Rôl PPAR Alffa ym Modyliad Imiwnedd Cynhenid ​​Rhan 1

Crynodeb:

Mae derbynnydd peroxisome-activated proliferator yn rheolydd grymus o metaboledd systemig a cellog a homeostasis ynni, ond mae hefyd yn atal adweithiau llidiol amrywiol. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn canolbwyntio ar ei rôl yn rheoleiddio imiwnedd cynhenid; yn benodol, rydym yn trafod cydadwaith PPAR â signalau ffactor trawsgrifio llidiol, signalau derbynnydd adnabod patrwm, a'r system endocannabinoid. Rydym hefyd yn cyflwyno enghreifftiau o swyddogaethau imiwnofodyleiddio sy'n benodol i PPAR yn ystod heintiau parasitig, bacteriol a firaol, yn ogystal ag ymdrin â nifer o faterion sy'n gysylltiedig â phrosesau imiwnedd cynhenid, megis cynhyrchu rhywogaethau nitrogen ac ocsigen adweithiol, ffagocytosis, a swyddogaethau effeithydd macroffagau, celloedd lymffoid cynhenid, a chelloedd mast. Mae'r ffenomenau a ddisgrifir yn annog cymhwyso gweithyddion PPAR mewndarddol a ffarmacolegol i liniaru anhwylderau cefndir imiwnolegol a datblygu datrysiadau newydd sy'n cynnwys actifadu neu ataliad PPAR.

Mae derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome (PPAR) yn ffactor trawsgrifio pwysig sy'n chwarae rhan allweddol mewn metaboledd celloedd, rheoleiddio imiwnedd, amlhau celloedd, a gwahaniaethu. Mae'r berthynas rhwng PPAR ac imiwnedd wedi'i hastudio'n eang, gan gynnwys y pwyntiau canlynol: 1. Rheoleiddio PPAR ar gelloedd imiwnedd: Mae PPAR yn effeithio ar ddwysedd a chyfeiriad ymateb imiwn trwy effeithio ar wahaniaethiad, ymlediad a swyddogaeth celloedd imiwnedd. Er enghraifft, gall PPAR atal swyddogaeth macroffagau M1 a chynyddu nifer a gweithgaredd macroffagau M2, a thrwy hynny atal yr ymateb llidiol. 2. Rheoleiddio PPAR o ymateb llidiol: Mae PPAR yn ymwneud â rheoleiddio ymateb llidiol a mudo celloedd imiwnedd ac ymdreiddiad oherwydd bod ymateb llidiol yn ymateb imiwn y corff i haint ac anaf. Gall actifadu PPAR atal datblygiad ymatebion llidiol a lleihau'r difrod a'r boen a achosir gan lid. Mae imiwnedd nid yn unig yn bwysig yn yr agweddau hyn, ond mae angen inni hefyd wella imiwnedd yn ein bywyd bob dydd i atal goresgyniad firws. Gwelsom y gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol. Mae Cistanche yn cynnwys amrywiaeth o gydrannau sy'n weithredol yn fiolegol, megis polysacaridau, a dau fadarch Gall y cynhwysion hyn ysgogi celloedd amrywiol y system imiwnedd a chynyddu eu gweithgaredd imiwnedd.

Cliciwch atodiad cistanche deserticola

Geiriau allweddol:

derbynyddion adnabod patrwm; ffagocytosis; synthase nitrig ocsid; ffenffibrad; oleoylethanolamide; palmitoylethanolamide.

1. Rhagymadrodd

Mae imiwnedd cynhenid ​​yn cynnwys set soffistigedig o brosesau amddiffynnol, sy'n esblygiadol yn hen iawn ac yn tarddu ar yr un pryd â datblygiad organebau amlgellog. Mae'r amddiffyniad yn erbyn pathogenau goresgynnol yn fecanwaith ffisiolegol hanfodol sy'n gwarantu goroesiad. Mae datblygiad y mecanweithiau hyn yn amlygiad o hil gyson rhwng pathogenau (gan gynnwys goresgynwyr pro- ac ewcaryotig ungellog) a gwesteiwyr. Mae'r prosesau biolegol sy'n gysylltiedig â'r ymateb imiwn cynhenid ​​​​yn gymhleth iawn ac wedi'u rheoleiddio'n dynn ar lefelau lluosog, oherwydd gallant fod yn niweidiol iawn pan gânt eu gadael heb oruchwyliaeth. Datgelodd datblygiadau diweddar wrth egluro rheoliad o'r fath rwydwaith trwchus o gysylltiadau rhwng swyddogaethau celloedd imiwnedd, llwybrau signalau, a metaboledd cellog. Mae derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome (PPAR) wedi dod i'r amlwg fel chwaraewr pwysig yn y rhwydwaith hwn, a nod yr adolygiad hwn yw cyflwyno sawl agwedd ar ei ymwneud â rheoleiddio imiwnedd cynhenid.

2. Y Safbwynt Newydd ar Imiwnedd Cynhenid

Mae imiwnedd cynhenid ​​wedi esblygu i adweithio'n gyflym iawn i anaf neu ymlediad, ac mae'n golygu bod ystod eang o ymatebion ymfflamychol o natur benodol braidd yn cael eu rhoi ar waith ar unwaith. Yn draddodiadol, roedd diffyg cof yn cael ei ystyried yn nodwedd gynhenid ​​o imiwnedd cynhenid; serch hynny, mae darganfyddiadau diweddar yn y maes hwn wedi arwain at adolygiad trylwyr o'r llun hwn a chyflwyniad o'r cysyniad o 'gof imiwnedd cynhenid' (adolygwyd yn [1]). Mae'r cof imiwn cynhenid ​​​​yn sylweddol wahanol i'w gymar addasol oherwydd nad oes ganddo brosesau ad-drefnu genynnau somatig a derbynyddion penodol sy'n adnabod epitopau.

