Rolau Niwtroffiliau mewn Clefyd Mycobacteriol Pwlmonaidd Di- dwbercwlaidd

Haniaethol

Mae Clefyd Mycobacteriol Pwlmonaidd nad yw'n dwbercwlaidd (NTM-PD) yn fater iechyd byd-eang sy'n cael ei gydnabod fwyfwy. Mae astudiaethau wedi awgrymu y gall neutrophils chwarae rhan bwysig wrth reoli haint NTM a chyfrannu at ymatebion imiwn amddiffynnol yn ystod cyfnod cynnar yr haint. Fodd bynnag, mae'r celloedd hyn hefyd yn cael eu cysylltu'n andwyol â dilyniant a gwaethygu afiechyd a gallant gyfrannu at patholeg, er enghraifft yn natblygiad bronciectasis. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn trafod y canfyddiadau allweddol a'r dystiolaeth ddiweddaraf ynghylch swyddogaethau amrywiol neutrophils mewn haint NTM.

Yn gyntaf, rydym yn canolbwyntio ar astudiaethau sy'n ymhlygu niwtroffiliau yn yr ymateb cynnar i haint NTM a'r dystiolaeth sy'n adrodd ar allu niwtroffiliau i ladd NTM. Nesaf, rydym yn cyflwyno trosolwg o'r effeithiau cadarnhaol a negyddol sy'n nodweddu'r berthynas ddeugyfeiriadol rhwng neutrophils ac imiwnedd addasol. Rydym yn ystyried rôl patholegol neutrophils wrth yrru ffenoteip clinigol NTM-PD gan gynnwys bronciectasis. Yn olaf, rydym yn tynnu sylw at y triniaethau addawol presennol mewn datblygiad sy'n targedu neutrophils mewn clefydau llwybr anadlu. Mae angen mwy o wybodaeth am rolau niwtroffiliau yn NTM-PD i lywio strategaethau ataliol a therapi a gyfeirir gan westeiwr ar gyfer yr heintiau pwysig hyn.

Haint yw clefyd mycobacteriol yr ysgyfaint (NTM) a achosir gan mycobacteria nontuberculous, fel arfer mewn pobl ag imiwnedd gwan. Felly, mae ganddo gysylltiad agos ag imiwnedd.

Mae poblogaethau imiwno-gyfaddawd yn cynnwys yr henoed, cleifion â chlefydau anadlol fel broncitis a bronciectasis, cleifion â chyflyrau gwrthimiwnedd fel clefydau meinwe gyswllt, tiwmorau malaen, neu drawsblaniadau organau, a'r rhai sydd wedi bod yn defnyddio cyflyrau gwrthimiwnedd fel glwcocorticoidau ers amser hir. .

Gall imiwnedd isel arwain at ymateb imiwnedd gwan y corff, methu â dileu mycobacteria nad yw'n dwbercwlaidd yn effeithiol, ac felly'n dueddol o gael clefyd mycobacteriol ysgyfeiniol nad yw'n dwbercwlaidd. Yn ogystal, gall imiwnedd isel hefyd arwain at waethygu'r cyflwr, a gall achosion difrifol achosi cymhlethdodau fel twbercwlosis.

Felly, ar gyfer pobl ag imiwnedd isel, mae angen gwella imiwnedd unigol cymaint â phosibl, cryfhau hylendid anadlol, ac atal clefyd mycobacteriaidd yr ysgyfaint nad yw'n dwbercwlaidd. Os bydd symptomau perthnasol yn ymddangos, ceisiwch sylw meddygol mewn pryd ar gyfer y diagnosis a'r driniaeth gywir. O hyn, gallwn farnu pwysigrwydd imiwnedd. Rhaid inni wella ein imiwnedd. Gall cistanche wella imiwnedd. Mae gan Cistanche hefyd effeithiau gwrth-firws, gwrth-ganser, ac effeithiau eraill, a gallant gryfhau gallu ymladd y system imiwnedd a gwella imiwnedd y corff.

Cliciwch ar fanteision iechyd cistanche

Geiriau allweddol

Neutrophils, Granulocytes, Mycobacteria nad yw'n dwbercwlaidd, Clefyd ysgyfeiniol mycobacteriol nad yw'n dwbercwlaidd, Bronchiectasis.

Rhagymadrodd

Mae clefyd mycobacteriol ysgyfeiniol nad yw'n dwbercwlaidd (NTM-PD) yn syndrom haint cynyddol gyffredin a heriol sy'n achosi morbidrwydd sylweddol, defnydd gofal iechyd, a marwolaethau [1].

Er bod dros 170 o rywogaethau NTM, mae'r rhan fwyaf o NTMPD yn deillio o nifer fach o'r bacteria amgylcheddol hyn, sy'n gweithredu fel pathogenau manteisgar dynol [2] ond yn wahanol o ran eu pathogenedd a'u hymateb i driniaeth [3, 4]. Rhywogaethau cyffredin sy'n achosi NTM-PD yw Mycobacterium avium complex (MAC), (yn fwyaf aml y rhywogaethau M. avium, M. mewngellol, ac M. chimaera sy'n tyfu'n arafach), M. kansasii, ac M. xenopi, a hefyd y rhywogaethau cyflym- tyfwr M. abscessus complex (MABC) [5, 6]. Yn wahanol i dwbercwlosis, sydd fel arfer yn effeithio ar bobl iau heb afiechydon cyd-afiachus eraill, mae clefyd yr ysgyfaint NTM yn digwydd yn aml mewn pobl 50 oed neu hŷn, a all fod â chyflyrau sylfaenol eraill, e.e. bronciectasis, clefyd rhwystrol cronig yr ysgyfaint (COPD) a ffibrosis systig ( CF) [7–9].

Nid yw’r penderfyniad i drin yn syml: mae’n ymddangos bod rhai cleifion yn clirio’r haint yn ddigymell ac mae eraill yn sefydlog yn glinigol heb driniaeth dros gyfnodau hir [9]. Ymhellach, mae therapi gwrthficrobaidd yn aml yn hir y gellir ei oddef yn wael [10], ac nid yw o reidrwydd yn effeithiol.

