Rôl Derbynnydd X Farnesoid mewn Iechyd A Chlefyd yr Arennau: Targed Therapiwtig Posibl mewn Clefydau Arennau Ⅱ

CASGLIAD A pherspectifau DYFODOL

Ymhlith y problemau iechyd byd-eang, mae'r morbidrwydd a'r marwolaethau sy'n gysylltiedig âafiechydon yr arennauyn cynyddu bob blwyddyn; felly, dylid datblygu strategaethau effeithlon i atal a thrin y clefydau hyn. Astudiaethau ar ymynegiant aren-benodolo dderbynyddion niwclear yn y degawdau diwethaf wedi cynorthwyo ein dealltwriaeth o sut mae'r ffactorau hyn yn cyfrannu atffisioleg yr arennaua phathoffisioleg. Yn yr adolygiad hwn, trafodwyd un o'r ffactorau hyn, FXR (Ffig.1).

CLICIWCH YMA I GAEL CISTANCHE AR GYFER TRINIAETHAU CKD

FXR activation gan agonists wedieffeithiau arennau-amddiffynnolyn erbyn ffibrosis, llid, apoptosis, ferroptosis, a chroniad ROS ac mae'n chwarae rolau ym metaboledd lipid a glwcos. Fodd bynnag, dylai astudiaethau pellach archwilio swyddogaethau FXR sy'n benodol i'r arennau yn fanwl. Yn bwysicaf oll, sut mae FXR yn cyfrannu at reoleiddiohomeostasis yr arennaumewn gwahanol fathau o gelloedd yn parhau i fod heb ei nodweddu. Mae gan yr aren wahanol fathau o gelloedd; er bod astudiaethau dilyniannu RNA un-gell diweddar wedi diffinio union fynegiant a lleoleiddio derbynyddion niwclear, gan gynnwys PPARs, MR, LXRs, PXR, VDR, GR, ER, a FXR, astudiaethau sy'n ymchwilio i rolau swyddogaethol y derbynyddion niwclear hyn trwy orfynegiant a knockout mewn rhanbarthau penodol o'r aren yn gyfyngedig.

Mae llawer o astudiaethau hefyd wedi'u cynnal ar rolau ffisiolegol a pathoffisiolegol FXR PTMs, gan gynnwys asetyleiddiad, ffosfforyleiddiad, SUMOylation, hollbresennol, glycosyleiddiad, a methylation81. Gan fod PTMs yn aml yn gweithredu mewn moesau sy'n benodol i feinwe a chyd-destun, dylid astudio PTM FXR yn yr aren, er bod y rhan fwyaf o astudiaethau wedi canolbwyntio ar PTM FXM yn yr afu. Mewn astudiaethau ar FXR PTMs, dylid targedu gweithred FXR at feinwe penodol. Gan fod sawl math o gelloedd yn yr aren, dylai astudiaethau hefyd benderfynu sut i dargedu ardal benodol a chell yn yr aren. Felly, dylai astudiaethau cysylltiedig ganolbwyntio ar FXR PTMs yn yr aren a rolau pob un o'r PTMs hyn mewn amrywiol gyflyrau afiechyd.

Ffig. 1 Rolau FXR yn ffisioleg a phathoffisioleg yr aren. Sgematig o rolau FXR mewn ffisioleg a chlefydau arennau. Mae FXR wedi'i actifadu yn yr aren yn rheoleiddio cyfaint wrin, osmolality, a metaboledd lipid. Mae ganddo effeithiau amddiffynnol yn erbynanaf acíwt i'r arennau, clefyd cronig yn yr arennau, neffropathi diabetig, aafiechydon fasgwlaiddtrwy effeithiau gwrthlidiol, gwrthfifibrotig, gwrthlipogenig a gwrthocsidiol. Mae hefyd yn chwarae rhan reoleiddiol mewn metaboledd glwcos.

Mae llawer o fathau o gymwysiadau therapiwtig i fodiwleiddio mynegiant a gweithgaredd FXR yn cael eu datblygu, ac mae cyffuriau a gymeradwywyd gan FDA sy'n targedu FXR ar gyfer trin afiechyd o dan dreialon clinigol. Mae'r treialon clinigol ac astudiaethau parhaus ar agonists FXR ac antagonists mewn gwahanol glefydau yn cael eu crynhoi yn Nhabl 2. Fodd bynnag, agonists FXR neu antagonists ar gyfer ytrin afiechydon yr arennaunad ydynt ar gael ar hyn o bryd; dylid datblygu therapiwteg ddiogel gydag ychydig o sgîl-effeithiau.

