Rôl MicroRNAs mewn Dirywiad Proteostasis A Chyfuno Proteinau
Aug 31, 2022
Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
Crynodeb:Gellir diffinio heneiddio fel dirywiad cynyddol swyddogaeth cellog, meinwe ac organeb dros amser. Mae newidiadau mewn homeostasis protein, a elwir hefyd yn proteostasis, yn nodwedd o heneiddio sy'n arwain at anghydbwysedd proteome a chydgasglu protein, ffenomenau sydd hefyd yn digwydd mewn clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran. Ymhlith y rheolyddion proteostasis amrywiol, adroddwyd bod microRNAs (miRNAs) yn chwarae rhan bwysig yn rheolaeth ôl-drawsysgrifol genynnau sy'n ymwneud â chynnal proteostasis yn ystod oes mewn sawl meinwe organeb. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn cydgrynhoi adroddiadau a gyhoeddwyd yn ddiweddar sy'n dangos sut mae miRNAs yn rheoleiddio prosesau sylfaenol sy'n gysylltiedig â phroteostasis sy'n berthnasol i heneiddio meinwe, gyda phwyslais ar y ddau feinwe a astudiwyd fwyaf, meinwe'r ymennydd, a chyhyr ysgerbydol. Rydym hefyd yn archwilio persbectif sy'n dod i'r amlwg ar rôl rhwydweithiau rheoleiddio miRNA mewn agregu protein sy'n gysylltiedig ag oedran, nodwedd hysbys o heneiddio a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, i egluro ymgeiswyr posibl miRNA ar gyfer targedau diagnostig a therapiwtig gwrth-heneiddio.
Geiriau allweddol:miRNA; meinwe mamalaidd yn heneiddio; agregu protein sy'n gysylltiedig ag oedran; rhwydwaith proteostasis
1. Rhagymadrodd
Erbyn 2050, bydd 22 y cant o boblogaeth y byd dros 60 oed, a fydd yn arwain at gynnydd yn nifer yr achosion o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran ac yn effeithio ar hirhoedledd a lles yr henoed [1]. Mae newidiadau mewn proteostasis yn nodweddiadol o glefydau niwroddirywiol sy'n gysylltiedig ag oedran fel Alzheimer's a Parkinson's, a hefyd o heneiddio arferol [2-4]. Mae dirywiad proteostasis yn cynnwys anghydbwysedd graddol mewn synthesis protein, plygu, a phrosesau diraddio dros amser sy'n arwain at fwy o gamblygu protein a straen proteotocsig sydd yn y pen draw yn lleihau hirhoedledd organeb [2,5-8].
Gall Cistanche gwrth-heneiddio
Mae cynhyrchu proteinau wedi'u cam-blygu yn arwain at agregu protein ac actifadu llwybrau ymateb straen sy'n gysylltiedig â proteostasis, a elwir gyda'i gilydd yn rhwydwaith proteostasis (PN) ac sy'n cynnwys yr ymateb sioc wres (HSR), yr ymateb protein heb ei blygu yn y reticwlwm endoplasmig ( ER)(UPREN)ac yn y mitocondria (UPRmt), y system ubiquitin-proteasome (UPS), a'r llwybr awtoffagy-lysosomaidd (ALP). Mae actifadu'r PN yn angenrheidiol i ail-blygu a/neu ddiraddio agregau protein, sy'n lleihau lefelau straen ac yn atal marwolaeth celloedd [9-12]. Mae agregu protein yn ystod heneiddio arferol hefyd wedi'i astudio mewn sawl model organebau, sef yn yr aren a'r pancreas o Rattus norvegicus [13,14], yn y galon, mêr esgyrn, a dueg Musculus [15,16], ac yn y galon. cortecs dynol[17,18]. Fodd bynnag, mae mecanweithiau sylfaenol y ffenomen hon yn parhau i fod yn aneglur hyd yma.
Mae microRNAs (miRNAs) yn ddosbarth o RNAs bach, di-godio 21 i 23 niwcleotidau o hyd sy'n rheoleiddio mynegiant genynnau ar ôl trawsgrifio trwy dargedu ac atal cyfieithu RNAS negesydd penodol (mRNA). Maent yn rheoleiddio llu o brosesau cellog, sef twf celloedd a gwahaniaethu, datblygiad organebol, gweithrediad ffisiolegol, a homeostasis celloedd[19-21]. Mewn gwirionedd, mae'r ~2500 miRNAs a adroddir mewn bodau dynol yn rheoleiddio tua 60 y cant o enynnau codio protein, tra bod pob miRNA yn rheoleiddio, ar gyfartaledd, 200 o enynnau targed trwy safleoedd targed cyflenwol [22]. Dros y degawd diwethaf, dangoswyd bod gorfynegiant miRNA a/neu arbrofion dymchwel yn newid oes yn C.elegans, D.melanogaster, ac M.musculus[23-26] yn uniongyrchol. Yn nodedig, mae astudiaethau mewn canmlwyddiant wedi darparu mwy o wybodaeth am ba mor ddeinamig yw proffiliau miRNA dynol trwy gydol heneiddio [27,28] Er enghraifft, gwelir biogenesis cynyddol miRNAs mewn canmlwyddiant o gymharu ag octogenariaid [29]. Dangosodd astudiaethau mwy diweddar fod miRNAs yn rheoleiddio prosesau sy'n gysylltiedig ag oedran, ac mae rhywfaint o dystiolaeth yn cysylltu miRNAs â chydgasglu protein mewn meinweoedd mamalaidd, sef yn yr ymennydd a chyhyr ysgerbydol [30,31].
Serch hynny, gall mynegiant miRNA fod yn feinwe-benodol neu'n benodol i gell, ac ar yr un pryd, gall miRNAs fod yn ymreolaethol nad ydynt yn gelloedd, gan weithredu fel cyfryngwyr ar draws meinweoedd amrywiol [32]. Gall newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedran sy'n effeithio ar deuluoedd miRNA penodol amrywio ar sail math o gelloedd a meinwe, gan wneud y dadansoddiadau hyn yn heriol oherwydd cymhlethdod a rhyng-gysylltiad y rhwydweithiau miRNA mewn un organeb [19,26]. Yn ogystal, cafodd miRNAs cylchredol (c-miRNAs) a'u gwennoliaid (hy, fesiglau allgellog) eu nodi'n ddiweddar fel marcwyr heneiddio ffisiolegol iach, gyda miR-19a-3p a miR-19 b-3p canfuwyd bod cynnydd mewn unigolion sy'n heneiddio ond wedi gostwng mewn canmlwyddiant iach, gan ychwanegu haen arall o gymhlethdod at rwydwaith rheoleiddio miRNA[27,28]. Am y rheswm hwn, mae astudiaethau blaenorol wedi darparu casgliad o miRNAs sy'n gysylltiedig â nodweddion heneiddio penodol mewn amrywiol organebau model i ddarparu gwell cynrychiolaeth o'r miRNAs sy'n gysylltiedig â heneiddio ar draws sawl meinwe [33]. Mae'r adolygiad hwn yn canolbwyntio ar adroddiadau a gyhoeddwyd yn ddiweddar ar reoleiddio miRNA o dargedau genynnau sy'n ymwneud â'r prosesau sy'n gysylltiedig â phroteostasis sy'n berthnasol i heneiddio meinwe, gyda phwyslais arbennig ar heneiddio meinwe mamalaidd.