Yn gyffredinol, mae astudiaethau ar ymateb imiwnedd y gwesteiwr i NTM wedi canolbwyntio ar gelloedd T, cytocinau 'T helper-1', a ffagosytau mononiwclear [11]. Er bod y rhain yn bwysig o ran amddiffyn rhag NTM [12], nid yw eu rôl o ran achosi neu atal niwed i'r ysgyfaint wedi'i ddiffinio cystal.

Yn gyffredinol, mae ffagosytau proffesiynol (neutrophils, macrophages, a chelloedd dendritig) yn cael eu hystyried yn amddiffyniad rheng flaen yn erbyn pathogenau bacteriol. Granulocytes polymorphoniwclear neutrophil yw'r math o gelloedd amlycaf yn y lwmen bronciol ac fe'u recriwtir yn gyflym i safleoedd haint pan fyddant yn synhwyro signalau gan gemo-attractwyr megis Interleukin-8 (IL-8) a gynhyrchir gan gelloedd lletyol. Yn dilyn mudo (chemotaxis) maent yn dal ac yn lladd y pathogenau goresgynnol. Mae'n hysbys bod niwtrophils yn hanfodol ar gyfer amddiffyn rhag bacteria allgellog [13]. Fodd bynnag, nid yw rôl yr ymateb neutrophil yn NTM-PD yn cael ei deall yn llwyr o hyd. Mae astudiaethau diweddar wedi awgrymu y gallai neutrophils helpu i reoli haint NTM [14, 15]; er y gallant hefyd gyfrannu at batholeg clefyd sy'n gysylltiedig â NTM, er enghraifft yn natblygiad bronciectasis [14, 16]. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn trafod rôl niwtroffiliau mewn clefyd mycobacteriol pwlmonaidd nad yw'n dwbercwlaidd (NTM-PD) ac yn archwilio cyfraniadau gwrthgyferbyniol niwtroffiliau yn y clefyd hwn.

Neutrophils ac imiwnedd

Mae swyddogaethau gwrthfacterol neutrophils yn cynnwys ffagocytosis (amlyncu), digroeniad (rhyddhau gwrthficrobaidd hydawdd naill ai i'r ffagosom neu'n allgellog), a rhyddhau deunydd niwclear ar ffurf trapiau allgellog neutrophil (NETs) [17, 18]. Mae cychwyn ffagocytosis neutrophil yn cael ei wella'n sylweddol gan opsonization o'r bacteria lle mae opsonins, er enghraifft, yn ategu cydrannau ac imiwnoglobwlinau (Igs), yn gorchuddio'r bacteria, ac yn cael eu cydnabod gan dderbynyddion arwyneb penodol ar niwtroffiliau sy'n achosi rhwymo brwd ac yn ysgogi amlyncu.

Yn gyffredinol, unwaith y bydd ffagocytosis wedi'i gychwyn trwy ymgysylltu â derbynyddion opsonic, mae mewnoli'r pathogen o fewn phagosomau y tu mewn i'r neutrophil yn digwydd mewn eiliadau [19].

Yn dilyn hynny, mae aeddfedu phagosomal gydag ymasiad gronynnog mewngellol yn digwydd ac yn rhoi manteision unigryw i niwtroffiliau dros ffagosytau eraill gan fod y gronynnau'n cynnwys proteinau bactericidal pwerus. Mae pedwar grŵp o ronynnau i'w cael mewn neutrophils: azurophil (sylfaenol), sy'n cynnwys ensymau fel neutrophil elastase (NE) a moleciwlau gwrthfacterol gan gynnwys leukocidin a pheptidau neutrophil dynol (HNP) 1-3, gronynnau penodol (eilaidd), gronynnau gelatinase, a secretory fesiglau, pob un yn chwarae rolau penodol yn ystod yr ymateb i haint [20]. Trafodir rhai o'r rhain yn fanylach isod.

Mae NADPH oxidase yn wal gronynnau eilaidd yn cychwyn y byrstio ocsideiddiol, gan arwain at gynhyrchu canolradd ocsigen adweithiol gwrthficrobaidd (superocsid, hydrogen perocsid, asid hypochlorous). Fodd bynnag, gall mewnlifiad neutrophil hefyd fod yn gysylltiedig â phatholeg trwy ryddhau'r cynnwys sytotocsig hyn; ac os amherir ar neutrophils gall y prosesau hyn arwain at niwed i gelloedd cyfagos ac anaf i feinwe [21, 22].

Mae neutrophils hefyd yn gelloedd imiwnedd proffesiynol sy'n ymateb i facteria. Mae derbynyddion tebyg i doll (TLRs) yn fath o dderbynnydd adnabod patrwm (PRR) sy'n sbarduno'r ymateb imiwnedd cynhenid ​​​​trwy synhwyro patrymau moleciwlaidd gwarchodedig a chaniatáu canfod pathogen imiwnolegol yn gynnar [23].

Mae'r swyddogaethau neutrophil gwrthficrobaidd cyflym hyn yn rhoi digon o amser i'r system imiwnedd gaffaeledig ddatblygu imiwnedd sy'n benodol i bathogen, er, fel y trafodir yn ddiweddarach, gall ymddygiad niwtroffil ddylanwadu ar yr ymateb imiwn a gaffaelwyd.

