Y Berthynas Rhwng Anafiadau Acíwt i'r Arennau (AKI) a Chlefyd Cronig yr Arennau (CKD)
Mar 25, 2022
Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com
RHAN Ⅱ: Rôl SIK1 wrth drosglwyddo anaf acíwt i'r arennau i glefyd cronig yn yr arennau
Jinxiu Hul, JiaoQiaot, Qun Yul, Bing Liu1 & et al.
Haniaethol
Cefndir:Anaf acíwt i'r arennau(AKI), gyda morbidrwydd a marwolaethau uchel, yn cael ei gydnabod fel ffactor risg ar gyferclefyd cronig yn yr arennau(CKD). AKI- CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau) mae pontio wedi'i ystyried yn un o'r anghenion mwyaf dybryd heb ei ddiwallu mewn clefydau arennol. Yn ddiweddar, mae astudiaethau wedi dangos hynnykinase anwythol halen 1(SIK1) yn chwarae rhan mewn trawsnewid epithelial-mesenchymal (EMT) a llid, sef nodweddion AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)trawsnewid. Fodd bynnag, a yw SIK1 yn ymwneud ag AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)pontio a thrwy ba fecanwaith y mae'n rheoleiddio AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)trawsnewid yn parhau i fod yn anhysbys.
llysieuyn cistanche
Dulliau: Yn gyntaf fe wnaethom ganfod mynegiant SIK1 ym meinweoedd arennau cleifion AKl a llygod AKI trwy stamina imiwnogenau-i gemeg ac yna fe wnaethom sefydlu model trawsnewid AK-CK a achosir gan asid Aristolochig (AA) mewn (57BI /6 llygod a chelloedd HK2). Yn dilyn hynny, gwnaethom berfformio staenio imiwn-histocemeg, ELISA, PCR amser real, blot Gorllewinol, staenio imiwnfflworoleuedd a assay Transwell i archwilio rôl a mecanwaith sylfaenol SIK1 ar AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)trawsnewid.
Canlyniadau: Roedd mynegiant SIK1 wedi'i is-reoleiddio mewn cleifion AKI, llygod AKI, AKI-CKD a achosir gan AA(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)llygod trawsnewid, a chelloedd HK2. Datgelodd dadansoddiad swyddogaethol fod gorfynegiant o SIK1 wedi lleddfu AKI-CKD a achosir gan AA(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)trawsnewid a chelloedd HK2 anaf mewn vivo ac in vitro. Yn fecanyddol, gwnaethom ddangos bod SIK1(kinase anwythol halen 1) cyfryngu AKI-CKD a achosir gan AA(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)pontio trwy reoleiddio signalau WNT/ -catenin, y llwybr canonaidd sy'n gysylltiedig ag EMT, llid a ffibrosis arennol. Yn ogystal, gwnaethom ddarganfod bod ataliad ar y llwybr WNI/ -catenin a'i ffactor trawsgrifio i lawr yr afon Iwist1 wedi lleddfu anaf i gelloedd HK2, gan ohirio dilyniant AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)trawsnewid.
Casgliadau: Dangosodd ein hastudiaeth, am y tro cyntaf, rôl amddiffynnol SIK1 yn AK-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)pontio trwy reoleiddio llwybr signalau WNT/ -catenin a’i ffactor trawsgrifio i lawr yr afon Twist1, a fydd yn darparu mewnwelediadau newydd i atal a thrin AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)pontio yn y dyfodol.
