a gwella'r ymateb imiwn.

Felly, gall gwella imiwnedd wella ymwrthedd y corff i gelloedd canser, a thrwy hynny leihau cynhyrchu a lledaeniad celloedd canser. Ar yr un pryd, trwy wella imiwnedd, gellir gwella ymwrthedd y corff i bathogenau eraill hefyd, a thrwy hynny sicrhau iechyd y corff. Felly, mae gwella imiwnedd a hyrwyddo ymateb imiwn gwrth-tiwmor yn un o'r ffyrdd pwysig o atal a thrin tiwmorau. Gellir gweld bod angen inni wella ein himiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol. Gall y polysacaridau yn y cig reoleiddio ymateb imiwn y system imiwnedd ddynol, gwella gallu straen celloedd imiwnedd, a gwella effaith bactericidal celloedd imiwnedd.

Cliciwch ar fanteision iechyd cistanche

Mae'r gymhareb gwella ocsigen (OER) neu effaith gwella ocsigen mewn radiobioleg yn cyfeirio at wella effaith therapiwtig neu niweidiol ymbelydredd ïoneiddio oherwydd presenoldeb ocsigen. Yn draddodiadol, diffinnir yr OER fel cymhareb y dosau ymbelydredd yn ystod diffyg ocsigen o'i gymharu â dim diffyg ocsigen ar gyfer yr un effaith fiolegol. Mae uchafswm yr OER yn dibynnu'n bennaf ar ddwysedd ïoneiddio neu LET yr ymbelydredd. Mae ymbelydredd â LET uwch ac effeithiolrwydd biolegol cymharol uwch (RBE) yn llai dibynnol ar ocsigen mewn meinweoedd celloedd mamalaidd. Dangoswyd bod gan ymbelydredd LET uchel, fel gronynnau alffa, werthoedd OER o bron i 1, sy'n dangos nad yw ocsigen yn cael unrhyw effaith bron ar sensitifrwydd cellog i ymbelydredd.

Mae astudiaethau wedi dangos bod ïonau trwm yn goresgyn radio-ymwrthedd tiwmor a achosir gan orfynegiant Bcl-2, treigladau p53, a hypocsia mewntiwmor, ac yn meddu ar botensial antiangiogenig ac antimetastatig. [27]. Yn dilyn arbelydru ffoton, roedd goroesiad a hyfywedd celloedd normocsig yn sylweddol is na rhai celloedd hypocsig ar bob dos a ddadansoddwyd. Mewn cyferbyniad, roedd marwolaeth celloedd a achosir gan allyrrwr alffa Bi-213 gwrth-EGFR-MAb yn annibynnol ar ocsigeniad cellog [28]. Ymhellach, dangosodd Astudiaethau fod Ra-223 allyrrydd gronynnol-LET uchel yn fwy addas ar gyfer trin celloedd tiwmor hypocsig nag arbelydru ag electron Auger/ - neu'r allyrrydd beta LET isel Re-188 [ 29].

Mae ïonau carbon, oherwydd y mecanwaith difrod DNA uniongyrchol y maent yn ei ddefnyddio, hefyd yn gymharol annibynnol ar gylchred celloedd ac ocsigeniad, a gellir eu defnyddio i drin afiechyd hypocsig a gwrthsefyll radio [30]. Perfformiwyd cymhariaeth uniongyrchol o effeithiau ymbelydredd ïon ffoton, proton a charbon o dan amodau normocsig a hypocsig gan Huang a chydweithwyr. Cafodd pedair llinell gell tiwmor dynol eu harbelydru â 4 Gray (dos corfforol), a gallai pob math o ymbelydredd atal yn sylweddol ffurfio cytref celloedd tiwmor o dan normocsia. Fodd bynnag, amharwyd ar effeithiolrwydd ymbelydredd ffoton a phroton o dan hypocsia. Gallai ymbelydredd ïon carbon ddal i atal ffurfio cytrefi [31].

Er mai'r honiad cyffredinol yw bod difrod LET uchel yn llai sensitif i lefelau ocsigen, dywedwyd bod celloedd diffygiol DNA-atgyweirio yn fwy sensitif i ymbelydredd LET uchel o dan amodau hypocsig nag mewn rheolaethau math gwyllt. Mae'r canfyddiadau'n awgrymu bod atgyweirio difrod uchel-LET a achosir gan ymbelydredd o dan amodau hypocsig nid yn unig yn gofyn am y llwybr atgyweirio AD ond hefyd poly (ADP-ribose) polymeras (PARP). Mae'r astudiaeth hon yn awgrymu y gallai ataliad atgyweirio DNA fod yn strategaeth bosibl ar gyfer cynyddu effeithiolrwydd radiotherapi ïon carbon wrth dargedu rhanbarthau hypocsig tiwmor [32].

Mewn cyferbyniad â'r astudiaethau uchod, honnwyd nad oes gan ocsigen unrhyw ddylanwad uniongyrchol ar ddifrod DNA a achosir gan ymbelydredd gan wahanol rinweddau ymbelydredd ac nid yw hypocsia yn cyfyngu ar ddifrod DNA a achosir gan Ra-223, Re-188 , neu Tc-99m. Roedd effeithiau ymbelydredd sy'n ddibynnol ar ddos ​​yn gymaradwy ar gyfer allyrwyr alffa ac allyrwyr electronau ynni uchel ac isel [33].