2. Biogenesis a Rhwymo Targed miRNAs
Mae RNA polymeras II yn trawsgrifio miRNAs, gan gynhyrchu trawsgrifiadau miRNA cynradd (miRNAs blaenorol) sydd wedyn yn cael eu prosesu gan Drosha/DGC8, cymhleth microbrosesydd ensym RNase III, i gynhyrchu ~70-100 niwcleotid (nt) miRNAs rhagflaenydd dolen bonyn (cyn -miRNAs) [21,34]. Mae'r cyn-miRNAs hyn yn cael eu hallforio o'r cnewyllyn i'r cytoplasm trwy Exportin-5, protein rhwymo RNA dwbl a thrafnidiaeth niwclear sy'n ddibynnol ar RanGTP, ac yn cael ei hollti gan yr ensym RNase II Dicer, sy'n cynhyrchu {{ 13}}nt dwplecs miRNA aeddfed dwy-sownd [35,36]. Gall y miRNA darddu o ochr 5'r cyn. miRNA a elwir yn gainc "5c", neu o'r 3'end, a elwir yn llinyn "3c" [37] Yn y gorffennol, adroddwyd bod y broses o ddewis llinynnau yn dechrau gydag un o'r llinynnau miRNA dyblyg a elwir yn miR neu edefyn canllaw, a ddewiswyd a'i lwytho i mewn i'r protein Argonaute i ffurfio'r cymhleth tawelu a achosir gan miRNA (miRISC), tra bod y gainc arall, a ddynodwyd yn draddodiadol fel llinyn teithwyr neu miR', wedi'i daflu allan o'r cymhleth a'i ddiraddio [37 ]. Serch hynny, mewn rhai achosion, gellir dewis y naill edefyn neu'r llall a'i lwytho i mewn i'r proteinau Argonaute i reoleiddio mynegiant genynnau, fel yn achos miR-34 lle mae miR-34b-5p a miR{ Mae {27}}b-3p yn bresennol mewn crynodiadau sydd bron yn gyfartal mewn bodau dynol, gan ganiatáu ar gyfer targedu mRNAs [37-39] gwahanol. Y ffenomen y cyfeirir ati fel "newid braich miRNA", yw lle gall y dewis ffafriol o freichiau 3' neu 5'miRNA ar gyfer dewis llinynnau fod yn dibynnu naill ai ar y math o feinwe neu ar gyfnod datblygiadol bywyd, tra bod dad-reoleiddio hyn. Mae'r broses yn gysylltiedig â chlefyd [37-39]Gall y miRISC dargedu mRNAs penodol trwy gyfatebiaeth dilyniant rhwng dilyniant hadau llinyn canllaw miRNA wedi'i lwytho (2-7 niwcleotidau) ac yn y rhan fwyaf o achosion, y 3 rhanbarth heb eu cyfieithu (3 'UTR) o'r mRNAs targed [32,34]. Mewn rhai achosion, gall pen 3' miRNAs fynd trwy rwymo cyflenwol ffafriol i fotiffau yn rhanbarthau 5'UTR yr mRNAs targed[40,41]. Gall newid braich arwain at gronni miRNAs aeddfed gyda dilyniannau hadau wedi'u newid, sy'n newid yn sylweddol y modd y caiff mRNAs eu targedu[42] Yn ystod heneiddio, mae symudiad cyffredinol yn y mynegiant o fraichiau aeddfed 3 a 5' miRNAs, gyda 5 yn cynyddu. mynegiant 'aeddfed a gostyngiad o 3' dros amser, yn enwedig ar gyfer miR-6786 mewn samplau plasma dynol [42]. Ar yr un pryd, nodwyd miR-4423 â'r gymhareb mynegiant fwyaf o ostyngiad o 5', sef mewn llaeth y fron, y galon, y testis, bôn-gelloedd, a chelloedd gwaed, gan olygu bod amrywiadau cysylltiedig ag oedran mewn 3' i Gall cymarebau mynegiant miRNA 5'aeddfed fod yn ddibynnol ar feinwe [42]
Yn oes dilyniannu cenhedlaeth nesaf, dangoswyd bod un locws miRNA sengl yn gallu cynhyrchu sawl isoform neu isomiR miRNA gwahanol, sef amrywiadau dilyniant miRNA sydd wedi newid pen(au) 3' a/neu 5' oherwydd niwcleotid. adio, dileu, neu amnewid [43]. Gall biogenesis isomiRs fod yn ddibynnol ar dempled, gan arwain at newid niwcleotid 5' neu 3', neu'n ddibynnol ar dempled, gan arwain at olygu a chynffon RNA ôl-drawsgripiol [44]. Gellir dosbarthu IsomiRs fel 3', 5', polymorphic, a chymysg, yn dibynnu ar yr amrywiad dilyniant a'r newidiadau mewn hyd [4]. Mae addasiadau dilyniant ôl-aeddfediad megis tocio (tynnu niwcleotidau trwy alloriboniwcleasau ar y pen 3') a chynffonnau (ychwanegiad niwcleotidau trwy drosglwyddiadau niwcleotidyl terfynol ar y pen 3') yn achosi 3' isomiR (a elwir hefyd yn 3'-isomiR -trimmed a 3'-isomiR-tailed)[43-45]Mae hefyd wedi cael ei adrodd bod 5' isomiRs yn cael eu cynhyrchu i raddau helaeth gan holltiad anfanwl dilyniannau miRNA trwy Drosha a/neu Dicer[43]. Mae isomiRs polymorffig yn cynnwys newidiadau o fewn y dilyniant aeddfed ac nid ydynt wedi newid o ran hyd, tra bod isomiRs cymysg yn cynnwys newidiadau mewn hyd a dilyniant[46,47]. Yn nodedig, dangoswyd bod cynhyrchu isomiRs yn benodol i gelloedd a meinweoedd mewn mamaliaid, ac fe'u defnyddiwyd fel biomarcwyr canser ac yn gysylltiedig â chlefyd Alzheimer[48,49].
Ychydig iawn o astudiaethau sy'n egluro'n llawn rôl isomiRs yng nghyd-destun heneiddio. Yn ddiweddar, canfuwyd bod isomiR{0}}a-3p wedi cynyddu’n sylweddol mewn canmlwyddiant afiach o’i gymharu â chanmlwyddiant iach, sy’n dangos y gellir defnyddio’r isomiR hwn fel marciwr posibl ar gyfer heneiddio’n iach [28]. Ymhellach, datgelodd dilyniannu isomiR o gelloedd endothelaidd gwythiennau bogail dynol (HUVECs) a driniwyd â metformin (triniaeth ymestyn oes) yn ystod henebrwydd atgynhyrchu fod dilyniannau anganonaidd yn cyfrif am bron i 40 y cant o gyfanswm y pwll miRNA, lle mae triniaeth metformin wedi newid y perthynas yn sylweddol. digonedd o isomiRs 133 a nodwyd fel amrywiadau o 73 miRNAs unigol [50]. Yn ddiddorol, canfuwyd bod genynnau targed y miRNAs a'r isomiRs hyn yn rhan o'r llwybr ffosffatidylinositol-3-kinase (PI3K)-Akt a tharged mamalaidd y llwybr signalau rapamycin (mTOR) [50]. Yn nodedig, nodwyd y rhan fwyaf o isomiRs yr effeithiwyd arnynt gan driniaeth metformin fel 3'isomiRs; fodd bynnag, nodwyd bod tua 5 y cant yn isomiRs 5, y dangoswyd eu bod yn symud y dilyniant hadau ac yn cynhyrchu nifer fwy o enynnau targed nad oeddent yn gyffredin yn nhargedau miRNA yn yr astudiaeth hon [50]. Unwaith eto, mae'n ymddangos bod isomiRs yn farcwyr effeithiol ar gyfer gwerthuso heneiddio'n iach ac ymestyn hyd oes. Serch hynny, dylid ymchwilio ymhellach i ôl-effeithiau biolegol y newidiadau deinamig mewn isomiRs trwy heneiddio a heneiddedd.