Oherwydd y gwelliant graddol yn dibynnu ar hanes rhyngweithiadau lletyol-pathogen, fe'i gelwir hefyd yn 'imiwnedd hyfforddedig', gyda digwyddiadau ailgyfuno genetig yn cael eu disodli gan ddatblygiad argraffnod epigenetig a/neu newidiadau mewn trawsgrifiad miRNA. Datgelodd yr arsylwadau o ymddygiad y celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​yn ystod amlygiad i bathogenau anghysylltiedig amrywiol y ffenomen 'priming', lle mae cyswllt blaenorol ag un gydran ficrobaidd yn modiwleiddio'r ymateb i heriau pathogenig eraill [1,2]. Gall y modiwleiddio hwn ffurfio math penodol o groes-amddiffyniad, sy'n cael ei amlygu gan wrthwynebiad gwell amhenodol i ail haint ar ôl pennod o gydnabyddiaeth patrwm moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogen (PAMP) gan dderbynyddion adnabod patrwm (PRRs) [2].

Mae ffenomenau o'r fath wedi'u hadrodd mewn pryfed (larfa Tenebrio Molitor) [3], yn planaria (Schmitdtea mediterranea) [4], ac yn wystrys y Môr Tawel Crassostrea gigas [5]. Yn nodedig, mae infertebratau, nad oes ganddynt fecanweithiau imiwnedd addasol sy'n seiliedig ar lymffocytau ac sy'n dibynnu'n llwyr ar ymatebion cynhenid ​​​​i frwydro yn erbyn heintiau, wedi datblygu lefel uchel o amrywiaeth dilyniant a chymhlethdod strwythurol PRRs (ee, lectinau, derbynyddion tebyg i doll (TLRs), a NOD). / Proteinau tebyg i NLR (gweler Adran 4.4)), yn ogystal â phroteinau hydawdd neu allgellog sy'n gysylltiedig â ffibrinogen (FREPs) [6,7]. Mae adnabod PAMPs, fel -1,3-glwcanau a pheptoglycan, yn sbarduno mecanweithiau effaith gwrthficrobaidd infertebratau penodol, er enghraifft, actifadu prophenoloxidase (a hemocyaninau cysylltiedig) sy'n cataleiddio ffurfiant melanin o dihydroxyphenylalanine adweithiol (DOPA) a canolradd DOPAquinone [8,9].

Tri phrif gam yr ymateb cynhenid ​​yw (1) adeiladu rhwystr ffisegol a chemegol, (2) adnabod goresgynwyr tramor a gwahaniaethu oddi wrth elfennau strwythurol 'hunan', a (3) ffagocytosis a chynhyrchu cyfansoddion sytotocsig sy'n helpu i ddinistrio gronynnau wedi'u hamlyncu neu'n cael eu rhyddhau i niweidio gwrthrychau sy'n rhy fawr i gael eu ffagocytosed. Er enghraifft, mae celloedd epithelial amrywiol nid yn unig yn ffurfio rhwystr corfforol o epitheliwm sy'n amddiffyn y corff rhag yr amgylchedd allanol ond hefyd yn secrete ensymau hydrolytig a larymau fel peptidau gwrthficrobaidd amrywiol (AMPs) [10].

Er mwyn gwahaniaethu rhwng moleciwlau a chelloedd hunan a thramor, mae PRRs yn rhwymo moleciwlau penodol sy'n nodweddiadol ar gyfer rhai grwpiau o bathogenau cyffredin o darddiad firaol, bacteriol neu ffwngaidd, megis asidau niwclëig a'u cydrannau (ee, RNA llinyn dwbl, CpG anmethylated sy'n cysylltu â DNA, niwcleotidau, a niwcleosidau), cydrannau cellfuriau saccharid (ee, peptidoglycan, lipopolysaccharid, chitin, a zymosan), ffosffolipidau (hy, cardiolipin o darddiad microbaidd), neu broteinau penodol (ee, peptidau sy'n cynnwys formylmethionine a fflangell), a ystyrir fel arfer fel PAMPs. Mae'r un mecanweithiau'n gyfrifol am yr ymateb i gynnwys celloedd tarfu a ryddhawyd yn ystod necrosis, sy'n imiwnogenig, megis peptidau ffurfiedig mitocondriaidd, pilen mitocondriaidd fewnol sy'n cynnwys cardiolipin, ac ATP (patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod, DAMPs) [11,12]. Mewn lleoliad lle mae ymlediad neu anaf di-haint yn digwydd, mae ffagocytosis sy'n arwain at ddileu perygl yn cael ei sbarduno. Fe'i cynhelir gan ffagosytau proffesiynol (neutrophils polymorphonuclear, monocytes mononuclear, a macrophages sy'n byw mewn meinweoedd), ffagosytau para-broffesiynol (celloedd dendritig), a phagocytes nonprofessional (celloedd epithelial a ffibroblasts) [13,14].

Yn ystod ffagocytosis, mae angen dinistrio'r gronynnau amlyncu neu gelloedd microbaidd yn fewngellol gan amrywiaeth o foleciwlau microbicidal sy'n cael eu storio mewn gronynnau cytoplasmig, megis peptidau gwrthficrobaidd (AMPs, ee, leukocidin ac amddiffynfeydd), ensymau proteolytig (ee, elastase, cathepsin G, colagenase). , gelatinase, a metalloproteinases), a rhywogaethau ocsigen adweithiol, nitrogen, a halogenaidd [15]. Cynhyrchir rhywogaethau ocsigen adweithiol sytotocsig yn ystod pyliau anadlol ac maent yn cynnwys yr anion superoxide (O•-), a gynhyrchir gan NADPH oxidase, yn ogystal â hydrogen perocsid a gynhyrchir gan superoxide dismutase o O•−. Mae NADPH oxidase, sy'n cael ei ymgynnull o'r trawsbilen cytochrome b558, is-unedau ffox cytosolig niferus (phagocyte oxidase), a GTPase Rac2 bach, yn rhyddhau O• - yn uniongyrchol i'r phagosome neu'r gofod allgellog [16].