Yr ymateb neutrophil i NTM

Mae celloedd imiwnedd phagocytig cynhenid, gan gynnwys ffagosytau mononiwclear megis macroffagau, yn dileu mycobacteria yn gyflym trwy ffagocytosis a lladd mewngellol, a gall nam yn y broses hon ragdueddiad i ddatblygiad haint mycobacteriol [24, 25]. Er bod yr ymateb neutrophil i NTM yn cael ei astudio'n wael, mae gwaith blaenorol wedi cynnig bod granulocytes yn gyfranogwyr pwysig yn yr amddiffyniad gwesteiwr yn erbyn mycobacteria [26, 27] a gall y celloedd hyn ladd sawl rhywogaeth o mycobacteria [28]. Fodd bynnag, maent hefyd yn gysylltiedig â phatholeg clefydau mycobacteriol megis twbercwlosis [16, 29] lle mai nhw yw'r gell lletyol amlycaf ar gyfer heintio organebau mewn sputum, hylif lavage broncoalfeolar (BAL), a chynnwys ceudod mewn cleifion â chlefyd TB ysgyfeiniol [ 14]. Er ei bod yn or-syml i drosi canlyniadau mewn arbrofion sy'n seiliedig ar Mycobacterium tuberculosis (Mtb) i NTM, mae data manwl gywir ar NTM yn aml yn brin ac yn yr adolygiad hwn lle bo angen, rydym wedi trafod y data sydd ar gael ar gyfer Mtb. Mae hyn yn amlygu’r angen dybryd am ragor o ymchwil ar NTM (ac yn enwedig y rhywogaethau hynny sy’n achosi’r rhan fwyaf o glefydau dynol).

Gan ddefnyddio Mtb, dywedodd Jones et al. a Majeed et al. dod o hyd i effeithiolrwydd uchel ffagocytosis mycobacterial gan neutrophils trwy opsonization-gyfryngol ategu [30, 31]. Fodd bynnag, mae canlyniadau astudiaethau in vitro gan Irina et al. a Lenhart-Pendergrass et al. tynnu sylw at allu isel neutrophils i phagocytose di-opsonized M. smegmatis ac M. avium yn y drefn honno [32, 33]. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn awgrymu bod neutrophils yn gallu ffagocytosing mycobacteria ond efallai y bydd hyn yn gofyn am opsonization trwy gyflenwad neu imiwnoglobwlinau a gallai amrywio rhwng rhywogaethau [33].

Dangosodd llygod diffygiol TLR-2 gyda haint M. avium swyddogaeth niwtroffil diffygiol a nam dilynol wrth reoli'r haint yn ei gamau cynnar [34, 35], gan awgrymu rôl a allai fod yn hanfodol i niwtroffiliau yn ymateb imiwn y gwesteiwr i NTM. I'r gwrthwyneb, dangoswyd y gallai neutrophils gyfrannu at ledaeniad patholegol yr haint yn hytrach na chlirio cynnar ymhlith llygod sy'n agored i niwed yn enetig, er bod hyn yn dibynnu ar y rhywogaethau mycobacteriol (sy'n digwydd gydag M. avium ond nid Mtb [36]). Yn benodol, awgrymwyd y gallai neutrophils gario mycobacteria i'r wyneb pwlmonaidd [14].

Mae Faldt et al. adrodd bod NTM (M. avium ac M. smegmatis) wedi achosi secretiad sylweddol uwch o TNF , IL-6, ac IL-8 o niwtroffiliau actifedig na Mtb a allai awgrymu bod y rhywogaethau hyn yn ysgogi adweithiau imiwnedd cynhenid ​​​​a all arwain at glirio mycobacteria yn effeithiol [37].

Mae Tabl 1 yn crynhoi astudiaethau llygoden sy'n awgrymu rôl arwyddocaol i niwtroffiliau yn yr ymateb cynnar i haint NTM, ac mae rhai ohonynt yn cael eu harchwilio ymhellach yn yr adran nesaf.

Mae modelau anifeiliaid ac astudiaethau genetig dynol yn ymhlygu neutrophils yn ymateb y gwesteiwr i haint mycobacteriaidd

Dros 35 mlynedd yn ôl, dogfennodd Brown a chydweithwyr ryngweithio rhwng neutrophils a mycobacteria [42]. Roedd Appelberg et al. wedi dangos cyfraniad mawr niwtroffiliau i amddiffyn rhag heintiad mycobacteriol wedi'i frechu'n fewnwythiennol wrth ddefnyddio triniaeth gwrthgorff monoclonaidd sy'n disbyddu granulocyte (MAb) RB{3}}C5, nodwyd twf bacteriol uwch [38]. Defnyddiodd Petrofsky a Bermudez weithdrefn debyg ar gyfer disbyddu neutrophil a daeth i'r casgliad hefyd fod neutrophils yn darparu rhywfaint o amddiffyniad yn erbyn M. avium yn ystod cyfnod cynnar yr haint [35]. Mewn cyferbyniad, ni nododd Saunders a Cheers rôl amddiffynnol glir ar gyfer neutrophils ysgyfaint llygoden yn dilyn her anadlol gyda M. avium, er gwaethaf defnyddio dulliau arbrofol tebyg [43].

Awgrymodd astudiaeth gan Goncalves ac Appelberg y gallai derbynnydd CXC 2 (CXCR2) chwarae rhan allweddol mewn recriwtio niwtroffiliaid yn dilyn haint mycobacteriaidd. O gymharu â llygod rheoli, roedd gan lygod taro CXCR2 gryn dipyn yn llai o niwtroffiliau yn y ceudod peritoneol trwy gydol 15-haint mewnperitoneol diwrnod ag M. avium. Fodd bynnag, ni effeithiodd y treiglad CXCR2 ar recriwtio niwtrophil i'r ysgyfaint yn ystod haint M. avium atherogenig trwy gydol 60-treial dydd - gan awgrymu y gallai hyn fod yn ffenomen sy'n gysylltiedig â meinwe safle [39].

Mae Mynegiant Genynnau Gwaed Cyfan wedi'i berfformio i ymchwilio i ymateb imiwn y gwesteiwr i NTM-PD. Roedd astudiaeth ddiweddar yn cynnwys 25 o gleifion â rheolyddion NTM-PD a 27 heb eu heintio ond oedd â chlefyd anadlol. Awgrymodd dadansoddiad Microarray fod y boblogaeth NTMPD wedi lleihau mynegiant 213 o enynnau sy'n gysylltiedig â signalau celloedd T, gan gynnwys IFN-g. Roedd difrifoldeb briw CT y frest, camweithrediad yr ysgyfaint, a marcwyr eraill o ddifrifoldeb afiechyd gan gynnwys cyfrif niwtroffiliaid uchel yn gysylltiedig â mynegiant IFN-g gostyngol [44].