4. Gall Imiwnedd Gwrth-Tiwmor gael ei Sbarduno gan Therapi Ymbelydredd-Diddymu Tiwmor Cyfryngol

Defnyddir RT yn eang gyda bwriad iachaol neu liniarol wrth reoli canserau lluosog yn glinigol. Er ei fod wedi'i anelu'n bennaf at ladd celloedd tiwmor yn uniongyrchol, mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu y gall ymbelydredd newid y tiwmor i ddod yn filieu imiwn-ysgogol. Disgrifiodd adroddiadau cynnar ddileu briwiau di-arbelydru yn dilyn arbelydru ffoton o friwiau tiwmor eraill. Galwyd y ffenomen yn "effaith absgobol" [4,5], effaith a briodolwyd yn ddiweddarach i sefydlu imiwnedd gwrth-tiwmor [34]. Mae effeithiau absgobol oherwydd arbelydru yn unig yn parhau i fod yn ffenomenau prin yn y clinigau ac maent yn cynnwys cydbwysedd rhwng effeithiau imiwnogenig a gwrthimiwnedd ymbelydredd. Yn glinigol, os gellir optimeiddio triniaethau ymbelydredd i hyrwyddo imiwnedd gwrth-tiwmor, gallai hyn gynyddu'r tebygolrwydd o reoli canser yn lleol a mynd i'r afael â thwf micrometastases.

Aeth nifer sylweddol o adroddiadau i'r afael â'r mater hwn, a gallai data arbrofol ddangos bod y difrod i feinwe a achosir gan ymbelydredd ffoton yn sbarduno cynhyrchu signalau "perygl" generig sy'n ysgogi'r system imiwnedd gynhenid ​​ac addasol. Mae'r perygl micro-amgylchedd yn achosi ymateb imiwn antigen-benodol wedi'i gyfryngu gan DC [35-37]. Casglodd sawl erthygl adolygu wybodaeth am effaith RT ar imiwnedd tiwmor, gan gynnwys antigenau sy'n gysylltiedig â thiwmor, celloedd cyflwyno antigen, mecanweithiau effeithydd, a'r micro-amgylchedd tiwmor [38,39]. Mae'r rhyngweithiadau rhwng ymbelydredd a'r ymateb imiwn yn gymhleth, ac i'w optimeiddio bydd angen asesu'r ymateb imiwn i radiotherapi ar lefel y claf a dod o hyd i ddulliau a fydd yn rhagfynegi rhyngweithiad imiwnotherapi â radiotherapi. Gall hyn alluogi datblygu cyfundrefnau radiotherapi sy'n fwy addas i'w cyfuno ag imiwnotherapi [40].

Gall y gydberthynas rhwng ymbelydredd a'r ymateb imiwn weithio'r ddwy ffordd. Mewn arolwg llenyddiaeth diddorol o astudiaethau preclinical a chlinigol, dadansoddodd Vanneste a chydweithwyr effeithiau ffactor gwella ymbelydredd imiwnotherapi ar y tiwmor lleol o'i gymharu â sensiteiddwyr ymbelydredd traddodiadol eraill. Mae eu canlyniadau'n awgrymu, ar gyfer yr un dos RT, bod rheolaeth leol uwch wedi'i chyflawni gyda chyfuniad o imiwnotherapi ac RT mewn lleoliadau rhag-glinigol. Felly, maent yn awgrymu defnyddio RT cyfun ac imiwnotherapi i wella rheolaeth tiwmor lleol mewn lleoliadau clinigol heb waethygu gwenwyndra [41].

5. PRT Tiwmorau yn Cychwyn Imiwnedd Gwrth-Tiwmor

Mae trin canser gan ddefnyddio ymbelydredd gronynnau yn codi nifer o gwestiynau pwysig:

1. A all gronynnau alffa-, protonau-, a dinistrio ïonau-gyfryngol trwm o diwmorau sbarduno imiwnedd gwrth-tiwmor?

2. A yw ymbelydredd sy'n seiliedig ar ronynnau yn fwy effeithlon nag ymbelydredd ffoton yn hyn o beth?

3. A ellir ychwanegu at yr imiwnedd gwrth-tiwmor a achosir gan ymbelydredd ymhellach trwy drin yr ymateb imiwn?

I ateb y cwestiynau hyn, cynhaliwyd astudiaethau gan ddefnyddio ymbelydredd gronynnau a mesur imiwnedd gwrth-tiwmor. Gellir pennu imiwnedd gwrth-tiwmor mewn systemau arbrofol orau yn vivo trwy ymsefydlu ymwrthedd i her celloedd tiwmor yn dilyn dinistrio tiwmor cynradd, ac ymddangosiad lymffocytau a all ladd celloedd tiwmor yn benodol. In vitro, gellir arsylwi effeithiau sy'n dibynnu ar ymbelydredd ar swyddogaeth imiwnedd trwy amlygiad o newidiadau sy'n gysylltiedig ag imiwn mewn celloedd tiwmor. Mewn pobl, yr arwydd eithaf o actifadu imiwn sy'n ddibynnol ar ymbelydredd yw'r effaith abscopaidd.

Adroddwyd am orfodi imiwnedd gwrth-tiwmor yn dilyn dinistrio tiwmor trwy gyfrwng alffa-gronynnau mewn sawl astudiaeth gyda gwahanol ffynonellau ymbelydrol.

Datgelodd dadansoddiad o weithgarwch gwrth-tiwmor sy’n ddibynnol ar imiwn yn dilyn triniaethau gronynnau alffa intratumoral fod y radiotherapi yn seiliedig ar Ra, DaRT, yn cynnig techneg i ddileu celloedd malaen lleol a phell, waeth beth fo’u statws atgynhyrchu, trwy ysgogi penodol. imiwnedd gwrth-tiwmor trwy gyflenwi antigenau tiwmor o'r tiwmor a ddinistriwyd [42].

