Rôl Agonyddion Derbynyddion sy'n debyg i Glwcagon (GLP-1 RA) mewn Clefydau Niwroddirywiol sy'n Gysylltiedig â Diabetes Rhan 2
Aug 15, 2023
Y GLP-1 RA a Llid y System Nerfol Ganolog (CNS).
Mae'n hysbys bod llid CNS yn chwarae rhan fawr yn pathoffisioleg NDs.82 Mewn modelau anifeiliaid nam gwybyddol math 2 sy'n gysylltiedig â diabetes ac astudiaethau in vitro glwcos uchel, mae marcwyr niwrolidiol, megis IL-1, TNF- , IL-6, a MCP-1, ac ymatebion llidiol, megis derbynnydd tebyg i doll 4, cyclooxygenase 1 (COX1), COX2, NF-κB, antigen cyffredin leukocyte, a synthase nitrig ocsid anwythadwy oedd cynnydd yn yr ymennydd.83–88 Ymhlith cyfranogwyr â dementia a phatholeg AD, roedd gan ddiabetes math 2 berthynas gadarnhaol iawn â JNK.89
Mae colli cof a achosir gan haint neu lid y system nerfol ganolog yn bennaf oherwydd y gall llid arwain at niwed a marwolaeth niwronau yn yr ymennydd, dinistrio cysylltiadau niwronau, ac achosi niwronau i golli eu gallu i anfon a derbyn signalau fel arfer. Bydd y rhain yn effeithio ar storio ac adalw cof, gan arwain at golli cof.
Yn ffodus, fodd bynnag, mae yna nifer o gamau cadarnhaol y gallwn eu cymryd i atal a thrin effeithiau gwael llid y system nerfol ganolog i wella ein cof.
Yn gyntaf oll, cadwch amser cysgu digonol a threfniant gweithio a gorffwys da. Mae astudiaethau wedi dangos bod gallu pobl i gynnal a chyfnerthu cof yn ystod cwsg yn llawer uwch na'r hyn yn y cyflwr deffro. Gall digon o gwsg roi digon o amser i'r ymennydd brosesu gwybodaeth cof.
Yn ail, mae diet da a ffordd iach o fyw hefyd yn cael effaith gadarnhaol ar amddiffyn y system nerfol ganolog a'r cof. Bwytewch fwy o fwydydd sy'n llawn gwrthocsidyddion ac asidau brasterog, fel pysgod, llysiau a chnau. Yn ogystal, dylid cadw draw oddi wrth sylweddau niweidiol fel tybaco, alcohol a chyffuriau i gynnal iechyd corfforol a meddyliol.
Yn olaf, gellir gwella'r system nerfol ganolog hefyd trwy ymarfer yr ymennydd. Gall dysgu pethau newydd, gwneud gweithgareddau meddyliol a gemau cof, ac ati, ymarfer yr ymennydd, hyrwyddo cysylltiadau niwronaidd a gwella gallu cof.
Yn fyr, mae cysylltiad agos rhwng iechyd y system nerfol ganolog a gwella cof. Dylem gymryd camau gweithredol i amddiffyn y system nerfol ganolog, gwella cof, rhoi sylw i iechyd, ac ymarfer yr ymennydd yn ein bywyd bob dydd fel y gallwn gael gwell cyflwr corfforol a meddyliol. O'r safbwynt hwn, mae angen i ni wella ein cof. Gall Cistanche wella ein cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol gyda llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Mae effeithiolrwydd briwgig yn dod o amrywiaeth o gynhwysion gweithredol y mae'n eu cynnwys, gan gynnwys asid carbocsilig, polysacaridau, flavonoidau, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd trwy wahanol sianeli.
Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof
In vitro, cynyddodd glwcos uchel y mynegiant o inflammasome ailgyfunol Teulu NLR, pyrin parth-cynnwys protein 3 (NLRP3) marcwyr mewn celloedd hippocampal.90 Yn ogystal, llid CNS yn ymateb imiwn wedi'i gyfryngu gan microglia ac astrocytes. Mae tystiolaeth yn dangos bod amrywiad acíwt mewn glwcos yn ffurfio'r straen sy'n newid gweithgaredd microglial (ee, actifadu llidiol neu hunan-ddiraddio), a all fod yn un o fecanweithiau dirywiad gwybyddol mewn cleifion diabetig.91 Mae llygod diabetig hefyd yn dangos newidiadau astrocyte yn yr hipocampws.92 ,93
Gan fod astrocytes yn gelloedd cymorth niwronol pwysig, gall newidiadau astrocyte waethygu camweithrediad swyddogaeth niwronaidd. Yn flaenorol, dyluniodd ein tîm fodel IR wedi'i ysgogi gan asid palmitig in vitro a sefydlu system cyd-ddiwylliant niwron-microglia-astrocyte, gan gadarnhau bod gweithrediad microglial a achosir gan IR a secretion cytocinau wedi cynyddu'n sylweddol. Cadarnhaodd yr astudiaeth hon hefyd y gall microglia actifedig actifadu'r llwybr NF-κB mewn astrocytes, actifadu astrocytes, a lleihau cefnogaeth i niwronau (data heb ei ddangos). Fodd bynnag, nid yw'r cysylltiad rhwng hyperglycemia a niwro-llid yn cael ei ddeall yn glir. Mae rhai ymchwilwyr wedi awgrymu bod camweithrediad mitocondriaidd ocsideiddiol a gyfryngir gan straen yn ysgogi dadreoleiddio HSP60 mitocondriaidd ac yn y pen draw yn cychwyn llwybrau llidiol a achosir gan ddiabetes trwy actifadu derbynyddion adnabod patrymau.94
Dangoswyd bod GLP{0}} RA yn cael effeithiau gwrthlidiol yn y CNS. O dan amodau llidiol in vitro, fe wnaeth GLP-1 atal secretion cytocinau a chemocinau cysylltiedig TNF mewn microglia BV-2.95 Gostyngodd Liraglutide hefyd microglia actifedig a llwyth astrocyte yn yr ymennydd a achosir gan gronig llid mewn llygod.96 Yn ogystal, roedd triniaeth liraglutide yn atal y broses niwrolidiol, gan hyrwyddo cynhyrchu moleciwlau gwrthlidiol fel IL10, TGF , ac arginase 1.97 Mewn model o lid a achosir gan lipopolysaccharide (LPS), rhwystrodd liraglutide polareiddio pro- microglia llidiol a hyrwyddo polareiddio microglia gwrthlidiol, lleihau mynegiant cytocin llidiol, a gostwng actifadu llwybr NF-κB.98 Yn yr un modd, gostyngodd exendin-4 lefelau mRNA IL-1 a TNF- in Microglia wedi'i ysgogi gan LPS a gwanhau gweithrediad y llwybr signalau NF-κB yn sylweddol.99 Mae effaith gwrthlidiol GLP-1 hefyd yn digwydd mewn niwro-llid a achosir gan ddiabetes. Yn ystod triniaeth exendin, cynyddwyd IL- 1b dros dro mewn llygod normoglycemig a gostyngiad mewn llygod hyperglycemig.88 Mae Liraglutide hefyd yn amddiffyn astrocytes rhag cynnyrch terfynol glyciad uwch (AGE) a achosir gan TNF ac IL{{29} } secretion.100
Mae nifer o fecanweithiau posibl y mae GLP{0}} RA yn eu defnyddio i reoleiddio niwro-lid. Yn gyntaf, roedd GLP{1}} RA yn atal mynegiant mRNA IL{-1 a achosir gan LPS, tra bod rhag-amod atalydd cyclase adenylate yn atal yr effaith hon, gan awgrymu bod cAMP wedi cyfryngu ei effaith gwrthlidiol.101 Mae llwybr cAMP/PKA hefyd yn sy'n ymwneud ag amddiffyn astrocytes rhag ymateb llidiol a achosir gan AGE.100 Yn ail, mae effeithiau gwrthlidiol GLP-1 RA yn cael eu cyfryngu'n rhannol gan ei metabolit mewn modd sy'n ddibynnol ar AMPK ffosfforylaidd. Gall therapïau sy'n atal dirywiad GLP wanhau'r effeithiau a gyfryngir gan fetabolion.102
Y GLP-1 RA a Neurogenesis
Mae niwrogenesis yn broses gyflawn lle mae bôn-gelloedd niwral (NSCs) yn amlhau, yn cael eu rhannu'n gytbwys ac yn anghytbwys i ddod yn gelloedd ehedydd cyfeiriedig ac yn mudo'n raddol i feysydd swyddogaethol, yn cael newidiadau plastigrwydd, ac yn sefydlu cysylltiadau synaptig â niwronau eraill i gynhyrchu swyddogaeth niwral. Mae niwrogenesis oedolion yn cael ei gynhyrchu'n bennaf mewn dwy ran o'r ymennydd: parth is-fentriglaidd y fentrigl ochrol a pharth subgranular y gyrus dentate yn yr hippocampus. Mae integreiddio niwronau a aned mewn oedolion i gylchredeg hippocampus oedolion yn awgrymu rôl bwysig i niwrogenesis hippocampal oedolion mewn dysgu a chof.103 Mae llwybr ffactor twf tebyg i inswlin/inswlin (IGF) yn hyrwyddo amlhau, gwahaniaethu a goroesiad NSC;104 felly, gall signalau inswlin diffygiol effeithio ar niwrogenesis. Mae'r gostyngiad mewn niwrogenesis a achosir gan ddiabetes yn y dannedd hippocampal yn awgrymu mecanwaith posibl ar gyfer dirywiad gwybyddol sy'n gysylltiedig â diabetes.105–110 Eglurhad posibl yw bod ffactorau pro-llidiol mewn diabetes math 2 yn peryglu caveolin endothelaidd-1, pilen fawr protein cynhenid yn y caveolae ar wyneb y gell, gan arwain at gamweithrediad fasgwlaidd, sy'n effeithio ar niwrogenesis, ac o ganlyniad yn arwain at nam cyfryngol AD.111 IKK / NF-κB112 a systemau cludo asid -aminobutyrig a glwtamad113 hefyd yn gysylltiedig â niwed a achosir gan ddiabetes o niwrogenesis.