Nododd astudiaethau fod angen cyfatebiaeth o leiaf chwe phâr o miRNA i mRNA ar gyfer tawelu mynegiant genynnau, ac oherwydd y rhwymiad cyflenwol hwn â'r mRNA targed, gall miRNAs unigol gael mRNAs targed lluosog (tua 100 mRNAs) a gallant ar yr un pryd. targedu 3-safleoedd UTR gwahanol o'r un mRNA, tra gall gwahanol miRNAs hefyd dargedu'r un mRNA, sy'n ychwanegu at gymhlethdod y canlyniadau rheoleiddio ar gyfer yr un mRNA [32]. Mae hyn yn dynodi bod pob math o gell a meinwe yn cyflwyno patrymau cymhleth iawn o miRNAs, a gall dadreoleiddio un neu fwy o gydrannau o fewn y rhwydweithiau miRNA arwain at anghydbwysedd homeostasis, hyd oes byrrach, a chlefyd [5152]. Mewn gwirionedd, mae canmlwyddiant yn dangos uwch-reoleiddio mynegiant miRNAs, sef miR-16, miR-18a, a miR-21, tra bod mynegiant mRNA o RNA Polymerase Ⅱ, Drosha, Exportin{{ 10}}, ac mae Dicer i gyd hefyd wedi'u huwchreoleiddio o'u cymharu ag octogenariaid [29].
3. Diraddio miRNA a Gyfarwyddir â Tharged a'i Rôl mewn Prosesau Cellog Sylfaenol
Mewn cyferbyniad â biogenesis miRNA, dim ond dechrau cael ei egluro yw rôl dadfeiliad/diraddio miRNA - yn enwedig diraddio miRNA wedi'i gyfeirio at darged (TDMD) - mewn iechyd a chlefyd. Mae TDMD yn digwydd pan fydd RNA targed yn gallu achosi diraddio / dadfeiliad ei miRNA cytras yn lle ennyn gormes targed, sy'n caniatáu ar gyfer modiwleiddio amrywiaeth o brosesau cellog. Mae TDMD yn digwydd pan fo rhwymiad cyflenwol helaeth yn 3'rhanbarth y miRNA, sy'n ysgogi newid cydffurfiad sy'n ysgogi'r 3'end i gael ei ryddhau o boced rhwymo parth Ago PAZ [53-55]Amlygiad dilynol o mae'r 3'end yn caniatáu ar gyfer diraddio'r miRNA yn ensymatig [54]Mae'n bosibl y bydd addasiadau ôl-drawsysgrifol o'r dilyniant miRNA hefyd yn cyd-fynd â'r broses hon, megis tocio (trwy drosglwyddiadau niwcleotidyl terfynol) a thocio (gan 3'-i{{9) }}'ecswniwcleasau), gan arwain at gynhyrchu isomiRs[56,57]. Mae targedau TDMD hefyd yn gallu trapio Ago2 mewn cydffurfiad penodol sy'n caniatáu datguddiad y pen miRNA 3' ar gyfer cynffon a thocio tra'n ymylu'n barhaus i Ago2 [54,55]. Yn ddiddorol, mae'n bosibl mesur cyfraddau dadfeiliad miRNA mewn celloedd mamaliaid trwy fethodolegau cyfunol megis labelu metabolaidd "mynd ar drywydd curiad y galon" RNA 4sU gyda dilyniant RNA trwybwn uchel, lle dangoswyd bod tocio a chynffon yn ddeinamig dros amser mewn ffibroblastau [ 57] Efallai y bydd y methodolegau hyn yn ddefnyddiol mewn astudiaethau yn y dyfodol sy'n gwerthuso pydredd miRNA trwy gydol heneiddio ffisiolegol.
Mae llond llaw o astudiaethau wedi archwilio TDMD mewndarddol a'i swyddogaeth mewn mamaliaid, gan nodi'r genynnau targed allweddol sy'n gysylltiedig â'r ffenomen hon. Er enghraifft, mae Serpinel, sy'n amgodio'r atalydd proteas serine-threonine, yn gweithredu targed TDMD i reoli diraddiad miR-30b{2}}p a miR-30c-5p mewn llygoden ffibroblastau, gan hyrwyddo ailfynediad cylchred celloedd ffibroblastau tawel[58]. Yn ddiddorol, mae pob aelod o'r teulu miR-30 (miR-30a -30b,-30c,-30d,a-30e)yn gallu i ryngweithio â Serpinel; fodd bynnag, dim ond miR{14}}b a miR-30c sy'n arddangos cyfatebolrwydd terfynol 3' estynedig (a elwir hefyd yn baru 3C) i'r trawsgrifiad Serpinel, gan brofi bod y paru 3C hwn yn sylfaenol i TDMD [58]. Gyda'i gilydd, mae'r rhyngweithiad Serpinel.miR-30b/c yn chwarae rhan reoleiddiol allweddol mewn ffenoteipiau celloedd mamalaidd trwy hwyluso ail-fynediad celloedd tawelu i gylchred celloedd. Adroddwyd bod enghraifft arall o darged TDMD mewndarddol, y genyn protein sy'n gysylltiedig ag adfywiad niwronaidd (Nrep), yn cyfeirio diraddio miR-29b trwy docio 3', gan reoli cydsymudiad echddygol cyffredinol a dysgu echddygol mewn llygod[59]. Fel arfer, mae Nrep yn cyfyngu mynegiant miR-29b i niwronau Purkinje serebelaidd yn unig, tra bod tarfu ar safle miR-29 yn Prep wedi ehangu mynegiant miR-29b i'r haen gronynnog cerebellar, gan arwain at annormal dysgu modur a chydlynu mewn llygod [59]. Yn fwy penodol, arweiniodd sgramblo safle miR-29 yn Nrep mewn celloedd epilydd niwral at absenoldeb isoformau miR-29 a gynhyrchwyd trwy docio neu gynffonnau 3'[59]. Yn ddiddorol, dangoswyd bod gan safle Prep miR-29 hefyd debygrwydd dilyniant uchel â'r libra RNA di-godio yn zebrafish, sy'n rheoleiddio ymddygiad tebyg i bryder ac archwiliadol mewn zebrafish [59]. Gyda'i gilydd, mae TDMD, trwy dargedau mewndarddol, yn hanfodol i gynnal swyddogaethau ac ymddygiadau ymennydd mamalaidd iawn ac wrth reoli ffenoteipiau cellog.