Offer trin genetig a nanoddeunyddiau ar gyfertargedu arennaumae cyflenwi cyffuriau wedi cael eu hastudio’n helaeth yn y blynyddoedd diwethaf a byddant yn cael eu defnyddio i fodiwleiddio mynegiant a gweithgaredd NRs, megis FXR, i ddeall rolau’r derbynyddion hyn a’u potensial fel strategaethau therapiwtig sylfaenol mewnafiechydon yr arennau.

CYFEIRIADAU

1. Hoste, EAJ et al. Epidemioleg fyd-eang a chanlyniadau anafiadau acíwt i'r arennau.Nat. Nephrol y Parch. 14, 607–625 (2018). 

2. Modica, S., Gadaleta, RM & Moschetta, A. Dadansoddi paradeim FXR derbynnydd asid bustl niwclear.Niwcl. Derbyn. Arwydd. 8, e005 (2010). 

3. Calkin, AC & Tontonoz, P. Integreiddiad trawsgrifiadol o metaboledd gan y derbynyddion sterol niwclear LXR a FXR.Nat. Parch Mol. Cell. Biol. 13, 213–224 (2012). 

4. Makishima, M. et al. IdentiFificatation derbynnydd niwclear ar gyfer asidau bustl.Gwyddoniaeth 284, 1362–1365 (1999). 

5. Wang, H., Chen, J., Hollister, K., Heuwyr, LC a Forman, BM Mae asidau bustl mewndarddol yn ligandau ar gyfer y derbynnydd niwclear FXR/BAR.Mol. Cell 3, 543–553 (1999). 

6. Huber, RM et al. Cynhyrchu isoformau derbynnydd farnesoid-X lluosog trwy ddefnyddio hyrwyddwyr amgen.Genyn 290, 35–43 (2002). 

7. Zhang, Y., Kast-Woelbern, HR & Edwards, PA Mae amrywiadau strwythurol naturiol y derbynnydd niwclear farnesoid X derbynnydd yn effeithio ar activation transcriptional.J. Biol. Cemeg. 278, 104–110 (2003). 8. Zhang, X. et al. Mae diffyg genyn derbynnydd Farnesoid X (FXR) yn amharu ar grynodiad wrin mewn llygod.Proc. Natl Acad. Sci. UDA 111, 2277–2282 (2014). 

9. Chen, L., Chou, CL & Knepper, MA Map cynhwysfawr o mRNAs a'u isoformau ar draws Pob un o'r 14 segment tiwbyn arennol o'r llygoden.J. Am. Soc. Nephrol. 32, 897–912 (2021). 

10. Xu, S. et al. Mae'r derbynnydd farnesoid X niwclear yn gwanhau anaf acíwt i'r arennau trwy ocsidiad asid brasterog.Arennau Int. 101, 987–1002 (2022). 

11. parciau, DJ et al. Asidau bustl: ligandau naturiol ar gyfer derbynnydd niwclear amddifad.Gwyddoniaeth 284, 1365–1368 (1999). 

12. Downes, M. et al. Dadansoddiad cemegol, genetig a strwythurol o'r derbynnydd asid bustl niwclear FXR.Mol. cell 11, 1079–1092 (2003). 

13. Thomas, AC et al. Genom-eang meinwe-benodolfarnesoid X rhwymo derbynnydd yn iau llygoden a'r coluddyn.Hepatoleg 51, 1410–1419 (2010). 

14. Lee, J. et al. Mae dadansoddiad genomig o safleoedd rhwymo derbynyddion X farnesoid hepatig yn datgelu rhwymiad newidiol mewn gordewdra a gormes genynnau uniongyrchol gan dderbynnydd X farnesoid mewn llygod.Hepatoleg 56, 108–117 (2012). 15. Zhan, L. et al. Dadansoddiad rhwymo a thrawsgrifiad genom-eang o dderbynnydd X farnesoid dynol mewn hepatocytes dynol cynradd.PLoS UN 9, e105930 (2014).

Gwasanaeth Cefnogol:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop