Datblygu Therapi ar gyfer Atroffi Cyhyrau'r Sbinol: Safbwyntiau ar gyfer Dystroffiau Cyhyrol Ac Anhwylderau Niwro-ddirywiol Rhan 4

Strategaethau oligonucleotid AntisenseNusinersen/Spinraza™: dull gweithredu ASO

Mae ASOs yn llinynnau byr o asidau niwclëig synthetig sy'n rhwymo targed-RNA trwy baru sylfaen cyflenwol i fodiwleiddio sefydlogrwydd, strwythur, a swyddogaeth RNA [247]. Mae Nusinersen yn 18-mer ASO wedi'i addasu gan 2'-O-2-methoxyethyl ffosfforothioad i'w amddiffyn rhag diraddio cyflym.

Gyda gwelliant parhaus safonau byw dynol, mae mwy a mwy o bobl yn dechrau rhoi sylw i'w problemau iechyd. Un agwedd bwysig yw'r cof. Mae llawer o bobl yn gweld bod eu cof yn dirywio'n raddol, ac mae sut i wella eu cof wedi dod yn beth pwysig iawn.

Yn y blynyddoedd diwethaf, mae astudiaethau wedi dangos bod perthynas agos rhwng cadwyni byr o asidau niwclëig a chof. Mae'r gadwyn fer o asid niwclëig yn foleciwl sy'n weithredol yn fiolegol sy'n rheoleiddio'r system nerfol a'r system imiwnedd. Ac mae cof yn un o swyddogaethau pwysicaf ein hymennydd.

Gall cadwyni byr asidau niwclëig wella bywiogrwydd y system nerfol trwy hyrwyddo atgyweirio a rheoleiddio'r system nerfol, gan wneud yr ymennydd yn fwy ystwyth a gwella cof. Yn ogystal, gall cadwyni byr o asidau niwclëig hefyd leihau lipidau gwaed a phwysedd gwaed, a hybu iechyd cardiofasgwlaidd, a thrwy hynny wella gallu metabolaidd y corff a gwneud y corff yn iachach.

Er bod dirywiad swyddogaeth yr ymennydd yn ffenomen naturiol, gallwn gynnal ein cof mewn rhai ffyrdd, megis trwy fwyta mwy o fwydydd cadwyn fer sy'n llawn asidau niwclëig, megis gwymon, gwymon, tofu, ac ati Ar yr un pryd, yn rheolaidd gall ymarfer corff a chynnal arferion byw da hefyd helpu i wella ein cof.

Yn y gymdeithas fodern, mae cof yn bwysig iawn i bawb. Dylem roi sylw i'r berthynas rhwng cadwyni byr o asidau niwclëig a chof, a defnyddio amrywiol ddulliau i wella ein cof a gwneud ein bywydau yn fwy egni a bywiogrwydd. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn y iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, a thrwy hynny wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, dysgu a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i hybu cof

Fe'i cynlluniwyd i rwystro rhwymiad hnRNPA1 i'r motiff splicing distawrwydd intronic N1-(ISS-N1) inintron 7 y genyn SMN2. Mae'r bloc o rwymo hnRNP A1 i'r parth hwn yn ei dro yn tarfu ar safle atalydd sbleis ac felly'n hyrwyddo cynhwysiant exon 7 yn y cyn-mRNA sy'n deillio o'r genyn SMN2 [128].

Oherwydd eu maint, ni all ASOs groesi'r rhwystr gwaed-ymennydd (BBB) ​​ac mae'n rhaid eu rhoi trwy weinyddiad intrathegol fel y gall motoneurons eu cymryd o'r hylif serebro-sbinol (CSF).

Nusinersen oedd y cyffur cyntaf sydd wedi'i gymeradwyo ar gyfer trin SMA gan yr FDA ym mis Rhagfyr 2016 a chan yr EMA ym mis Mehefin 2017. Ar hyn o bryd, mae 31 o dreialon clinigol wedi cael eu hadrodd gan https://clinicaltrials.gov. Yma rydym yn adrodd ar ddetholiad o astudiaethau sy'n canolbwyntio ar ganfyddiadau dos gyda data a ddatgelwyd eisoes. Cynhaliwyd y treial clinigol cam 1 cyntaf gyda Nusinersen (CS1, NCT01494701 a CS10, NCT01780246) gyda 28 o gleifion (2 i 14 oed) gyda SMA math 2 a math 3.

Darparodd yr astudiaeth hon dystiolaeth bod cyflwyno dos sengl o Nusinersen (1 mg, 3 mg, 6 mg, neu 9 mg) yn fewnthecal yn ddiogel ac yn cael ei oddef yn dda. Fe wnaeth Nusinersen fwy na dyblu lefelau SMNprotein yn y CSF yn y grwpiau triniaeth 6 mg a 9 mg.

Ynghyd â hyn roedd cynnydd sylweddol mewn swyddogaeth modur a ddangosir gan sgoriau Ehangu Graddfa Modur Gweithredol Hammersmith (HFMSE) yn y grŵp 9 mg [44]. Cynhaliwyd cam 2 dilynol, astudiaeth label agored (CS3A; NCT01839656) gyda chlaf math 1 SMA gyda 2-3 copi SMN2 (3 wythnos i 6 mis oed) gyda dosau lluosog o Nusinersen. Derbyniodd pedwar claf ddosau esgynnol o 6 i 12 mg ac 16 claf chwistrelliad intrathecal 12 mg.

Dangosodd y cleifion yn y grŵp 12 mg gyflawniadau cynyddol mewn cerrig milltir echddygol datblygiadol ar sgôr Arholiad Niwrolegol Babanod Hammersmith-2 (HINE-2) (o'r llinell sylfaen i'r ymweliad diwethaf t<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Roedd y tebygolrwydd o oroesi heb awyru parhaol hefyd wedi cynyddu'n sylweddol.

Datgelodd archwiliad o feinwe post-mortem ddosbarthiad cyfartal o Nusinersen ledled y llinyn asgwrn cefn, gan gynnwys motoneurons a'r ymennydd a oedd yn cyd-daro â chynhwysiad exon 7 gwell yn SMN2 a chynnydd yn y protein SMN [88]. Dangosodd astudiaethau dilynol gyda thriniaeth Nusinersen mewn 28 o gleifion â SMAtype 2 a math 3 (oed {7}} o flynyddoedd) am oddeutu 3 blynedd fudd hirdymor (CS2; NCT01703988 a CS12; NCT02052791).

Dechreuodd y cleifion â dosau esgynnol (3, 6, 9, 12 mg dros 253 diwrnod) ac yna cyfnod o driniaeth gyda 12 mg bob 6 mis am fwy na dwy flynedd (CS12) [54]. Dilynwyd hyn gan astudiaeth SHINE (NCT02594124) trwy barhau â cheisiadau 12 mgNusinersen i asesu effeithiau clinigol hirdymor Nusinersen.

Arweiniodd y driniaeth dros y tair blynedd gyntaf at welliannau i weithrediad echddygol a sefydlogi gweithgarwch clefydau a oedd yn wahanol iawn i hanes clefydau naturiol. Dangosodd cyfranogwyr â SMA diweddarach yn CS2 / CS12 / SHINE gynnydd mewn pellteroedd cerdded na welwyd mewn carfanau hanes naturiol [210] gyda sefydlogi mewn blinder a gwelliannau mewn gweithrediad cerdded trwy gydol triniaeth Nusinersen (~ 5.5 mlynedd) [209].

Roedd canlyniadau cam 1/2 yn annog dylunio dwy astudiaeth cam 3 fawr, aml-ganolfan, ar hap, wedi'u rheoli â ffug, gyda Nusinersen: ENDEAR (NCT02193074) mewn cleifion math 1 SMA a CHERISH (NCT02292537) mewn cleifion math 2 SMA. Astudiaeth ENDEAR (NCT07T021 ) yn cynnwys 122 o gleifion SMAtype 1 yn 7 mis oed neu'n iau. Cawsant eu hapwyntio i dderbyn dosau intrathegol lluosog o Nusinersen neu driniaeth ffug ar gymhareb o 2 i 1 [89]. Yn astudiaeth CHERISH (NCT02292537) neilltuwyd 126 o blant ar hap, mewn cymhareb 2:1, i dderbyn dosau lluosog o 12 mg Nusinersen neu weithdrefn ffug.