Gyda’i gilydd, mae’r dystiolaeth arbrofol hon yn awgrymu bod niwtroffiliau yn chwarae rhan bwysig yn ymateb y gwesteiwr i haint NTM er nad yw’n diffinio beth allai hyn fod, nac ai patholeg amddiffynnol neu yrru ydyw.

A all niwtroffiliau ladd NTM?

Mae sawl astudiaeth in vitro (a grynhoir yn Nhabl 2) wedi mynd i'r afael â gallu neutrophils dynol i ladd rhywogaethau NTM gyda'r consensws y gall niwtroffiliau ddileu - neu o leiaf gyfyngu ar dwf - NTM sy'n glinigol bwysig.

Mae tystiolaeth glinigol gyfyngedig yn adrodd am ragdueddiad NTM mewn cleifion niwtropenig neu'r rhai ag anhwylderau neutrophil [44]. Fodd bynnag, mae neutropenia wedi bod yn gysylltiedig â NTM wedi'i ledaenu (er nad yw'n NTM pwlmonaidd) mewn cleifion â malaenedd hematolegol [45].

Llwybr posibl y gall neutrophils ladd mycobacteria yw trwy peptidau neutrophil dynol (HNP) 1, 2, a 3. Mae'r rhain yn perthyn i deulu o peptidau gwrthficrobaidd a sytotocsig cationig mewndarddol (amddiffynyddion) sydd wedi'u lleoli yn y gronynnau asuroffilig. Mae HNP hefyd yn gweithredu fel moleciwl imiwnofodwlaidd sy'n dylanwadu ar gynhyrchu cytocin yn ogystal ag ymatebion llidiol ac imiwnolegol [46]. Mae gallu HNP-1 i ladd M. twbercwlosis wedi cael ei astudio in vitro gan Miyakawa et al., [47], Sharma et al., [48], Kalita et al., [49], a Martineau et al. al., [50]. Mae'r astudiaethau hyn wedi awgrymu y gall neutrophils chwarae rhan sylweddol mewn ymwrthedd cynhenid ​​​​yn erbyn haint TB trwy weithgaredd HNP ac y gallai'r moleciwlau hyn fod yn sail i ddulliau therapiwtig newydd.

Fodd bynnag, dangosodd astudiaeth arall fod crynodiadau uchel o HNP yn cael eu canfod mewn llwybrau anadlu ffibrosis systig (CF) a bronciectasis nad ydynt yn CF a bod y rhain yn atal gweithrediad PMN trwy ymyrraeth â ffagocytosis [51, 52].

Mae neutrophils yn dylanwadu'n uniongyrchol ar ddatblygiad ymateb imiwn caffaeledig i NTM

Gall niwtrophils siapio imiwnedd addasol a phontio'r systemau imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol [58, 59].

Mae rhwydweithiau cytocin yn chwarae rhan arwyddocaol yn yr ymateb imiwn trwy gyfrwng celloedd i haint NTM. Mae ymateb celloedd T yn erbyn NTM yn cael ei reoleiddio gan gynhyrchu IL-12 yn dilyn endocytosis mycobacteria gan ffagosytau mononiwclear cynhenid ​​(ee celloedd dendritig (DC) a macroffagau). Yn eu tro, mae celloedd T activated CD4 plus T (T-helper 1) a CD8 ynghyd â chelloedd T yn rhyddhau IFN sy'n gwella lladd gan ffagosytau mononuclear ac mae'n hanfodol ar gyfer amddiffyniad gwesteiwr yn erbyn mycobacteria [60, 61]. Felly, gellir rheoli haint NTM sy'n goresgyn mecanweithiau cynhenid ​​​​cychwynnol gan ymatebion T1 effeithlon wedi'u cyfryngu gan IL-12 ac IFN [62].

Mae treigladau genetig yn y llwybr IL-12-IFN yn cynyddu tueddiad i haint NTM, er enghraifft; Diffygion IFN- R1 ac IFN- R2 (ffurfiau enciliol a dominyddol awtosomaidd), diffygion IL12 ac IL12R 1, diffyg ffactor trawsgrifio STAT1, diffyg Derbynnydd Amddifad C (RORC) sy'n gysylltiedig â RAR, diffyg genyn wedi'i ysgogi gan interfferon 15 (ISG15), diffyg interferon diffyg ffactor rheoleiddio 8 (IRF8), a diffyg tyrosine kinase 2 (TYK2) [63-66].

Yn benodol, dywedwyd y gall diffygion mewn llwybrau IL-12 ac IFN ragdueddiad i heintiau NTM ysgyfeiniol [67]. Yn nodedig, mae cynhyrchu IFN a achosir gan interleukin o gelloedd T hefyd yn actifadu niwtroffiliau i ffagocytos a/neu ladd NTM [68]. Ar ben hynny, mae IL-17, IL-21, ac IL-22 a gynhyrchir gan T-helper 17 CD4 a chelloedd T yn achosi mewnlifiad niwtroffil i safleoedd clefyd llidus a allai helpu i atal datblygiad haint NTM drwy lladd uniongyrchol [69–71].

Fodd bynnag, gall recriwtio neutrophil hefyd gyfrannu at effeithiau negyddol ar yr ymateb imiwn a gaffaelwyd. Dangosodd astudiaeth gan ddefnyddio model llygoden o haint MAC, pan fydd imiwnedd T1 yn cael ei amharu, bod celloedd T17 a mwy wedi ysgogi recriwtio niwtroffiliaid a oedd yn ymddangos yn cynyddu tueddiad i haint MAC [69]. Gall fod effaith arbennig o negyddol gan neutrophils marw. Mewn model gwaed cyfan gyda Mtb, roedd neutrophils necrotig yn amharu ar reolaeth gwesteiwr o dwf mycobacteriaidd a mwy o IL gwrthimiwnedd-10 yn ogystal â ffactorau twf a chemocinau [72]. Gall hyn arwain at groniad pellach o neutrophil ar safle'r clefyd: cylch patholegol a all gyfrannu at effaith annymunol neutrophils ar ganlyniad gwesteiwr [16, 73].