Mae gwella'r llwybr signalau GLP{0}}R yn arwain at amlhau celloedd niwronaidd114 a gwahaniaethu niwronau.115 Mewn llygod sy'n ddifrifol ordew ac yn gwrthsefyll inswlin, mae liraglutide yn cael effeithiau buddiol ar reolaeth metabolig a phlastigrwydd synaptig ac yn gwella niwrogenesis hippocampal.116
Mae'r mecanwaith y mae GLP{0}} RA yn ei ddefnyddio i ddylanwadu ar niwrogenesis yn parhau i fod yn aneglur. Un mecanwaith posibl yw, yn rhannol, trwy fynegiant cynyddol o homolog achaete-scute mamalaidd 1 (Mash1), sy'n chwarae rhan bwysig mewn gwahaniaethu niwronaidd a chredir ei fod yn gwella niwrogenesis hippocampal. Cynyddodd Active Akt lefelau protein a gweithgarwch trawsweithredol Mash1,117 gan awgrymu swyddogaeth bosibl y llwybr PI3K-Akt wedi'i actifadu gan GLP.
GLP{0}} RA a Phlastigedd Synaptig
Mae plastigrwydd synaptig yn cyfeirio at gryfder addasadwy cysylltiadau rhwng celloedd nerfol, a elwir yn synapsau. Cydnabyddir yn eang bod diabetes yn effeithio ar blastigrwydd synaptig hippocampal, ac mae'r amhariad hwn ar blastigrwydd synaptig yn gysylltiedig â gwybyddiaeth.118 Dywedodd Reisi et al fod cydrannau presynaptig ac ôl-synaptig yn gysylltiedig â difrod a achosir gan ddiabetes i blastigrwydd synaptig.119 Mewn modelau diabetes anifeiliaid. gyda nam gwybyddol, amharwyd ar blastigrwydd synaptig yn y ddau ffurf arbrofol o welliant hirdymor (LTP)120-124 ac iselder hirdymor (LTD).125,126 At hynny, mae uwch-strwythur synapsau hippocampal yn cael ei ddinistrio,127 gan leihau'r dendritig hippocampal. dwysedd asgwrn cefn.123 Yn ogystal, mae proteinau synaptig sy'n gysylltiedig â phlastigrwydd, gan gynnwys CREB, pCREB, ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd (BDNF), a phroteinau cytoskeleton (Arc) a reoleiddir gan weithgaredd, wedi'u lleihau'n sylweddol.128 Dangosodd ein data blaenorol y gallai IR canolog fod yn sylweddol effeithio ar fynegiant proteinau plastigrwydd synaptig, megis protein dwysedd postsynaptig-95 (PSD95), Arc, synapsin1, a BDNF, gan arwain at nam ar blastigrwydd synaptig niwronau a llai o allu dysgu a chof (data heb ei ddangos). Dangosodd Sasaki-Hamada fod amhariad ar blastigrwydd synaptig yn digwydd yn y cyfnod prediabetes pan fo nam ar oddefgarwch glwcos.129 Ymhellach, efallai y bydd oedran cychwyn 130 a hyd diabetes mellitus131 yn cael rhywfaint o ddylanwad ar blastigrwydd synaptig. Fodd bynnag, efallai na fydd newidiadau acíwt tymor byr mewn crynodiadau glwcos yn cyfrannu'n uniongyrchol at y plastigrwydd synaptig sy'n gysylltiedig â diabetes, oni bai ei fod yn ddifrifol iawn.132
Mae derbynyddion glwtamad, gan gynnwys y derbynyddion amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepro-pionicacid (AMPA) a N-methylD-aspartate (NMDA), yn cyfryngu trosglwyddiad synaptig cynhyrfus yn y CNS, a'i mae mynegiant yn y bilen postynaptig yn gysylltiedig â LTP a LTD ac mae'n ymwneud â rheoleiddio gweithgareddau dysgu a chof. Ymddengys bod rheoleiddio derbynyddion glwtamatergig yn annormal yn cymryd rhan mewn nam ar blastigrwydd synaptig a achosir gan ddiabetes.120,122,125,133,134 Yn ogystal, mae signalau inswlin yn bwysig ar gyfer plastigrwydd synaptig. Roedd llygod heterosygaidd IR - subunit135 ac amhariad llwyr ar IRS2 mewn llygod136 yn amharu ar y CTLl o drosglwyddo synaptig yn yr hipocampws. Mae cydberthynas rhwng deacetylases Histone (HDAC2), aelod o'r teulu HDAC, â chydrannau signalau inswlin mewn niwronau glwtamatergig postynaptig yn hippocampws y llygoden oedolion, a gall gorfywiogrwydd y system HDAC (gan gynnwys HDAC2) arwain at atal y system signalau inswlin a tarfu o ganlyniad ar blastigrwydd synaptig mewn diabetes math 2.137