4. Mae Proffiliau Mynegiant miRNA yn Ddeinamig ac Yn Benodol i'r Meinweoedd trwy gydol Heneiddio
Yn ystod heneiddio meinwe, mae dirywiad cynyddol yn helaethrwydd miRNA, a adroddwyd gyntaf oherwydd y gostyngiadau sy'n gysylltiedig ag oedran mewn biogenesis miRNA sy'n digwydd trwy is-reoleiddio Dicer[60]. Yn wir, dangoswyd bod biogenesis miRNA yn gwella goddefgarwch straen a hirhoedledd yn C. elegans ac mewn meinwe adipose mewn llygod, tra bod miRNAs penodol yn gysylltiedig â gwrthsefyll straen a heneiddio[23,60]. Yn fwy diweddar, canfuwyd bod genynnau miRNA-biogenesis mewn gwirionedd, yn cael eu targedu'n fawr gan y miRNAs sy'n ymwneud â phrosesau sy'n gysylltiedig ag oedran, sef miRNA-71, a ddangoswyd i is-reoleiddio mynegiant miRNA byd-eang ac yn arwain at fwy o amrywioldeb mynegiant mRNA gydag oedran [19]. Mae'r canlyniadau hyn yn unol â thystiolaeth flaenorol a sefydlodd miR-71 fel un o'r miRNAs a astudiwyd fwyaf yng nghyd-destun heneiddio a hirhoedledd, gyda'i fynegiant yn cael ei uwchreoleiddio'n sylweddol trwy gydol oedolaeth gynnar i ganolig [24,25]. Yn ddiddorol, adroddwyd yn ddiweddar hefyd bod miR-71 yn ysgogi trosiant protein sy'n ddibynnol ar ubiquitin, yn benodol yn y coluddyn, gan ymestyn oes C. elegans, tra bod ei ataliad yn effeithio ar broteostasis organebol [61]. Yn benodol, mae arogleuon bwyd sy'n cael eu synhwyro gan C. elegans trwy niwronau arogleuol AWC ciliated 1) yn ysgogi rheoliad di-ymreolaeth cell o ddiraddio protein sy'n dibynnu ar ubiquitin trwy'r system ubiquitin-proteasome (UPS) a thrwy ddiraddio protein sy'n gysylltiedig â endoplasmig-reticwlwm (ER) (ERAD) a 2) yn ychwanegu at ymwrthedd straen gwres yn y coluddyn [61]. Dangosodd yr awduron fod miR-71 yn atal yn benodol protein Toll-receptor-domain (TIR-1) mewn niwronau arogleuol adain amffid"C"(AWC), tra bod miR-71 a/neu TIR{ {29}}Mae mwydod cnocell yn dangos camweithrediad UPS ac ERAD, gan ddileu dylanwad y ffynhonnell fwyd yn yr ymateb hwn [61]. Un pwynt pwysig sy'n codi yw bod rhwydweithiau rheoleiddio miRNA yn gymhleth iawn mewn sawl model organebol, ac mae'n ymddangos bod proffiliau mynegiant miRNA yn feinwe-benodol ac, ar yr un pryd, yn rhyng-gysylltiedig â meinweoedd amrywiol.
Mae'r rhan fwyaf o astudiaethau sydd wedi archwilio rôl miRNAs mewn heneiddio meinwe mamalaidd arferol wedi canolbwyntio ar arbrofion gan ddefnyddio samplau yn bennaf o'r ymennydd a meinwe cyhyrau ysgerbydol, efallai oherwydd tueddiad y meinweoedd hyn i ddatblygu clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran [62]Un a astudiwyd yn helaeth. miRNA mewn heneiddio a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran yw miR-34. Dangoswyd bod y miRNA hwn wedi'i uwchreoleiddio yn heneiddio C. elegans [63], tra bod ei orfynegiant yn ymestyn hyd oes yn Drosophila ac yn lleihau'r duedd i niwroddirywiad sy'n gysylltiedig ag oedran [64]Fodd bynnag, yn groes i organebau eraill, mae aelodau'r miR{{7} } teulu yn chwarae rhan andwyol mewn heneiddio ymennydd mamalaidd, lle canfuwyd upregulation o miR-34c yn hippocampus y llygoden mewn modelau heneiddio arferol ac AD ac mae'n gysylltiedig â dirywiad gwybyddol [65]. Ar ben hynny, mae uwch-reoleiddio cysylltiedig ag oedran o miR-29a a miR{-29b yn ymennydd y llygoden yn arwain at ddadreoleiddio'r microglia a chynnydd mewn niwro-llid, sydd hefyd yn nodwedd o heneiddio ymennydd [66]. Yn yr un modd, yn ystod y broses heneiddio, mae dirywiad ac adfywiad cyhyrau yn anghytbwys, gan arwain at golled mewn homeostasis cyhyrau. Yn ogystal, roedd miRNAs, sef miR-29, wedi'u cysylltu â sarcopenia, colled gweithrediad cyhyrau sy'n gysylltiedig ag oedran, a dangoswyd eu bod yn modiwleiddio apoptosis, henebrwydd, a signalau ffactor twf tebyg i inswlin (IGF-1). mewn celloedd cyhyrau sy'n heneiddio [67]. Felly, gellir defnyddio miRNAs fel biomarcwyr heneiddio mewn mwy nag un meinwe ac ar gyfer ffenoteipiau penodol sy'n gysylltiedig ag oedran fel sarcopenia.
Yn ddiweddar, archwiliodd grŵp o astudiaethau rôl miR-206 yn ystod heneiddio fasgwlar (sef cyhyr cardiaidd) a chyhyr ysgerbydol a homeostasis[68-74]. Roedd mynegiant estynedig o miR-206 yn gysylltiedig â heneiddio fasgwlaidd, yn enwedig mewn unigolion ag arhythmia, [74] a dangoswyd hefyd ei fod yn atal amlhau celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd ac i hyrwyddo atherosglerosis[72,73]. Mae'r astudiaethau hyn yn pwysleisio pwysigrwydd archwilio rheoleiddio miRNA mewn un meinwe mamalaidd penodol er mwyn gallu dod o hyd i dargedau therapiwtig newydd ar gyfer patholegau penodol sy'n gysylltiedig ag oedran.
O ystyried yr holl ganfyddiadau diweddar hyn, mae'n amlwg bod rhwydweithiau rheoleiddio miRNA yn cyfryngu heneiddio a hirhoedledd i ryw raddau. Fodd bynnag, mae'n hanfodol egluro rolau miRNAs ar gyfer pob model organebol oherwydd natur gymhleth rhwydweithiau rheoleiddio miRNA a'r llu o dargedau posibl a all fod gan bob miRNA. Yn yr adrannau canlynol, rydym yn tynnu sylw'n agosach at effaith dirywiad proteostasis sy'n ymwneud yn benodol ag oedran miRNAs sy'n cynnwys prosesau diraddio a chlirio protein, a grynhoir yn Ffigur 1, ac yn ymchwilio i'w dylanwad posibl ar agregu protein eang yn ystod heneiddio mamaliaid.