Gall ffracsiwn bach o superocsid (tua 1 y cant) arwain at radical hydrocsyl adweithiol iawn mewn adwaith ag ïonau fferrig (Fe3 plus ) [16,17]. Mae Neutrophil myeloperoxidase yn defnyddio hydrogen perocsid a halidau i ffurfio asidau hypochlorous neu hypobromous, yn ogystal â chloraminau bactericidal iawn. Mae ffagosytau mononuclear yn mynegi synthase nitrig ocsid anwythadwy ac yn cynhyrchu ocsid nitrig sytotocsig (NO) o arginin. Yn ystod cyfnod gweithredol byrstio ocsideiddiol, mae NO, sy'n tryledu'n rhydd ar draws pilenni, yn adweithio ag O•−, gan arwain at berocsinitrit (ONOO−), asiant ocsideiddiol cryf sy'n gallu achosi niwed nitradol neu ocsideiddiol i broteinau a lipidau celloedd microbaidd [ 18]. Ar gamau diweddarach ffagocytosis, mae'r phagosome yn asio â lysosomau asidig cryf i ffurfio phagolysosomau sydd hefyd yn cynnwys nifer o ensymau hydrolytig, megis proteinasau, lipasau, a lysosym.

3. Y Prif Boblogaethau o Gelloedd Imiwn Cynhenid

Mae ffagosytau proffesiynol, fel neutrophils, monocytes/macrophages, neu ficroglia, yn chwarae rhan ganolog mewn imiwnedd cynhenid ​​oherwydd eu bod yn cyflawni tasgau rheoleiddiol ac effaith. Mae macroffagau meinweoedd ymylol yn perthyn i'r system reticuloendothelial ac fe'u gelwir dan amrywiol enwau arferol yn ôl lleoleiddio: celloedd Kupffer (afu), celloedd Langerhans (croen), osteoclast (asgwrn), ac ati. Mae microglia hefyd yn ffagosytau medrus o darddiad myeloid sy'n byw yn unig yn y system nerfol ganolog ac yn rhannu nifer o nodweddion cyffredin â macrophages [19]. Mae cynhwysedd phagocytig monocytes a macroffagau sy'n deillio o monocyte yn dibynnu ar batrwm mynegiant marcwyr wyneb penodol, yn ogystal â'u polareiddio ffenotypig.

Dangosodd adroddiad diweddar [20] fod macroffagau M2 (wedi'u hysgogi ag IL-4 ac IL-10) yn cyflwyno cynhwysedd phagocytig deublyg uwch o E. coli na macroffagau M1 (IFN , LPS-ysgogol), a'r lefel mynegiant marciwr arwyneb CD209 yn cydberthyn yn uniongyrchol â chynhwysedd ffagosyt uchel. Mae'r llu o ysgogiadau yn pennu pa lwybr y mae'r gell yn ei ddilyn, a elwir yn 'polareiddio'. Mae macroffagau polariaidd M1- yn ymateb i actifadu 'clasurol' fel y'i gelwir gan sytocinau prolidiol nodweddiadol, megis IFN , yn secretu ffactorau prolidiol eraill (TNF , IL{ {9}} , IL-6, ac IL{ {11}}) a chemocinau (ee, CCL1, CCL5, a CXCL10) i recriwtio poblogaethau leukocyte eraill, a rhyddhau NO cytotoxic (gweler isod). Mae macroffagau M2 yn cynrychioli ffenoteip gwrthlidiol gwrthgyferbyniol o ganlyniad i'r actifadu 'amgen' fel y'i gelwir gan heintiau IL-4, IL-13, parasitig (helminth, ffwngaidd), neu ffactorau gwrthimiwnedd, megis fel IL-10 a glucocorticoids. Maent yn mynegi derbynnydd mannose (CD206) ac arginase-1, ac maent yn secretu'r cytocinau gwrthlidiol IL-10, TGF- , a polyamines troffig (putrescine, spermidine, ac ati), gyda'i gilydd yn cyfrannu at ddatrys llid ac adfywio meinwe [21,22]. Yn ddiweddar, ehangwyd a chyfoethogwyd patrwm M1/M2 gyda rhagor o fanylion, megis rhannu'r grŵp M2 yn ffenoteipiau mwy penodol M2a, M2b, M2c, a M2d [23,24]. Fodd bynnag, ar hyn o bryd mae barn yn bodoli, oherwydd plastigrwydd macrophage, fod yna gontinwwm o ffenoteipiau yn hytrach na phroffiliau celloedd unigryw, unigryw a chyfyngedig [25].

Yn ogystal â'r ffagosytau proffesiynol ac amhroffesiynol a grybwyllwyd uchod, mae poblogaethau celloedd eraill yn cymryd rhan yn yr amddiffyniad imiwnedd cynhenid, sef, celloedd lymffoid cynhenid ​​​​(ILCs) o linach lymffoid a chelloedd mast, eosinoffilau, basoffilau, a chelloedd atal sy'n deillio o myeloid o linach myeloid [ 25]. Mae celloedd mast, sy'n secretu heparin a histamin, yn byw mewn llawer o feinweoedd ac organau, fel meinwe gyswllt, croen, ysgyfaint, mwcosa gastroberfeddol, ac yn agos at bibellau gwaed [26].

Mae celloedd atal sy'n deillio o myeloid (MDSCs) yn ffurfio poblogaeth heterogenaidd a phlastig o gelloedd o darddiad myeloid sy'n atal ymatebion celloedd T a gallant hyrwyddo gwahaniaethu tuag at Tregs [25,27]; felly, maent yn cyfrannu'n weithredol at ddatrys llid trwy gael eu recriwtio i safle llid gan cytocinau proinflammatory, megis IL-6.