Mae GLP{0}} RA yn cael effaith bendant ar wella plastigrwydd synaptig. Mae Exendin-4 yn atal lleihad LTP yn ymennydd llygoden sy'n bwydo diet braster uchel138 ac yn cynyddu'n sylweddol lefel ffosfforyleiddiad CREB a lefel mynegiant BDNF. Ymhellach, cynyddodd exendin-4 lefelau protein pilen yr is-uned GluR1 derbynnydd AMPA a PSD95.139 Liraglutide hefyd achubodd effeithiau niweidiol diet braster uchel ar LTP hippocampal o niwrodrosglwyddiad140 a chynyddodd nifer y synapsau hippocampal a cortigol yn llygod model AD.141
Mae effaith GLP-1 RA ar blastigrwydd synaptig yn rhannol oherwydd y GLP-1R. Mewn model llygoden knockout GLP-1R, roedd nam difrifol ar y LTP yn ardal CA1 yr hippocampus.142 Yn ogystal, roedd GLP-1 RA yn uwch-reoleiddio derbynnydd tyrosine kinase niwrotroffig math 2 a genynnau mTOR yn yr hippocampus o llygod braster uchel sy'n cael eu bwydo, sy'n ymwneud â rheoleiddio plastigrwydd synaptig a LTP.143 Trwy fodiwleiddio ymatebion calsiwm i ddadbolariad glwtamad a philen,144 a derbynyddion AMPA, gall 139,145 GLP-1 RA chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio plastigrwydd niwronaidd.
GLP{0}} RA mewn AD a PD sy'n Gysylltiedig â Diabetes
Mae AD yn ND blaengar llechwraidd a nodweddir yn glinigol gan nam ar y cof, affasia, apraxia, agnosia, nam ar y swyddogaeth weithredol, newidiadau personoliaeth ac ymddygiad, ac amlygiadau cynhwysfawr eraill o ddementia. Mae PD yn glefyd dirywiol cyffredin arall, a'r prif batholeg yw dirywiad a marwolaeth niwronau dopaminergig (DA) yn substantia nigra y midbrain, sy'n arwain at ostyngiad sylweddol yn y cynnwys DA yn y striatum. Mae AD a PD yn niwroddatblygiadol sy'n gysylltiedig â diabetes; fodd bynnag, mae'r driniaeth bresennol o'r ddau glefyd hyn yn dal i ganolbwyntio ar wella symptomau. Mae angen deall yn well eu mecanweithiau i gael gwell meddyginiaethau ar eu pathogenesis.
Diabetes a Chlefyd Alzheimer
Mae cysylltiad agos rhwng diabetes ac AD, a dangosodd meta-ddadansoddiad fod gan gleifion â diabetes nifer sylweddol uwch o achosion o AD na'r rhai heb ddiabetes (risg cymharol [RR], 1.53; 95% CI, 1.42-1.63),146 gan awgrymu bod diabetes gall hybu datblygiad AD. Mae inswlin yn gweithredu ar y safle rhagflaenydd amyloid protein hollti ensym 1 a -secretase i reoleiddio lefelau A ac yn diraddio gormodedd A trwy fodiwleiddio ensym sy'n diraddio inswlin.147 Mae actifadu llwybr signalau inswlin PI3k/Akt yn arwain at ffosfforyleiddiad Ser9 GSK3 a'i weithgarwch kinase diffygiol yn arwain i ffosfforyleiddiad tau.148 Felly, mae IR yn hyrwyddo patholeg AD trwy leihau clirio amyloid a chynyddu tanglau niwroffibriliad hyperffosfforyleiddiad tau,149 y mae'r ddau ohonynt yn gysylltiedig â nam gwybyddol.150,151
Derbynnir yn eang bod newidiadau yn y mitocondria yn rhan o ddatblygiad AD. Mae'r amlygiadau o gamweithrediad mitocondriaidd yn AD yn bennaf yn cynnwys mwy o straen ocsideiddiol a chynhyrchiad ROS, 152,153 o ddifrod DNA mitocondriaidd, 154 o anaf anadlol mitocondriaidd, a 155 o annormaleddau calsiwm.156 Effeithir ar feitoffagy, 157 o ddeinameg mitocondriaidd,158, a biogenesis mitocondriaidd158 hefyd mewn cleifion ag AD. , gan arwain yn y pen draw at gronni mitocondria camweithredol a darnio mitocondriaidd. Efallai mai difrod mitocondriaidd nid yn unig yw mecanwaith patholegol cyffredin diabetes ac AD ond hefyd y pwynt allweddol ar gyfer croessiarad rhyngddynt. Dau farciwr sy'n gysylltiedig ag AD, A -production a tau phosphorylation a achosir gan IR, efallai'r mecanweithiau i fyny'r afon o niwed mitocondriaidd sy'n gysylltiedig ag AD. Yn cynyddu bregusrwydd mitocondria ymennydd mewn llygod mawr diabetig.162
