Rolau Proteinau sy'n Ysgogi GTPase mewn Marwolaeth Celloedd a Reoleiddir ac Imiwnedd Tiwmor

Haniaethol

Mae protein sy'n ysgogi GTPase (GAP) yn rheolydd negyddol o brotein GTPase y credir ei fod yn hyrwyddo trosi'r ffurflen GTPase-GTP gweithredol i'r ffurflen GTPase-GDP. Yn seiliedig ar ei allu i reoleiddio proteinau GTPase a pharthau eraill, mae GAPs yn ymwneud yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol ag amrywiol brosesau gofyniad celloedd. Fe wnaethom adolygu’r dystiolaeth bresennol o GAPs sy’n rheoleiddio marwolaethau celloedd a reoleiddir (RCD), apoptosis ac awtophagi yn bennaf, yn ogystal â rhai RCDs newydd, gan roi sylw arbennig i’w cysylltiad â chlefydau, yn enwedig canser. Roeddem hefyd o'r farn y gallai GAPs effeithio ar imiwnedd tiwmor a cheisio cysylltu GAPs, RCD, ac imiwnedd tiwmor. Gallai dealltwriaeth ddyfnach o'r GAPs ar gyfer rheoleiddio'r prosesau hyn arwain at ddarganfod targedau therapiwtig newydd i osgoi colli celloedd patholegol neu i gyfryngu marwolaeth celloedd canser.

Mae marwolaeth celloedd rheoleiddiol yn cyfeirio at farwolaeth weithredol dosbarth o gelloedd rheoleiddiol yn y system imiwnedd, a thrwy hynny reoleiddio dwyster a hyd yr ymateb imiwn. Mae celloedd rheoleiddiol yn cynnwys celloedd T rheoleiddiol a chelloedd B rheoliadol, ac ati, sy'n hanfodol ar gyfer cynnal homeostasis y system imiwnedd. Mae perthynas agos rhwng marwolaeth celloedd rheoleiddiol ac imiwnedd. Gall marwolaeth celloedd rheoleiddio effeithio ar ddwysedd a hyd yr ymateb imiwn ac felly lefel yr imiwnedd. Ar y naill law, gall marwolaeth celloedd rheoledig gryfhau'r ymateb imiwn a hyrwyddo clirio pathogenau. Ar y llaw arall, gall marwolaethau celloedd rheoleiddio gormodol hefyd wanhau imiwnedd, gan arwain at dueddiad i haint a chlefydau hunanimiwn. I grynhoi, mae cysylltiad agos rhwng marwolaeth celloedd rheoleiddiol ac imiwnedd. Gall marwolaeth celloedd rheoleiddiol priodol gryfhau'r ymateb imiwn a hyrwyddo clirio pathogenau, ond gall marwolaeth celloedd rheoleiddiol gormodol hefyd wanhau imiwnedd, gan wneud y corff yn agored i haint a nifer yr achosion o glefydau hunanimiwn. Felly, rhaid inni roi sylw manwl i wella imiwnedd. Gall cistanche wella imiwnedd. Mae Cistanche yn gyfoethog mewn amrywiaeth o sylweddau gwrthocsidiol, megis fitamin C, fitamin C, carotenoidau, ac ati. Gall y cynhwysion hyn chwilota radicalau rhydd, lleihau straen ocsideiddiol, a gwella imiwnedd. ymwrthedd system imiwnedd.

Cliciwch atodiad cistanche deserticola

Geiriau allweddol:

Proteinau sy'n ysgogi GTPase, Marwolaeth celloedd a reoleiddir, imiwnedd tiwmor.

Rhagymadrodd

Mae'r superfamily Ras dynol (GTPases monomerig) o driphosphatases guanosine bach (GTPases bach) yn cynnwys mwy na 150 o aelodau [1] ac fel arfer mae wedi'i rannu'n bum prif deulu: y teuluoedd Ras, Rho, Rab, Arf, a Ran [2]. Maent yn gysylltiedig â phrosesau cellog amrywiol, gan gynnwys trosglwyddo signal, cludo deunydd, ac adeiladu'r sgerbwd cytoplasmig [3]. Mae gan GTPasau bach ddau gyflwr cydffurfiad gwahanol ac maent yn beicio yn ôl ac ymlaen rhyngddynt.

Yn y cyflwr actifedig, maent yn rhwym i GTP, ac mae'r gwrthwyneb yn wir am CMC. Rheolir y trawsnewidiad cyflwr hwn gan dri rheolydd: ffactorau cyfnewid niwcleotid guanin (GEFs), atalyddion daduniad niwcleotid guanin (GDIs), a phroteinau actifadu GTPase (GAPs) [4]. Ymhlith y rhain, mae FfACau yn ffactorau cadarnhaol sy'n actifadu GTPase trwy hyrwyddo rhwymo i GTP, tra bod GDIs a GAPs ill dau yn ffactorau negyddol sy'n anactifadu GTPase trwy atafaelu a hydrolysu GTP, yn y drefn honno [3, 4].

Mae GAPs yn broteinau parth strwythurol lluosog (Ffig. 1) sy'n amrywio o 50 i 250 kDa mewn maint [5]. Gan gyfateb ag uwch-deulu Ras o GTPases, gellir rhannu GAPs hefyd yn bum prif deulu: y teuluoedd Ras-GAPs, RhoGAPs, Rab-GAPs, Arf-GAPs, a Ran-GAPs. Mewn cyferbyniad â GAPs ar gyfer yr uwch-deulu Ras, mae dosbarth o GAPs, a elwir yn reoleiddwyr signalau protein G (RGSs), yn gweithredu ar broteinau G heterotrimeric [5, 6]. Unwaith y byddant yn y cydffurfiad sy'n gysylltiedig â CMC, yn gyffredinol gall GAPs derfynu'r rhaeadrau signalau cyfatebol i lawr yr afon trwy hydrolyzing GTP. Mae adwaith hydrolysis GTP yn hynod o araf, ond gall GAPs gyflymu'r hollt fesul cam fesul tipyn er mwyn cynyddu'r gyfradd hydrolysis. Yn ystod hydrolysis RasGTP, mae GAPs traddodiadol yn mewnosod y bys arginine neu'r bawd asparagin i mewn i rigol rhwymo niwcleotid y GTPase wedi'i dargedu i ysgogi hydrolysis [7, 8], tra bod proteinau RGS yn rhwymo'n uniongyrchol i is-unedau G gweithredol y derbynnydd cypledig G-protein. (GPCR) i gymell hydrolysis [6].

Yn ffisiolegol, mae marwolaeth celloedd yn fecanwaith homeostatig sy'n rheoleiddio ac yn cynnal swyddogaeth a maint meinweoedd ac organau. Yn sylweddol wahanol i farwolaeth celloedd damweiniol (ACD), mae angen canlyniadau aflonyddwch amgylcheddol allanol, marwolaeth celloedd rheoledig (RCD), ar gyfer niwsansau ffisiolegol neu patholegol sy'n actifadu rhaeadrau a mecanweithiau signalau strwythuro moleciwlaidd mewndarddol sydd wedi'u hamgodio'n enetig, y gall genetig ymyrryd â nhw. neu feddyginiaeth ffarmacolegol. Gellir dosbarthu RCD yn ddau brif fath: apoptotig a nonapoptotig. Apoptosis yw'r math mwyaf cyffredin o farwolaeth celloedd wedi'i raglennu (PCD), tra bod categori mawr arall o RCD nonapoptotig, sy'n cynnwys necroptosis, awtoffagi, trychineb mitotig, pyroptosis, ferroptosis, methiantosis, proptosis, parthanatos, marwolaeth celloedd sy'n ddibynnol ar lysosom, entosis, a oncosis, hefyd yn ennill sylw [9, 10].

Mae'r gwahanol fathau hyn o farwolaeth celloedd yn wahanol i'r newidiadau morffolegol a'r nodweddion biocemegol a achosir gan eu hysgogiadau marwolaeth, ond nid yw rhai mathau o farwolaeth celloedd yn gwbl annibynnol ar eraill, gyda rhai croestoriadau o nodweddion moleciwlaidd, megis apoptosis a marwolaeth celloedd awtoffagic [11 ]. Waeth beth fo rheolau marwolaeth celloedd arferol, mae celloedd canser yn goroesi pan nad ydynt i fod, i raddau helaeth, trwy gynhyrchu treigladau genetig perthnasol neu addasiadau epigenetig sy'n effeithio ar drosglwyddo signalau marwolaeth celloedd i osgoi RCD.

Mae rheoleiddio gweithgaredd GTPase gan GAPs yn sbarduno cyfres o newidiadau signalau, yn benodol mewn twf celloedd, amlhau, a marwolaeth, a gwnaethom fframio'r hyn y gallwn ei arsylwi o ran RCD ac imiwnedd tiwmor i archwilio'r cysylltiadau rhwng y tri hyn. Yn yr adolygiad hwn, byddwn yn gyntaf yn trafod dealltwriaeth o fecanweithiau moleciwlaidd GAPs ar gyfer gwahanol RCDs, gan ddangos gyda nifer fawr o enghreifftiau unigol (Tabl 1), ac yn olaf, bydd ffocws mawr yn cael ei roi ar reoleiddio imiwnedd tiwmor gan GAPs. . Drwy grynhoi’r wybodaeth hon, byddwn yn ymhelaethu ymhellach ar oblygiadau pathoffisiolegol rheoleiddio GAP o’r prosesau hyn ac yn amlygu dulliau therapiwtig canser addawol yng ngoleuni’r canfyddiadau newydd hyn.