5. Swyddogaeth Rheoliad miRNA mewn Dirywiad Awtophagig sy'n Gysylltiedig ag Oedran yn yr Ymennydd a'r Cyhyrau Ysgerbydol
Wedi'i ddisgrifio fel prif fodylwyr sawl llwybr diraddio sy'n gysylltiedig â phroteostasis yn ystod heneiddio meinwe mamalaidd, mae adroddiadau gwyddonol wedi canolbwyntio ar rwydweithiau rheoleiddio miRNA sy'n cynnwys y llwybr awtoffagy-lysosome (ALP), gyda phwyslais arbennig ar darged mamalaidd y cyfadeilad rapamycin (mTOR), yn bennaf yn yr ymennydd a'r cyhyrau [24,75].Cynhaliodd Inukai a chydweithwyr (2012) un o'r astudiaethau cyntaf gan ddefnyddio dilyniant dwfn Solexa i nodi'r cysylltiad rhwng mynegiant gwahaniaethol miRNAs yn ystod heneiddio ymennydd a signalau mTOR [24].cistanche แอ ม เว ย์Yn yr astudiaeth hon, gostyngodd y rhan fwyaf o'r miRNAs a fynegwyd yn wahaniaethol mewn digonedd cymharol mewn 24-25-llygod mis oed o gymharu â 5-mis oed, gyda dadansoddiad cyfoethogi KEGG yn datgelu bod miRNAs, sef miR-5620 isomiR a miR{5}} isomiR, yn ymwneud â signalau mTOR/ protein kinase B(Akt)/Forkhead box class O (FOXO) [24].
Mae un math o awtoffagi, a elwir yn macroffagi, yn ymwneud â diraddio ac ailgylchu'r cydrannau sytoplasmig, gan gynnwys malurion celloedd a phroteinau wedi'u cam-blygu, sy'n cael eu pacio mewn fesiglau bilen dwbl o'r enw awtoffagosomau, sy'n cael eu hasio â lyso-somes i gael eu diraddio gan hydrolasau lysosomaidd [ 75]. Gall agregau protein gael eu hamlyncu gan awtoffagosomau a'u diraddio, a gall heneiddio newid cliriad awtoffagic trwy ddiffygion mewn ffurfiant awtoffagosom, ymasiad awtoffagosom-lysosom wedi methu, ac asideiddio lysosom [76]. Gall camweithrediad awtoffagig sy'n gysylltiedig ag oedran hefyd arwain at ddatblygu clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, sef sarcopenia a chlefydau niwroddirywiol. Am adolygiad helaeth, gweler [75]. Yn ystod heneiddio cyhyrau ysgerbydol, dangoswyd bod gweithgaredd awtoffagig yn lleihau mewn cleifion oedrannus â sarcopenia ac mewn meinwe cyhyrau murine, lle mae lefelau protein LC3, marciwr awtoffagosomau ac awtolysosomau, ac ensym tebyg i E ATG7 yn dirywio gydag oedran [{10}} 62]. Cadarnhawyd yn ddiweddar bod miR-34a yn chwaraewr allweddol mewn gweithgaredd awtoffagaidd wrth heneiddio’r ymennydd, gyda’i ddadreoleiddio’n arwain at awtophagi diffygiol a dynameg mitocondriaidd annormal mewn modelau heneiddio llygod mawr a achosir gan d-galactos [77]. Yn yr un astudiaeth hon, cafodd camweithrediad awtoffagig ei wrthdroi trwy weinyddu atalydd miR i gelloedd SH-SY5Y a achosir gan d-galactos ac arweiniodd at fynegiant uwch-reoledig o broteinau sy'n gysylltiedig ag awtophagi, sef LC3, Beclin 1, ATG7, a diraddio P62[7] Gyda'i gilydd, gall miRNA-34a fod yn darged therapiwtig effeithiol ar gyfer gwanhau a/neu wrthdroi'r dirywiad awtoffagaidd sy'n gysylltiedig ag oedran yn yr ymennydd mamalaidd.
Gall miRNAs wedi'u cyfoethogi â chyhyrau, a elwir yn myo-miRNAs, megis miR-1 a miR-206, reoleiddio targedau trwy'r llwybr PI3K/AKT/mTOR/FOXO, sy'n rheoli cylchred celloedd, ymlediad, a prosesau gwahaniaethu mewn myocytes [68-71]. Yn ddiweddar, dangoswyd bod gan gleifion hemodialysis sy'n cael hyfforddiant ymwrthedd corfforol rheolaidd lefelau is o miR-206, a arweiniodd at fwy o myogenesis a llai o galcheiddiadau cardiaidd, nodwedd o heneiddio fasgwlaidd [69]. Daeth yr awduron i'r casgliad, ar ôl hyfforddiant rheolaidd, bod is-reoleiddio miR-206 o bosibl yn ysgogi myogenesis trwy rwymo ffactor twf tebyg i inswlin 1 (IGF1) ac actifadu llwybr PI3K / AKT / mTOR [70]. Yn yr un modd, mewn cyhyr ysgerbydol dynol, nodwyd 26 miRNA i'w rheoleiddio gan oedran, ymarfer corff, neu gyfuniad o'r ddau, lle mae naw o'r miRNAs hyn, sef miR-99a{-5p, miR{{18) Mae }}b-5p, miR-100-5p, miR-199a, a miR-196b-5p, wedi dilysu dilyniannau targed o fewn y 3'UTRs o'r genynnau targed sy'n rhan o'r llwybr signalau Akt/mTOR, megis mTOR, Akt, protein cysylltiedig rheoleiddiol o gymhleth MTOR 1 (RPTOR), ac IGF1[71].
Yn nodedig, nodwyd bod miR{0}} hefyd yn hanfodol i homeostasis cyhyrau trwy gynnal awtophagi trwy dargedu protein kinase 1 (PDK1 sy'n ddibynnol ar ffosffoinositid yn uniongyrchol), hyrwyddo signalau Akt-mTORCl, a lleihau apoptosis myocyte trwy dargedu caspase 9 [69]. Roedd llygod cnwd MiR-378-yn arddangos awtophagi amhariad a chroniad mitocondria diffygiol, tra dangoswyd bod gorfynegiant miR-378 yn lleihau ffosfforyleiddiad o unc-51-fel autophagy yn actifadu kinase 1 (ULK1), gan hyrwyddo'r ffurfio awtoffagosomau, canlyniad a ddilyswyd gan fynegiant LC3 wedi'i uwchreoleiddio a puncta yn llinell gell C2C12myotube[69]. Mae'r astudiaeth hon yn bwysig oherwydd ei bod yn cadarnhau bod miR-378 yn chwarae rhan fuddiol wrth hyrwyddo awtoffagi ac yn nodi ei ddau darged uniongyrchol: (1) PDK1, sy'n actifadu Akt a mTORCl i hyrwyddo awtophagi mewn cyhyrau ysgerbydol a (2) Caspase9, sy'n atal apoptosis myocyte. Serch hynny, mae llawer o agweddau ar reoleiddio miRNA o awtophagi i'w harchwilio o hyd yng nghyd-destun heneiddio meinwe, yn enwedig mewn rhywogaethau mamalaidd.
