Ymateb Derbynnydd Tebyg i Doll I Haint Feirws Hepatitis B A Photensial Agonists TLR Fel Imiwnofodylyddion Ar gyfer Trin Hepatitis Cronig B: Trosolwg Rhan 2

3. Inhibition of Innate Immune Ymateb gan HBV Infection

Mae union fecanweithiau osgoi imiwnedd neu ataliad gan HBV yn aneglur o hyd. Ar ben hynny, nid yw p'un a yw HBV yn osgoi neu'n atal adnabyddiaeth gynhenid, neu'n ysgogi imiwnedd cynhenid ​​​​wedi'i wirio eto [75]. Fodd bynnag, mae lefelau protein HBV, gan gynnwys HBsAg a HBeAg, yn gysylltiedig â dyfalbarhad HBV, sy'n awgrymu rôl proteinau firaol wrth atal ymateb imiwnedd gwesteiwr [76-78].

Mae osgoi imiwn HBV yn cyfeirio at allu firws hepatitis B i dreiglo neu atal ymateb imiwn y gwesteiwr yn ddetholus fel na all y system imiwnedd glirio'r haint firws yn effeithiol. Mae'r mecanwaith osgoi hwn yn un o'r rhesymau pwysig dros ddyfalbarhad, atgynhyrchu ac atgynhyrchu HBV yn y tymor hir.

Mae imiwnedd yn cyfeirio at allu'r system imiwnedd ddynol i wrthsefyll pathogenau. Ar gyfer pobl sydd wedi'u heintio â HBV, gall pobl ag imiwnedd cryf gynhyrchu nifer fawr o wrthgyrff yn eu cyrff, a all hyrwyddo ymateb imiwn a helpu i glirio'r firws; bydd pobl ag imiwnedd gwan yn profi heintiau firws hepatitis B lluosog a'r posibilrwydd o droi'n hepatitis B cronig.

Felly, mae cysylltiad agos rhwng osgoi imiwnedd HBV ac imiwnedd. Gall imiwnedd cryf oresgyn mecanwaith dianc y firws, tra gall y firws ecsbloetio imiwnedd gwan i niweidio iechyd y corff ymhellach. Felly, gwella imiwnedd yw un o'r ffyrdd pwysig i gleifion hepatitis B wella eu hymwrthedd i'r firws. O'r safbwynt hwn, mae angen inni wella imiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol. Gall y polysacaridau yn Cistanche reoleiddio ymateb imiwn y system imiwnedd ddynol, gwella gallu straen celloedd imiwnedd, a gwella imiwnedd celloedd imiwnedd. Effaith bactericidal.

Cliciwch ar fanteision iechyd cistanche

Mae sawl astudiaeth wedi gwella ein dealltwriaeth o'r modiwleiddio ymateb imiwn cynhenid ​​​​gan HBV [38,79]. Adroddwyd bod HBV yn atal ymateb gwrthfeirysol trwy gyfrwng TLR mewn celloedd hepatig trwy ymyrryd ag actifadu IRF-3, ffactor niwclear kappa B (NF-κB), a kinase allgellog a reoleiddir gan signal (ERK) 1/2 [ 80]. Dangoswyd bod HBV yn atal ymateb TLR9 trwy atal yr echel MyD IRAK4 mewn pDCs a gafwyd gan gleifion [54]. Mewn astudiaeth arall, cafodd mynegiant TLR9 a swyddogaethau cell B cyfryngol TLR eu hatal ym mhob is-set cell B ymylol a oedd yn agored i HBV [81].