Mewn cyfres o arbrofion, cafodd llygod â adenocarcinoma DA3 gwan imiwnogenig neu garsinoma colon CT26 imiwnogenig iawn eu trin â gwifrau wedi'u llwytho Ra224- (hadau DaRT). Yn y ddau fath o diwmor, arafwyd twf tiwmor yn sylweddol yn y llygod a gafodd eu trin ag alffa-ymbelydredd a datblygodd yr anifeiliaid ymwrthedd i her tiwmor. Yn y model DA3 metastatig iawn, gostyngodd y driniaeth nifer yr achosion o fetastasis yr ysgyfaint o 93 y cant yn y llygod rheoli i 56 y cant yn y grŵp DaRT [43].

Gallai triniaethau gronynnau alffa wella'r tebygolrwydd o ymateb imiwn, a all arwain at effeithiau abscopaidd. Mewn claf â SCC croen a gafodd ei drin â hadau mewntiwmoraidd wedi'i lwytho, roedd briwiau'n crebachu ar ôl 28 diwrnod a gwelwyd rhyddhad llwyr o'r briw a gafodd ei drin ar ôl 76 diwrnod. Diflannodd dau friw pell arall heb eu trin hefyd, a allai fod yn gysylltiedig ag ymateb trwy imiwn. Flwyddyn ar ôl y driniaeth, gwelwyd rhyddhad cyflawn o'r briw a gafodd ei drin yn ogystal ag atchweliad digymell o rai pell heb eu trin [23].

Gan ddefnyddio bismuth-213 arbelydru adenocarcinoma murine MC-38, dangoswyd bod ymateb gwrth-diwmor amddiffynnol wedi'i ysgogi sy'n cael ei gyfryngu gan gelloedd T sy'n benodol i diwmor. Felly, gall arbelydru ysgogi imiwnedd addasol, sicrhau amddiffyniad gwrth-tiwmor effeithlon, ac felly mae'n anwythydd marwolaeth celloedd imiwnogenig [44]. Adroddodd Urbanska a chydweithwyr arddangosiad arall o ddileu tiwmor yn seiliedig ar ymbelydredd alffa ac imiwnostimulation [45]. Cafodd nanoronynnau a beiriannwyd i dargedu'r derbynnydd melanocortin a fynegir ar felanoma (melanoma B16) eu llwytho â'r allyrrydd gronynnau alffa, Actinium-225. Arweiniodd trin llygod sy'n cario melanoma B{-38 at newidiadau mewn ffracsiynau o gelloedd T naïf ac actifedig CD8, celloedd T Th1 a rheoliadol, celloedd dendritig anaeddfed, monocytes, macroffagau MΦ ac M1, a chelloedd lladd naturiol actifedig, yn y micro-amgylchedd tiwmor. Roedd y driniaeth hefyd yn uwchreoleiddio'r genom cytocin llidiol a llwybrau imiwnedd addasol [45].

Adroddwyd hefyd bod ymbelydredd ïon proton a charbon yn ysgogi'r ymateb imiwn ar ôl trin tiwmorau. Mae'r rhan fwyaf o'r astudiaethau hyn yn adrodd ar y cynnydd mewn cydrannau sy'n gysylltiedig ag ymateb imiwn ar gelloedd tiwmor in vitro yn hytrach nag ysgogiad uniongyrchol o imiwnedd gwrth-tiwmor penodol in vivo.

Dadansoddwyd mynegiant TAAs cysylltiedig â dosbarth HLA-, ICAM-1-, calreticulin-, a dosbarth MHC, sy'n nodwedd bwysig o adnabod celloedd T o gelloedd targed, yn dilyn ymbelydredd proton. Fe wnaeth ymbelydredd proton o gelloedd canser y brostad, y fron, yr ysgyfaint, a chordoma ddadreoleiddio mynegiant yr elfennau hyn o fodiwleiddio imiwnogenig. Ar ben hynny, roedd gradd upregulation y moleciwlau hyn yn debyg i'r hyn a welwyd ar ôl amlygiad cyfatebol i ymbelydredd ffoton [46]. Mewn astudiaeth debyg, cymharodd yr ymchwilwyr fynegiant calreticulin (ecto-CRT) mewn llinellau celloedd carcinoma lluosog yn dilyn arbelydru gan broton ac ïon carbon o'i gymharu ag ymbelydredd ffoton. Mae calreticulin yn ddangosydd pwysig o farwolaeth celloedd imiwnedd (ICD).

Cynyddodd pob un o'r tri math o ymbelydredd yr amlygiad ecto-CRT, gydag ymbelydredd proton a ffoton yr un mor effeithiol, tra datgelodd ïon carbon effeithiolrwydd gwahanol o'i gymharu â ffoton a phroton [47]. Mae Durante a Formenti [48] yn dadlau y gall ymbelydredd gronynnau fod yn fwy effeithiol na phelydrau-X pan gaiff ei ddefnyddio ar y cyd ag imiwnotherapi. Mae gan brotonau ac ïonau trwm fanteision corfforol o'u cymharu â phelydrau X ac maent yn arwain at lai o niwed i lymffocytau gwaed sy'n ofynnol ar gyfer ymateb imiwn effeithiol.