Gallai niwtroffiliau 'rhwystredig' sy'n rhyddhau cynnwys gronynnau yn allgellog yrru niwed i feinwe ac achosi effeithiau dwys ar wahaniaethu ac ymlediad celloedd T [74-76]. Yn wir, gall cyfansoddion gronynnog neu gynhyrchu chemocines gan neutrophils gyfryngu effaith ataliol yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol ar ymatebion celloedd T, gan anactifadu cytocinau ysgogol celloedd T, ee IL-2 ac IL-6, a chyflymu'r gollwng derbynyddion cytocin IL-2 ac IL-6 ar gelloedd T [58, 77–79].

Er enghraifft, mae neutrophil elastase yn hollti'r derbynnydd IL-2 a'r derbynnydd IL-6 yn ddetholus ac yn arwain at leihau mynegiant moleciwlau cyd-ysgogol gan gelloedd dendritig, gan gyfyngu ar aeddfedu celloedd T ac effeithio ar ddatblygiad y Ymateb T1 [80]. Gall gostyngiad-reoleiddio mynegiant derbynnydd celloedd T (TCR) hefyd ddigwydd ar ôl rhyddhau arginase a chynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) o neutrophils [58, 78].

I'r gwrthwyneb, gall cynhyrchu NETs leihau trothwy actifadu celloedd T [81], tra bod dileu ymatebion penodol T1- wedi'i adrodd pan ddisbyddwyd neutrophils yn ystod brechu llygod BCG [82].

I grynhoi, mae perthynas ddeugyfeiriol rhwng niwtroffiliau a'r ymateb imiwn a gafwyd gydag ymddygiad niwtroffil o bosibl yn dylanwadu ar imiwnedd cell-gyfryngol T naill ai'n gadarnhaol neu'n negyddol yn dibynnu ar yr amgylchedd imiwn.

Mae Ffigur 1 yn crynhoi rolau posibl amrywiol neutrophils mewn clefyd pwlmonaidd NTM.

NTM, neutrophils, a'r ymateb imiwn humoral

Mae mycobacteria yn organebau mewngellol ac felly, ystyrir mai imiwnedd cell-gyfryngol yw'r brif elfen o amddiffyniad imiwnolegol gwesteiwr yn erbyn y bacteria hyn. Fodd bynnag, mae deall y rhyngweithio rhwng imiwnedd cynhenid, imiwnedd trwy gyfrwng gwrthgyrff, ac imiwnedd cellog yn ddefnyddiol i bennu strategaethau (triniaethau a brechlynnau) a allai frwydro yn erbyn haint a chlefyd NTM.

Mae rhyngweithiadau celloedd T, celloedd B, a chelloedd cyflwyno antigen (APCs) â neutrophils yn caniatáu i neutrophils modiwleiddio imiwnedd addasol humoral [76]. Er enghraifft, mae gan neutrophils actifedig rôl yn natblygiad celloedd B trwy gynhyrchu ffactor actifadu celloedd B (BAFF), sy'n cytocin hanfodol ar gyfer datblygiad celloedd B, a ffactor sy'n ysgogi cytrefi granulocyte (G-CSF) [76 , 83]. Ar yr un pryd, gall celloedd B ddylanwadu ar weithgaredd niwtroffil trwy gynhyrchu gwrthgyrff sy'n gwrth-wneud mycobacteria a thrwy hynny wella ffagocytosis neutrophil (a drafodir uchod).

Mae effaith amddiffynnol yr ymateb imiwn humoral yn erbyn antigenau mycobacterial wedi'i ddangos mewn sawl model gan ddefnyddio Mtb. Roedd Kunnath et al. disgrifio cyfraniad yr ymateb imiwn humoral i reolaeth Mtb [84] a Hamasur et al. yn dangos effeithiau amddiffynnol gwrthgorff IgG1 monoclonaidd llygoden i lipoarabinomannan (SMITB14) yn erbyn twbercwlosis pan gafodd llygod eu heintio yn fewnwythiennol [85]. Roedd Zimmermann et al. dangos bod gwrthgyrff IgA (ond nid IgG) sy'n benodol ar gyfer gwahanol antigenau arwyneb Mtb yn rhwystro gweithgaredd Mtb [86]. Nid yw’n glir a yw’r un peth yn berthnasol i NTM – ac mae hwn yn faes y mae angen ymchwilio iddo ymhellach.

Mae glycopeptidolipids (GPLs) yn ddosbarth o glycolipidau a fynegir yn haen allanol sawl rhywogaeth NTM, gan gynnwys MAC ac M. abscessus. Mae GPLs MAC yn antigenig iawn a serovar-benodol ac yn gysylltiedig â ffyrnigrwydd MAC [87, 88]. Mae prawf diagnostig serolegol sy'n mesur gwrthgorff serwm IgA yn erbyn MAC GPLs wedi'i ddatblygu a'i ddefnyddio'n glinigol i wneud diagnosis o glefyd MAC. Cofnodwyd cynnydd mewn lefelau gwrthgyrff mewn cleifion â NTM-PD a achosir gan MAC ac nid mewn cleifion â Mtb [89].

Mae astudiaeth ddiweddar wedi dangos defnyddioldeb profion serolegol wrth ganfod achosion diwylliant-positif o haint M. abscessus mewn cleifion CF [90]. Seiliwyd y prawf ar ganfod IgA yn erbyn protein M. abscessus, PLC ailgyfunol (HPLC), a dyfyniad TLR2eF. Llwyddodd yr IgA ELISA hwn i wahaniaethu rhwng M. abscessus a heintiau M. avium a M. chimaera (ond nid o haint M. intracellulare) yn seiliedig ar adnabyddiaeth o broteinau neu echdynion MABC, yn wahanol i'r prawf hŷn sy'n seiliedig ar y canfod o wrthgyrff sy'n cydnabod yr antigen craidd GPL o M. avium [90]. Mae nifer yr achosion o haint NTM mewn cleifion CF yn cael ei brofi ar hyn o bryd mewn astudiaeth arfaethedig (rhif astudiaeth glinigol ID RCB:2017-A00025-48) gan ddefnyddio'r ddau ELISA.