Apoptosis

Mae apoptosis yn fath o PCD ac fe'i gelwir hefyd yn 'necrosis crebachu' [12] oherwydd nodweddion morffolegol cyddwysiad cromatin a chrebachu celloedd (pyknosis). Yn ogystal, mae ei nodweddion yn cynnwys darnio DNA (karyorrhexis), ffurfio apoptosome, a blebbing pilen [9]. Mae dau lwybr signalau cyffredin yn achosi apoptosis: un llwybr yw'r llwybr cynhenid, sy'n ganlyniad i newidiadau ym mhotensial pilen mitocondriaidd a athreiddedd pilen allanol ac yna hyrwyddo rhyddhau proteinau mitocondriaidd megis cytochrome c, a thrwy hynny yn actifadu caspase 3 a ffurfio apoptosomau [13 ]. Rheoleiddir y broses hon gan y teulu BCL-2 o broteinau, yn bennaf proteinau proapoptotig (BAX, BAK, BIM, PUMA, ac BID) a phroteinau gwrthiapoptotig (BCL-2, BCL-XL, a MCL1) [ 14]. Y llwybr arall yw'r llwybr apoptosis anghynhenid ​​sy'n cael ei gychwyn gan y cymhleth signalau sy'n achosi marwolaeth (DISC) a derbynyddion marwolaeth (protein cellbilen), fel Fas, derbynyddion ffactor necrosis tiwmor (TNF), a ligand sy'n achosi apoptosis sy'n gysylltiedig â TNF. (TRAIL) derbynyddion, sydd yn y pen draw yn actifadu'r teulu caspase protease, ysgutorion apoptosis celloedd, ac yn cymell apoptosis celloedd [13, 15].

Mae cysylltiad agos rhwng anhwylderau apoptosis ac achosion a datblygiad clefydau hunanimiwn, clefydau niwroddirywiol, a thiwmorau. Er enghraifft, yn aml mae gan gelloedd canser y nodweddion o atal apoptosis i sicrhau amlhau diderfyn.

Mae astudiaethau sy'n dod i'r amlwg wedi nodi bod cysylltiad agos rhwng GAPs a dilyniant apoptotig (Ffig. 2). Gall rhai GAPs hyrwyddo apoptosis o gelloedd tiwmor i amddiffyn yr organeb. Mae p120RasGAP, rheolydd signalau protein G 3 (RGS3), a ddilëwyd ym maes canser yr afu 1 (DLC1), DOC-2/ protein rhyngweithiol DAB2 (DAB2IP), a STARD13 yn enghreifftiau nodweddiadol oherwydd gall y pum GAP ddylanwadu ar y cydbwysedd proteinau gwrthiapoptotig a phroteinau proapoptotig a/neu'r llwybr signalau cyfatebol i gymell apoptosis. p120RasGAP (a elwir hefyd yn RASA1), GAP clasurol y RAS, yn achosi tiwmorigenigrwydd Ras-ddibynnol pan fydd ei reoliad trawsgrifiadol yn cael ei atal. Gall Sorafenib, fel asiant wedi'i dargedu mewn carsinoma hepatogellog (HCC), achosi apoptosis o gelloedd tiwmor. Mae astudiaethau wedi dangos bod ei lwybr pwysig yn uwchraddio lefel p120RasGAP ar gyfer ei effaith therapiwtig trwy hyrwyddo ffosfforyleiddiad homeobox pituitary 1 (PITX1) i gynyddu ei fynegiant a'i sefydlogrwydd [16]. Fodd bynnag, mae p'un a ellir ysgogi apoptosis yn llwyddiannus yn dibynnu ar raddau gweithgaredd y llwybr signalau. Mae Caspase-3 yn cael ei actifadu'n fwy ysgafn, sy'n gwrthweithio apoptosis ac yn hyrwyddo goroesiad celloedd trwy hollti p120RasGAP yn ddau ddarn; mae ei ddarn N-terminal yn actifadu'r llwybr PI3k / Akt, a dim ond gorfywiogi caspase fydd yn hyrwyddo marwolaeth celloedd apoptotig [17, 18].

Yn HCC, mae mynegiant RGS3 yn cael ei ddylanwadu gan yr lncRNA oncogenig HOXD-AS1, sy'n lleihau lefelau mRNA RGS3 ac yn actifadu llwybr signalau MEK / ERK i atal apoptosis [19]. Mae HOXD-AS1 hefyd yn dadreoleiddio mynegiant ARHGAP11A (RhoGAP) ac yn arwain at sefydlu metastasis trwy wasanaethu fel RNA mewndarddol cystadleuol (ceRNA) ac atal miR19 [19]. Yn debyg i HOXD-AS1, mae'r STARD13 (DLC2, a RhoGAP) 3'UTR yn gweithredu fel ceRNA ac yn cynyddu mynegiant ffactor addasu Bcl{-2 (BMF) trwy rwymo'n gystadleuol â miR-125b mewn canser y fron.

Yn y cyfamser, gallai'r STARD13 3'UTR hybu rhyngweithiad BMF/Bcl-2 i ryddhau Bax a cytochrome c i actifadu llwybr cynhenid ​​apoptosis [20]. Mae DLC1 a DAB2IP yn effeithio'n uniongyrchol ar y llwybr cyfatebol a phrotein targed i gymell apoptosis. Er enghraifft, mae DLC1 (a RhoGAP) yn dadreoleiddio mynegiant TNFAIP3 / A20 ac yn dadreoleiddio mynegiant BCL211/BIM a caspase-3 i gymell marwolaeth celloedd trwy anactifadu signalau NF-кB mewn angiosarcoma [21]. Mae effaith DAB2IP ar hyrwyddo apoptosis yn cynnwys llwybrau signalau lluosog mewn canser [22]. Mewn canser y prostad (PCa), mae gan DAB2IP rôl ddeuol wrth ddylanwadu ar apoptosis. Yn gyntaf, mae DAB2IP yn rhyngweithio'n uniongyrchol â STAT3 ac yn atal ei ffosfforyleiddiad (tyrosine 705 a serine 727) a thrawsactifadu, a thrwy hynny darfu ar fynegiant cytbwys genynnau pro-apoptotig (Bax) a genynnau gwrth-apoptotig (goroesi, Bcl-2 a Bcl -xL) a hyrwyddo apoptosis. Yn ail, mae DAB2IP yn actifadu llwybrau cynhenid, gan gynnwys tarfu ar botensial y bilen mitocondriaidd a rhyddhau cytochrome c, Omi / HtrA2, a Smac, gan actifadu'r rhaeadr caspase yn y pen draw [23].

Gall RACGAP1 hyrwyddo metastasis a datblygiad canser trwy atal apoptosis. Mae RACGAP1 yn gweithredu ar broteinau G bach o'r teulu Rho, gan ysgogi hydrolysis GTP a rheoleiddio CDC42 a RAC1. Mae mynegiant a sefydlogrwydd RACGAP1 yn cael eu dylanwadu gan STAT3 a dilyniant trawsnewid celloedd epithelial 2 (ECT2). Yn HCC, gall STAT3, ffactor trawsgrifio o RACGAP1, ddadreoleiddio mynegiant RACGAP1, ac yna, mae RACGAP1 yn lleihau llwybr signalau Hippo trwy groniad F-actin i actifadu'r coactivator trawsgrifio protein sy'n gysylltiedig â ie (YAP). Gyda YAP, mae trawsgrifiad y rhanbarth hyrwyddwr trawsleoli niwcleoporin (TPR) yn cael ei uwchreoleiddio. Gall TPR yn ei dro reoleiddio ffosfforyleiddiad a lleoleiddio RACGAP1 yn y gwerthyd canolog. O ganlyniad, mae apoptosis yn cael ei atal tra bod twf celloedd tiwmor yn cael ei hyrwyddo [24]. Mae ECT2, asiant catalytig cyfnewid niwcleotid guanin ar GTPases bach [25], yn rhyngweithio â RacGAP1. Yn HCC, ar y naill law, mae ECT2 yn hyrwyddo sefydlogrwydd protein RacGAP1, ac ar y llaw arall, mae RacGAP1 yn hyrwyddo actifadu RhoA wedi'i gyfryngu gan ECT2- a metastasis celloedd HCC [26]. Mewn canser y fron tebyg i waelodol (BLBC), dangoswyd bod celloedd RACGAP1 wedi'u dymchwel hefyd yn methu mewn cytocinesis ac yn achosi cychwyn apoptosis [27].

Yn sicr, mae GAPs hefyd yn chwarae rhan sylweddol mewn clefydau eraill sy'n gysylltiedig â apoptosis ac eithrio canser. Bydd apoptosis anamserol ac amhriodol yn cynyddu cyfradd achosion clefyd cardiofasgwlaidd. Mae saith deg y cant o gleifion camffurfiad capilari-rhydweliwythiennol yn cyflwyno mwtaniadau anweithredol yn y genyn RASA1. Yn fwyaf tebygol, yn seiliedig ar swyddogaeth y darn N-terminal holltedig o RASA1 wrth gyfryngu gwrth-apoptosis, mae diffyg RASA1 yn arwain at apoptosis o gelloedd endothelaidd llestr lymffatig (LV), gan sbarduno ffurfio nam ar falfiau LV [28].

Yn ogystal, mae RGS5 nid yn unig yn cydlynu gweithgaredd proteinau proapoptotig, proteinau antiapoptotig, a caspase-3 ond hefyd yn atal y llwybrau signalau JNK1/2 a p38 i atal apoptosis cardiomyocytes, sy'n bodoli mewn isgemia-atlifiad myocardaidd [29 ]. Mae apoptosis diangen hefyd yn gysylltiedig â chlefydau niwrolegol a niwroopathi optig. Mae ymchwilwyr yn awgrymu y gall gorfynegiant DAB2IP, sydd â'r enw newydd apoptosis sy'n rheoleiddio signal kinase 1-protein rhyngweithiol-1, hyrwyddo datblygiad clefyd Alzheimer trwy gyfryngu apoptosis a achosir gan amyloid o gelloedd endothelaidd yr ymennydd, tra bydd gorfynegiant TBC1D17 yn hyrwyddo marwolaeth celloedd retina i gyflawni niwroopathi optig [30, 31].