Mae'r grŵp olaf, a ddarganfuwyd yn fwyaf diweddar, ac ychydig yn anodd dod o hyd iddo o effeithwyr imiwnedd cynhenid ​​​​yn cynnwys yr hyn a elwir yn gelloedd lymffoid cynhenid ​​​​(ILCs) [25,28]. Maent yn dangos patrwm cyffredin o farcwyr arwyneb (CD45 ynghyd â CD127 ynghyd â CD3 - CD19 -) ac fe'u rhennir yn dri phrif grŵp (ILC1, ILC2, ac ILC3) yn seiliedig ar fynegiant ffactorau trawsgrifio penodol a phroffil penodol o cytocinau wedi'u secretu [28 -30]. Mae celloedd lladd naturiol (NK) a lymffocytau gronynnog mawr (LGLs) yn perthyn i ILC1 [31,32], tra bod celloedd ILC2 ac ILC3 yn gysylltiedig yn bennaf â philenni mwcosaidd [29,33]. Mae celloedd ILC3 sy'n deillio o'r afu ffetws ymhlith y celloedd lymffoid cyntaf sy'n poblogi'r llwybr gastroberfeddol, ac maent yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad goddefgarwch i ficrobiota comensal [34,35]. Maent yn secretu IL-17, IL-22, ac anwythyddion meinwe lymffoid (LTi), sy'n ffactorau hanfodol ar gyfer cynnal swyddogaeth rhwystr mwcosaidd, cynnal y cydbwysedd rhwng yr ymateb llidiol i ficrobau pathogenig, a chreu'r milieu tolerogenig ar gyfer bacteria probiotig [28,35]. Gyda'i gilydd, mae celloedd ILC yn ymwneud â chydlynu gwahanol agweddau ar imiwnedd cynhenid ​​​​ac yn cyfrannu at reoleiddio homeostasis imiwn; felly, fe'u hystyrir yn gyfwerth â lymffocytau Th mewn imiwnedd addasol.

4. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha (PPAR ) a'i Rôl mewn Llid

Mae anaf i feinwe a dyfodiad haint ar unwaith yn ysgogi ymateb imiwn cynhenid ​​ac yn sbarduno llid. Fel y nodwyd gan yr ysgolhaig Rhufeinig Aulus Cornelius Celsus yn y ganrif gyntaf, mae llid acíwt lleol yn cael ei amlygu gan galor, rwber, dolor, a thiwmor, hy, tymheredd uwch, cochni, poen, ac oedema [36]. Mae'r symptomau hyn yn adlewyrchu gweithrediad cyfryngwyr lipid proinflammatory, histamin, a cytocinau a ryddhawyd gan leukocytes sy'n ymdreiddio i feinwe sy'n cymell fasodilediad ac yn cynyddu athreiddedd endothelaidd a mynegiant moleciwlau adlyniad ar yr wyneb endothelaidd ac yn y matrics allgellog oddi tano. Mae'r digwyddiadau hyn yn arwain at afradu leukocytes cylchrediad, cemotaxis, a chroniad o hylif interstitial, gan achosi oedema (tiwmor).

Mae llif interstitial cynyddol a gweithgaredd metabolaidd celloedd lluosogi yn cynhyrchu gwres lleol a fflysio (calor a rwbwr). Mae poen llidiol (dolor) yn cael ei ysgogi gan actifadu derbynnydd dros dro sianel cation aelod o is-deulu vanilloid 1 (TRPV1), sy'n bresennol mewn niwronau synhwyraidd y system nerfol ymylol [37]. Mae actifadu TRPV1 yn arwain at fewnlifiad o Ca2 plus a dadbolariad pilen, ac yna agor sianeli sodiwm â gatiau foltedd a chreu potensial gweithredu [37]. Mae derbynyddion TRPV1 yn bresennol nid yn unig ar niwronau, ond hefyd ar gelloedd imiwnocompetent (lymffocytau T, celloedd mast), epithelia, keratinocytes, a chelloedd endothelaidd fasgwlaidd [38]. Mae sianeli TRPV1 yn cael eu hysgogi gan gyfryngwyr llidiol lipid amrywiol, megis cynhyrchion COX (prostaglandinau), lipoxygenase 15-cynhyrchion LOX (ee, 15-asid hydroperoxy eicosatetraenoic, 15-HPETE) , a polyamines moleciwlau a ryddhawyd ar ôl anaf celloedd, ee, ATP ac adenosine [37]. Amlinellir isod y cysylltiadau rhwng PPAR a digwyddiadau moleciwlaidd sy'n tanio llid ac sy'n sail i'w brif symptomau (Ffigur 1).

4.1. PPAR fel Derbynnydd Niwclear sy'n Bresennol mewn Meinweoedd Ymylol a Chelloedd Imiwno Gymwys

Mae derbynyddion peroxisome-activated proliferator (PPARs) yn perthyn i deulu o dderbynyddion niwclear sy'n gweithredu fel ffactorau trawsgrifio a weithredir gan ligandau hydawdd lipid. Gall ligandau o'r fath groesi'r bilen plasma yn uniongyrchol a rhwymo i'r proteinau targed mewngellol. Cynrychiolir PPARs gan dri isoteip, PPAR , PPAR /δ, a PPAR , wedi'u hamgodio gan enynnau ar wahân. Maent yn dangos patrymau mynegiant meinwe-benodol ac yn rheoli metaboledd lipid, carbohydrad ac asid amino yn bennaf, yn ogystal â chyflawni swyddogaethau pleiotropig eraill, gan gynnwys gweithgareddau imiwnofodwlaidd. Mae pob un o'r tri isoteip PPAR yn arddangos priodweddau gwrthlidiol cryf ac yn cael effaith gref ar wahanol agweddau ar ffisioleg y system imiwnedd. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn canolbwyntio ar dderbynnydd alffa a weithredir gan amlhau peroxisome (PPAR), sy'n arbennig o gyfrifol am reoleiddio cataboliaeth asid brasterog a chetogenesis [39,40], hefyd yn ogystal â bod yn ymwneud yn ddwfn â modiwleiddio imiwnedd cynhenid ymatebion. Isod, rydym yn amlinellu cyfranogiad gweithredol PPAR mewn prosesau ffisiolegol sy'n gweithredu y tu ôl i bob un o'r pedwar symptom cardinal o lid, hy, lleddfu oedema a phoen a chyfrannu at ddatrys y cyfnod acíwt.