ER, mae straen yn chwarae rhan gymhleth wrth reoli goroesiad niwronaidd, rhaeadru amyloid, niwroddirywiad, a swyddogaeth synaptig yn AD.163 In vitro, roedd y llwybr straen ER/JNK/IRS1 uchod yn ymwneud ag A 1-42 a achosir gan oligomer. hyperffosfforyleiddiad tau, a allai ddangos bod IR yn hyrwyddo rôl straen ER yn AD.164 Awgrymodd de la Monte et al, yn AD, fod rhwydwaith signalau Mal trionglog a gychwynnwyd gan ymwrthedd inswlin / IGF yr ymennydd yn cael ei drosglwyddo trwy'r ceramidau a straen ER anhwylder homeostasis, sydd yn ei dro yn hyrwyddo IR.165
Mae astudiaethau wedi sefydlu bod llid yn cyfrannu at bathogenesis AD. Mewn OC, mae A yn niweidio microglia yn cynhyrchu cytocinau llidiol a chemocinau, ac yn effeithio ar gelloedd preswyl CNS cyfagos (astrocytes, oligodendrocytes, a niwronau), a all waethygu patholeg tau ac yn y pen draw arwain at niwroddirywiad a cholli niwronau.166 Gall llid hefyd fod yn gysylltiad posibl rhwng diabetes ac AD. Croesodd Takeda et al llygod trawsenynnol Alzheimer (APP23) gyda dau fath o lygod diabetig (ob/ob a llygod NSY) a chanfod cynnydd sylweddol mewn IL-6 yn ymennydd llygod hybrid sy'n cael eu bwydo â diet braster uchel. 167 Yn ogystal, dangoswyd y gallai bwydo llygod model AD (AD trawsgenig triphlyg [3xTgAD]) diet braster uchel gynyddu actifadu microglia.168 Mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu y gallai diabetes mellitus a diet braster uchel waethygu llid AD .
Mae niwrogenesis yn ddiffygiol yn y model AD, a nodweddir gan leihad a gwahaniaethu, llai o aeddfedrwydd niwronaidd, a llai o oroesiad, cyn prosesau a allai effeithio'n eilradd ar niwrogenesis, megis colled niwronau, dyddodiad amyloid, a llid.169 Mae hyperglycemia cronig yn lleihau'r cymhlethdod. a gwahaniaethu niwronau newydd-anedig 3xTg-AD a hwyluso synaptig isel, ynghyd â chof diffygiol sy'n dibynnu ar hippocampal,109 sy'n awgrymu bod diabetes yn hyrwyddo newidiadau mewn niwrogenesis AD sydd yn y pen draw yn gwaethygu nam gwybyddol.
Diabetes a Chlefyd Parkinson
Awgrymodd adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad fod diabetes yn ffactor risg ar gyfer PD (RR=1.37, 95% CI, 1.21–1.55; P < 0.0001).170 Gall diabetes waethygu'r cyflwr. dilyniant PD, gan gynnwys nam gwybyddol a symptomau modur echelinol.171 IR yw'r cyswllt allweddol rhwng diabetes a PD o hyd a gall amharu ar swyddogaeth dopamin nigrostriatal,172 gwaethygu disbyddiad DA nigrostriatal,173 a gwella nam gwybyddol174 ac annormaleddau ymddygiadol.175
Mae camweithrediad mitocondriaidd yn ddiffyg yng nghyfnod cynnar PD ac mae'n cynnwys yn bennaf nam ar y gadwyn cludo electronau mitocondriaidd, newidiadau mewn morffoleg a dynameg mitocondriaidd, treigladau mewn DNA mitocondriaidd, ac anomaleddau mewn homeostasis calsiwm,176 sydd â chysylltiad agos â'r ffenoteip PD. Efallai mai difrod mitocondriaidd hefyd yw'r rheswm pam mae IR sy'n gysylltiedig â diabetes yn hyrwyddo datblygiad PD. Yn vitro, mewn niwronau DA dynol gwahaniaethol, roedd IR yn gysylltiedig â lefelau uwch -synuclein a ROS, yn ogystal â dadbolariad mitocondriaidd, a all gael ei gyfryngu gan kinase tebyg i polo-2.177 In vivo, ffactor cysylltiedig â dynameg mitocondriaidd Gostyngwyd Parkin yn sylweddol yn y substantia nigra o lygod sy'n bwydo diet braster uchel a llygod diabetig, gan arwain at grynhoi swbstrad sy'n rhyngweithio â Parkin a lleihau PGC-1 .41 Hefyd, gall lefelau glwcos uchel fodiwleiddio Parkin/ Cyfryngodd PINK awtophagi mitocondriaidd mewn celloedd DA trwy'r protein sy'n rhyngweithio â thioredocsin.178 Mae'r holl fecanweithiau uchod yn awgrymu y gallai ffactorau metabolaidd sy'n gysylltiedig â diabetes hybu PD trwy reoleiddio'r mitocondria.