Datgelwyd enghraifft arall o'r rhyngberthynas gymhleth rhwng ymbelydredd ac elfennau ymateb imiwn a'i effaith ar ddatblygiad tiwmor mewn astudiaeth ddiddorol gan Beheshti a coworkers [49]. Canfuwyd bod tiwmorau sy'n deillio o garsinoma ysgyfaint murine Lewis (LLC) yn datblygu'n gyflymach mewn glasoed syngeneig (68 diwrnod) o gymharu â llygod hen (736 diwrnod) C57BL/6. Cafodd y gwahaniaethau hyn eu dwysáu ymhellach gan arbelydru proton corff cyfan, gyda mwy o ataliad mewn tiwmorau a dyfwyd mewn hen lygod. Trwy ddadansoddiad rhwydwaith, datgelwyd bod dau cytocin allweddol, TGFb1 a TGFb2, yn cyfrannu at y datblygiad tiwmor arafach a welwyd yn yr hen lygod arbelydredig proton o'i gymharu â'r hyn a welwyd yn yr hen lygod anarbelydredig [49].

Mewn treial clinigol, cyflwynodd Brenneman a chydweithwyr [50] ddata am effaith abscopaidd mewn sarcoma metastatig retroperitoneol anweithredol (RPS) wedi'i drin ag ymbelydredd proton. Cafodd claf ag RPS cell gron anweithredol, metastatig, annosbarthedig ei drin â radiotherapi proton lliniarol i'r tiwmor cynradd yn unig. Ar ôl cwblhau radiotherapi, dangosodd y claf atchweliad llwyr o'r holl fetastasis heb ei arbelydru ac ymateb bron yn gyflawn i'r briw sylfaenol heb therapi ychwanegol.

6. Potensial Imiwnedd Gwrth-Tiwmor Trwy Ymbelydredd trwy Imiwnedd

Er mwyn gwneud y mwyaf o ddileu canser ac atal mecanweithiau dianc tiwmor, profwyd cyfuniadau o ymbelydredd gronynnau ac asiantau modylu imiwn, sy'n gallu cryfhau'r ymateb imiwn, mewn lleoliadau preclinical a chlinigol.

Mae'r astudiaethau hyn yn cynnwys defnyddio'r canlynol:

1. Asiantau sy'n ysgogi cydrannau ymateb imiwn. Mae'r rhain yn cynnwys imiwnyddion microbaidd neu gemegol, brechlynnau tiwmor, a cytocinau. Gall imiwnysgogyddion o'r fath hybu gweithgaredd celloedd dendritig a/neu lymffocytau T.

2. Asiantau sy'n atal celloedd a moleciwlau sy'n atal ymatebion imiwn gwrth-tiwmor. Mae'r rhain yn cynnwys cyfryngau sy'n atal y swyddogaeth neu'n disbyddu celloedd atal imiwnedd megis celloedd atal sy'n deillio o myeloid (MDSC) neu gelloedd T rheoleiddiol (Tregs), neu atalyddion swyddogaeth ataliol moleciwlau pwynt gwirio imiwnolegol (CTLA-4, PD{). {4}}, a PD L1).

3. Trosglwyddiad mabwysiadol o lymffocytau neu wrthgyrff T gwrth-tiwmor.

6.1. Asiantau sy'n Ysgogi Cydrannau Ymateb Imiwn

6.1.1. Immunojuvants

Mynegir y teulu derbynyddion tebyg i Doll yn bennaf mewn celloedd imiwn, lle mae'n synhwyro patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogenau ac yn cychwyn ymateb imiwn cynhenid. Mae agonyddion derbynyddion tebyg i dollau (TLR) (ligands) yn dangos addewid therapiwtig fel cynorthwywyr imiwnolegol ar gyfer imiwnotherapi gwrthganser. Mae clymu derbynyddion tebyg i Doll yn arwain at sefydlu ymatebion imiwn cryf y gellir eu cyfeirio yn erbyn antigenau sy'n gysylltiedig â thiwmor. Heddiw, mae'n hysbys bod 13 TLR gwahanol yn cael eu mynegi mewn mamaliaid (10 mewn bodau dynol), ac mae proteinau o'r teulu TLR wedi'u nodi mewn organebau sy'n esblygiadol bell gan gynnwys pysgod a phlanhigion.

Cafodd agonyddion TLR eu cynnwys yn rhestr y Sefydliad Canser Cenedlaethol o asiantau imiwnotherapiwtig sydd â'r potensial uchaf i wella canser. Hyd yma, mae tri gweithydd TLR wedi'u cymeradwyo gan asiantaethau rheoleiddio UDA i'w defnyddio mewn cleifion canser. Yn ogystal, mae potensial ligandau TLR arbrofol hyd yma i gyfryngu effeithiau imiwn-ysgogol sy'n ddefnyddiol yn glinigol wedi cael ei ymchwilio'n helaeth dros yr ychydig flynyddoedd diwethaf. Cyhoeddwyd crynodeb o ddatblygiadau cyn-glinigol a chlinigol diweddar yn natblygiad gweithyddion TLR ar gyfer therapi canser [51]. Trafodwyd effeithiau symbyliad TLR mewn canser, mynegiant TLRs amrywiol mewn gwahanol fathau o diwmorau, a rôl TLRs mewn imiwnedd gwrthganser a gwrthod tiwmor hefyd mewn adolygiad diweddar [52].

Un o'r gweithyddion TLR a gymeradwywyd ar gyfer trin canser yw Imiquimod (TLR7 agonist) (imidazoquinoline bach di-niwcleosid a elwid yn wreiddiol yn S-26308 neu R-837). Yn debyg i imidazoquinolines eraill (ee, S-27609), trodd imiquimod allan i weithredu in vivo fel anwythydd cryf o cytocinau imiwn-ysgogol, gan gynnwys IFN , TNF , ac interleukin (IL)-1 ac IL{{6 }}, ac i gael effeithiau gwrth-tiwmor cyson.