Adroddwyd hefyd am fynegiant nam o TLR4, 8, a 9 mewn is-setiau DC ymylol gan gleifion â haint HBV cronig [82], a arweiniodd at lai o swyddogaeth imiwnedd gynhenid. Adroddwyd bod HBV polymerase yn rhwystro actifadu IRF trwy amharu ar y rhyngweithio rhwng IκB kinase-ε a helicase RNA DEAD-box ac yn atal cynhyrchu IFN [83]. Dangosodd astudiaeth arall ataliad o actifadu IRF-3 wedi'i gyfryngu gan STING a chynhyrchu IFN gan HBV polymerase [84]. Adroddwyd bod HBsAg yn atal actifadu NF-κB, IRF-3, a MAPKs mewn hepatocytes murine [85]. Ar ben hynny, cafodd actifadu celloedd T a ysgogwyd gan KCs murine neu LSECs a symbylwyd gan TLR hefyd ei atal gan HBsAg [85], gan awgrymu potensial HBsAg i wanhau neu atal ymateb imiwn wedi'i gyfryngu gan TLR. Gan ddefnyddio RPMI 8226, llinell gell B myeloma dynol, dangoswyd bod HBsAg wedi achosi camweithrediad TLR9 trwy atal ffosfforyleiddiad a achosir gan HBsAg, a ysgogodd y ffactor trawsgrifio, CREB, a thrwy hynny atal gweithgaredd hyrwyddwr TLR9 [81].

Nododd astudiaeth ddiweddar hefyd ymyrraeth HBsAg-gyfryngol o'r llwybr NF-κB trwy ryngweithio â TAK1 a TAB2, gan arwain at ymateb imiwn wedi'i atal [86]. Ar ben hynny, adroddwyd hefyd am is-reoleiddio trwy gyfrwng HBc o fynegiant trawsbilen 1 (IFITM1) a achosir gan interfferon [87] ac ataliad HBeAg o'r llwybr signalau NF-κB, sy'n atal yr ymateb imiwn cynhenid ​​[88,89]. Mae'r protein HBV X (HBx) yn chwarae rhan hanfodol wrth atal yr ymateb imiwn cynhenid, ac mae sawl astudiaeth wedi nodi cysylltiad HBx wrth atal cynhyrchiad IFN math I trwy is-reoleiddio protein MAVS [90-93]. Dangoswyd hefyd is-reoleiddio trwy gyfrwng HBx o interfferon-beta sy'n ysgogi parth TIR (TRIF), elfen allweddol o signalau imiwnedd cynhenid ​​[43]. Gall HBx atal trawsgrifiad TRIM22 trwy un methylation CpG yn ei 5'-UTR, gan leihau affinedd rhwymol IRF-1 ac atal ymateb gwrth-HBV wedi'i gyfryngu gan IFN [94]. Yn ddiweddar, adroddwyd am fecanwaith allweddol o osgoi imiwnedd cynhenid ​​​​gan HBx mewn hepatocytes, lle mae deaminases adenosine a achosir gan HBx sy'n gweithredu ar RNA 1 (ADAR1) yn dadaminadu adenosine i gynhyrchu inosin trwy ryngweithio â HBV RNAs ac osgoi adnabod imiwnedd gwesteiwr [19].

Adroddwyd yn flaenorol ar osgoi imiwnedd trwy wanhau signalau RIG-I trwy addasiad N6 methyladenosine (m6A) o HBV RNAs [95]. Yn ddiweddar, adroddwyd hefyd am addasiad N6 m6A a achosir gan HBV o ffosffatase a homolog tensin (PTEN) sy'n effeithio ar imiwnedd cynhenid ​​​​gyda llai o ddadffosfforyleiddiad IRF-3 a synthesis IFN [96]. Mae Zhou et al. adrodd bod HBV yn atal cynhyrchu IFN a achosir gan RIG-I trwy ffurfio cyfadeilad teiran gan gynnwys hexokinase a dal a storio MAVS o RIG-I [97]. Adroddwyd hefyd am nam ar swyddogaeth celloedd NK gan HBV [98]. Gall HBV osgoi synhwyro cGAS mewn celloedd HepG2-NTCP gyda llwybr cGAS-STING cwbl weithredol [99]; fodd bynnag, mae'r mecanwaith yn parhau i fod yn anhysbys. Ar ben hynny, mae arddangosiad synhwyro rcDNA HBV noeth ond nid y virions HBV heintus gan cGAS yn PHH yn dangos nam ar synhwyro cGAS yn ystod haint HBV [99,100], er bod yr union fecanwaith yn parhau i fod yn aneglur.