Yn gyffredinol, mae astudiaethau wedi nodi rôl bosibl ar gyfer gwrthgyrff gwrth-mycobacterial yn ystod haint ac yn dadlau am waith pellach i helpu i egluro eu mecanweithiau gweithredu [91-94]. Yn benodol, mae angen ymchwilio i opsoneiddiad mycobacteria wedi'i gyfryngu gan wrthgyrff gyda gwelliant dilynol mewn ffagocytosis gan niwtroffiliau.

Mae heintiau NTM yn cynnwys bronciectasis a cheudod, y deellir bod y ddau ohonynt yn cael eu gyrru'n bennaf gan neutrophils, gyda rôl benodol ar gyfer neutrophil elastase [95, 96].

MAC a MABC yw'r rhywogaethau mwyaf cyffredin sy'n achosi NTM-PD, gan gyfrif am 95 y cant o achosion [97, 98]. Mae gan haint MABC, a welir yn nodweddiadol mewn cleifion â hanes o glefydau ysgyfaint fel ffibrosis systig a bronciectasis, y gyfradd marwolaethau uchaf a gofnodwyd ymhlith mycobacteria sy'n tyfu'n gyflym [3, 99-101]. Mae MAC yn gysylltiedig yn llai amlwg â chlefyd difrifol, ond mae tua 35-42 y cant o ddiwylliannau sbwtwm cadarnhaol ar gyfer MAC yn cynrychioli NTM-PD [102, 103].

Mae'n aneglur pam mae NTM mor amrywiol yn bathogenaidd mewn bodau dynol. Mae hyn yn wir hyd yn oed gyda M. avium, y mae'n debyg mai'r ffordd orau o ddeall ei ymateb gwesteiwr [104].

Ar ôl mynd i mewn i'r corff, mae NTM fel arfer yn setlo yn y llwybrau anadlu isaf ac, os bydd salwch clinigol yn datblygu, mae hyn yn ymddangos fel llid lleol (clefyd y llwybr anadlu, niwmonia, cavitation) [105].

Gwelir NTM-PD yn aml mewn cysylltiad â bronciectasis, a all ragflaenu neu fod yn ganlyniad i'r haint. Yn gyffredinol, gall bronciectasis gael ei achosi gan gyflwr sylfaenol fel CF neu anhwylderau eraill o swyddogaeth ciliary, sy'n gysylltiedig â diffyg imiwnedd (yn enwedig diffyg gwrthgyrff), neu sy'n digwydd yn eilaidd i haint [106, 107]. Fel arfer mae'n cyflwyno peswch cynhyrchiol parhaus ac fe'i nodweddir gan nam ar glirio mwcws o'r llwybrau anadlu. Mae cronni mwcws yn llwybrau anadlu difrodedig yr ysgyfaint yn creu safle ffafriol i facteria (gan gynnwys NTM) dyfu, gan arwain at lid pellach gyda difrod dilynol ac ymlediad y llwybrau anadlu, yn aml yn y llabed canol dde neu'r segment lingula. Mae'r dinistr hwn fel arfer yn cyd-fynd ag amlygiadau clinigol ac yn sefydlu 'cylch dieflig' oherwydd y rhyngweithio rhwng haint parhaus neu gylchol a llid gormodol [108].

Mae niwtrophils yn gyfrifol am ddifrod i'r llwybr anadlu trwy ryddhau cynnwys gronynnau (NE dynol yn benodol) yn ystod digroeniad [109] ac mae ganddynt gysylltiad cryf â datblygiad bronciectasis. Mae gan foleciwlau sy'n deillio o ronynnau briodweddau gwrthficrobaidd sy'n helpu i frwydro yn erbyn yr haint (gweler uchod), ond gallant hefyd niweidio meinweoedd lletyol (gan arwain at ymledu bronciol) [58].

Mae llid sy'n dominyddol neutrophil yn nodwedd ganolog o pathogenesis bronciectasis. Mae lefelau uchel o NE yn y llwybrau anadlu yn gysylltiedig â gwaethygu a gweithrediad yr ysgyfaint gwaeth mewn bronciectasis CF a di-CF [110].

Mae rhai astudiaethau wedi nodi cyfrif niwtroffilig uwch yn sbwtwm cleifion bronciectasis yn erbyn rheolaethau iach sy'n cyd-fynd â dilyniant afiechyd [111-113]. Mae cleifion â bronciectasis, sydd â risg sylweddol uwch o NTM-PD [114, 115], yn arddangos 'ailraglennu' o niwtroffiliau gwaed ymylol yn ystod y cyflwr sefydlog a goroesiad niwtroffil hir gyda nam ar y gallu i ladd a phagocytose bacteria, a thrwy hynny barhau'r dieflig. cylch [116, 117]. Fodd bynnag, mae'n ymddangos bod hyn yn gwella yn dilyn triniaeth wrthfiotig [116]. Yn ogystal, adroddwyd am nam ar allu phagocytig neutrophils a chynhyrchiad ROS mewn llwybrau anadlu CF [118].

Gallai unrhyw nam ar allu neutrophils i ffagocytos a lladd bacteria, gan gynnwys NTM, gyfrannu at barhad y cylch dieflig mewn bronciectasis [116].

Gall niwtroffiliau allwthio cynnwys eu niwclysau sydd wedi'u hallwthio i'r gofod allgellog fel trapiau allgellog neutrophil (NETs). Mae NETs yn cynnwys cromatin, histones, a phroteinau gronynnog neutrophil amrywiol, gan gynnwys NE, cathelicidin, cathepsin G, a myeloperoxidase (MPO) [119]. Defnyddir NETs i frwydro yn erbyn pathogenau mewn proses o'r enw NETosis, math o farwolaeth celloedd [120]. Gall cytocinau fel IL8, TNF, ac IFN- gymell NETosis yn ogystal â chydrannau bacteriol, yn bennaf lipopolysaccharide (LPS) a lipophosphoglycan (LPG) [121].