Mae oligodeoxyniwcleotidau sy'n cynnwys CpG heb ei fethyleiddio yn weithyddion TLR cryf (TLR9) ac yn ysgogwyr imiwnedd gwrth-tiwmor a swyddogaeth celloedd dendritig. Defnyddiwyd CpG mewn llawer o astudiaethau ar y cyd â bron pob dull diddymu a chanfuwyd ei fod yn rhoi hwb sylweddol i'r ymateb imiwn gwrth-tiwmor a ysgogwyd gan ddinistrio'r tiwmor trwy ddileu [6]. Ymdriniwyd â'r llwybrau signalau mewngellol sy'n cysylltu ligiad TLR ag actifadu imiwnedd a ble a sut mae TLRs yn cydnabod eu targedau yn yr erthygl ganlynol [53].

Mae TLR3 yn cydnabod dsRNA neu ei polyinosinig ligand synthetig: asid polycytidylic [poly (I: C)] ac mae'n bennaf gyfrifol am yr amddiffyniad rhag heintiau firaol. Mae poly agonist TLR3 (I: C) yn gynorthwyydd imiwnedd pwerus o ganlyniad i'w weithgareddau agonist ar TLR-3, MDA5, a RIG-I. Datblygwyd Poly (I:C) i ddynwared haint pathogen a hybu gweithrediad y system imiwnedd i hyrwyddo therapi gwrthganser. Er bod TLRs wedi'u nodi gyntaf mewn celloedd system imiwnedd, mae astudiaethau diweddar yn dangos y gallant hefyd gael eu mynegi mewn celloedd tiwmor.

Mewn astudiaethau preclinical a chlinigol, defnyddiwyd poly (I: C) a'i poly-ICLC deilliadol fel cynorthwywyr brechlyn canser a chanfuwyd eu bod yn gwella ymatebion imiwnedd gwrth-tiwmor, a chyfrannodd at ddileu tiwmor mewn modelau tiwmor anifeiliaid a chleifion [54]. Mae agonyddion TLR3 wedi'u haddasu (Ampligen®, Hiltonol®, poly ICLC) eisoes yn cael eu defnyddio mewn astudiaethau clinigol ar gyfer therapi canser fel asiantau sengl neu mewn cyfuniad â chyffuriau eraill. Gall agonyddion TLR30 s gymell apoptosis ac actifadu'r system imiwnedd ar yr un pryd, gan wneud ligandau TLR3 yn opsiwn therapiwtig deniadol ar gyfer trin canser [55,56].

Adroddwyd bod poly (I:C) wedi'i gymhlethu â polyethyleneimin (BO-112) yn achosi apoptosis celloedd tiwmor. Arweiniodd triniaeth intratumoral gyda BO-112 o diwmorau llygoden isgroenol at reoli clefydau lleol rhyfeddol yn dibynnu ar fath-1 interfferon a gama-interfferon [57] ac fe'i rhoddwyd i gleifion canser ar y cyd ag atalyddion pwynt gwirio ag effeithiau addawol [57] 58]

6.1.2. Asiantau sy'n Atal Celloedd Imiwno-Ataliol: MDSC a/neu Tregs

Mae celloedd imiwnedd gwesteiwr â ffenoteip ataliol yn rhwystr sylweddol i imiwnotherapi llwyddiannus canser metastatig. Ymhlith y celloedd atal, mae Tregs a MDSC yn cynyddu'n sylweddol mewn gwesteiwyr â malaeneddau datblygedig.

Mae tregs, yn y rhan fwyaf o ganserau, yn chwarae rhan ganolog wrth gyfrannu at ddatblygiad y clefyd. Felly, credir bod mecanweithiau atal a gyfryngir gan Tregs yn cyfrannu'n sylweddol at fethiant therapïau cyfredol sy'n dibynnu ar sefydlu neu gryfhau ymatebion gwrth-diwmor. Gall disbyddu Tregs gan wrth-CD25, gwrth-FoxP3, neu cyclophosphamide hybu imiwnedd gwrth-tiwmor [59]. Mae MDSCs yn boblogaeth heterogenaidd o gelloedd myeloid anaeddfed sy'n cynyddu mewn llawer o fathau o ganser. Mae MDSCs yn chwarae rhan ganolog wrth atal y system imiwnedd letyol trwy fecanweithiau megis arginase-1, a rhyddhau ffactorau imiwnedd-ataliol megis rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), ocsid nitrig (NO), a cytocinau. Canfuwyd bod rhwystr recriwtio MDSC trwy rwystro derbynyddion chemokine, gwahaniaethu MDSC i macroffagau, a rhwystro swyddogaeth MDSC yn hanfodol ar gyfer imiwnotherapi gwrth-tiwmor effeithiol [60].

6.1.3. Atalyddion Llwybrau Atal Imiwnedd: Rhwystro Pwyntiau Gwirio

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, enillodd imiwnotherapi canser fomentwm pan adroddwyd am fudd therapiwtig gwrthgyrff monoclonaidd yn erbyn pwyntiau gwirio imiwnedd (CTLA-4/CD80/CD86 a PD-1/PD L1). Fel dilyniant, archwiliwyd effeithiau gwrth-tiwmor buddiol cyfuno atalyddion pwynt gwirio â gwahanol ddulliau diddymu. Yn 2019, cymeradwyodd yr FDA ataliad PD-1 fel triniaeth rheng flaen ar gyfer cleifion â charsinoma celloedd cennog y pen a'r gwddf sy'n ailadrodd metastatig neu anrochadwy (HNSCC), gan gymeradwyo pembrolizumab ar y cyd â phlatinwm a fflwooracil ar gyfer pob claf â HNSCC a pembrolizumab fel asiant sengl ar gyfer cleifion â HNSCC y mae eu tiwmorau'n mynegi PD-L1. Roedd y cymeradwyaethau hyn yn nodi'r therapïau newydd cyntaf ar gyfer y cleifion hyn ers 2006, yn ogystal â'r cymeradwyaethau imiwnotherapiwtig cyntaf ar gyfer y clefyd hwn [61]. Mae atalyddion PD1 / PD-L1 yn cynnwys peptidau, cyfansoddion cemegol moleciwl bach, a gwrthgyrff. Mae nifer o wrthgyrff cymeradwy sy'n targedu PD-1 neu PD-L1 wedi'u patentio ag effeithiau iachaol da mewn gwahanol fathau o ganser mewn practisau clinigol. Er bod y therapi gwrthgyrff presennol yn wynebu tagfa ddatblygu, mae rhai cwmnïau wedi ceisio datblygu profion cydymaith PD-L1 i ddewis cleifion sydd â photensial diagnosis gwell [62].

O ystyried cyfradd ymateb israddol therapïau atalyddion pwynt gwirio imiwnedd (ICI), perfformiodd ymchwilwyr waith helaeth a dangos bod therapïau ICI yn cael eu dylanwadu gan gyfuniad o fiomarcwyr rhagfynegol yn ymwneud â genomeg, mynegiant pwyntiau gwirio imiwnedd, rhai nodweddion yn y micro-amgylchedd, a microbiome perfedd [63 ].

6.2. Gall Therapi Ymbelydredd Gronynnol mewn Cyfuniad ag Imiwnosymbylyddion Gyflawni Lefel Uwch o Reoli Tiwmor ar Lesions a Metastasis Sylfaenol

O ystyried gweithrediad imiwnedd gwrth-tiwmor penodol yn dilyn dinistriad tiwmor gan y DaRT sy'n seiliedig ar alffa-ymbelydredd, cynhaliwyd cyfres o arbrofion i archwilio sut y mae'n ymarferol gorfodi'r effaith hon trwy drin yr ymateb imiwn. Cyfuno ymbelydredd alffa intratumoral gyda'r agonydd TLR, CpG, gan arwain at reolaeth well ar y tiwmor cynradd a dileu metastasis yr ysgyfaint mewn llygod sy'n dwyn yr adenocarcinoma DA3 gwan imiwnogenig [42].

Mewn astudiaethau olynol, cynhaliwyd yr ymdrechion i gryfhau nerth yr effaith gwrth-tiwmor, a ysgogwyd gan ddileu tiwmor gyda hadau wedi'u llwytho Ra-224-, gyda dau ddull: (1) niwtraleiddio celloedd gwrthimiwnedd megis celloedd T rheoleiddiol (Tregs) a chelloedd atal sy'n deillio o myeloid (MDSCs) a (2) sy'n rhoi hwb i'r ymateb imiwn gan imiwnyddion. Mewnosodwyd hadau wedi'u llwytho Ra-224- i diwmorau adenocarcinoma mamari DA3, a chafodd y llygod hefyd eu trin â'r atalydd MDSC (sildenafil), neu atalydd Treg (cyclophosphamide ar ddogn isel), neu'r agonist TLR-9, CpG, neu gyfuniad o'r imiwnofodylyddion hyn. Arweiniodd cyfuniad o'r pedwar therapi at ymwrthod yn llwyr â thiwmorau cynradd a dileu metastasis yr ysgyfaint. Arweiniodd y driniaeth ag atalyddion DaRT a Treg neu MDSC (heb CpG) hefyd at ostyngiad sylweddol mewn maint tiwmor, llai o faich metastatig yr ysgyfaint, a goroesiad estynedig o'i gymharu â'r rheolaethau cyfatebol [64].

Cymerwyd dull tebyg mewn astudiaeth lle ymchwiliwyd i strategaethau imiwnofodiwleiddio i hybu'r ymateb imiwn gwrth-tiwmor a achosir gan DaRT ym model llygoden canser y colon CT26. Fe wnaeth DaRT a ddefnyddiwyd mewn cyfuniad â’r agonydd TLR9 CpG, agonist TLR3, poly I: C, neu â’r agonist TLR1/2 XS15, arafu twf tiwmor a chyfraddau gwrthod tiwmor uwch, o gymharu â DaRT yn unig. Fe wnaeth ymbelydredd alffa gyda CpG neu XS15 wella 41 y cant ac 20 y cant o'r llygod, yn y drefn honno. Pan gymhwyswyd DaRT mewn cyfuniad â CpG, atalydd Treg cyclophosphamide, a'r atalydd MDSC sildenafil, cynyddodd y gyfradd iachâd o 41 y cant i 51 y cant o'r anifeiliaid. Gwrthododd anifeiliaid wedi'u halltu her o gelloedd CT26 ond nid celloedd DA3 (canser y fron), a thrwy arbrofion trosglwyddo goddefol, dangoswyd bod llygod wedi'u halltu yn harbwr lymffocytau gwrth-CT26 penodol. [65]. Ehangwyd yr astudiaethau uchod i fodelau celloedd tiwmor ychwanegol ac imiwnyddion. Roedd tiwmorau sy'n deillio o ganser y fron triphlyg-negyddol (4T1), pancreatig (Panc02)-, a charsinoma celloedd cennog (SQ2) yn agored i hadau DaRT wedi'u llwytho â Ra{-224- ac imiwnoysgogiad. Defnyddiwyd cyflenwad intratumoral o poly (I: C)-polyethyleneimine (poly (I: C) -PEI) i actifadu derbynyddion RIG -1-fel (RLRs), a defnyddiwyd poly (I: C) heb PEI i actifadu TLR. Poly (I: C), gyda neu heb PEI, cyn i DaRT arafu twf y tiwmorau a chael gweithgaredd gwrth-tiwmor penodol. Fe wnaeth triniaethau ag atalydd cell rheoleiddio T neu'r cyffur epigenetig, decitabine, ddwysau'r amlygiadau gwrth-tiwmor o'r cyfuniad o DaRT a poly (I: C) -PEI a chyfraddau goroesi estynedig oherwydd clirio metastasis yr ysgyfaint [66].