Geiriau allweddol:AA. SIK1.AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)trawsnewid. Wnt/B-catenin, Twist1
dyfyniad cistanche tubolosa: trin clefydau cronig yn yr arennau
CLICIWCH YMA I RAN Ⅰ
Trafodaeth
AKI(Anaf acíwt i'r arennau) yn broblem iechyd cyhoeddus ddifrifol gyda morbidrwydd a marwolaethau uchel. Yn y gorffennol, AKI(Anaf acíwt i'r arennau)ystyriwyd ei fod yn wrthdroadwy a dirywiad dros dro mewn gweithrediad arennol. Fodd bynnag, mae astudiaethau diweddar wedi sylweddoli'n raddol bod adferiad swyddogaeth arennol mewn cleifion sy'n goroesi AKI(Anaf acíwt i'r arennau)yn aml yn anghyflawn [23-25]. Mae meta-ddadansoddiad wedi nodi bod cleifion ag AKI(Anaf acíwt i'r arennau)â risgiau uwch ar gyfer datblygu CKD(clefyd cronig yn yr arennau) ac ESDR, o gymharu â chleifion heb AKI(Anaf acíwt i'r arennau)[26]. Yn ddiweddar, mae mecanwaith AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)mae pontio wedi denu mwy a mwy o sylw gan neffrolegwyr. Gall llawer o ffactorau megis colli neffron, annigonolrwydd fasgwlaidd, anaf endothelaidd, amhariad ar gylchred celloedd, llid rhyngosodol a ffibrosis, a mecanweithiau atgyweirio maladaptive arwain at esblygiad AKI(Anaf acíwt i'r arennau)i mewn i CKD [27]. Mae'r mecanweithiau pathoffisiolegol fel a ganlyn: (1) Ar ôl AKI(Anaf acíwt i'r arennau), mae celloedd llidiol yn rhyddhau ffactorau llidiol a chemocinau, a gall llid parhaus arwain at golli swyddogaeth arennol [28]; (2) Colled Nephron, anaf endothelaidd, camweithio fasgwlaidd, gan arwain at isgemia a hypocsia micro-amgylchedd tiwbaidd arennol a ffibrosis interstitial tiwbaidd [27];(3)Ar ôl AKI(Anaf acíwt i'r arennau), cell epithelial tiwbaidd yn cael EMT i gynhyrchu myofibroblasts o'r epithelia i wella'r meinweoedd anafedig. Os yw'r anaf yn ysgafn ac yn acíwt, ystyrir y broses iacháu fel ffibrosis gwneud iawn; Fodd bynnag, o dan llid cronig parhaus, gall ffurfio annormal myofibroblasts arwain at ffibrosis cynyddol, ac ar ôl hynny bydd cronni ECM ac yna dinistrio parenchyma organau yn digwydd [29]; (4) Arestiwyd y cylchred cell G2 / M mewn epithelial tiwbaidd arennol. celloedd ar ôl AKI(Anaf acíwt i'r arennau), a all actifadu llwybr signalau pro-ffibrotic i gymell cynhyrchu cytocinau probrotig [30]. Yn yr astudiaeth hon, defnyddiwyd AA i ddynwared dilyniant AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)pontio in vivo ac in vitro, a gwelsom y gall ysgogiad AA achosi llid, EMT a ffibrosis, sy'n awgrymu sefydlu AKI-CKD yn llwyddiannus(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)model pontio.
Mae tystiolaeth helaeth wedi dangos rôl SIK1 ar EMT [8-10] a llid [1, 31], sef nodweddion AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)trawsnewid. Er enghraifft, adroddwyd bod llwybr signalau LKB1-SIK1 yn atal EMT trwy reoleiddio mynegiant rhai ffactorau trawsgrifio allweddol, gan gynnwys Snail2, Twist a ZEB1 [32]. Yn fwy diweddar, mae rôl SIK1 mewn niwed i'r arennau wedi tynnu sylw sylweddol. Adroddodd Ferrandi et al.have fod nephrin a SIK1 yn cydleoli mewn podocytau glomerwlaidd ac mae cydberthynas gadarnhaol rhwng mynegiant protein nephrin a SIK1 mewn llygod mawr a sbesimenau arennol dynol[12]. Ar ben hynny, mae SIK1 yn ymwneud ag amlhau celloedd mesangial uchel a achosir gan glwcos a chroniad matrics allgellog wedi'i gyfryngu gan lwybr signalau ALK5 [6]. Mae pob un uchod yn nodi bod gan SIK1 rôl hanfodol mewn niwed i'r arennau. Mae gan SIK1 serine (Thrl82) sydd