I grynhoi, mae'r GAPs uchod yn rhyngweithio â'u protein targed neu lwybrau signalau i actifadu neu atal llwybrau signalau apoptotig a dylanwadu ar apoptosis, a thrwy hynny effeithio ar ddatblygiad y clefyd. Yn barhaus, mae ysgolheigion wedi rhoi sylw cryf i fecanweithiau a strategaethau therapiwtig tiwmorau. Yma, rydym yn cyflwyno rhai GPAs sy'n effeithio ar apoptosis i ddatgelu'r broses patholegol a gwella effaith therapiwtig tiwmorau. Wrth gwrs, mae ymchwil GAP hefyd yn datgelu mecanweithiau arbennig prosesau patholegol eraill i roi gwell dealltwriaeth i ni o'r dyluniad a'n helpu i ddatblygu triniaeth effeithiol ar gyfer targedau arbennig.

RCD anapoptotig

Mae'r adran hon yn ymdrin nid yn unig â marwolaeth celloedd sy'n ddibynnol ar awtophagi i egluro'r cysylltiad â GAPs ond hefyd ffurfiau newydd o farwolaeth celloedd, megis ferroptosis, pyroptosis, a mathau anffurfiol eraill (Ffig. 3).

Marwolaeth celloedd sy'n ddibynnol ar awtophagi

Er mwyn cynnal ein cartrefostasis corfforol a'n hiechyd, mae angen actifadu awtoffagy i ddileu cydrannau diangen a niweidiol y gell. Mae awtophagy yn broses gellog bwysig, wedi'i chadw, sydd bob amser wedi'i rhannu'n sawl cam: sefydlu phagophores, ffurfio awtoffagosomau ac awtolysosomau, a diraddio ac ailgylchredeg cynnwys goleuol. Y prif nodweddion yw strwythurau pilen arbennig, gan gynnwys phagophores, autophagosomes, a autolysosomes. Ystyrir bod awtophagi yn fecanwaith goroesi celloedd, ond pan fydd awtophagi'n cael ei or-actifadu y tu hwnt i gapasiti'r gell, mae'n arwain at farwolaeth celloedd, a elwir yn farwolaeth celloedd sy'n ddibynnol ar awtophagi (ADCD). Mae adnabod ADCD yn gofyn am nodweddion cyfradd uwch o weithgaredd awtoffagic ac eithrio marwolaeth celloedd oherwydd ffurfiau eraill, a gellir ei addasu gan ataliad genetig a / neu ffarmacolegol o ffactorau awtoffagy [32].

Fodd bynnag, mae'r cysyniad o ADCD yn dal yn ddadleuol iawn. Ar y naill law, mae bodolaeth crosstalk rhwng awtoffagy ac RCDs eraill, megis apoptosis, yn ei gwneud yn anodd diffinio ADCD fel proses marwolaeth celloedd annibynnol yn unig trwy farcwyr moleciwlaidd a morffolegol perthnasol, ac ar y llaw arall, trothwy i ddosbarthu marwol. ac awtophagi nonlethal yn anodd ei benderfynu [33, 34]. Gallai rôl awtophagi mewn tiwmorau fod yn ddwy ochr. Er bod colli awtoffagi yn hyrwyddo dilyniant tiwmor mewn modelau llygoden, mae mwy o dystiolaeth yn dangos y gall awtophagi atal ymatebion llidiol sy'n benodol i diwmorau a chynorthwyo gweithgareddau metabolaidd celloedd tiwmor mewn micro-amgylchedd â chyfyngiad maethol, gan hyrwyddo twf tiwmor [35, 36]. Dangoswyd y gall rhai cyffuriau gwrthganser, megis resveratrol ac arsenig triocsid, gymell ADCD [37-39], ac yn ogystal, mae ADCD yn digwydd mewn celloedd mynegi Ras oncogenig yn absenoldeb genynnau cotransformed eraill [40], ond mae ei mae rôl mewn tiwmorau amrywiol i'w harchwilio o hyd. Felly, cyflwyniad cyfyngedig yn unig a ddarparwn i rôl GAPs mewn awtophagi yma.

Mae awtopagosomau yn farcwyr morffolegol o awtophagi, tra bod proteinau sy'n gysylltiedig ag awtophagi (ATG) yn allweddol i ffurfiant awtoffagosom ac yn farcwyr moleciwlaidd awtophagi. Gall RAB GTPases reoli cludo fesiglau mewngellol [41] a dynodi aeddfediad autophagosome [42]. Mae gan tua 10 protein RAB swyddogaethau pendant mewn awtophagi [43]. Felly, mae RABGAPs, gan gynnwys TBC (TRE{5}}BUB2-CDC16) sy'n cynnwys RABGAPs parth, hefyd yn ymwneud ag awtophagi. Mae RAB33B yn effeithio ar ffurfio awtopagosomau trwy recriwtio'r cymhlyg Atg12-Atg5-Atg16L1 yn ffagosytau, ac Atg16L1 yw protein rhwymol RAB33B [44].

Dangosodd un astudiaeth fod OATL1 yn GAP sy'n gweithredu ar RAB33B, a gall ei orfynegiant ohirio aeddfedu awtoffagosom trwy reoleiddio'r ymasiad rhwng awtoffagosomau a lysosomau [45]. Mae RalA/B (RAS fel A/B), aelod o deulu Ras GTPase, hefyd yn rheolydd allweddol trafnidiaeth fesigl [46]. Yn y model celloedd mamalaidd, mae RalB a'i effeithydd protein Exo84 gyda'i gilydd yn ysgogi cynulliad ULK1-Beclin1-VPS34, sydd ei angen ar gyfer ffurfio awtoffagosom. O dan amodau arbrofol heb gyfyngiad maetholion, gall gostyngiad yn RalGAP actifadu RalB a chymell cynnydd mewn awtophagi [47]. Mewn arbrawf arall gan ddefnyddio Drosophila fel model, canfu ymchwilwyr fod Ral GTPase yn rheoleiddio autophagy yng nghyd-destun PCD [48], y gellid ei ystyried yn ADCD.

Mae targed mecanistig rapamycin (mTOR) yn integreiddio ffactorau twf a signalau maetholion i atal awtoffagi. Mae mTORC1, sy'n gymhleth signalau gyda mTOR fel y brif gydran, yn hyrwyddo ffosfforyleiddiad ULK1 (unc-51-fel kinase 1) ym mhresenoldeb digon o faetholion [49]. O dan reoleiddio kinases signalau AKT ac AMPK, mae cymhleth sglerosis twberaidd 1/2 (TSC1/2) yn gweithredu fel GAP Rheb (y homolog Ras wedi'i gyfoethogi yn yr ymennydd) i atal ffurfio Rheb sy'n rhwym i GTP ac yn cymryd rhan yn y rheoliad. o lwybr signalau Rheb-mTORC1-ULK1 i hybu awtophagi [49–51]. Mae diffyg Tsc1/2 yn gyfrifol am ddatblygu cymhleth sglerosis twberaidd (TSC), anhwylder awtosomaidd dominyddol sy'n rhagdueddu cleifion i ddatblygiad tiwmorau systemau organau lluosog [52]. Felly, gallai awtoffagi diffygiol mewn TSC arwain at grynhoi swbstradau awtoffagic, gan gynnwys proteinau annormal ac organynnau, o fewn y gell, gan hyrwyddo tumorigenesis. Mae astudiaethau hefyd wedi dangos bod dileu RalGAP yn achosi cynnydd mewn gweithgaredd mTORC1, gan arwain at ostyngiad mewn awtophagi.

Yn y cyfamser, mewn canser pancreatig, mae RalGAP yn atal goresgyniad celloedd tiwmor trwy signalau mTORC1 [53]. Mae awtophageg yn cynyddu ymwrthedd celloedd tiwmor i gemotherapi a radiotherapi. Mae temozolomide (TMZ) ar gyfer trin glioblastoma (GBM) yn dueddol o achosi awtoffagi a gallai wneud celloedd tiwmor yn gallu gwrthsefyll y cyffur. Canfuwyd bod DAB2IP yn rheoleiddio mynegiant ATG9B yn negyddol trwy lwybr signalau Wnt / -catenin, a thrwy hynny yn atal awtophag a achosir gan TMZ a chynyddu sensitifrwydd cyffuriau mewn celloedd GBM [54]. Yn ogystal, dangoswyd bod DAB2IP hefyd yn rheolydd negyddol ymwrthedd ymbelydredd sy'n gysylltiedig ag awtoffagy yn PCa. Fel rheolydd i fyny'r afon o DAB2IP, mae miR-32 yn is-reoleiddio lefel protein DAB2IP trwy dargedu ei 3'-UTR ac atal ei gyfieithiad [55]. Yn dilyn hynny, mae'r llwybr mTOR-S6K i lawr yr afon yn cael ei actifadu, ond mae gweithgaredd autophagy yn cael ei wella, a allai fod o ganlyniad i ataliad adborth negyddol Akt [56], gan wella ymwrthedd ymbelydredd celloedd PCa yn y pen draw [55, 57].