Mae pob cangen o'r UPR mewn straen ER yn debygol o fod yn gysylltiedig ag etioleg PD.179 Ar hyn o bryd, prin yw'r astudiaethau i weld a yw diabetes ac IR yn gwaethygu straen ER mewn PD. Fodd bynnag, o ystyried hollbresenoldeb llwybrau sy'n gysylltiedig â straen ER a crosstalk IR a grybwyllir uchod, mae IR sy'n gysylltiedig â diabetes yn debygol o fod yn gysylltiedig â chynhyrchu straen ER mewn PD.
Yn debyg i AD, mae niwro-lid yn ymwneud â dirywiad niwronau DA, sy'n cael ei gyfryngu'n bennaf gan gelloedd glial actifedig a chelloedd imiwnedd cyfagos. Gall yr ymateb cellog hwn arwain yn y pen draw at farwolaeth celloedd DA, gan arwain at ddilyniant afiechyd.180 Astudiaeth a ddefnyddiodd 1-methyl-4-ffenyl-1, 2, 3, 6- canfu tetrahydropyridine (MPTP) i ddynwared anaf niwral tebyg i PD fod niwro-llid yn gwaethygu yng nghanol ymennydd llygod diabetes math 2, sy'n fwy agored i'r niwrowenwyndra a achosir gan MPTP.181 Gall hyn ddangos bod diabetes yn gwaethygu dirywiad niwronau DA yn ystod dilyniant PD, a all gael ei gyfryngu gan niwro-lid.
Mae niwrogenesis oedolion yn cael ei effeithio'n ddifrifol mewn PD, ac er na ddeellir union fecanweithiau ac effeithiau'r newidiadau hyn yn llawn, efallai y bydd rhyngweithio deinamig rhyngddynt a phatholeg sy'n gysylltiedig â PD.182 Er nad yw'n glir a oes croes-siarad rhwng diabetes a PD mewn niwrogenesis, gall newidiadau pathoffisiolegol tebyg ddangos cysylltiad agos rhwng y ddau glefyd.
GLP{0}} RA Dangos Effeithiau
Mae rhai mecanweithiau tebyg neu orgyffwrdd yn sicr yn bodoli rhwng diabetes ac AD neu PD, megis camweithrediad mitocondriaidd, straen ocsideiddiol, a llid, a allai gryfhau eu cydberthynas. Ymhellach, gall y mecanweithiau hyn fod yn sail i'r defnydd o'r cyffur diabetes GLP-1 RA i drin AD a PD. Mewn rhai modelau AD a PD, mae nifer sylweddol o astudiaethau wedi egluro rôl GLP-1 RA yn y prosesau cellog hyn. Fodd bynnag, mae gan GLP{2}} RA hefyd rai effeithiau clefyd-benodol mewn AD a PD, megis lefelau A llai, hyperffosfforyleiddiad tau mewn AD, a llai o patholeg synuclein a cholled niwronaidd DA mewn PD, sy'n awgrymu bod GLP{{4} } Mae gan RA swyddogaeth niwro-amddiffynnol cryf (Tablau 1 a 2).
Nid yw mecanwaith GLP-1 RA ar A yn glir. Un posibilrwydd yw bod protein rhagflaenydd amyloid (APP) yn clymu i GLP-1 fel derbynnydd cyplysu protein-G, gan arwain at lai o synthesis APP.183 Mae GLP-1 RA yn lleihau ffosfforyleiddiad tau nid yn unig yn y model AD ond hefyd mewn diabetes.32,33,184,185 Fodd bynnag, gall y mecanwaith y mae GLP-1 RA leihau hyperffosfforyleiddiad tau fod yn gymhleth. Dywedwyd bod GLP-1 RA yn lleihau ffosfforyleiddiad tau trwy Akt a GSK{-3 , llwybr sy'n ymwneud â signalau inswlin, a gadarnhaodd hefyd mai ymwrthedd i inswlin yw'r allwedd i ffosfforyleiddiad tau.186–188 Mae wedi hefyd bod effeithiau liraglutide ar leihau hyperffosfforyleiddiad tau trwy wella O-glycosylation protein cytoskeleton niwronaidd, gan wella llwybr signalau JNK ac ERK.189,190 Yn ogystal, llwybr signalau mitocondriaidd PGC-1 yw'r mecanwaith hefyd o GLP-1 RA i amddiffyn niwronau rhag gorffosfforyleiddiad tau, sy'n dangos bod gan ddadreoleiddio mitocondriaidd groes-siarad â thau patholeg.46 Mae'n bosibl mai'r mecanwaith cyffredin o ostyngiad GLP-1 RA mewn gorgynhyrchu A a gorffosfforyleiddiad tau yw adfer protein gweithgaredd phosphatase 2A ac ataliad o - a secretase.191 Gall mecanwaith GLP-1 RA i wella dirywiad dopaminergig a chydgasglu -synuclein patholegol yn y model PD gynnwys atal y llwybr PI3K/Akt/mTOR192 a gwella'r AMPK/PGC -1llwybr signalau.193
Er bod rhai canlyniadau wedi'u cyflawni mewn modelau anifeiliaid, mae astudiaethau clinigol ar GLP-1 RA yn gyfyngedig o hyd. Mae'r adolygiad hwn yn crynhoi peth o'r data clinigol ar GLP-1 RA (Tabl 3), gyda rhai canlyniadau cyffrous. Ond methodd rhai astudiaethau â chanfod effeithiolrwydd oherwydd terfynu cynnar194 neu efallai na fydd rhai astudiaethau'n dod o hyd i effeithiau cyffuriau oherwydd amser dilynol byr neu drothwyon ystadegol isel.195 Mae sawl adolygiad systematig neu feta-ddadansoddiad wedi ceisio crynhoi data clinigol GLP yn gynhwysfawr. -1 RA wrth drin AD neu PD, ond mae'r canlyniadau'n amhendant o hyd,196-200 o bosibl oherwydd bod rhai astudiaethau clinigol yn parhau ac angen sylw parhaus.201,202 Oherwydd cyfyngiadau astudiaethau clinigol, gwerthuso cyffuriau angen dibynnu ar rai dulliau archwilio newydd, megis delweddu.203 Mae lle i gredu, gyda gwelliant parhaus technoleg, y bydd y dyfarniad ynghylch effeithiolrwydd cyffuriau yn haws ac yn fwy amrywiol.