Nodwyd NETs i ddechrau fel modd o atal lledaeniad bacteriol trwy ddal a lladd y bacteria [120]. Fodd bynnag, mae Nakamura et al. Canfuwyd nad oedd ffurfio NET a achosir gan MAC yn ymwneud â lladd ond yn hytrach â chynhyrchu MMPs ac IL-8 sy'n hyrwyddo dilyniant heintiau'r ysgyfaint [122]. At hynny, mae cydrannau NET fel PR3, MPO, ac NE, sy'n cael eu hactifadu a'u rhyddhau yn ystod NETosis, yn sytotocsig a dangoswyd eu bod yn achosi niwed uniongyrchol i'r endotheliwm.

At hynny, mae ymchwil hefyd wedi dangos y gall NETosis ysgyfeiniol a achosir gan IFN Math I gael effaith uniongyrchol ar pathogenesis TB mewn llygod sy'n agored i TB. Mae presenoldeb NETs mewn briwiau ysgyfaint necrotig mewn cleifion â thwbercwlosis hefyd yn cefnogi rôl achosol ar gyfer NETosis mewn pathogenesis TB [123, 124].

Mae astudiaeth arall wedi dangos rôl NETs mewn difrifoldeb afiechyd ac ymateb triniaeth mewn bronciectasis [125], gyda digonedd o broteinau sy'n gysylltiedig â NET mewn sbwtwm cleifion yn amrywio rhwng achosion ysgafn a difrifol.

Targedu neutrophils ar gyfer triniaeth

Er y gallant helpu i reoli NTM yn ystod heintiad cynnar, mae'n ymddangos bod gan neutrophils rôl pathogenig yn y bronciectasis sy'n gysylltiedig â NTM-PD sefydledig. Mae rhai triniaethau felly wedi ceisio targedu neutrophils yn uniongyrchol i gyfyngu ar niwed pellach i feinwe. Mae'r rhain wedi canolbwyntio ar y mewnlifiad niwtrophil, arfau niwtroffil, a swyddogaeth niwtroffil (Tabl 3). Er nad oes unrhyw strategaethau targedu neutrophil wedi'u trwyddedu ar hyn o bryd [126, 127], rheolir nifer o gyflyrau llidiol cronig—yn rhannol o leiaf—drwy addasu gweithgaredd a niferoedd niwtroffil yn lleol ac yn systematig. Mae'r rhain yn cynnwys asthma, colitis briwiol, ac arthritis gwynegol [128].

Yn y lleoliad clinigol, mae therapïau sy'n lleihau nifer neutrophil yn llai ffafriol gan eu bod wedi'u cysylltu â chyfaddawdu imiwnedd y claf a chynyddu'r risg o heintiau rheolaidd [129]. Fodd bynnag, mae'n ymddangos bod lleihau mudo neutrophil mewn cleifion COPD yn lleihau eu risg ar gyfer gwaethygu [126, 130].

Mewn bronciectasis, mae llid niwtroffilig a lladd camweithredol pathogenau yn cael eu hystyried yn ffactorau allweddol (gweler uchod). Er y profwyd bod sputum NE yn farciwr defnyddiol ar gyfer bronciectasis yn ystod cyflwr sefydlog a gwaethygu, mae trin bronciectasis trwy atal NE yn dal yn ei gyfnod cynnar [131]—er, mae hyn wedi'i gynnig ar gyfer cleifion â COPD a CF gan ddefnyddio'r atalydd NE detholus AZD9668 [131-133].

Dangosodd treial clinigol diweddar o brensocatib, atalydd dipeptidyl peptidase 1 (DPP-1), berthynas rhwng gweithgaredd a maint proteasau serine neutrophil a prognosis ar gyfer cleifion â bronciectasis nad yw'n systig. Canfuwyd cysylltiad cryf rhwng lefelau anghanfyddadwy o sbwtwm neutrophil elastase a gostyngiad mewn gwaethygiadau ysgyfaint [134]

Mae rhai therapïau'n bodoli a all effeithio'n anuniongyrchol ar weithrediad niwtroffiliaid; Roedd Prezzo et al. Canfuwyd bod therapi amnewid imiwnoglobwlin mewnwythiennol (IVIg) ar gyfer diffygion gwrthgyrff yn effeithio ar actifadu niwtroffil trwy leihau crynodiad serwm IL-8, mynegiant ei dderbynnydd CXCR1 a rhyddhau neutrophil elastase. Awgrymodd yr astudiaeth hon y gallai'r gostyngiad mewn trwyth ôl-IVIg IL-8/CXCR1 chwarae rhan amddiffynnol mewn llid cyfryngol neutrophil [135]. Yn ddiweddar, mae Hitoshi et al. nodi bod yr IgM monoclonaidd gwrth-lipoarabinomannan (gwrth-LAM), TMDU3 a LA066, yn atal yn sylweddol ffagocytosis Mycobacterium avium gan niwtroffiliau dynol, a bod llwyth mycobacteriaidd wedi'i leihau ym mhresenoldeb niwtroffiliau ac IgM gwrth-LAM (er yn absenoldeb o opsonins eraill). Felly, cynigiwyd y gwrthgyrff monoclonaidd craidd-gyfeiriedig hyn (mAbs) fel therapïau posibl i dargedu ymatebion imiwnedd afreolaidd neu ormodol sy'n gysylltiedig â neutrophil [136].

O ystyried yr ymateb gwael yn aml a’r gwenwyndra sylweddol a welir gyda therapïau gwrthficrobaidd a gyfeirir yn erbyn NTM, mae angen brys am opsiynau triniaeth newydd.