Mae rhai GAPs yn dylanwadu ar y system nerfol trwy reoleiddio awtophagi. Mae SIPA1L2, protein sy'n ysgogi Rap GTPase, yn rheoleiddio'r broses o ryddhau niwrodrosglwyddydd, sy'n gysylltiedig â signalau TrkB/Rap1 ac amffisomau sef organynnau ymasiad endosomau hwyr TrkB ag awtoffagosomau [58], tra bod eraill, gan gynnwys TBC1D5 a TBC1D15, yn gysylltiedig â chlefyd niwronau motor, ac mae'r GAPs hyn yn achosi'r broses anhrefn-ddiraddadwy o awtophagi a chyfuno proteinau gwenwynig [59-63]. Mae SGSM3/RABGAP5 a TBC1D10A ill dau yn anactifadu'r GTPasau cyfatebol i derfynu awtoffagi ac yn cael effeithiau ar y system imiwnedd pan fydd awtoffagi yn dileu pathogenau ac yn niweidio organynnau celloedd [64, 65]. Gallai absenoldeb GAPs arwain at glefydau awtosomaidd heterogenaidd yn enetig. Er enghraifft, gall dileu'r protein TBC1D20 gynyddu cyfradd damweiniau Warburg Microsyndrome 4, sy'n anhwylder awtosomaidd ac sy'n meddu ar swyddogaethau annormal yn y llygad, yr ymennydd a'r organau cenhedlu [66]. Mae autophagy hefyd yn fecanwaith cynhenid ​​​​i gynnal metaboledd ac ailgylchu maetholion yn ystod newyn neu straen. Mae TBC1D5 yn rhwymo ac yn atafaelu LC3 ynghyd â adrannau awtoffagig ac yn cynyddu mynegiant GLUT1/Slc2a1 cludwr glwcos ar y bilen plasma, gan hwyluso cymeriant glwcos a fflwcs glycolytig [67].

I gloi, mae'r rhan fwyaf o GAPs yn isreoleiddio'r gweithgaredd GTPase cyfatebol i reoleiddio awtoffagy yn uniongyrchol i ddylanwadu ar ein swyddogaethau corfforol, ond ychydig ohonynt sy'n gweithredu fel effeithwyr i reoleiddio awtophag yn anuniongyrchol i gyflawni'r nod hwnnw. Mae cysylltiad agos rhwng awtophagi a homeostasis corfforol ac iechyd. Yn arwyddocaol, mae GAPs yn dylanwadu ar y broses o awtophagi. Yn anffodus, mae gan ADCD ei hun lawer o feysydd heb eu hymchwilio, ac o ganlyniad, ychydig o astudiaethau sydd ar ADCD a GAPs. Ni allwn ond casglu rôl bosibl GAPs mewn ADCD o'r cysylltiad rhwng awtophag a Bylchau. Felly, mae angen astudiaethau pellach i roi gwell dealltwriaeth i ni o sut mae GAPs yn rheoleiddio ADCD mewn sefyllfaoedd ffisiolegol a phatholegol, yn deall datblygiad patholegol yn gywir, ac yn dod o hyd i dargedau therapiwtig.

Ferroptosis

Mae Ferroptosis yn RCD ocsideiddiol newydd lle mae'r canlyniadau'n cael eu cronni gan ddibyniaeth haearn marwol ar hydroperocsidau lipid [68]. Mae ei arsylwi gwyddonol yn cychwyn yr arbrawf o farwolaeth celloedd dethol a achosir gan elastin yn 2003, a bathwyd y term "ferroptosis" yn 2012 [69]. Wedi hynny, cynhyrchodd ysgolheigion ymchwydd mewn ymchwil ferroptosis. Nodwedd unigryw ei morffoleg yw newidiadau mitocondriaidd sy'n cynnwys maint bach, newid dwyseddau pilen, lleihau neu ddiflannu crista mitocondriaidd, a rhwygiad pilenni allanol [70]. Mae Ferroptosis yn gysylltiedig ag amrywiaeth o afiechydon, gan gynnwys anaf acíwt i'r arennau, canser, a chlefyd cardiofasgwlaidd. Mae rhan o ymsefydlu ferroptosis yn ddibynnol ar RAS [71]. Yng nghelloedd canser mutant Ras, mae rhwystro llwybr RAS-RAF-MEK yn atal ferroptosis a achosir gan elastin, sef cyffur antitumor sy'n hyrwyddo marwolaeth celloedd [72]. Fodd bynnag, ychydig iawn sy'n hysbys am y cysylltiad rhwng GAPs a ferroptosis.

Mae nifer fawr o farcwyr a llwybrau moleciwlaidd wedi'u disgrifio ar gyfer awtoffagi fel prosesau posibl o ferroptosis [9, 73]. Gallai GTPasau a GAPs sydd â rôl mewn awtophageg hefyd fod yn rheolyddion ferroptosis. Mae RAB7A yn ymwneud â diraddio defnynnau lipid (LDs) a achosir gan autophagy, ac mae'r perocsidiad lipid sy'n cyd-fynd ag ef yn gwaethygu ferroptosis [74]. Yn unol â hynny, gallai TBC1D2, fel rheolydd negyddol o RAB7A, reoleiddio ferroptosis mewn modd sy'n ddibynnol ar RAB7A [75]. Mae G3BP1 (Ras-GTPase-activating protein-binding protein 1) yn ymwneud ag addasu llwybr signalau Ras. Mae'r broses o farwolaeth celloedd a achosir ganddo yn gysylltiedig â'r noncoding hir RNA P53RRA, sy'n cael ei reoleiddio gan LSH a p53. Yn ystod y broses honno, mae niwcleotidau 1 a 871 o P53RRA yn rhyngweithio'n uniongyrchol â pharth rhyngweithio motiff adnabod RNA G3BP1 (aa 177-466), gan ffurfio'r cymhleth P53RRA-G3BP1. Yn y cytoplasm, mae'r rhyngweithio P53RRA-G3BP1 yn dadleoli p53 o gymhleth G3BP1, gan arwain at ailddosbarthu p53 trwy drosglwyddiad p53 o'r cytoplasm i'r cnewyllyn, sy'n actifadu llwybr signalau p53 ac yn dylanwadu ar fynegiant sawl genyn metabolig, megis TIGAR a SLC7A11, gan achosi arestiad cylchred celloedd yn y pen draw, sy'n arwain at apoptosis a ferroptosis [76].

Pyroptosis

Mae pyroptosis yn fath o RCD llidiol sy'n fecanwaith imiwnedd cynhenid ​​​​i wrthsefyll goresgyniad pathogen a chynnal homeostasis corfforol [77]. Mae actifadu Caspase-1/4/5/11 yn cael ei achosi gan rai inflammasomes, sy'n cynyddu cyfradd holltiad gasdermin D ac yn secrete cytocinau llidiol aeddfed, megis interleukin-18 a interleukin-1 [78 ]. Ei nodweddion yw darnio DNA, chwyddo celloedd, a swigod sy'n rhwygo'r bilen plasma yn y pen draw.

Mae'r cysylltiad rhwng pyroptosis a GAPs yn cael ei adlewyrchu yn y farwolaeth celloedd a achosir gan ficro-organebau penodol. Mae YopE yn fath o brotein allanol Yersinia (Yops) a gall weithredu fel GAP gwesteiwr Rho GTPase trwy hydrolysu Rho GTPase sy'n rhwym i GTP mewn modd anghydfalent yn Yersinia. Yn ystod anwythiad haint Yersinia a marwolaeth celloedd, mae gan YopE gydweithredwr arall, YopT, proteas cystein sy'n dadelfennu'n gofalent derfyn C-terminus Rho GTPase, gan arwain at ddaduniad Rho GTPase ac anactifadu felly. Er bod YopE a YopT yn eu hanfod yn wahanol i anactifadu Rho GTPase, mae'r ddau yn docsinau Rhomodifying sy'n dylanwadu ar ffisioleg celloedd lletyol ac yn osgoi ymatebion imiwn. Mae'r broses hon yn cael ei hysgogi'n uniongyrchol mewn modd sy'n dadffosfforyleiddio safleoedd gweithredol Ser205 a Ser241 pyrin ac yn ffurfio pyrin inflammasome, gan arwain yn y pen draw at pyroptosis [79].

Marwolaeth celloedd entosis

Yn 2007, disgrifiodd ymchwilwyr entosis proses marwolaeth celloedd anapoptotig i gyfrif am y ffenomen bwyta celloedd a welwyd rhwng celloedd tiwmor [80, 81]. Pan fydd celloedd byw yn cael eu bwyta gan yr un math neu wahanol fathau o gelloedd, mae strwythur "cell o fewn cell" yn digwydd, gan arwain at farwolaeth celloedd mewnol (celloedd entotig). Nid oes gan gelloedd entotig sy'n marw nodweddion morffolegol a moleciwlaidd apoptosis ond maent yn arddangos dibyniaeth awtoffagi, gydag awtoffagi pilen lysosom a gwagolaidd ymasiad protein-ddibynnol yn ysgogi entosis [82, 83].

Mae adlyniad celloedd ac ad-drefnu cytosgerbydol yn brosesau allweddol mewn entosis ac ni ellir eu diffinio mewn signalau cadherin epithelial a Rho-ROCK [80]. Mae recriwtio RhoGAP p190A ar gyffyrdd cell-cell yn atal gweithgaredd llwybr Rho, gan arwain at ostyngiad mewn ffosfforyleiddiad cadwyn golau myosin, sy'n lleihau crebachiad actomyosin ac yn atal lefelau calmodulin. Oherwydd dosbarthiad polariaidd p190A RhoGAP, mae crebachiad actin ar ddiwedd adlyniad cell yn sylweddol uwch na'r hyn yn y safle adlyniad celloedd [84]. Yn ogystal, mae Rho yn cael ei actifadu gan RhoGEF ar ddiwedd adlyniad cell distal [85]. Felly, mae RhoGAP a RhoGEF yn gweithredu ar wahân ar gyfer Rho ond yn synergyddol ar gyfer sefydlu cetosis.