Casgliad
Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae canllawiau clinigol wedi dechrau pwysleisio pwysigrwydd niwroddatblygiadol sy'n gysylltiedig â diabetes a'u risg o nam gwybyddol, er gwaethaf pryderon eang. Mae diabetes a NDs cysylltiedig yn rhannu mecanweithiau cyffredin, megis IR canolog, straen ocsideiddiol, a llid, sy'n sail i'w crosstalk, sydd hefyd wedi ysbrydoli ymchwilio i gyfryngau hypoglycemig, yn enwedig GLP-1 RA, fel triniaethau posibl ar gyfer diabetes a rhai cysylltiedig. NDs.
Mae'r adolygiad hwn yn disgrifio'n fanwl effeithiau buddiol GLP-1 RA ar fecanweithiau patholegol canolog diabetes a chlefydau dirywiol cysylltiedig. Fodd bynnag, mae rôl GLP-1 RA yn y corff yn gymhleth. Yn gyntaf, dangoswyd bod GLP-1 RA yn cael effeithiau hypoglycemig pwerus, ac ni ellir diystyru dylanwad glwcos yn y gwaed ar y mecanweithiau hyn. Yn ail, mae IR yn bodoli yn ymennydd cleifion â diabetes mellitus, AD, a PD ac mae hefyd yn ffactor sy'n effeithio ar y mecanweithiau hyn. Felly, nid yw'n glir a yw GLP-1 RA yn gwella swyddogaeth mitocondriaidd yn uniongyrchol, yn lleihau straen ER, ac yn lleihau niwro-lid, neu'n gwella'r mecanweithiau hyn yn anuniongyrchol trwy ostwng glwcos yn y gwaed a gwella IR. Mae angen astudiaethau pellach i gadarnhau effaith amddiffynnol ganolog GLP-1 RA, a dylid cynnal treialon clinigol pellach yn weithredol.
Byrfoddau
A , protein amyloid; AD, clefyd Alzheimer; OEDRAN, cynnyrch terfynol glycation uwch; Akt, protein kinase B; AMPA, amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepro-pionicacid; AMP, adenosine 5'-monophosphate; AMPK, kinase protein wedi'i actifadu gan AMP; Arc, sytosgerbwd a reoleiddir gan weithgaredd; ATF6, actifadu ffactor trawsgrifio 6; APP, protein rhagflaenydd amyloid; BDNF, ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd; BiP, protein imiwnoglobwlin rhwymol; CHOP, protein homologaidd C/EBP; CNS, system nerfol ganolog; cAMP, monoffosffad adenosine cylchol; COX, cyclooxygenase; CREB, cAMP ymateb elfen-rhwymo protein; DA, dopaminergic; Drp1, protein sy'n gysylltiedig â dynamin 1; ER, reticwlwm endoplasmig; ERK-Yap, allgellog signal-reoleiddio kinase-Ie-gysylltiedig protein; GADD34, ataliad twf a difrod DNA anwythol genyn 34; GLP-1, peptid tebyg i glwcagon 1; Gweithwyr derbynyddion GLP-1 RA, GLP-1; derbynnydd GLP-1R, GLP-1; GRP78, 78-kDa protein sy'n rheoleiddio glwcos; GSK-3 , glycogen synthase kinase 3 ; HDAC, histone deacetylase; HSP, protein sioc gwres; IGF, ffactor twf tebyg i inswlin; IKK, atalydd kappa B kinase; IR, ymwrthedd i inswlin; IRE-1, ensym sy'n gofyn am inositol 1; IRS, swbstrad derbynnydd inswlin; JNK, c-Mehefin N-terminal kinase; LPS, lipopolysaccharid; LTD, iselder hirdymor; CTLl, gwelliant hirdymor; MAPK, kinase mitogen-activated; Mash1, mamalaidd achaete-homalog sgiwt 1; MPTP, 1-methyl-4-ffenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine; mTOR, targed mamalaidd o rapamycin; ND, clefyd niwroddirywiol; NLRP3, Teulu NLR ailgyfunol, parth pyrin sy'n cynnwys protein 3; NMDA, N-methyl-D-aspartate; NSCs, bôn-gelloedd niwral; NF-κB, ffactor trawsgrifio niwclear-κB; PD, clefyd Parkinson; PERK, PKR-debyg ER kinase; PGC1a, derbynnydd peroxisome-activated proliferator c coactivator 1a; PI3K, phosphoinositide-3 kinase; p-JNK, phospho-Jun N-terminal kinase; PKA, protein kinase A; PSD95, protein dwysedd postsynaptig-95; PKR, protein kinase R; ROS, rhywogaethau ocsigen adweithiol; AP, risg gymharol; SIRT1, deacetylase protein sy'n ddibynnol ar NAD sirtuin 1; UPR, ymateb protein heb ei blygu; 3xTgAD, OC trawsgenig triphlyg.