Casgliadau

I grynhoi, mae'r dystiolaeth sydd ar gael yn awgrymu y gall niwtroffiliau gyfrannu at glirio haint yn gynnar trwy ffagocytosis a lladd, ond gall hefyd ledaenu bacili i safleoedd pell. Gall niwtroffiliau ddylanwadu (yn gadarnhaol neu'n negyddol) ar ddatblygiad ymatebion imiwnedd caffaeledig. Mewn clefydau sefydledig, mae cynhyrchion neutrophil yn cyfrannu at ddifrod i'r llwybr anadlu ac felly maent yn dargedau priodol ar gyfer therapi a gyfarwyddir gan westeiwr. Ar hyn o bryd, mae llawer o'r dystiolaeth yn cael ei hallosod o ymchwil ar Mtb nad yw efallai'n fodel priodol ar gyfer NTM, ac mae rhywogaethau NTM yn wahanol i'w gilydd. Mae angen ymchwil pellach i nodweddu swyddogaethau amrywiol niwtroffiliau mewn clefyd pwlmonaidd NTM yn llawn.

Cydnabyddiaeth

Hoffem gydnabod ein cleifion â chlefyd mycobacteriol nad yw'n dwbercwlaidd sydd wedi dysgu cymaint i ni dros y blynyddoedd.

Cyfraniadau awdur

Perfformiodd MA y chwiliad llenyddiaeth a drafftiodd y llawysgrif. Cynorthwyodd ML a DML i ysgrifennu'r llawysgrif. Darllenodd a chymeradwywyd y llawysgrif derfynol gan bob awdur.

Ariannu

Ariennir MA gan ysgoloriaeth Prifysgol King Saud a gynigir gan Lywodraeth Saudi.

Argaeledd data a deunyddiau

Ddim yn berthnasol.

Datganiadau

Cymeradwyaeth foesegol a chaniatâd i gymryd rhan

Ddim yn berthnasol.

Caniatâd i gyhoeddi

Ddim yn berthnasol.

Diddordebau cystadleuol

Mae'r awduron yn datgan nad oes ganddynt unrhyw fuddiannau cystadleuol.

Cyfeiriadau

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR. Baich clefyd mycobacteriol nontuberculous ysgyfeiniol yn yr Unol Daleithiau. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12(10): 1458–64.

2. Haworth CS, Banks J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF, et al. Canllawiau Cymdeithas Thorasig Prydain ar gyfer rheoli clefyd mycobacteriol yr ysgyfaint nad yw'n dwbercwlaidd (NTM-PD). Thoracs. 2017; 72(Cyflenwad 2): ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et al. Datganiad swyddogol ATS/IDSA: diagnosis, triniaeth ac atal clefydau mycobacteriol nontuberculous. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175(4):367–416.

4. Thomson RM. Epidemioleg newidiol o heintiau mycobacteria nontuberculous yr ysgyfaint. Emerg Infect Dis. 2010; 16(10): 1576.

5. Johnson MM, Odell JA. Heintiau mycobacteriol ysgyfeiniol nontuberculous. J Thorac Dis. 2014; 6(3):210.

6. Musaddaq B, Cleverley JR. Diagnosis o glefyd mycobacteriol yr ysgyfaint nad yw'n dwbercwlaidd (NTM-PD): heriau modern. Br J Radiol. 2020; 92(1106): 20190768.

7. Henkle E, Winthrop KL. Heintiau mycobacteria nontuberculous mewn gwesteiwyr gwrthimiwnedd. Clin Chest Med. 2015; 36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G, et al. Yn nodweddu haint mycobacteria nad yw'n dwbercwlaidd mewn bronciectasis. Int J Mol Sci. 2016; 17(11): 1913.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T, et al. Ffactorau sy'n dylanwadu ar gychwyn triniaeth ar gyfer haint mycobacterium nad yw'n dwbercwlaidd mewn cleifion HIV negatif; astudiaeth arsylwadol aml-ganolfan. Respir Med. 2016; 120: 101-8.

10. Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin CA. Meddyginiaethau a monitro mewn heintiau mycobacteria nontuberculous. Clin Chest Med. 2015; 36(1):55–66.

11. Llyn MA, Ambrose LR, Lipman MC, Lowe DM. ' "Pam fi, pam nawr?" Defnyddio imiwnoleg glinigol ac epidemioleg i egluro pwy sy'n cael haint mycobacterial nontiberculous. Med BMC. 2016; 14(1):54.

12. Wu UI, Holland SM. Mae gwesteiwr yn agored i heintiau mycobacteriol nad ydynt yn dwbercwlaidd. Lancet Infect Dis. 2015; 15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE, et al. Mae IgA yn gwella NETosis a rhyddhau trapiau allgellog neutrophil gan gelloedd polymorphoniwclear trwy dderbynnydd Fc I. J Immunol. 2014; 192(5): 2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH, et al. Neutrophils yw'r prif gelloedd phagocytig heintiedig yn llwybrau anadlu cleifion â TB pwlmonaidd gweithredol. Cist. 2010; 137(1): 122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L, et al. Lladd neutrophil Mycobacterium abscessus trwy fecanweithiau mewngellog ac allgellog. PLoS UN. 2018; 13(4): e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ, et al. Mae Neutrophilia yn rhagfynegi marwolaeth mewn twbercwlosis yn annibynnol. Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. Imiwnedd mewnfasgwlaidd: y cyfarfyddiad lletyol-pathogen mewn pibellau gwaed. Nat Parch Immunol. 2009; 9(5):364–75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Swyddogaeth Neutrophil: o fecanweithiau i glefyd. Annu Parch Immunol. 2012; 30:459–89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Phagosome aeddfedu: heneiddio'n osgeiddig. Biochem J. 2002; 366(3):689–704.

20. Faurschou M, Borregaard N. gronynnau Neutrophil a fesiglau secretory mewn llid. Mae microbau'n heintio. 2003; 5(14):1317–27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Moore EE, McLaughlin NJ, Banerjee A, Silliman CC. Trefniadaeth strwythurol y neutrophil NADPH oxidase: ffosfforyleiddiad a thrawsleoliad yn ystod preimio ac actifadu. J Leukoc Biol. 2005; 78(5): 1025–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com