Trychineb mitotig

Mae trychineb mitotig (MC) yn fath o farwolaeth celloedd mitotig annormal sydd hefyd yn fecanwaith a therapi gwrthganser effeithiol [86]. Mae ei nodweddion morffolegol yn newidiadau niwclear unigryw sydd fel arfer yn arddangos aml-niweidio a/neu ficroniwclei [87]. I fod yn fanwl gywir, nid yw MC yn fath o RCD oherwydd nid yw MC, fel awtophagy, o reidrwydd yn achosi marwolaeth celloedd, ac felly, mae'r Pwyllgor Enwi ar Farwolaeth Celloedd 2018 yn argymell defnyddio'r term marwolaeth mitotig fel enw'r math hwn o farwolaeth [10 ]. Ar ben hynny, mae astudiaethau wedi dangos mai tynged eithaf y rhan fwyaf o gelloedd MC yw apoptosis cynhenid ​​[10, 88], gyda gwahaniaethau a chysylltiadau rhwng y ddau.

Mae mathau o goed o GAPs yn gysylltiedig â mitosis aberrant: RasGAP NF1, p190RhoGAP, a RanGAP. Gall treigladau yn NF1 actifadu llwybrau signalau i lawr yr afon sy'n gysylltiedig â RAS. Yn yr achos hwn, mae angen cydlynu llwybrau signalau eraill, megis llwybrau sy'n gysylltiedig â PKC, i reoleiddio aflonyddwch cellog gorfywiogi RAS ac mae ei angen i sicrhau goroesiad celloedd. O dan amodau diffygiol Nf1-, mae atal protein mewndarddol kinase C (PKC) yn fwyaf tebygol o gydweithredu â llwybr Akt (un o effeithwyr aberrant Ras i lawr yr afon) i actifadu Chk1, gan ymestyn arestiad mitotig ac o ganlyniad achosi apoptosis trwy MC. [89]. Mae gorfynegiant copïau lluosog ym malaenedd cell T 1 (MCT-1) yn wynebu cyflwyniad y genyn PTEN ac yn dylanwadu'n negyddol ar sefydlogrwydd a gweithgaredd swyddogaethol ei broteinau, gan actifadu signalau ffosffoinositide 3 kinase/AKT. Yn ogystal, mae MCT-1 wedi is-reoleiddio p190RhoGAP ac wedi dadreoleiddio mynegiant p190B, sy'n clymu Src, yn rhyngweithio â MCT-1, ac yn actifadu signalau Src/p190B. Yn y diwedd, mae cyflwyniad cynyddol MCT-1 a'r PTEN wedi'i atal yn ychwanegu'n synergyddol at y llwybr Src/p190B, sy'n achosi iselder gweithgaredd RhoA ac yn gwella cyfradd digwydd MC [90].

Yn wahanol i'r disgrifiad o'r GAPs uchod, yn ogystal â lleoleiddio kinetochore a gwerthyd RanGAP1 yn cael ei ddylanwadu gan importin 1, sy'n rheolydd sy'n ymwneud â fector y prif gnewyllyn rhyngffas a dilyniant mitotig, mae sumoylation RanGAP1 hefyd yn gysylltiedig â importin 1 ac yn dangos cydberthynas gadarnhaol. Mae'r mecanwaith yn fwyaf tebygol bod RanBP2 yn rhyngweithio'n uniongyrchol â therminws N importin 1, yn atafaelu RanBP2 mewndarddol, yn ei leihau ac yn mewnforio 1, ac yn tryledu'r ddau, gan arwain at ffurfio gwerthyd annormal ac aliniad cromosom â nam, sy'n achosi marwolaeth celloedd yn y pen draw [91] . I grynhoi, gallai rheoleiddio annormal y gweithgaredd protein GTPase cyfatebol gan GAPs amharu ar y rhaeadru signal arferol ac yn olaf gynyddu cyfradd damweiniau MC.

Dulliau

Mae Methuosis yn ffurf unigryw o RCD, a'i gymeriad arbennig yw vacuolization, cronni fesiglau (pilen sengl ac o macropinosomau, gan wahaniaethu rhwng strwythur pilenni dwbl awtoffagosomau), ac yn y pen draw rhwygiad pilen plasma [92]. Mae cysylltiad agos rhwng Methuosis a llwybr signalau Ras (actifadu parhaus), a nodweddir gan GBM a charsinoma gastrig [93].

Mae GIT1 yn gweithredu fel GAP i anactifadu Arf6 trwy hydrolysu GTP i ddylanwadu ar ddulliau. Yn y broses honno, mae H-Ras gorfywiog yn actifadu'r Rac1 GEF, gan gynyddu faint o Rac1-GTP. Mae micropinocytosis wedi'i wella gan actifadu Rac1 ac endocytosis clathrin-annibynnol (CIE) yn cael rhai nodweddion o endosomau hwyr (Rab7 a LAMP1). Yn y cyfamser, mae yna fecanwaith adborth lle mae Rac1 gorfywiog yn galluogi Rac1-GTP i ryngweithio'n uniongyrchol â GIT1, gan leihau gweithgaredd Arf6, amharu ar ailgylchu CIEs, a methu ag asio â lysosomau. Yn olaf, mae'r canlyniadau hyn yn arwain at gronni CIE, ac mae fesiglau endosomaidd hwyr yn uno, gan ffurfio gwagolau cytoplasmig llawn hylif mwy, sydd yn y pen draw yn rhwygo'r bilen plasma ac yn achosi marwolaeth celloedd [94, 95]. Fodd bynnag, mae'r canlyniad uchod yn gwrth-ddweud cyllid Shliom a chydweithwyr bod gweithgaredd Arf6 (Q67 L) yn hyrwyddo ffurfio gwactod mewn celloedd sy'n mynegi H-Ras (G12V) [96]. Yr esboniad mwyaf priodol am y ffenomen hon yw eu bod yn dylanwadu ar y gwagolau sy'n codi

Mae GAPs yn rheoleiddio imiwnedd tiwmor

Mae cysylltiad agos rhwng RCD ac imiwnedd

I ddechrau, credwyd bod RCD yn ddigwyddiad imiwn-tolerogenig, yn enwedig apoptosis [97]. Fodd bynnag, mae tystiolaeth ddiweddarach a chyflwyniad y cysyniad o farwolaeth celloedd imiwnogenig (ICD) wedi sefydlu'n raddol rôl gweithgaredd imiwnedd yn RCD. Nid yw ICD yn fodd marwolaeth annibynnol, ac mae'n cyfeirio at fath o RCD sydd â phresenoldeb imiwnedd addasol sy'n cael ei yrru gan actifadu lymffocytau T sytotocsig (CTLs) mewn ymateb i farwolaeth celloedd a achosir gan straen [97, 98]. Mae datblygiad ICD yn broses gymhleth lle mae bodolaeth antigenau nad ydynt wedi'u cwmpasu gan oddefgarwch canolog mewn celloedd marw ac amlygiad a rhyddhau patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs) yn gydrannau allweddol, y cyfeirir atynt fel antigenicity ac adjuvanticity, yn y drefn honno [98] ]. Mae DAMPs yn hyrwyddo recriwtio ac aeddfedu celloedd cyflwyno antigen (APCs), gan sbarduno ymateb imiwn sy'n ddibynnol ar CTL [99]. Gallai rhai asiantau cemotherapiwtig confensiynol, firysau oncolytig, asiantau gwrthganser wedi'u targedu, dulliau radiotherapi penodol, a ffactorau eraill fod yn anwythwyr ICD [100, 101].

Yn seiliedig ar y canfyddiad hwn, yn 2013, awgrymodd ymchwilwyr y gallai cyfuniadau o inducers ICD ag imiwnofodylyddion eraill arwain at effeithiau gwrth-tiwmor effeithiol [99], ac mae astudiaethau dilynol wedi cadarnhau bod gwrthgyrff monoclonaidd sy'n targedu pwyntiau gwirio imiwnedd sydd wedi'u rhwystro'n glasurol, megis sytotocsig T-lymffosyt-gysylltiedig. mae antigen 4 (CTLA-4), marwolaeth celloedd wedi'i rhaglennu-1 (PD-1) a'i ligand cyfatebol PD-L1, yn gydweithwyr da ar gyfer ICD [102–104]. Yn ddiweddar, mae imiwnotherapi canser ynghyd â nanotechnoleg i gymell ICD hefyd wedi dangos rhagolygon newydd [105, 106]. Wrth gwrs, nid yw RCDs eraill yn ddiwedd y gell ond gallent fod yn ddechrau ymateb imiwn neu hyd yn oed ICD [107]. Ar ben hynny, mae'r RCDs hyn hefyd yn ymwneud ag imiwnedd gwrth-tiwmor [108, 109]. Er enghraifft, mae celloedd T a ferroptosis yn cyfryngu ei gilydd mewn tiwmorau. Fe wnaeth celloedd CD8 ynghyd â chelloedd T a ysgogwyd gan imiwnotherapi wella perocsidiad lipid mewn celloedd tiwmor, a gyfrannodd yn ei dro at effeithiolrwydd gwrth-tiwmor imiwnotherapi gyda mwy o ferroptosis [110]. Mae'r dystiolaeth hon yn ddigonol i ddangos bod cysylltiad annatod rhwng RCD a gweithgaredd imiwn ac imiwnotherapi.