Yng nghyd-destun agregu protein sy'n gysylltiedig ag oedran, dangoswyd bod miR-1 yn rheoleiddio swyddogaeth cyhyrau ac yn gwella pwmpio pharyngeal mewn ymateb i straen proteotocsig dros amser, tra hefyd yn atal agregiad protein polyglutamine 35 (polyQ35) yn C.elegans [30] ]. Nodwyd is-uned v-ATPase,vha-13 fel targed uniongyrchol o miR-1, sy'n rheoleiddio biogenesis a swyddogaeth lysosomaidd [30]. Felly, dylid astudio miR-1 fel strategaeth therapiwtig dybiannol ar gyfer brwydro yn erbyn agregu protein sy'n benodol i gyhyrau a gwella symudedd cyhyrau ar draws oes. Yn flaenorol, dangoswyd bod lefelau uwch o miR-1 yn hybu awtophageg gan leihau cronni agregau protein mewn celloedd C. elegans a mamaliaid[78]Yn nodedig, mewn niwronau cortigol llygoden a chelloedd HeLa, mae miR-1 yn actifadu awtoffagi trwy dargedu protein ysgogi Tre-2/Bub2/CDC16(TBC) Rab GTPase (TBC1D15) mewn ymateb i groniad o agregau huntingtin mutant[78]. Dangoswyd bod TBC1D15 yn rhwystro awtophagi trwy anactifadu Rab7, sy'n rheoleiddio ymasiad awtoffagosom a lysosom. Unwaith eto, mae miR-1 yn ymddangos yn ymgeisydd effeithiol ar gyfer therapiwteg gwrth-heneiddio sy'n targedu prosesau sy'n gysylltiedig ag awtoffagi.
6.miRNAs Cyfryngu'r System Ubiquitin-Proteosom mewn Heneiddio Ymennydd ac Atroffi Cyhyrau
Mae'r system ubiquitin-proteasome (UPS) yn broses ddiraddio proteolytig cellog sy'n cynnwys y proteasome 26S fel ei gydran ganolog, sy'n cwmpasu dwy gydran reoleiddiol 19S ac un craidd 20S [79]. Mae gweithgaredd proteasomal yn lleihau yn ystod heneiddio arferol ac mewn niwroddirywiad [80]. Yn ystod y flwyddyn ddiwethaf, mae dwy astudiaeth wedi disgrifio cyfraniad rheoleiddio miRNA ar newidiadau cysylltiedig â UPS trwy gydol heneiddio yn y cyd-destun heblaw afiechyd [81-83]. Er enghraifft, canfuwyd bod miR{10}}p wedi lleihau mynegiant yn ymennydd llygod C57BL/6 oed sy'n cael isgemia wedi'i achosi gan LPS, ac am y tro cyntaf, nododd is-uned reoleiddiol 26S proteasome nad yw'n ATPase 3 (Psmd3) fel un o'i dargedau [82]. Mae'r astudiaeth hon yn bwysig gan fod yr awduron nid yn unig wedi darparu miRNome ymennydd trwy ddilyniant miRNA aeddfed ond hefyd wedi nodi miRNA newydd yn yr ymennydd, miR-127, sy'n gysylltiedig ag apoptosis celloedd a gweithgaredd proteasomal yn ystod heneiddio ac isgemia. Ymhellach, mewn cludwyr iach o'r poly-morphism apolipoprotein E(ApoE c4), sy'n gysylltiedig â chlirio A a risg uwch ar gyfer datblygu AD, dangoswyd bod miR-153-3p wedi cynyddu, gan arwain at rwystro ffactor niwclear erythroid{{ 23}}swyddogaeth proteasomal wedi'i chyfryngu gan ffactor cysylltiedig-2(Nrf2)-gyfryngol a chroniad erythrocyte A mewn plasma [81]Yn ogystal, mae cydrannau sy'n gysylltiedig â phroteasome, megis protein 1 (Keapl) sy'n gysylltiedig ag ECH tebyg i ECH a plasma a cynyddwyd erythrocyte histone deacetylase 6 (HDAC6), hefyd mewn cludwyr Apoes4 o gymharu â rhai nad ydynt yn gludwyr [81]. Gellir defnyddio polymorphism ApoE a4, ynghyd â'r cydrannau sy'n gysylltiedig â phroteoasome a miR{-153-3p, fel marcwyr plasma neu gylchrediad ar gyfer gwerthuso pa mor agored i niwed yw croniad A a chamweithrediad proteasomal cysylltiedig yn ystod heneiddio'r ymennydd, ac, ar yr un pryd, ar gyfer gwerthuso'r duedd i ddatblygu niwroddirywiad patholegol sy'n gysylltiedig ag oedran a chydgasglu protein, gan ddarparu mesur anfewnwthiol ar gyfer cludwyr.
Nodweddir atroffi cyhyrau gan ddiraddiad protein afreolaidd trwy'r llwybr UPS [83].faint o cistanche i'w gymrydMewn cyhyr ysgerbydol, mae bys cylch cyhyr 1 (MuRF1) ac atroffi cyhyr F-box (MAFbx)/atrogin-1 yn ligasau ubiquitin E3 y credir eu bod yn ymwneud â hollbresennol swbstradau ar gyfer diraddio gan y proteasome 26S, lle mae mae cynnydd yn y cydrannau UPS hyn yn hyrwyddo atroffi cyhyrau [83]. Yn ystod atroffi cyhyrau, mae gorfynegiant o MuRFI a MAFbx/atrogin-1, tra bod atal y cydrannau hyn yn arafu colled cyhyrau [84,85].bioflavonoidauMae sawl astudiaeth wedi amlygu rôl miRNAs wrth reoleiddio mynegiant MuRFl a MAFbx/atrogin-1. Er enghraifft, dangoswyd bod miR{1}}a yn atal actifadu trosiadol MuRFl a MAFbx/atrogin-1, gan wrthweithio atroffi cyhyr mewn model llygoden atroffi cyhyrau a achosir gan ddexamethasone [86].beth yw cistancheYn ogystal, canfuwyd bod mynegiant cynyddol miR-1 cyhyr-benodol yn lleihau lefelau HSP70, yn lleihau ffosfforyleiddiad AKT ac yn arwain at actifadu FOXO3 ac yn y pen draw yn arwain at uwch-reoleiddio mynegiant MuRFl a MAFbx/atrogin-1 yn ystod atroffi cyhyrau a achosir gan dexamethasone mewn llygod [87]. Yn benodol, ar anwythiad dexamethasone, mae miR-1, yn rheoleiddio dadffosfforyleiddiad ac actifadu dilynol FoxO3a trwy signalau HSP70/Akt, sy'n atal yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol proteinau sy'n gwrthweithio atroffi cyhyrau [87] Yn fwy diweddar, ataliad o MuRF1 a MAFbx/ dangoswyd bod trawsgrifiad atrogin yn gwella colled cyhyrau yn y cyhyr ysgerbydol (yn benodol, y cyhyrau gastrocnemius) o lygod sy'n dueddol o heneiddio 8 (SAMP8) sy'n cyfateb i oedran o'r wythnos oed. -llygod cyflymedig sy'n gwrthsefyll y llygoden (SAMR1) yn dilyn symbyliad ag epigallocatechin-3-gallate (EGCG), cydran catechin mewn te gwyrdd y gwyddys ei fod yn lleddfu colled cyhyrau [88]. Dangoswyd bod EGCG yn atal myostatin ac yn dadreoleiddio miR-486-5p, sy'n atal yn uniongyrchol homolog ffosffatase a tensin (PTEN), gan ychwanegu at ffosfforyleiddiad Akt ac yn arwain at ataliad FoxOla gweithredol ac atal MuRFl a MAFbx/atrogin{{ 25}} trawsgrifiad yn y cyhyr ysgerbydol o 40-wk-old-old SAMP8 llygod yn ogystal ag mewn cyfnod hwyr celloedd myoblast C2C12 [88]. Datgelodd yr astudiaeth hon ymyriad colli cyhyrau unigryw gan ddefnyddio cydran EGCC o de gwyrdd i newid rheoliad miRNA yn y broses ubiquitin-proteasome a signalau PI3K/Akt/FOXO mewn cyhyr ysgerbydol. Mewn gwirionedd, mae'r canfyddiadau hyn yn darparu tystiolaeth bod actifadu UPS sy'n gysylltiedig â miRNA yn hyrwyddo atroffi cyhyrau yn bennaf trwy dargedu MuRFI a MAFbx/atrogin-1 mewn cyhyr ysgerbydol.