Fel ffactor trawsgrifio, mae PPAR yn ymwneud ag actifadu trawsgrifio genynnau, a gyflawnir trwy rwymo'r heterodimer o PPAR a'r partner gorfodol pan-PPAR, derbynnydd X retinoid (RXR), i fotiffau consensws yn yr hyrwyddwyr targed. Mae'r heterodimer gweithredol yn cael ei ffurfio pan fydd y ddau bartner wedi'u rhwymo agonyddion. Mae'r gweithyddion PPAR mewndarddol mwyaf grymus yn cynnwys asidau brasterog a'u deilliadau: asidau stearig a palmitig dirlawn, acyl amidau brasterog fel oleoyl ethanolamide (OEA) a palmitoylethanolamide (PEA), cynhyrchion LOX megis 5-(S)-HETE a 8-(S)-HETE, a leukotriene B4 (LTB4) [41–44]. Mae'r unig un ligand RXR bona fide sy'n hysbys hyd yn hyn, sef 9-cis-13,14-asid retinoig dihydro, a nodwyd yn llwyddiannus ar ôl blynyddoedd lawer o chwilio, ond 9- asid cis-retinoic, a ddefnyddir yn aml yn arbrofol, yw un o'r agonyddion ffarmacolegol RXR mwyaf grymus [45,46]. Defnyddir gweithyddion ffarmacolegol PPAR, fel ffibradau, yn glinigol i normaleiddio proffil lipid gwaed, yn enwedig i ostwng crynodiadau colesterol a ffracsiynau lipoprotein dwysedd isel [47]. Fenofibrate a gemfibrozil yw'r cyffuriau a ragnodir fwyaf eang o'r grŵp ffibrrad, ac yn gyffredinol cânt eu goddef yn dda iawn [48]. Serch hynny, mae rhai effeithiau andwyol wedi'u nodi mewn cleifion sy'n cymryd ffibradau cronig, a myopathi a rhabdomyolysis yw'r problemau mwyaf cyffredin [49]. Cyflwynir strwythurau ligandau mewndarddol, yn ogystal â'r agonyddion a'r antagonyddion synthetig pwysicaf, yn Nhabl 1.

Yn ddiddorol, yn ychwanegol at y meinweoedd sydd â chyfradd uchel o gataboledd asid brasterog, megis yr afu, cyhyr cardiaidd, a'r arennau, mynegir PPAR yn gyffredinol yn CD45 ynghyd â leukocytes [50], gan gynnwys nifer o boblogaethau celloedd imiwnedd cynhenid: basoffiliau [51] ], eosinoffilau [52], monocytes a macroffagau [30,53-55], celloedd Kupffer [56], celloedd Langerhans [57], osteoclastau [58], a microglia [59]

Mae'r targedau PPAR clasurol yn cynnwys y genynnau sy'n amgodio ensymau o'r -ocsidiad mitocondriaidd asid brasterog a pherocsomaidd (acyl-CoA dehydrogenases, acyl-CoA oxidases), ω-oxidation a ω-hydroxylation (cytocromes P450), a ketogenesis ({{7}). }hydroxy3methylglutaryl-CoA synthase) [60-62]. Yn bwysig, yn ogystal â'r dull gweithredu canonaidd hwn, gall PPAR draws-leihau rhai genynnau trwy o leiaf dri mecanwaith [63]: (i) cychwyn rhyngweithiadau protein-protein a dal a storio coactivators sy'n gyffredin i PPAR a llwybrau eraill, (ii) croes -cyplysu'r cymhleth PPAR/RXR â ffactorau trawsgrifio eraill, sy'n arwain at draws-ataliad ar y ddau brotein sy'n cymryd rhan a (iii) ymyrraeth â phroteinau trawsyrru signal, hy, lle mae'r cymhlyg PPAR / RXR yn atal ffosfforyleiddiad rhaeadru MAP-kinase aelodau.

4.2. PPAR -Trawswasgiad Cyfryngol o'r Prif Ffactorau Trawsgrifio Llidiol

Gweithgarwch traws-repressive tuag at ffactor niwclear κB (NF-κB), protein actifadu (AP-1), a thrawsddygwyr signal ac actifyddion trawsgrifio (STATs) sy'n gyfrifol am weithred gwrthlidiol dwys PPAR. Mae PPAR yn rhyngweithio'n gorfforol â'r parth homology p65 Rel trwy ei ddarn C-terminal ac ar yr un pryd yn clymu'r rhan JNK-ymatebol o c-Jun gyda'i ddarn N-terminal (Ffigur 2a) [65]. Ffurfio'r atafaelwyr cymhleth hwn t65 a c-Jun o'u rhwymo i'r hyrwyddwr IL-6 ac yn blocio cynhyrchiad IL-1- a achosir gan IL-6. Adroddwyd hefyd ar y rhyngweithio ataliol uniongyrchol rhwng is-uned PPAR ac NF-κB p65 mewn cardiomyocytes [66]. Yn yr achos hwn, cychwynnodd sirtuin 1 (Sirt1) ffurfio'r cymhleth Sirt1-PPAR - p65, a arweiniodd at anactifadu p65 sy'n ddibynnol ar PPAR a thraws-rewasgu genynnau proinflammatory a reoleiddir gan NF-κB, fel protein cemoattractant monocyte 1 (MCP1, Ffigur 2b) [66]. Achosodd Sirt1 deacetylation p65, sydd hefyd yn brifo gweithgaredd NF-κB oherwydd bod angen asetyleiddiad ar gyfer ei weithgaredd [67]. Roedd yr effaith deacetylation yn absennol ar ôl triniaeth gydag antagonist PPAR GW6471 neu mewn celloedd PPAR - / -, sy'n dangos cyfranogiad PPAR [66].