O'r canfyddiadau uchod, mae'n rhesymol ystyried y gall sefydlu haint HBV a'i gydrannau protein atal/atal ymateb imiwn cynhenid ​​​​y gwesteiwr (Ffigur 2) trwy fecanweithiau hysbys ac anhysbys gwahanol, ac felly, dealltwriaeth fanwl o'r ataliad / osgoi imiwnedd yn hanfodol ar gyfer dyfeisio strategaethau therapiwtig ac ataliol newydd i reoli haint HBV.

4. Potensial Agonyddion TLR fel Immunomodulators

Gan fod yr ymateb imiwn yn cael ei atal mewn haint HBV cronig, mae adfer yr ymateb imiwn yn hanfodol ar gyfer gwella canlyniad haint cronig, y gellir ei gyflawni gan ddefnyddio imiwnofodylyddion, megis agonyddion TLR, atalyddion pwynt gwirio, a brechlynnau therapiwtig [4,101,102]. Yn yr astudiaeth hon, fe wnaethom ganolbwyntio'n bennaf ar ddefnyddio gweithyddion TLR fel imiwnofodylyddion i wella'r ymateb imiwn mewn haint cronig. Mae agonyddion TLR yn chwarae rhan arwyddocaol wrth fodiwleiddio'r effeithiau imiwnotherapiwtig [103,104]. Yn ddiweddar, mae agonyddion TLR wedi denu diddordeb i'w defnyddio fel cynorthwywyr brechlyn neu fodylyddion imiwnedd oherwydd eu gallu i gymell cynhyrchu IFN, cytocinau prolidiol, a chemocinau, a allai gael effeithiau gwrth-HBV [105,106]. Gall gweithyddion TLR1/2 a TLR3 atal dyblygu HBV yn PHH [105].

Dangosodd astudiaeth arall fod GS-9620 (vesatolimod), agonist TLR7 llafar, ynghyd ag analogau niwcleos(t)ide (NAs) wedi gwella'r effeithiau imiwnofodiwlaidd yn gadarnhaol trwy gynyddu ymatebion celloedd T a chelloedd NK a lleihau gallu NK celloedd i atal celloedd T mewn cleifion â haint cronig [107]. Fodd bynnag, ni chanfuwyd unrhyw newid sylweddol yn lefel HBsAg ar ôl therapi cyfuniad â NAs a GS-9620 [107]. Dangosodd astudiaeth ddiweddar fod gweithyddion gweithredol TLR7/8 (R848) a TLR2/7 (CL413) yn fwy grymus wrth atal dyblygu HBV nag agonyddion TLR7 (CL264) neu TLR9 (CpG-B) un-actio [108], sy'n yn amlygu potensial uwch gweithyddion TLR sy'n gweithredu'n ddeuol o ran ysgogi repertoires cytocin eang. Mae sawl astudiaeth wedi dangos gallu agonists TLR i atal HBV mewn modelau anifeiliaid.

Mewn astudiaeth flaenorol, dangoswyd bod GS-9620 yn ysgogi ymateb imiwn trwy gynyddu cynhyrchiant IFN- , cytocinau eraill, a chemocinau mewn tsimpansî sydd wedi'u heintio'n gronig. Gostyngodd lwythi firaol dros 2 log a lefelau serwm HBsAg a HBeAg 50 y cant [109], gan dynnu sylw at effeithiolrwydd agonyddion TLR7 wrth drin haint HBV cronig a chefnogi ymchwiliad pellach yr ymgeisydd hwn mewn CHB dynol. Mewn astudiaeth ddiweddar arall, ymchwiliwyd i fecanwaith gweithredu GS-9620 mewn tsimpansî CHB, a dywedwyd bod GS-9620 yn rhoi ymateb gwrth-HBV sy'n gysylltiedig â chyfuno celloedd imiwn yn yr afu a all naill ai lladd celloedd sydd wedi'u heintio â HBV neu gall atal HBV rhag heintio celloedd newydd trwy gynhyrchu gwrthgyrff [110].