Diolchiadau
Cefnogwyd y gwaith hwn gan grant gan Gronfa Genedlaethol Gwyddoniaeth Naturiol Tsieina (81970687, 81670732 yn perthyn i Guixia Wang; 81900726 yn perthyn i Xue Zhao); y grant gan y Ganolfan Ymchwil Peirianneg ar gyfer Diagnosis a Thriniaeth Unigol Cywir o Brosiect Adran Gwyddoniaeth a Thechnoleg Talaith Jilin (20170623005TC); y grant gan Brosiect Arloesedd y Comisiwn Datblygu a Diwygio (2017C019); y grant gan Adran Gwyddoniaeth a Thechnoleg Adran Talaith Jilin (20190901006JC sy'n perthyn i Guixia Wang; 20210101439JC sy'n perthyn i Xue Zhao); y grant o Gronfa Ymchwil Ysbyty Cyntaf Prifysgol Jilin (2021-zl-01 sy’n perthyn i Xue Zhao) a’r grant gan Jilin Medical and Health Talent Project (JLSWSRCZX2021-081 sy’n perthyn i Xue Zhao). ).
Datgeliad
Mae'r awduron yn adrodd nad oes unrhyw wrthdaro buddiannau yn y gwaith hwn.
Cyfeiriadau
Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Diabetes math 2. Lancet (Llundain, Lloegr). 2017; 389(10085): 2239–2251. doi:10.1016/S0140-6736(17)30058-2
2. Srikanth V, Sinclair AJ, Hill-Briggs F, Moran C, Biessels GJ. Diabetes math 2 a chamweithrediad gwybyddol - tuag at reoli'r ddau gyd-forbidrwydd yn effeithiol. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(6):535–545. doi:10.1016/S2213-8587(20)30118-2
3. Biessels GJ, Whitmer RA. Camweithrediad gwybyddol mewn diabetes: sut i weithredu canllawiau newydd. Diabetoleg. 2020; 63(1):3–9. doi:10.1007/ s00125-019-04977-9 \
4. Holst JJ. Ffisioleg peptid tebyg i glwcagon 1. Physiol Rev. 2007; 87(4):1409–1439. doi:10.1152/physrev.00034.2006
5. Meier JJ. Gweithredwyr derbynyddion GLP ar gyfer triniaeth unigol ar gyfer diabetes mellitus math 2. Nat Parch Endocrinol. 2012; 8(12):728–742. doi:10.1038/nrendo.2012.140 \n
6. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. Mae agoniaeth GLP-1 yn ysgogi thermogenesis meinwe adipose brown a brownio trwy AMPK hypothalamig. Diabetes. 2014; 63(10):3346–3358. doi: 10.2337/db14-0302
7. Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S. Dosbarthiad a nodweddu celloedd peptid tebyg i Glucagon-1 sy'n mynegi derbynyddion yn ymennydd y llygoden. Mol Metab. 2015; 4(10):718–731. doi:10.1016/j.molmet.2015.07.008
8. Salameh TS, Rhea EM, Talbot K, Banks WA. ffarmacocineteg derbynyddion incretin yn yr ymennydd yn dangos addewid fel therapiwteg clefyd Alzheimer a Parkinson. Biochem Pharmacol. 2020; 180: 114187. doi:10.1016/j.bcp.2020.114187
9. Kastin AJ, Akerstrom V. Mae mynediad exendin-4 i'r ymennydd yn gyflym ond gall fod yn gyfyngedig gyda dosau uchel. Int J Obes Anhwylder Metab. 2003;27 (3):313–318. doi:10.1038/sj.ijo.0802206
10. Hunter K, Hölscher C. Datblygwyd cyffuriau i drin diabetes, liraglutide, a lixisenatide, croesi'r rhwystr gwaed-ymennydd a gwella niwrogenesis. BMC Neurosci. 2012; 13:33. doi:10.1186/1471-2202-13-33