Mae GAPs yn cyfrannu at y micro-amgylchedd imiwnedd

Mae GAPs (Ffig. 4A) yn dylanwadu ar ffurfio a swyddogaeth waelodol celloedd imiwnedd lluosog. Celloedd T yw prif gynheiliad imiwnedd gwrth-tiwmor. Mae thymosytau dwbl-positif (DP) anaeddfed yn cael eu gwahaniaethu'n rhannol i gelloedd T CD4 plus neu CD8 plws un positif (SP) ar ôl dewis positif, tra bod y celloedd DP T eraill yn cael apoptosis. Mae'r mecanwaith y mae llwybr Ras-MAPK yn rheoleiddio'r broses hon wedi'i astudio'n dda [111, 112].
Yn thymws diffygiol RASA, mae celloedd DP wedi cynyddu tueddiad i apoptosis, ond mae'r gymhareb uwch CD4 SP i DP yn awgrymu bod dileu RASA1 yn hyrwyddo detholiad cadarnhaol a gallai fod yn gysylltiedig ag actifadu llwybr signalau Ras-MAPK [113]. Yn ogystal, o ystyried effaith proapoptotig DAB2IP, mae'r CCR{6}}NOT complex yn is-reoleiddio DAB2IP i gymryd rhan yn y dewis cadarnhaol o thymocytes [114]. Yn ddiddorol, dangosodd astudiaeth arall fod NF1 yn hyrwyddo detholiad cadarnhaol o thymocytes mewn llygod benywaidd HY TCR Tg, ond mae'r mecanwaith yn aneglur [115]. Enghraifft arall o reoleiddio celloedd T yw bod ARHGAP19 yn cydlynu'r ailfodelu cytosgerbydol sy'n ofynnol ar gyfer rhaniad lymffosyt T ac yn rheoli arwahanu cromosomau trwy reoleiddio RhoA [116]. Gallai ARHGAP45 reoleiddio RHO i drefnu newidiadau yn cytoskeleton celloedd T naïf, cynyddu eu dadffurfiad a'u mudo i nodau lymff (LNs), a hyrwyddo hadu thymig o epilyddion celloedd T [117].

Yn ogystal, mae angen Rab35 a'i GAP EPI64C (TBC1D10C) wrth ffurfio synapsau imiwnolegol (ISs), sy'n rhan o ryngweithio T cell-APC [118]. Mae macrophages yn chwarae rhan allweddol i lawr yr afon o'r ymateb imiwn trwy amlyncu celloedd marw. Mae astudiaethau blaenorol wedi nodweddu aelodau Rho GTPase Rac1 a Cdc42 fel switshis moleciwlaidd sy'n rheoli meinwe cytoskeleton actin i reoleiddio ffagocytosis wedi'i gyfryngu gan dderbynnydd Fc [119, 120]. Fe wnaeth Sh3BP1, ArhGAP12, ac ArhGAP25 anactifadu Rac a Cdc42 ar y cyd mewn amser a gofod, gan ddod â ffagocytosis macrophages i ronynnau mawr fel celloedd apoptotig i ben [121]. Mae polareiddio Macrophage, symudoldeb, a phriodweddau lledaenu celloedd yn gysylltiedig â rheoleiddio trawsleoli p190RhoGAP wedi'i gyfryngu gan RASA [122]. Dangoswyd bod dileu Myosin Myo9b RhoGAP arall mewn macrophages yn arwain at newid morffoleg celloedd a chynhwysedd mudol diffygiol [123]. Mae rôl y teulu RhoGAP mewn neutrophils yn fwy helaeth, yn bennaf yn cynnwys newidiadau siâp neutrophil, adlyniad, cemotaxis, a ffagocytosis, fel yr adolygwyd gan Roland Csépányi-Kömi et al. [124].

Gydag ymgysylltiad y micro-amgylchedd tiwmor, gall celloedd tiwmor ddianc rhag gwyliadwriaeth y system imiwnedd a thrwy hynny oroesi ymosodiadau imiwn yn ystod y broses ddatblygu. Mae NF1, amgodio neurofibromin, yn enghraifft dda i ddangos rôl GAPs yn y micro-amgylchedd imiwnedd tiwmor (Ffig. 4B). Mae Neurofibromin yn brotein sy'n ysgogi GTPase sy'n is-reoleiddio gweithgaredd RAS, ac felly, gall treigladau yn NF1 actifadu llwybrau signalau i lawr yr afon sy'n gysylltiedig â RAS. Mae niwrofibromatosis math 1 (NF1) yn anhwylder genetig y system nerfol a achosir gan golli gweithgaredd y GAPs protein niwrofibromin [125]. Mae celloedd imiwnedd fel ymdreiddio i gelloedd mast llidiol yn elfen o NF1, ac mae treigladau'r genyn NF1 mewn celloedd imiwnedd hefyd yn hanfodol ar gyfer y clefyd hwn [126]. Dyluniodd yr ymchwilwyr NF1fox/−; Krox20- Creodd llygod â chelloedd NF1−/− Schwann a chelloedd mast NF1 ynghyd â /− a chanfod bod llygod ag amlhau celloedd Schwann, yn ogystal ag ymdreiddiad celloedd mast enfawr, wedi datblygu niwroffibromas plexiform o gymharu â llygod rheoli. Mae'r canfyddiad hwn yn dangos y ffaith bod digonedd haploinau celloedd mast NF1 yn creu micro-amgylchedd imiwnedd NF1 plws / - sy'n ffafrio tiwmorau [127].

Yn ogystal, mae celloedd NF1 - / - Schwann yn gwella mudo celloedd mast haploin-digonolrwydd Nf1 yn ôl ffactor bôn-gelloedd (SCF) a dirywiad trwy actifadu llwybr PIK-3 trwy gyfrwng c-kit [128-130]. O'u cymharu â phobl arferol, mae cleifion NF1 yn dueddol o ddatblygu tiwmorau'r system nerfol ganolog. Mewn glioma gradd isel (LGG), mae ymchwilwyr wedi darganfod echel niwroimiwn allweddol, sy'n awgrymu bod niwronau mutant NF1 yn cynhyrchu midkine i gymell celloedd T i actifadu microglia i gynhyrchu CCL5, ffactor sy'n hyrwyddo twf LGG [131]. Cafwyd canlyniadau tebyg yn GBM.

Dangosodd astudiaeth ddiweddar y gallai modelau tiwmor gyda codeletion o Nf1 a Pten a gorfynegiant o EGFRVIII ddianc rhag cliriad imiwnedd a gradd uchel o'r micro-amgylchedd gwrthimiwnedd, a cholled Nf1 oedd y digwyddiad allweddol [132]. Yn ddiddorol, er bod treiglad anghyflawn o alelau NF1 yn yrrwr tiwmorau, mae rhai ymchwilwyr yn cyflwyno gwrth-ddweud gan y gallai absenoldeb NF1 mewn celloedd T gynyddu gweithgaredd celloedd T i wella mecanwaith monitro imiwnedd corfforol y tiwmor ac atal mudo malaen. Yn gyson â'r canfyddiad hwn, mae ffenomen glinigol cleifion NF1 lle mae'r rhan fwyaf o diwmorau sy'n gysylltiedig â NF1 yn anfalaen yn ailfodelu ein cydnabyddiaeth o dreigladau genynnau NF1 [133].

Yn ogystal, mae astudiaethau wedi dangos bod y protein activator protein Ras 1 protein (Rasal1) yn rheoleiddio'n negyddol y llwybr P21Ras-ERK mewn celloedd T, a thrwy hynny yn atal actifadu celloedd T i leihau imiwnedd gwrth-tiwmor celloedd T, tra dangoswyd dymchwel RASAL1. i wella gweithgaredd antitumor celloedd T mewn melanoma B16 ac EL-4 lymffoma [134]. Fel GAP proteinau G, mae'r teulu RGS yn ymwneud â rheoleiddio gweithgaredd imiwnedd mewn sawl ffordd ac mae ganddo'r potensial ar gyfer imiwnotherapi wedi'i dargedu [135]. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos bod RGS1 yn atal cludo celloedd T1 a CTL i diwmorau, gan hwyluso ffurfio 'tiwmorau oer' mewn canser y fron ac yn amharu ar imiwnedd gwrth-tiwmor [136]. Yn y cyfamser, dangosodd arbrofion llygoden y gallai trosglwyddo CTLs tiwmor-benodol â dymchwel RGS1 mewn cyfuniad â PD-L1 fod yn strategaeth imiwnotherapiwtig addawol ar gyfer canser y fron [136].

Casgliadau a safbwyntiau

Mae ymchwil ar GAPs mewn clefydau, yn enwedig canser, wedi cynyddu yn y blynyddoedd diwethaf. Gallai rhai GAPs fod yn ffactorau dylanwadol o ran amlhau celloedd canser, mudo, ymwrthedd i gyffuriau, a thrawsnewid malaen a gallent hyd yn oed fod yn dargedau therapiwtig newydd ac yn farcwyr prognostig ar gyfer canser. Gallai GAPs diwnio'r llwybrau signalau sy'n gysylltiedig ag RCD yn ystod y broses hon. Yr enghraifft fwyaf nodweddiadol yw ataliad llwybrau cysylltiedig â RAS gan RASGAPs i reoleiddio'r broses apoptotig mewn celloedd canser. Mae astudiaethau ar reoleiddio imiwnedd tiwmor gan GAPs yn gyfyngedig. Yma, trwy grynhoi rôl eang GAPs wrth reoleiddio RCD, rydym yn dyfalu y gallai fod yn bosibl bod GAPs yn bresennol mewn gweithgaredd imiwn sy'n gysylltiedig â RCD neu, yn fwy manwl gywir, mewn ymatebion imiwn gwrth-tiwmor a achosir gan ICD. Yn ogystal, mae GAPs a fynegir mewn celloedd imiwnedd yn hanfodol wrth gynnal swyddogaethau ffisiolegol celloedd imiwnedd ac yn cymryd rhan mewn osgoi imiwnedd ac imiwnedd antitumor trwy reoleiddio celloedd imiwnedd.