wedi'i gadw'n fawr yn y parth kinase. Ar ôl cael ei actifadu gan yr actifydd AMPK LKB1 sy'n ffosfforyleiddiad SIK1 yn Thrl82, mae'r SIK1 auto-ffosphorylates ei Ser186, ac yna'n cynnal gweithgaredd parhaus SIK1 trwy ffosfforyleiddiad dilyniannol yn Serl86-Thr182 gan GSK{{27} [33].Yn yr astudiaeth hon, fe wnaethom ddarganfod bod mynegiant SIK1 wedi'i isreoleiddio yn AKI(Anaf acíwt i'r arennau)cleifion ac AKI(Anaf acíwt i'r arennau)llygod, gan ennyn ein diddordeb i archwilio ymhellach a oedd SIK1 yn ymwneud ag AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)trawsnewid. Trwy asesu lefel SIK1 mewn celloedd HK2 a llygod C57BL/6 a gafodd eu trin ag AA, gwelsom fod SIK1 a p-SIK1 (Thr182) wedi'u rheoleiddio i lawr ar ysgogiad AA. Mae cydberthynas y gweithgaredd gostyngol o SIK1 â'i lefel protein o dan driniaeth AA yn gyson â chanfyddiadau mewn celloedd HBZY-1 lle roedd lefel ffosfforyleiddiad Thr182 yn cydberthyn â lefel protein SIK1 o dan ysgogiad â glwcos uchel [6]. Yn fwy na hynny, yn yr astudiaeth gyfredol, fe wnaethom ddatgelu ailddosbarthu niwclear SIK1 yn dilyn ysgogiad AA mewn celloedd HK2, a allai ddeillio o'r gostyngiad mewn gweithgaredd kinase SIK1 [6,34,35]. Mae angen gwaith pellach i nodweddu'r mecanwaith y mae AA yn ei ddefnyddio i leoli SIK1 yn y cnewyllyn. Ymhellach, fe wnaethom nodi bod gorfynegiant o SIK1 wedi gohirio datblygiad llid, EMT a ffibrosis a achosir gan AA in vivo ac in vitro. Felly, daethom i'r casgliad bod AA yn cymell AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)pontio trwy atal SIK1 a'i lefel ffosfforyleiddiad.
gwreiddiau cistanche tubulosa
Mae llwybrau trawsgludo signal mewngellol lluosog yn ymwneud â mynegiant ac actifadu EMT a ffibrosis arennol, gan gynnwys y llwybr signalau TGF, llwybr PI3K/AKT, llwybr Src, llwybr MAPK, a llwybr signalau WNT [36-41]. , astudiwyd llwybr signalau WNT/ -catenin, y llwybr WNT mwyaf clasurol, yn eang. Mae data helaeth wedi awgrymu bod signalau WNT/ -catenin yn chwarae rhan hanfodol yn EMT [42,43], llid [44,45] a ffibrosis arennol [46-48]. -catenin, protein amlswyddogaethol, yw'r moleciwlaidd craidd yn llwybr signalau WNT. Pan nad oes ysgogiad signal WNT, mae -catenin wedi'i gysylltu'n bennaf â'r parth C-terminal procsimol o E-cadherin yn y gellbilen; pan gaiff ei ysgogi gan signal WNT, mae -catenin yn trawsleoli i'r cnewyllyn ac yn rhwymo ffactorau trawsgrifio TCF/LEF i ysgogi trawsgrifio genynnau targed WNT [49,50]. Mae ffosfforyleiddiad -catenin (Y654) yn arwain at ei ryddhau o brotein E-cadherin ac yn cynyddu gweithgaredd trawsgrifio wedi'i gyfryngu gan TCF, gan gydbwyso ei rôl rhwng adlyniad celloedd a signalau WNT [51]. Yn ogystal, gall y lefel ffosfforyleiddiad cynyddol o -catenin (Y654) gynyddu mudo celloedd a chymell goresgyniad celloedd tiwmor [52]. Yn yr astudiaeth hon, canfuom fod ysgogiad AA wedi ysgogi llwybr signalau WNT/ -catenin ac wedi gwella gweithgaredd trawsgrifio TCF a LEF. Yn ogystal, gwelsom fod dymchwel -catenin wedi lleddfu'r ymateb llidiol, EMT a ffibrosis a achosir gan AA, gan awgrymu bod llwybr signalau WNT/ -catenin yn gysylltiedig ag AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)pontio, a oedd yn gyson ag astudiaeth flaenorol [17]. At hynny, fe wnaethom ddarganfod llwybr signalau WNT/ -catenin a reoleiddir gan SIK1 in vivo ac in vitro, gan gefnogi ymhellach rôl SIK1 mewn AKI-CKD a achosir gan AA(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)trawsnewid.
Mae angen mecanwaith trawsgrifio pwerus i reoleiddio EMT a ffibrosis arennol. Mae'r ffactorau trawsgrifio sy'n actifadu EMT a ffibrosis wedi'u rhannu'n bennaf yn dri grŵp mawr: ffactorau trawsgrifio malwoden, ffactorau trawsgrifio ZEB a ffactorau trawsgrifio bHLH. Mae Malwen yn brotein bys sinc sy'n gweithredu fel repressor trawsgrifio trwy gydnabod yr E-blwch yn hyrwyddwr y genyn targed ac mae mynegiant cynyddol Malwen yn ymwneud ag EMT [53]. Yn debyg i effaith Malwoden, fe wnaeth Twist1 reoleiddio mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â ffenoteip epithelial ac ysgogi mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â ffenoteip mesenchymal [54]. Rôl Malwen a Twist1 yn y broses o AKI-CKD a achosir gan AA(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)nid yw'r trawsnewid yn cael ei ddeall yn llawn o hyd. Yn yr astudiaeth hon, canfuom fod AA yn hyrwyddo mynegiant protein ac mRNA Malwen a Twist tra bod knockdown - catenin yn atal mynegiant Malwen a Twist1 a achosir gan AA. Ar ben hynny, gwelsom fod Twistl wedi'i dawelu gan siRNA wedi lleddfu achosion o EMT a dilyniant ffibrosis arennol a achosir gan AA, gan awgrymu bod Twistl yn chwarae rhan bwysig mewn AKI-CKD a achosir gan AA.(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)trawsnewid. Mae angen astudiaethau pellach i benderfynu a allai SIK1 reoleiddio mynegiant Twistl yn ystod AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)trawsnewid.
dyfyniad cistanche tubolosa: trin clefydau cronig yn yr arennau ac atal methiant arennol
Casgliad
Yn yr astudiaeth hon, gwnaethom ddangos bod SIK1 yn ymwneud â'r AKI-CKD a achosir gan AA(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)pontio, a dangosom fod SIK1 wedi cymryd rhan yn AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)pontio drwy lwybr signalau WNT/ -catenin (Ffig. 9). Mae dadreoleiddio SIK1, neu atal llwybr signalau WNT/ -catenin yn lleddfu’r llid, EMT, a ffibrosis a achosir gan AA, gan ohirio dilyniant AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)trawsnewid. Bydd yr arsylwadau hyn yn darparu targed therapiwtig newydd ar gyfer atal a thrin ffibrosis arennol yn glinigol ar ôl AKI(Anaf acíwt i'r arennau).
tubulosa cistanche
Cyfeiriadau
1. Maciel AT, Delphino Salles L, Vitorio D. Grŵp Ymchwil Imed o I Gall paramedrau gwaed ac wrinol syml a fesurir wrth dderbyn ICU arwyddo ar gyfer datblygiad AK yn y cyfnod cynnar ar ôl llawdriniaeth: astudiaeth ôl-weithredol, archwiliadol. Ren Methu. 2016; 38(10):1607-15.
2. Venkatachalam MA, Weinberg JM, Kriz W, Bidani AK. Adferiad tiwbyn wedi methu, AKI-CKD(Anaf aciwt i'r arennau iclefyd cronig yn yr arennau)pontio, a dilyniant clefyd yr arennau. J Am Soc Nephrol.2015;26(8):1765-76.
3. Jones J, Holmen J, De Graauw J, Jovanovich A, Thornton S, Chonchol M. Cymdeithas adferiad llwyr o Mr.anaf acíwt i'r arennaugyda digwyddiad CKD(clefyd cronig yn yr arennau)marwolaethau cam 3 a phob achos.Am J Kidney Dis.2012;60(3):402-8. 4. ChawlaLS, Kimmel PL.Anaf i'r arennau llym a chlefyd cronig yn yr arennau: syndrom clinigol integredig. Arennau Int. 2012; 82(5):516-24.