Yr oedran canolrif ar ddechrau'r astudiaeth oedd 4 blynedd (2-9 oed) yn y grŵp Nusinersen a 3 blynedd (2-7 oed) yn y grŵp rheoli [196]. Yn y ddwy astudiaeth, dangosodd plant a gafodd driniaeth welliant sylweddol mewn gweithrediad modur o gymharu â grwpiau rheoli. Yn astudiaeth ENDEAR, roedd y gyfradd oroesi gyffredinol yn uwch yn y grŵp a driniwyd â Nusinersen nag yn y grŵp rheoli.

Gwnaed sylw trawiadol iawn, gan fod babanod â chyfnod afiechyd byrrach ar ddechrau'r astudiaeth yn fwy tebygol o elwa o Nusinersen na'r rhai â chlefyd hirach. Mae amseriad hanfodol cychwyn triniaeth Nusinersen ar gyfer y budd therapiwtig mwyaf posibl yn cael ei ymchwilio ar hyn o bryd mewn astudiaeth cam 2 o gleifion cyn-symptomatig (NURTURE, NCT02386553).

Mae'r 25 claf sydd wedi'u cynnwys yn dal yn fyw ac nid oes angen awyru parhaol arnynt. Gall pob claf eistedd heb gefnogaeth a cherdded gyda chymorth neu heb gymorth a heb gymorth awyru o hyd [59]. Ym mis Rhagfyr 2016 daeth Nusinersen/Spinraza™ ar gael ar ddos ​​a argymhellir o 12 mg fesul triniaeth i bob claf. Ar hyn o bryd, diogelwch ac effeithiolrwydd dosau uwch yw ffocws yr Astudiaeth DEVOTE (NCT04089566). Mae DEVOTE wedi'i rannu'n rhannau A, B, ac C.

Mae Rhan A yn astudiaeth label agored sy'n canolbwyntio ar ddiogelwch a goddefgarwch Nusinersen (dosau llwytho 3 × 28 mg a dosau cynnal a chadw 2 × 28 mg). Dylai Rhan B ddangos bod dosau uwch yn gwella canlyniadau cyfranogwyr wedi'u mesur gan FWRIAD CHOP a gallu sgiliau echddygol.

Mae'r rhan hon wedi'i chynllunio fel astudiaeth ar hap, dwbl-ddall, a reolir yn weithredol gyda babanod a chleifion SMA sy'n cychwyn yn ddiweddarach. Bydd cleifion yn derbyn dosau llwytho 4 × 12 mg, ac yna dosau cynnal a chadw 2 × 12 mg neu ddosau llwytho 2 × 50 mg a dosau cynnal a chadw 2 × 28 mg.

Mae cyfranogwyr sy'n derbyn y 12 mg o Nusinersenwill a gymeradwywyd gan FDA yn gweithredu fel rheolaethau. Bydd y label agored rhan C yn gwerthuso diogelwch a goddefgarwch cleifion trawsnewidiol sydd eisoes wedi cael eu trin â Nusinersen am o leiaf blwyddyn.

Byddant yn derbyn un dos cychwynnol o 20 mg wedi'i ddilyn gan ddau ddos ​​cynnal a chadw 28 mg bob pedwar ac wyth mis ar ôl i'r therapi ddechrau. Yna bydd y treial DEVOTE yn cael ei ddilyn gan yr astudiaeth estyn label agored ONWARD (NCT04729907) fel estyniad hirdymor.

Mae rhaglenni mynediad estynedig (EAPs) ar gyfer Nusinersen wedi'u cychwyn mewn sawl gwlad i wirio buddion therapiwtig gyda gwelliannau swyddogaeth modur [10, 83,100, 199, 232]. Mae dwy astudiaeth ar gleifion SMA ag oedolyn wedi'u geni (oedran cymedrig 16-65 a 18-72) wedi'u hadrodd yn ddiweddar gan Hagenacker et al., a Maggi et al. [111, 184].Y canlyniad cynradd yn y ddwy astudiaeth oedd cynnydd yn y sgôr HFMSE.

Roedd Maggi et al. adroddwyd hefyd bod y sgôr RULM (Modiwl Aelod Uchaf Diwygiedig) wedi gwella'n sylweddol ymhlith eisteddwyr [184]. Mae'r ddwy astudiaeth yn darparu tystiolaeth o ddiogelwch ac effeithiolrwydd Nusinersen mewn cleifion math 2 a math 3 SMA.

For more information:1950477648nn@gmail.com