Mae mecanwaith ychwanegol sy'n gyfrifol am ymyrraeth PPAR â'r llwybr NF-κB hefyd wedi'i nodi mewn hepatocytes, lle roedd atalydd NF-κB alpha (IκB) wedi'i rwymo a'i drawsweithredol PPAR, a gynyddodd faint o brotein hwn [68]. Mae IκB cronedig yn rhwymo NF-κB, a thrwy hynny yn cuddio ei signal lleoleiddio niwclear, sy'n ei arestio yn y cytoplasm ac yn blocio ei weithgaredd fel ffactor trawsgrifio [69]. Roedd PPAR hefyd yn gyfrifol am y gostyngiad mewn ffosfforyleiddiad o is-unedau NF-κB p65 a p50 [68], a oedd yn ddigwyddiad arall a gafodd effaith negyddol ar weithgaredd NF-κB oherwydd bod ffosfforyleiddiad ei is-unedau yn angenrheidiol ar gyfer eu swyddogaeth optimaidd [70]. Roedd ymyrraeth PPAR â gweithred NF-κB yn atal mynegiant IL a achosir gan IL{-6 ym meinweoedd yr afu (Ffigur 2c) [68].

Mae'r antagoniaeth rhwng PPAR ac NF-κB ac AP-1 yn sail i rwystro mynegiant cytocinau prolidiol a phroteinau effeithydd mewn modelau amrywiol o gelloedd ac anifeiliaid. Ataliodd ligand PPAR K-111 (2,2-dichloro-12-(4-chlorophenyl)-asid dodecanoic) gynhyrchu IL-6 a achosir gan LPS mewn macroffagau Raw 264.7 ymlaen y mRNA a lefel protein [71]. Cyflawnwyd yr effaith hon trwy atal kinase protein a weithredir gan straen (SAPK) / c-Jun N-terminal kinase (JNK), ffosfforyleiddiad NF-κB p65, ac ymsefydlu lefel protein IκB [71]. Dangoswyd bod actifadu PPAR mewn monocytes yn atal mynegiant a achosir gan LPS- neu IL o ffactor meinwe (TF), glycoprotein pilen sy'n gyfrifol am gychwyn y rhaeadr ceulo [72,73]. Roedd y mecanwaith yn cynnwys rhwystr a grybwyllwyd yn flaenorol o weithgaredd hyrwyddwr genynnau targed trwy'r antagoniaeth rhwng PPAR a NFκB ac AP-1 [72].

Mae interleukins a ryddhawyd gan gelloedd imiwnedd yn cyflawni eu swyddogaethau biolegol trwy dderbynyddion arwyneb celloedd penodol, sy'n trosglwyddo signalau trwy'r teulu Janus o kinases (JAK) a ffactorau trawsgrifio STAT ffosfforyleiddiad [74]. Mae proteinau STAT amrywiol yn cael eu rheoleiddio'n negyddol gan PPAR. Er enghraifft, disgrifiwyd perthynas draws-ataliol deugyfeiriadol rhwng PPAR a STAT5b [75-77]. Mae STAT5b yn gyfrifol am drawsgludiad signal o'r derbynnydd IL-2 [78]. Mae IL{8}} yn cytocin pwysig iawn, sy'n hanfodol ar gyfer imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol, gan ei fod yn anhepgor ar gyfer amlhau ac aeddfedu celloedd NK, yn ogystal â hyrwyddo datblygiad, gwahaniaethu ac ymateb proinflammatory celloedd Th1 a Th2 [78, 79].

4.3. PPAR a Chyfryngwyr Lipid Llidiol

Mae mecanwaith pwysig arall o weithred gwrthlidiol PPAR yn cynnwys cataboliaeth cyfryngwyr lipid, megis leukotriene B4 (LTB4). Datgelodd yr astudiaeth gain gan Devchand a chydweithwyr [80] fod LTB4 yn ligand PPAR cryf a phenodol sy'n ysgogi mynegiant genynnau PPAR -transactifedig o'r llwybr ocsidiad peroxisomal - sef, acyl-CoA oxidase, sy'n ensym sy'n cyfyngu ar gyfraddau o LTB4 cataboliaeth. PPAR −/− roedd llygod a oedd yn destun cymhwysiad amserol o 5-asiant llidiol sy’n achosi LOX a LTB4 yn dangos arwyddion o lid meinwe llawer hirach (tua 30–40 y cant) na llygod wt, a oedd yn gallu clirio LTB4 o gylchrediad yn gynt o lawer [80]. Mae'r arbrawf hwn yn dangos pwysigrwydd PPAR wrth ddatrys llid. Mae'r rôl hon o PPAR yn angenrheidiol ar gyfer rheoleiddio'r ymateb imiwn cynhenid, oherwydd mae cyfryngwyr lipid proinflammatory, megis LTB4, nid yn unig yn gyfryngau cemotactig cryf ar gyfer neutrophils a leukocytes eraill, ond maent hefyd yn hwyluso afradu a diapedesis PMN ar safle lleol llid. a chynyddu athreiddedd fasgwlaidd yn y rhanbarth hwn [81,82].

Trwy gyfyngu ar hyd LTB4, mae PPAR yn lleddfu tri o bob pedwar symptom llid (gwres, fflysio, ac oedema). Ar ben hynny, nid yn unig y mae PMNs yn derbyn signalau LTB4 ond maent hefyd yn cael eu gweithredu i'w cynhyrchu trwy ddolen adborth awtocrin positif [83]. Felly, mae'r cliriad LTB4 a reoleiddir gan PPAR yn amddiffyn rhag ymateb llidiol gorliwiedig a'i drawsnewidiad o gyflwr cronig acíwt i ddinistriol. Mae'r eicosanoidau eraill, sef cynhyrchion naill ai COX, hy, prostaglandinau PGD1, PGD2, PGA1, a PGA2, neu 5-gynnyrch LOX 8-(S)-HETE, hefyd yn actifadu PPAR [84], sy'n agor y posibilrwydd o fodiwleiddio eu heffaith ar y celloedd gyda mynegiant PPAR, boed mewn celloedd imiwn-gymwys, megis monocytes/macrophages sy'n mynegi lefelau uchel o'r derbynnydd hwn, neu yn y meinwe llidus. Mae gweithgaredd o'r fath yn cyfrannu at amddiffyn meinwe rhag difrod llidiol ac yn hwyluso adfywio.