Un o nodweddion actifadu proteinau RAS oncogenig yw'r gallu i atal apoptosis o gelloedd canser i gael amlder diderfyn. Gallai RAS oncogenig fod â threigladau sy'n gwrthsefyll yr ataliad hydrolytig a ysgogir gan RASGAPs.

Er bod chwilio am gyffuriau moleciwl bach a allai fod yn gyfwerth â GAPs i hyrwyddo hydrolysis RAS-GTP wedi'i gynnig ers tro, ni wnaed unrhyw gynnydd optimistaidd. Dangoswyd bod semafforin 4D yn gweithredu ar y derbynnydd GAP-active Plexin-B1 i anactifadu R-Ras a thrwy hynny reoleiddio actifadu integrin a mudo celloedd [137]. Ceir enghreifftiau ychwanegol ar gyfer rheoleiddio gweithgareddau GAP penodol. Er enghraifft, mae'r moleciwl canllaw gwrthyrru protein synthetig A (RGMA) derbynnydd neogenin yn uwchreoleiddio gweithgaredd p120GAP, gan arwain at ataliad Ras a'i effeithydd i lawr yr afon Akt [138]. Gallai ataliad ar swyddogaeth RASGAPs hefyd fodoli mewn canser. Fodd bynnag, mae'r dulliau therapiwtig ar gyfer clefyd NF1 sy'n gysylltiedig yn nodweddiadol yn dal yn anodd iawn, ac mae'r strategaethau presennol yn bennaf yn cynnwys atal y llwybr RAS / MEK [139]. I grynhoi, er bod ymarferoldeb sylfaenol GAPs yn cael ei ddeall yn dda, mae angen astudiaethau pellach i ddeall yn well sut mae GAPs yn rheoleiddio prosesau biolegol, i ddeall datblygiad patholegol yn gywir, ac i nodi targedau therapiwtig.

Byrfoddau

GAP: protein sy'n ysgogi GTPase; RCD: Marwolaeth celloedd a reoleiddir; FfAC: Ffactorau cyfnewid niwcleotid Guanin; GDIs: Atalyddion daduniad niwcleotid Guanin; RGSs: Rheoleiddwyr signalau protein G; GPCR: derbynnydd cypledig G-protein; ACD: Marwolaeth celloedd damweiniol; PCD: Marwolaeth celloedd wedi'i raglennu; DISC: Cymhleth signalau sy'n achosi marwolaeth; TNF: Ffactor necrosis tiwmor; LLWYBR: ligand sy'n achosi apoptosis sy'n gysylltiedig â TNF; RGS3: Rheoleiddiwr signalau G-protein 3; DLC1: ​​Wedi'i ddileu mewn canser yr afu 1; DAB2IP: protein rhyngweithiol DOC-2/DAB2; PITX1: Phosphorylation o homeobox pituitary 1; HCC: Carsinoma hepatogellog; ceRNA: RNA mewndarddol cystadleuol; PCa: Canser y prostad; ECT2: Cell epithelial yn trawsnewid dilyniant 2; YAP: protein sy'n gysylltiedig ag Ie; TPR: Rhanbarth hyrwyddwr wedi'i drawsleoli; BLBC: Canser y fron tebyg i waelodol; LV: Llestr lymffatig; ADCD: Marwolaeth celloedd sy'n ddibynnol ar awtophagi; mTOR: Targed mecanistig o rapamycin; TMZ: Temozolomid; GBM: Glioblastoma; G3BP1: Ras-GTPaseactivating protein-rhwymo protein 1; Ie: Yersinia Proteinau allanol; MC: Trychineb mitotig; MCT-1: Copïau lluosog mewn malaenedd cell T 1; ICD: Marwolaeth celloedd imiwnogenig; CTLs: lymffocytau T Sytotocsig; DAMPs: Patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod; APCs: Celloedd cyflwyno antigen; DP: Dwbl positif; NF1: Neurofbromatosis math 1; SCF: Ffactor bôn-gelloedd; LGG: Glioma gradd isel; Rasal1: Rasal protein activator-fel 1 protein.

Diolchiadau

Diolchwn i'r Athro Yongguang Tao a Dr Li Xie, a Wenbing Liu am ddilysu'r ffigurau a'r llawysgrif.

Cyfraniadau awduron

Cyfrannodd YJ ac LC at y broses o greu a dylunio'r adolygiad. Ysgrifennodd HH a SW y llawysgrif. Paratôdd JH a HH y ffigurau a’r tabl. Casglodd SJ, LL, ac YL y cyfeiriadau a chymryd rhan yn y drafodaeth. Darllenodd a chymeradwywyd y llawysgrif derfynol gan bob awdur

Ariannu

Cefnogwyd y gwaith hwn gan Sefydliad Cenedlaethol Gwyddoniaeth Naturiol Tsieina (81802785 [YJ], 82100490 [LC]), Sefydliad Gwyddoniaeth Naturiol Naturiol Hunan Dalaith Tsieina (2020JJ5382 [YJ], 2020JJ5381 [LC]), Prosiect Ymchwil Gwyddonol Iechyd Taleithiol Hunan Comisiwn (20200763 [WL]) a Phrosiect Ymchwil Sylfaenol o Changsha Gwyddoniaeth a Thechnoleg Bureau (kq2004127 [LX]).

Argaeledd data a deunyddiau

Ddim yn berthnasol.

Datganiadau

Cymeradwyaeth foesegol a chaniatâd i gymryd rhan

Ddim yn berthnasol.

Caniatâd i gyhoeddi

Ddim yn berthnasol.

Diddordebau cystadleuol

Mae'r awduron yn datgan nad oes ganddynt unrhyw fuddiannau cystadleuol.

Manylion Awdur

1 Y Labordy Allweddol o Fodel Bioleg Anifeiliaid a Bôn-gelloedd yn Nhalaith Hunan, Prifysgol Normal Hunan, Changsha 410013, Hunan, Gweriniaeth Pobl Tsieina. 2 Ysgol Feddygaeth, Prifysgol Normal Hunan, Changsha 410013, Hunan, Gweriniaeth Pobl Tsieina. 3 Adran Llawfeddygaeth y Pen a'r Gwddf, Ysbyty Canser Cysylltiedig Ysgol Feddygaeth Xiangya, Prifysgol Canolbarth y De, Changsha 410013, Hunan, Gweriniaeth Pobl Tsieina. 4 Labordy Allweddol Carcinogenesis a Goresgyniad Canser, Y Weinyddiaeth Addysg, Adran Patholeg, Ysbyty Xiangya, Ysgol Meddygaeth Sylfaenol, Prifysgol Canol De, Changsha 410078, Hunan, Gweriniaeth Pobl Tsieina.

Cyfeiriadau

1. Wennerberg K, Rossman KL, Der CJ. Cipolwg ar superdeulu Ras. J Cell Sci. 2005; 118(Pt 5):843–6.

2. Takai Y, Sasaki T, Matozaki T. proteinau GTP-rhwymo bach. 2001;81(1):153–208.

3. Bos JL, Rehmann H, Wittinghofer A. FfACau a GAPs: elfennau hanfodol wrth reoli proteinau G bach. Cell. 2007; 129(5):865–77.4. Cherfls J, Zeghouf M. Rheoleiddio GTPasau bach gan FfACau, GAPs, a GDIs. Diwygiad Ffisegol 2013;93(1):269–309.

5. Ligeti E, Welti S, Schefzek K. Atal a therfynu ymatebion ffisiolegol gan broteinau actifadu GTPase. 2012;92(1):237–72.

6. Ross EM, Wilkie TM. Proteinau sy'n ysgogi GTPase ar gyfer proteinau heterotrimerig G: rheolyddion signalau protein G (RGS) a phroteinau tebyg i RGS. Annu Parch Biochem. 2000; 69: 795-827.

7. Schefzek K, Ahmadian MR, Kabsch W, Wiesmuller L, Lautwein A, Schmitz F, Wittinghofer A. Y cymhleth Ras-RasGAP: sail strwythurol ar gyfer actifadu GTPase a'i golled mewn mutants Ras oncogenig. Gwyddoniaeth. 1997; 277(5324):333–8.

8. Schefzek K, Shivalingaiah G. Ras-benodol GTPase-actifadu proteinau strwythurau, mecanweithiau, a rhyngweithiadau. Oer Spring Harb Perspect Med. 2019; 9(3): a031500.

9. Tang D, Kang R, Berghe TV, Vandenabeele P, Kroemer G. Peiriannau moleciwlaidd marwolaeth celloedd rheoledig. Cell Res. 2019; 29(5):347–64.

10. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJM, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, et al. Mecanweithiau moleciwlaidd marwolaeth celloedd: argymhellion y Pwyllgor Enwebiadau ar Farwolaeth Celloedd 2018. Cell Death Differ. 2018; 25(3): 486–541.

11. Maiuri MC, Zalckvar E, Kimchi A, Kroemer G. Hunan-fwyta a hunan-ladd: croes-siarad rhwng awtoffagy ac apoptosis. Nat Parch Mol Cell Biol. 2007; 8(9):741–52.

12. Kerr JF. Necrosis crebachu: dull amlwg o farwolaeth cellog. J Pathol. 1971; 105(1):13–20.

13. Carneiro BA, El-Deiry WS. Targedu apoptosis mewn therapi canser. Nat Parch Clin Oncol. 2020; 17: 395-417.

14. Czabotar PE, Lessene G, Strasser A, Adams JM. Rheoli apoptosis gan y teulu protein BCL-2: goblygiadau ar gyfer ffisioleg a therapi. Nat Parch Mol Cell Biol. 2014; 15(1):49–63.