Mewn astudiaeth ddiweddar, fe wnaethom archwilio dinistrio tiwmor ac actifadu imiwnedd antitumor systemig mewn llygod sy'n dwyn tiwmorau solet carcinoma celloedd cennog murine (SQ2) gan hadau wedi'u llwytho Ra-224- ar y cyd â naill ai poly (I: C) -PEIor gwrth- PD-1 neu'r ddau. Cofnodwyd datblygiad tiwmor, ac aseswyd imiwnedd gwrth-tiwmor. Llwyddodd hadau isgroenol Ra-224- wedi’u llwytho (DaRT) a gwrth-PD-1 i arafu dilyniant tiwmor o’i gymharu â DaRT yn unig, a chyflawnwyd yr effaith gryfaf gan gyfuniad o DaRT a Poly (I: C), a gwrth-PD-1.

Dilyswyd effeithiau gwrth-tiwmor alffa-ymbelydredd ac imiwnodriniaeth hefyd mewn system arbrofol o lygod gyda modelau myeloma murine lluosog sy'n mynegi'r antigen tiwmor CD138 ac ovalbumin (OVA). Cafodd yr anifeiliaid eu trin â'r allyrrydd alffa, bismuth-213, ynghyd â gwrthgorff gwrth-CD138, wedi'i ddilyn gan drosglwyddiad mabwysiadol o gelloedd T CD8 plws OVA-benodol (OT-I CD8 ynghyd â chelloedd T). Arsylwyd rheolaeth twf tiwmor sylweddol a goroesiad gwell yn yr anifeiliaid a gafodd eu trin â'r driniaeth gyfunol [67].

Mewn astudiaeth bwysig, cymharwyd ymbelydredd ïon carbon ac ymbelydredd ffoton o ran eu galluoedd i ysgogi imiwnedd gwrth-tiwmor yn unig ac mewn cyfuniad ag atalyddion pwynt gwirio. Roedd llygod ag osteosarcoma datblygedig (LM8) yn cario dau friw tiwmor, ac roedd un ohonynt wedi'i arbelydru â naill ai ïonau carbon neu belydrau-X mewn cyfuniad â dau atalydd pwynt gwirio imiwnedd (CPI) (gwrth-PD-1 a gwrth-CTLA{ {6}}). Y protocol cyfun o ïonau carbon a'r atalyddion pwynt gwirio imiwnedd a weinyddir yn ddilyniannol oedd y mwyaf effeithiol o ran atal twf y tiwmor heb ei arbelydru (tiwmor abscopol). Roedd y cyfuniad o imiwnotherapi gyda'r ddau fath o ymbelydredd yn ei hanfod yn atal metastasis, gydag ïonau carbon yn fwy effeithlon. Roedd triniaeth ïon carbon yn unig hefyd yn lleihau nifer y metastasis yr ysgyfaint yn fwy effeithlon na phelydrau-X. Datgelodd archwiliad o'r tiwmorau abscopaidd mewn anifeiliaid a gafodd eu trin ag ymbelydredd a chyfuniad CPI ymdreiddiad cynyddol o gelloedd CD8 ynghyd â [68].

7. Crynodeb

Mae'r astudiaethau a grynhoir yn yr adolygiad hwn yn dangos yn glir y gall diddymu tiwmorau solet trwy ymbelydredd gronynnau hyrwyddo imiwnedd gwrth-tiwmor penodol mewn anifeiliaid arbrofol ac amlygiad o effeithiau abscopaidd mewn cleifion canser. Ymhellach, gall ymatebion imiwn o'r fath gael eu hybu gan imiwnyddion, trwy atal celloedd atal imiwnedd, a chan atalyddion pwynt gwirio sy'n hwyluso gweithrediad celloedd imiwnedd gwrth-tiwmor. Mae gweithgareddau o'r fath o'r ymateb imiwn yn gweithredu i gael gwared ar gelloedd tiwmor gweddilliol yn y safleoedd tiwmor a loci metastatig anghysbell.

Mae p'un a yw ymbelydredd gronynnau uchel-LET yn well nag ymbelydredd LET isel wrth droi'r tiwmor yn imiwnogen yn dal i fod yn fater agored. Ac eto, mae'r canfyddiadau y gall ymbelydredd gronynnau gael ei effeithiau o dan amodau hypocsig hefyd yn fantais o safbwynt hwyluso imiwnedd gwrth-tiwmor. Pwynt arall i'w ystyried, er bod angen ei gadarnhau o safbwynt imiwnolegol, yw y gallai ymbelydredd gronynnau achosi llai o niwed i feinweoedd amgylchynol a phibellau gwaed sy'n dod â chelloedd imiwnedd i safle'r tiwmor.

Felly, dylid ystyried ymbelydredd alffa intratumoral, ymbelydredd proton, ac ïonau carbon yn fawr ar gyfer trin canser metastatig ar y cyd ag asiantau imiwnofodwlaidd.

Cyfraniadau Awdur:

Mae pob awdur wedi cyfrannu'n gyfartal. Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i'r fersiwn cyhoeddedig o'r llawysgrif.