4.4. PPAR Crosstalk gyda Derbynyddion Adnabod Patrymau

Mae fertebratau yn manteisio ar y swyddogaethau PRR ac yn eu cyflogi i synhwyro pob math o ffactorau sy'n achosi anghydbwysedd homeostatig meinwe. Mae'r derbynyddion PRR yn cael eu gweithredu gan y cyfansoddion niferus sy'n cynnwys endidau strwythurol penodol y cyfeirir atynt fel patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â microbau (MAMPs) neu batrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs). Mae sawl math o PRRs yn bresennol yn fras mewn celloedd imiwn a di-imiwn, ac mae eu hysgogiad yn cael ei ysgogi gan gysylltiadau â micro-organebau, firysau, a rhai darnau o gelloedd wedi'u difrodi neu newid yng ngweithrediad cydrannau celloedd (ee, camweithio cytoskeleton neu mitocondria neu endoplasmig straen reticular) yw prif sbardun yr ymateb imiwnedd cynhenid ​​[85]. Gellir rhannu'r PRRs yn bedwar prif is-deulu: y derbynyddion tebyg i Doll (TLRs), y parth oligomerization sy'n rhwymo niwcleotid (NOD) - derbynyddion ailadrodd llawn leucine (LRR) - sy'n cynnwys derbynyddion (NLRs), y genyn anwytholedig asid retinoig { {8}}fel derbynyddion (RLRs), a'r derbynyddion lectin math-C (CLRs) [11]. Serch hynny, gall rhai proteinau cellog eraill wasanaethu fel PRRs mewn rhai sefyllfaoedd, ee, yr ensym glycolytig, hexokinase II, sy'n gallu gweld y siwgr microbaidd, N-acetylglucosamine, pan fydd y bloc adeiladu hwn o peptidoglycan yn digwydd bod yn bresennol yn y cytoplasm [{{ 12}}]. Yn yr adran hon, rydym yn mynd i'r afael â'r cwestiwn o sut y gall PPAR fod yn rhan o'r broses adnabod MAMP a DAMP mewn meinweoedd a chelloedd amrywiol.

Daw'r wybodaeth nodedig am TLR a PPAR crosstalk o'r astudiaethau ar lygod PPAR knockout (KO) a chelloedd sy'n deillio o'r anifeiliaid hyn. Ni chynhyrchodd y macroffagau colonig o lygod KO y IL-10 rheoleiddiol, ond gwnaethant gyfrinachu IL-6, IL-1 , ac IL-12, anwythyddion cryf o wahaniaethu Th1 a Th17. Ar ben hynny, mae celloedd ILC3 imiwnedd cynhenid ​​​​wedi'u hynysu o colon llygod PPAR KO yn cynhyrchu lefelau is o IL-22 o'u cymharu â'r rhai o lygod WT, sy'n arwain at nam ar secretion peptidau gwrthficrobaidd a dysbiosis commensal. Mae hyn yn dangos bod PPAR yn rheoleiddio swyddogaethau effeithydd ILC3, sy'n bwysig ar gyfer ymladd heintiau a chynnal goddefgarwch i ficrobiota commensal. Mae absenoldeb PPAR yn effeithio ar gyfansoddiad rhywogaethau'r microbiome ac yn arwain at gynrychiolaeth gynyddol o facteria ffilamentaidd segmentiedig (SFB). Mae'r holl ffeithiau hyn yn golygu bod llygod KO yn dueddol o ddatblygu llid y perfedd ac maent yn brawf anuniongyrchol o rôl hanfodol actifadu PPAR mewn cartrefostasis imiwnolegol perfedd [30].

Mae'n hysbys bod rhyngweithiadau rhwng y microbiota a chelloedd berfeddol yn ymgysylltu â derbynyddion tebyg i Doll [87], ee, mae SFB yn rheoleiddio'r broses o wahaniaethu Th17 yn y coluddyn trwy actifadu TLR5 gan flagellin [88], a TLR4 ligand LPS o Gram- mae bacteria negyddol yn ysgogi gwahaniaethu Th17 in vitro [89]. Mae'n ymddangos y gall ligandau PPAR fodiwleiddio'r digwyddiadau hyn. Yn unol â hynny, dangoswyd bod macroffagau o lygod taro PPAR yn cael eu nodweddu gan lefelau mynegiant uwch o mRNA ar gyfer cytocinau proinflammatory IL1 ac IL6, yn ogystal ag ar gyfer COX-2 a NF-κB (p65) ar ysgogiad ligand TLR4 (LPS 50). ng/mL, 5 h), o gymharu â chelloedd gwyllt. Mae'n ymddangos bod diffyg PPAR yn cyflymu ymatebion llidiol a achosir gan LPS mewn macroffagau murine [54]. Nododd astudiaeth arall ar lygod PPAR KO fod PPAR yn hanfodol ar gyfer effaith gwrthlidiol ymarferion acíwt. Roedd ei absenoldeb yn achosi gorfynegiant o cytocinau proinflammatory mewn macroffagau wedi'u trin â LPS wedi'u hynysu o lygod 24 h ar ôl ymarfer [90].

Gall ligandau TLR reoleiddio gweithgaredd PPAR, ac mae gweithyddion PPAR yn dylanwadu ar fynegiant TLRs, yn ogystal â phroteinau sy'n ymwneud â signalau o TLRs mewn celloedd amrywiol o fathau imiwn a di-imiwn. Roedd Becker et al. astudio cyfranogiad LPS yn y gwaith o reoleiddio PPAR mewn ysgyfaint murine a dangosodd fod 24 awr ymlaen o her LPS hirfaith (gweinyddu mewn trwynol dyddiol o 1 µg LPS am 4 diwrnod yn olynol), ataliad dwys o fynegiant mRNA PPAR [91]. Roedd LPS, peptidoglycan, a fflangell (ligands o TLR4, TLR1/2, a TLR5, yn y drefn honno) yn atal gweithgaredd PPAR yn gryf mewn astrocytes llygod mawr yn gweithredu ar y lefelau mynegiant mRNA a phrotein [92]. Ar y llaw arall, dangoswyd bod fenofibrate, agonist PPAR ffarmacolegol, yn atal mynegiant mRNA TLR4, MYD-88, a NF-κB yn sylweddol, yn ogystal â chynhyrchu TNF, mewn celloedd murine a symbylwyd gan felanoma B16F10 LPS [ 93]. Dangoswyd y berthynas gref rhwng TLR4 a llwybr signalau PPAR yn glir hefyd mewn model o uveitis a achosir gan endotocsin. Awgrymodd yr astudiaeth hon y gall fenofibrate hefyd wanhau cynhyrchiad cytocin a achosir gan LPS, atal signalau NF-κB, ac atal mynegiant TLR4 mewn celloedd epithelial pigment retinol. Ar yr un pryd, gallai LPS weithredu fel antagonist PPAR uniongyrchol mewn llinell gell gohebydd PPAR [94]. Mae'r holl ddeponyddion arbrofol hyn yn tiwnio cynnil a chydadwaith cymhleth rhwng actifadu PPAR a'r llwybr signalau TLR, sydd ei angen ar gyfer y cydbwysedd homeostatig rhwng sbarduno a datrys yr ymateb llidiol mewn meinweoedd.