7.miRNAs fel UPR a Rheoleiddwyr Cydgasglu Protein
O dan amodau straen, mae proteinau wedi'u cam-blygu yn cronni yn y lumen ER ac yn achosi'r UPRER ar gyfer diraddio'r proteinau hyn trwy dri llwybr allweddol, sef y protein kinase tebyg i RNA ER kinase (PERK), yr ensym sy'n gofyn am inositol-1 alpha (IRE-1o)/protein rhwymo X-box-1 (XBP-1), a'r llwybrau ffactor trawsgrifio actifadu 6(ATF6)[890]. Mae gweithgaredd UPRFR yn cael ei leihau yn ystod amodau straen ER sy'n heneiddio, tra bod gorfynegiant o XBP-1 yn gallu gwella ymwrthedd straen ER a hirhoedledd [89,90]. Ar y cyfan, mae'n amlwg bod yr UPRER yn chwarae rhan swyddogaethol mewn heneiddio a hyd oes.
Adroddwyd bod miRNAs naill ai'n modiwleiddio'r ymateb straen ER yn uniongyrchol neu, mewn cyferbyniad, yn cael eu rheoleiddio trwy straen ER [91]. Mewn gwirionedd, gall synwyryddion straen ER, sef PERK, reoleiddio mynegiant miRNA yn uniongyrchol gan gydlynu signalau pro- a gwrth-apoptotig ar straen ER [92]. Er enghraifft, mae miR{4}}c-2-3p trwy signalau cyfryngol PERK yn arwain at ostyngiad mewn XBP-1 mRNA, sydd wedyn yn hyrwyddo marwolaeth celloedd mewn ffibroblastau NIH-3T3 [92 ]Yn ystod straen ER, mae is-reoleiddio'r teulu miR-106b{{-} trwy actifadu PERK yn caniatáu ar gyfer actifadu genynnau teulu lymffoma B-gell B pro-apoptotig 2 (BCL-2) megis Bim, gan ysgogi apoptosis a achosir gan ER-straen mewn llinellau cell [93]. Canfuwyd is-reoleiddio'r teulu miR106b-25 ac apoptosis a achosir gan straen ER hefyd mewn model llygoden ALS (mutant SOD1 G93A), sy'n cysylltu'r teulu miRNA hwn a'i dargedau â niwroddirywiad yn ALS[93]. Yn ddiweddar, yn niwronau cortigol a hippocampal llygod, ar ysgogiad gyda glyciad uwch o gynhyrchion terfynol albwmin serwm buchol (AGE-BSA) i achosi straen ER,miR-24,-27b,{{{{{}). Canfuwyd bod 30}},-224,-290,-351,a{34}} wedi'u dadreoleiddio, tra bod mRNA o dargedau UPR (Prk, Irela, Chop, a Puma) eu huwchreoleiddio, gan ddangos felly bod y miRNAs hyn yn reoleiddwyr UPR tebygol [94]Gan ddefnyddio algorithmau miRNA-targed-rhagfynegi, canfu'r awduron fod PERK wedi'i dargedu gan miR-24 a miR-488, Irelo gan miR{{ 40}},-124,-290,-351, a -488, Torri gan miR-224,aPuma gan miR-24,{{ 47}}b, a -351 [94]. Ar ôl dod i gysylltiad â siwgrau, mae glyciad datblygedig proteinau yn arwain at ryngweithio rhwng cynhyrchion terfynol glyciad uwch (AGEs) a RAGE (derbynnydd AGEs), sy'n hyrwyddo cronni proteinau gwenwynig afreolaidd, straen ocsideiddiol cellog dilynol, a straen ER[94]. Yn ogystal, canfuwyd rhai o'r miRNAs hyn hefyd mewn astudiaethau proffilio mynegiant mewn niwroddirywiad, sef miR-27b, -124, a -488 [95], sy'n awgrymu y gall y miRNAs hyn fod yn addas arwyddion heneiddio yn y ddau gyd-destun. Serch hynny, mae perthynas achosol uniongyrchol rhwng agregu protein a dadreoleiddio miRNA i'w sefydlu o hyd yng nghyd-destun heneiddio'n iach a niwroddirywiad patholegol sy'n gysylltiedig ag oedran.
8. Mae Proteinau Rhwymo miRNA hefyd yn Rheoleiddio Hyd Oes trwy Gydrannau Rhwydwaith Proteostasis
Mae nifer o adroddiadau wedi dangos bod proteinau sy'n rhwymo miRNA yn rheoleiddio heneiddio trwy gydrannau rhwydwaith proteostasis. Yn C. elegans, er enghraifft, dangoswyd bod Argonaute, Dicer, Drosha, a DGCR8/Pasha yn rheoli heneiddio a hirhoedledd [19,24,25]. Dangoswyd bod Argonaute-1 (alg-1) yn hybu hirhoedledd, tra bod Argonaute-2(alg-2)yn byrhau hyd oes lle mae llawer o'r genynnau a fynegwyd yn wahaniaethol yn alg mutant{{10} }} ac alg-2 Mae C elegans yn rhan o lwybr signalau inswlin/IGF{-1, gyda rheoleiddio drwy DAF. 16/FOXO [96]. Ymhellach, yn benodol mewn alg-1 mutants, canfuwyd bod ffactor sioc gwres 1 (hsf1), ffactor trawsgrifio sy'n rhan o'r ymateb straen sioc gwres, wedi'i isreoleiddio [96]. Mae diwylliannau cell agregu Huntingtin a modelau llygoden, yn ogystal â samplau post-mortem gan gleifion â chlefyd Huntington, hefyd wedi dangos bod Argonaute-2(AGO2), un o gydrannau craidd RISC, yn ail-leoli ac yn cronni yn y gronynnau straen. lleoli yn y niwronau striatal sy'n mynegi agregau Huntingtin mutant (mHTT), gan felly lesteirio ymasiad awtophagosome a lysosome hwyr ac, ar yr un pryd, yn arwain at gynnydd byd-eang mewn mynegiant miRNA [31]. Fodd bynnag, oherwydd ail-leoli AGO2 a ffurfio cyfadeiladau miRNA AGO mewn gronynnau straen, nododd yr awduron fod gweithgaredd miRNA cyffredinol, yn enwedig tawelu targed, yn cael ei rwystro mewn niwronau sy'n mynegi mHTT [31]. Yn yr achos hwn, dangoswyd bod agregau protein yn ymyrryd â chlirio awtoffagic, sy'n hyrwyddo cronni AGO2 a newidiadau mewn lefelau a gweithgaredd miRNA, gan arwain o bosibl at ddifrod niwronaidd. Mae'r canlyniadau hyn yn cyflwyno persbectif newydd, wedi'i grynhoi yn Ffigur 2, sy'n tynnu sylw at rôl agregu protein sy'n gysylltiedig ag oedran mewn camweithrediad awtoffagic, biogenesis miRNA, a gweithgaredd miRNA yn ystod heneiddio mamaliaid (Ffigur 2).