Ariannu:

Ni dderbyniodd yr ymchwil hwn unrhyw gyllid allanol.

Diolchiadau:

Mae'r awduron yn ddiolchgar i Tomer Cooks, Prifysgol Ben Gurion, Israel, am ei sylwadau pwysig ar yr adolygiad hwn.

Gwrthdaro Buddiannau:

Mae YK ac IK yn ymgynghorwyr Alpha Tau Medical, Tel Aviv, Israel.

Cyfeiriadau

1. Sefydliad Iechyd y Byd. Ar gael ar-lein: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (cyrchwyd ar 22 Rhagfyr 2020).

2. Dillekas, H.; Rogers, Llsgr; Straume, O. Ai metastasis sy'n achosi 90 y cant o farwolaethau o ganser? Med Cancr. 2019, 8, 5574–5576. [CrossRef]

3. Hammerich, L. ; Rhwymwr, A. ; Brody, JD Brechiad in situ: Imiwnotherapi canser wedi'i bersonoli ac oddi ar y silff. Mol. Oncol. 2015, 9, 1966–1981. [CrossRef]

4. Mole, RH Arbelydru corff cyfan; radiobioleg neu feddyginiaeth? Br. J. Radiol. 1953, 26, 234–241. [CrossRef]

5. Nobler, AS Yr effaith abscopaidd mewn lymffoma malaen a'i berthynas â chylchrediad lymffocytau. Radioleg 1969, 93, 410–412. [CrossRef]

6. Keisari, Y. Diddymu tiwmor a immunostimulation antitumor gan abladiad tiwmor ffisicocemegol. Blaen. Biosci. 2017, 22, 310–347. [CrossRef]

7. Coley, WB Trin tiwmorau malaen trwy frechiadau o erysipelas dro ar ôl tro: Gydag adroddiad o ddeg achos gwreiddiol. Yn. J. Med. Sci. 1893, 10, 487–511. [CrossRef] 8. Upadhaya, S.; Hubbard-Lucey, VM; Yu, mae datblygiad cyffuriau imiwno-oncoleg JX yn parhau er gwaethaf COVID-19. Nat. Parch. Drug Disov. 2020, 19, 751–752. [CrossRef]

9. Zhang, Y.; Zhang, Z. Hanes a datblygiadau mewn imiwnotherapi canser: Deall nodweddion celloedd imiwnedd tiwmor-ymdreiddio a'u goblygiadau therapiwtig. Cell. Mol. Imiwnol. 2020, 17, 807–821. [CrossRef]

10. Sia, J. ; Szmyd, R. ; Hau, E. ; Gee, AU Mecanweithiau moleciwlaidd marwolaeth celloedd canser a achosir gan ymbelydredd: Preimio. Blaen. Cell Dev. Biol. 2020, 8, 41. [CrossRef] 11. Oster, S.; Aqeilan, RI Difrod DNA wedi'i raglennu a DSBs ffisiolegol: Mapio, arwyddocâd biolegol ac aflonyddwch mewn cyflyrau clefyd. Celloedd 2020, 9, 1870. [CrossRef] 12. Kraft, G. Y sail radiobiolegol a chorfforol ar gyfer radiotherapi gyda phrotonau ac ïonau trymach. Strahlenther. Oncol. 1990, 166, 10–13. [PubMed]

13. Schulz-Ertner, D.; Tsujii, H. Therapi ymbelydredd gronynnau gan ddefnyddio proton a thrawstiau ïon trymach. J. Clin. Oncol. 2007, 25, 953–964. [CrossRef] [PubMed]

14. Skarsgard, LD Radiobioleg gyda gronynnau gwefredig trwm: Adolygiad hanesyddol. Phys. Med. 1998, 14 (Suppl. 1), l–19.

15. Franken, NA; deg Cate, R.; Krawczyk, PM; Stap, J. ; Haveman, J.; Aten, J. ; Barendsen, GW Cymhariaeth o werthoedd RBE o alffa-gronynnau LET uchel ar gyfer sefydlu DNA-DSBs, aberrations cromosom, a marwolaeth atgenhedlu celloedd. Pelydr. Oncol. 2011, 6, 64. [CrossRef] [PubMed]

16. Pinto, M.; Pris, KM; Michael, BD Tystiolaeth o gymhlethdod ar raddfa nanomedr DSBs DNA a achosir gan ymbelydredd fel penderfynydd cineteg ailymuno. Pelydr. Res. 2005, 164, 73–85. [CrossRef]

17. Obe, G. ; Johannes, C.; Ritter, S. Mae nifer ac nid strwythur moleciwlaidd toriadau llinyn dwbl DNA yn bwysicach ar gyfer ffurfio aberrations cromosomaidd: Rhagdybiaeth. Mutat. Res. 2010, 701, 3–11. [CrossRef]

18. Nelson, BJB; Anderson, JD; Wuest, F. Therapi Alffa wedi'i Dargedu: Cynnydd mewn Cynhyrchu Radioniwclid, Radiocemeg, a Chymwysiadau. Ffarmacol. Mae yna. 2020, 13, E49. [CrossRef]

19. Sgouros, G. ; Bodei, L.; McDevitt, MR; Nedrow, JR Therapi radiofferyllol mewn canser: Datblygiadau a heriau clinigol. Nat. Parch. Drug Disov. 2020, 19, 589–608. [CrossRef]

20. Arazi, L.; Cooks, T.; Schmidt, M.A.; Keisari, Y.; Kelson, I. Trin tiwmorau solet trwy ryddhad interstitial o allyrwyr alffa byrhoedlog. Phys. Med. Biol. 2007, 52, 5025–5042. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com