4.5. PPAR a Rheoleiddio Inflammasomau

Mae'r inflammasomes, y llwyfannau moleciwlaidd cymhleth a ffurfiwyd yn y cytoplasm (yn bennaf mewn macroffagau, ond hefyd mewn celloedd di-imiwn eraill, megis celloedd endothelaidd ac epithelial sy'n dod ar draws amrywiol DAMPs a MAMPs), bellach yn cael eu hystyried yn elfen allweddol o imiwnedd cynhenid. Y rhain yw'r cyfadeiladau amlbrotein sy'n cynnwys synwyryddion sytoplasmig (aelodau teulu NLR yn bennaf), proteinau addasol (protein tebyg i brycheuyn sy'n gysylltiedig â apoptosis, ASC, neu PY-CARD), ac effeithyddion (fel rhagflaenydd proteinas cystein neu pro-caspase{{4) }}). Yn achos rhai inflammasomes anghonfensiynol, amnewidir pro-caspase-1 gan pro-caspase-11 mewn celloedd murine a pro-caspase 4/5 mewn celloedd dynol. Mae'r ffurfiad cymhleth yn galluogi proteolysis pro-IL1 a pro-IL18 a rhyddhau cytocinau gweithredol i'r micro-amgylchedd celloedd a'r llif gwaed, sy'n gyrru llid lleol neu systemig [95].

Fel arall, mae'r ffurfiant llidus yn achosi cadwyn o ddigwyddiadau sy'n arwain at pyroptosis - y math arbennig o farwolaeth celloedd wedi'i raglennu sy'n gysylltiedig â chyflwr llidiol. Nid yw'r mecanweithiau moleciwlaidd sy'n cyfrannu at weithgaredd llidus wedi'u deall yn llwyr eto, ond credir bod y broses o'u ffurfio yn gofyn am ddau signal dilynol, ee, rhwymiad LPS i TLR4 ar y gellbilen fel y signal cynradd a K ynghyd ag efflux, y gollyngiad cytosolig. o cathepsinau lysosomal, neu ffactorau sy'n deillio o mitocondria a chynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol fel y signal eilaidd [96]. Gall rheoleiddio actifadu inflammasome ddigwydd ar y ddau signal ar y lefelau ôl-drawsysgrifol ac ôl-gyfieithu [97].

Dangoswyd mewn rhai modelau anifeiliaid y gall actifadu PPAR atal anaf meinwe a achosir gan llid yn sylweddol, a thrwy hynny gyfrannu at ddatrys llid. Gellir priodoli hyn yn rhannol i is-reoleiddio mynegiant TLR gan PPAR ac ymyrraeth â'r cam sylfaenol o actifadu llidus. Fodd bynnag, mewn llygod PPAR KO â llid yr ysgyfaint a achosir gan gyflwyniad Pseudomonas aeruginosa, cynnydd sylweddol mewn mynegiant o NLRP-3, ASC-1, a caspase-1, o gymharu â llygod wt heintiedig, sylwyd [98]. Mae hyn yn dangos bod cefndir mynegiant PPAR hefyd yn bwysig ar gyfer cyflenwi blociau adeiladu llidus.

Mae anaf acíwt i'r afu yn glefyd sydd â chysylltiad cryf â gweithgaredd llidus NLPR3. Yng nghyd-destun y patholeg hon, mae Brocker et al. cynnig mecanwaith sy'n cysylltu ymprydio, PPAR , a lleihau llid yr afu ac anafiadau. Roeddent yn dangos bod y genyn RNA digodio hir Gm15441 yn cynnwys safle rhwymo PPAR o fewn ei hyrwyddwr, a bod mynegiant RNA Gm15441 wedi'i actifadu gan PPAR ligand Wy-14643. Ataliodd Gm15441 ei drawsgrifiad antisense, gan amgodio protein rhyng-weithredol thioredocsin (TXNIP). Yn dilyn hynny, gostyngodd hyn actifadu inflammasome NLRP3 a symbylwyd gan TXNIP (Ffigur 2d) [99].

Ar ben hynny, dangoswyd bod OEA, lipid bioactif mewndarddol a ligand naturiol o PPAR, wedi atal niwed i feinwe ar ddechrau anaf acíwt i'r afu a achosir gan LPS/D-galactosamine (D-Gal). Cynyddodd gweinyddiaeth OEA fynegiant PPAR yn yr afu murine a oedd yn destun triniaeth LPS/D-Gal. Yn eu tro, cafodd lefelau protein yr afu o gydrannau inflammasome IL-1 a NLRP3, protein NLRP3, a pro-caspase-1, eu gwella ar ôl pigiad LPS/D-Gal mewn llygod. Cafodd y cynnydd yn y proteinau hyn ei liniaru gan ychwanegiad OEA i'r diet [100]. Roedd effeithiau gwrthlidiol OEA hefyd yn amlwg mewn colitis llygod a achosir gan sodiwm sylffad dextran (DSS), a chyfryngwyd yr effaith gan ataliad llwybrau dibynnol NLRP3, NF-κB, neu MyD [101].

For more information:1950477648nn@gmail.com