15. Seyrek K, Ivanisenko NV, Richter M, Hillert LK, Konig C, Lavrik IN. Rheoli marwolaeth celloedd trwy addasiadau ôl-gyfieithiad o broteinau DED. Tueddiadau Cell Biol. 2020; 30(5):354–69.

16. Tai WT, Chen YL, Chu PY, Chen LJ, Hung MH, Shiau CW, Huang JW, Tsai MH, Chen KF. Mae protein tyrosine phosphatase 1B yn dephosphorylates PITX1 ac yn rheoleiddio p120RasGAP mewn carsinoma hepatogellog. Hepatoleg. 2016; 63(5): 1528–43.

17. Vanli G, Sempoux C, Widmann C. Mae modiwl synhwyro straen caspase-3/p120 RasGAP yn lleihau nifer yr achosion o ganser yr iau ond nid yw'n effeithio ar oroesiad cyffredinol llygod wedi'u harbelydru â gama a llygod sy'n cael eu trin â charsinogen. Mol Carcinog. 2017; 56(6): 1680–4.

18. Yang JY, Michod D, Walicki J, Murphy BM, Kasibhatla S, Martin SJ, Widmann C. Mae angen holltiad rhannol o RasGAP gan gaspas ar gyfer goroesiad celloedd mewn amodau straen ysgafn. Mol Cell Biol. 2004; 24(23): 10425-36.

19. Lu S, Zhou J, Sul Y, Li N, Miao M, Jiao B, Chen H. Mae noncoding RNA HOXD-AS1 yn rheolydd hanfodol o'r metastasis a ffenoteip apoptosis mewn carcinoma hepatocellular dynol. Cancr Mol. 2017; 16(1):125.

20. Guo X, Xiang C, Zhang Z, Zhang F, Xi T, Zheng L. Mae dadleoli Bax gan BMF yn cyfryngu STARD13 3'apoptosis celloedd canser y fron a achosir gan UTR mewn modd sy'n ddibynnol ar miRNA. Mol Pharm. 2018; 15(1):63–71.

21. Sánchez-Martín D, Otsuka A, Kabashima K, Ha T, Wang D, Qian X, Lowy DR, Tosato G. Effeithiau diffyg DLC1 ar ataliad twf cyswllt celloedd endothelaidd a dilyniant angiosarcoma. J Natl Cancer Inst. 2018; 110(4):390–9.

22. Bellazzo A, Di Minin G, Collavin L. Bloc un, rhyddhewch cant. Mecanweithiau anactifadu DAB2IP mewn canser. Marwolaeth Cell yn Wahanol. 2017; 24(1):15–25.

23. Zhou J, Ning Z, Wang B, Yun EJ, Zhang T, Pong RC, Fazli L, Gleave M, Zeng J, Fan J, Wang X, Li L, Hsieh JT, He D, Wu K. Mae colled DAB2IP yn rhoi ymwrthedd canser y prostad i therapi amddifadedd androgen trwy actifadu STAT3 ac atal apoptosis. Cell Marwolaeth Dis. 2015;6:e1955.

24. Yang XM, Cao XY, He P, Li J, Feng MX, Zhang YL, Zhang XL, Wang YH, Yang Q, Zhu L, Nie HZ, Jiang SH, Tian GA, Zhang XX, Liu Q, Ji J, Zhu X, Xia Q, Zhang ZG. Mae gorfynegi protein actifadu Rac GTPase 1 yn cyfrannu at doreth o gelloedd canser trwy leihau signalau hipo i hyrwyddo cytocinesis. Gastroenteroleg. 2018; 155(4): 1233-49.

25. Tatsumoto T, Xie X, Blumenthal R, Okamoto I, Miki T. Mae Dynol ECT2 yn ffactor cyfnewid ar gyfer Rho GTPases, wedi'i ffosfforyleiddio mewn cyfnodau G2/M, ac yn ymwneud â sytocinesis. J Cell Biol. 1999; 147(5):921–8.

26. Chen J, Xia H, Zhang X, Karthik S, Pratap SV, Ooi LL, Hong W, Hui KM. Mae ECT2 yn rheoleiddio echel signalau Rho/ERK i hyrwyddo ailddigwyddiad cynnar mewn carsinoma hepatogellog dynol. J Hepatol. 2015; 62(6): 1287–95.

27. Lawson CD, Fan C, Mitin N, Baker NM, George SD, Graham DM, Perou CM, Burridge K, Der CJ, Rossman KL. Mae dadansoddiad trawsgrifiad Rho GTPase yn datgelu rolau oncogenig ar gyfer proteinau sy'n actifadu rho GTPase mewn canserau'r fron tebyg i waelodol. Canser Res. 2016;76(13):3826–37.

28. Lapinski PE, Lubeck BA, Chen D, Doosti A, Zawieja SD, Davis MJ, King PD. Mae RASA1 yn rheoleiddio swyddogaeth falfiau llestr lymffatig mewn llygod. J Clin Buddsoddi. 2017; 127(7): 2569–85.

29. Wang Z, Huang H, He W, Kong B, Hu H, Fan Y, Liao J, Wang L, Mei Y, Liu W, Xiong X, Peng J, Xiao Y, Huang D, Quan D, Li Q, Mae Xiong L, Zhong P, Wang G. Rheoleiddiwr signalau G-protein 5 yn amddiffyn cardiomyocytes rhag apoptosis yn ystod isgemia-atlifiad cardiaidd in vitro mewn llygod trwy atal llwybrau signalau JNK1/2 a P38. Biochem Biophys Res Commun. 2016; 473(2):551–7.

30. Wang H, Fan L, Wang H, Ma X, Du Z. Amyloid beta yn rheoleiddio mynegiant a swyddogaeth AIP1. J Mol Neurosci. 2015; 55(1):227–32.

31. Sirohi K, Swarup G. Diffygion mewn awtophagi a achosir gan fwtaniadau sy'n gysylltiedig â glawcoma mewn optinwrin. Exp Llygad Res. 2016; 144:54-63.

32. Shen HM, Codogno P. Marwolaeth celloedd awtoffagic: anghenfil Loch Ness neu rywogaethau mewn perygl? Autophagy. 2011; 7(5):457–65.

33. Kriel J, Loos B. Y da, y drwg a'r awtoffagosom: archwilio cwestiynau heb eu hateb am farwolaeth celloedd sy'n ddibynnol ar awtophagi. Marwolaeth Cell yn Wahanol. 2019; 26(4):640–52. 34. Lindqvist LM, Simon AK, Baehrecke EH. Cwestiynau cyfredol a dadleuon posibl mewn awtoffagi. Disco Marwolaeth Cell. 2015; 1:1–7.

35. Amaravadi R, Kimmelman AC, White E. Mewnwelediadau diweddar i swyddogaeth awtophagi mewn canser. Genes Dev. 2016; 30(17): 1913-30.

36. Kimmelman AC, Gwyn E. Autophagy a metaboledd tiwmor. Cell Metab. 2017; 25(5): 1037–43.

37. Kanzawa T, Kondo Y, Ito H, Kondo S, Germano I. Sefydlu marwolaeth celloedd awtoffagic mewn celloedd glioma malaen gan arsenig triocsid. Canser Res. 2003; 63(9): 2103–8.

38. Dasari SK, Bialik S, Levin-Zaidman S, Levin-Salomon V, Merrill AH Jr, Futerman AH, Kimchi A. Mae sgrin RNAi Signalome-eang yn nodi GBA1 fel cyfryngwr cadarnhaol o farwolaeth celloedd awtoffagic. Marwolaeth Cell yn Wahanol. 2017; 24(7): 1288-302.

39. Zein L, Fulda S, Kogel D, van Wijk SJL. Mecanweithiau Organelle-benodol o farwolaeth celloedd awtoffagy-ddibynnol ar gyffuriau. Matrics Biol. 2021; 100-101:54-64.

40. Elgendy M, Sheridan C, Brumatti G, Martin SJ. Mae mynegiant oncogenig o Noxa a Beclin a achosir gan Ras-1 yn hyrwyddo marwolaeth celloedd awtoffagig ac yn cyfyngu ar oroesiad clonogenig. Cell Mol. 2011; 42(1):23–35.

41. Stenmark H. Rab GTPasesu fel cydlynwyr traffig fesiglau. Nat Parch Mol Cell Biol. 2009; 10(8):513–25.

42. Hyttinen JM, Niittykoski M, Salminen A, Kaarniranta K. Awtoffagosomau ac endosomau yn aeddfedu: rôl allweddol i Rab7. Biochim Bioffys Acta. 2013; 1833(3):503–10.

43. Szatmari Z, Sass M. Rolau awtoffagic Rab Bach GTPases a'u rheolyddion i fyny'r afon: adolygiad. Autophagy. 2014; 10(7): 1154–66.

44. Pantoom S, Konstantinidis G, Voss S, Han H, Hofnagel O, Li Z, Wu YW. Mae RAB33B yn recriwtio'r cyfadeilad ATG16L1 i'r ffagoffor trwy brotein rhwymo RAB anganonaidd. Autophagy. 2020. https://doi.org/10.1080/ 15548627.2020.1822629.

45. Itoh T, Kanno E, Uemura T, Waguri S, Fukuda M. OATL1, nofel awtophagosome-breswylydd Rab33B-GAP, yn rheoleiddio aeddfedu autophagosomal. J Cell Biol. 2011; 192(5):839–53.

46. ​​Moskalenko S, Henry DO, Rosse C, Mirey G, Camonis JH, Gwyn MA. Mae'r exocyst yn gyfadeilad efector Ral. Nat Cell Biol. 2002; 4(1):66–72.

For more information:1950477648nn@gmail.com