goroesiad niwronau trwy leihau bregusrwydd yn benodol i straen ER a achosir gan thapsigargin, gan awgrymu bod biogenesis miRNA trwy Dicer yn niwro-amddiffynnol yn erbyn straen ER. Gall dadreoleiddio Dicer yn ystod heneiddio beryglu biogenesis miRNA ac arwain at straen ER cronedig a niwroddirywiad niwronau dopamin[9]. Mae technegau dilyniannu arloesol megis croesgysylltu wedi'i wella â riboniwcleosid ffoto-actifadwy a dilyniannu imiwnopreswyliad (PAR-CLIP) wedi nodi swyddogaethau amgen Dicer mewn celloedd dynol yn ogystal ag yn C.elegans, lle dangoswyd bod Dicer yn ymwneud â diraddio sawl adeileddol. RNAs nad oedd modd eu canfod o'r blaen gyda methodolegau eraill [9]
Ar ben hynny, gall Drosha hollti strwythurau pin gwallt sydd wedi'u hymgorffori mewn mRNAs, gan eu hansefydlogi ac felly rheoli mynegiant mRNA yn uniongyrchol. Dangoswyd bod Drosha yn hollti mRNAs ar gyfer ffactorau gwahaniaethu sy'n sylfaenol ar gyfer niwrogenesis[10]. Yn ogystal, ar haint firaol, adroddwyd bod Drosha yn cael ei allforio i'r cytoplasm i hollti RNA genomig firaol er mwyn atal atgynhyrchu firaol [101,102]. Mae ffosfforyleiddiad ac allforio niwclear Drosha hefyd yn digwydd yn dilyn sioc gwres a straen ocsideiddiol, gan amharu ar fiogenesis miRNA wedi'i gyfryngu gan Drosha[103]. Mae techneg dilyniannu arloesol arall, o'r enw imiwnodiad a dilyniannu croesgysylltu fformaldehyd (fCLIP-seq), wedi datgelu bod Drosha yn hollti swbstradau an-ganonaidd sy'n tarddu o loi di-miRNA i binnau gwallt byr, gan gynhyrchu RNAs bach[104]Protocolau gan ddefnyddio PAR-CLIP a fCLIP can nodi rhyngweithiadau posibl rhwng proteinau sy'n rhwymo miRNA a RNAS strwythurol mewn samplau meinwe ac yng nghyd-destun clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran [104]. Gyda'i gilydd, mae canlyniadau'r astudiaethau hyn yn darparu llwybrau ymchwil newydd ar gyfer targedu cydrannau biogenesis miRNA i newid mynegiant miRNA, ac o bosibl targedau mRNA newydd, er mwyn cynyddu effeithlonrwydd rhwydwaith proteostasis wrth glirio proteinau gwenwynig a gwanhau agregu protein sy'n gysylltiedig ag oedran.
9. Casgliadau
Prif nod yr adolygiad hwn oedd darparu tystiolaeth gefnogol, yn seiliedig ar astudiaethau diweddar, ar gyfer y gobaith newydd cyffrous y gall miRNAs, ac i ryw raddau proteinau sy'n rhwymo miRNA, reoleiddio proteostasis yn uniongyrchol, sy'n berthnasol i ehangu hyd oes organeb, a gallant hefyd yn cael ei ddefnyddio fel marcwyr o heneiddio meinwe iach ar gyfer cymariaethau â chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran. Yn nodedig, mae'n ymddangos bod genynnau targed miRNA mewn llwybrau diraddio sy'n gysylltiedig â proteostasis fel y systemau UPS ac ALP yn hynod o feinwe-benodol yn ymennydd mamalaidd a chyhyr ysgerbydol yn ystod heneiddio, ar draws modelau organebol amrywiol. Yn ogystal, mae rôl rheoleiddio miRNA yn y camweithrediad cysylltiedig ag oedran o ddiraddio protein a mecanweithiau clirio wedi dod hyd yn oed yn fwy amlwg mewn astudiaethau diweddar o ymennydd mamalaidd a meinweoedd cyhyrau ysgerbydol.prynu cistancheYn seiliedig ar y canfyddiadau sy'n dangos rheoleiddio proteostasis trwy gyfrwng miRNA yn ystod heneiddio mamaliaid, rydym yn damcaniaethu y dylai astudiaethau yn y dyfodol archwilio perthynas achosol uniongyrchol rhwng cydgasglu protein a dadreoleiddio miRNA yng nghyd-destun heneiddio'n iach a niwroddirywiad patholegol sy'n gysylltiedig ag oedran ac atroffi cyhyrau, sy'n yn cael eu cynrychioli yn Ffigur 2. Gan fod rhai proffiliau miRNA sy'n gorgyffwrdd wedi'u newid yng nghyd-destun normal a phatholegol heneiddio, gallai'r potensial i fodiwleiddio miRNAs, yn enwedig cynyddu lefelau miRNAs sy'n targedu clirio protein a genynnau sy'n gysylltiedig ag awtophagi, fod yn berthnasol i'r dyfodol strategaethau therapiwtig gwrth-heneiddio.
Cyfraniadau Awdur: Cysyniadoli, SF, VM, ARS a MAS; ysgrifennu — paratoi drafft gwreiddiol, SF; ysgrifennu — adolygu a golygu, SF, VM., MF, AR, GM, ARS a delweddu MAS, SF a VM; adnoddau,GM, A.RS.a MAS;goruchwyliaeth, A.RS.a M.ASS, caffael cyllid, GM, ARS a MASSMae pob awdur wedi darllen a chytuno i fersiwn gyhoeddedig y llawysgrif.
Ariannu: Ariannwyd yr ymchwil hwn gan SEFYDLIAD GWYDDONIAETH A THECHNOLEG PORTUGUESE (FCT) a FEDER (FUNDO EUROPEU DE DESENVOLVIMENTO RHANBARTHOL) trwy'r RHAGLEN WEITHREDOL COMPETE2020 AR GYFER CYSTADLEUAETH A RHYNGWLADOL-IZATION (POCI) (Genptome: FEDER-022184;WISDOM: POCI-0145-FEDER-029843); MEDICIS(CENTRO-01-0246-FEDER-000018); a phrosiect "Peiloto ar gyfer ymhelaethu ar strategaeth uma ailwampio rhanbarthol ar gyfer meddyginiaeth wedi'i phersonoli/gywirdeb"Grant(CENTRO-08-5864-FSE{{9}) }).
Cefnogir uned ymchwil iBiMED gan FCT (UID/BIM/04501/2020). Mae SF ac MF yn cael eu cefnogi’n uniongyrchol gan grantiau FCT (SFRH/BD/148323/2019 a SFRH/BD/131736/2017). Cefnogir A.RS. gan gontract ymchwil ategol CEEC unigol (CEECIND/00284/2018).
Mae'r erthygl hon wedi'i thynnu o Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 3232. https://doi.org/10.3390/ijms23063232 https://www.mdpi.com/journal/ijms