Ym model CHB y coed, roedd gweinyddu'r GS-9620 hefyd wedi arwain at leihad sylweddol mewn DNA firaol serwm a chanolraddau atgynhyrchu DNA firws hepatitis pigyn y coed intrahepatig (WHV), WHV cccDNA a WHV RNA [111], gan nodi bod y Mae gweithydd TLR7 yn imiwnomodulator cryf gydag effeithiau gwrth-HBV yn y model woodchuck. At hynny, roedd nifer yr achosion o HCC wedi'i leihau'n sylweddol yn ychucks wedi'u trin â GS[111]. Mewn astudiaeth arall, dangoswyd bod gweinyddiaeth lafar gweithydd TLR7 arall, APR002, ar y cyd ag entecavir (ETV) yn gwella mynegiant ISG ac yn lleihau WHV cccDNA mewn chucks pren heintiedig cronig gyda WHV [112]. Mewn treial clinigol cam 1b, canfuwyd bod gweinyddiaeth lafar GS-9620 yn ddiogel ac yn cael ei goddef yn dda, a oedd yn gwella cynhyrchiant ISG15 ymylol heb lefelau IFN systemig sylweddol [113]. Dangosodd AL-034, gweithydd TLR7 llafar, effeithiolrwydd yn erbyn HBV mewn model llygoden [114].

Dangosodd gwerthusiad o'r brechlyn therapiwtig HBV a oedd yn cynnwys gweithydd TLR7 newydd (o'r enw T7-EA), cymhorthydd alum, a phrotein HBsAg ailgyfunol, fod T7-EA wedi achosi Th{3} }teipiwch ymatebion imiwn, yn ogystal â mwy o ymateb celloedd T a titer IgG2a HBsAg-benodol mewn model llygoden [115]. Nododd astudiaeth gynharach y gallai agonist TLR8 ssRNA40 actifadu celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​preswylydd yr afu yn ddetholus, a nodwyd celloedd T amrywiolyn sy'n gysylltiedig â mwcosaidd a chelloedd NK fel celloedd cynhyrchu IFN ar ôl actifadu TLR8 [116], a amlygodd y posibilrwydd defnyddio gweithydd TLR8 wrth drin CHB. Canfuwyd GS-9688 (selgantolimod), agonist TLR8 llafar, fel moleciwl gwrth-HBV cryf mewn hepatocytes dynol cynradd heintiedig HBV [117].

Mewn astudiaeth arall, adroddwyd bod GS{0}} yn cael effaith gwrth-HBV yn y model Chuckchuck o CHB [118], lle bu’n lleihau llwythi firaol dros 5 boncyff ac yn atal antigen wyneb hepatitis cornchuck (WHsAg) mewn 50 y cant o y chucks pren heintiedig cronig a gafodd eu trin [118]. Dangosodd astudiaeth ddiweddar arall hefyd botensial therapiwtig GS-9688 yn CHB, lle'r oedd GS-9688 yn achosi cytocinau mewn PBMCs dynol a allai actifadu swyddogaeth effeithyddion gwrthfeirysol gan wahanol gyfryngwyr imiwnedd, gan gynnwys celloedd NK, CD8 a mwy penodol i HBV. Celloedd T, CD4 ynghyd â chelloedd T cynorthwyydd ffoliglaidd, a chelloedd T invariant mwcosaidd-gysylltiedig [119]. Mae gweithgaredd gwrth-HBV o TLR9-ligand wedi cael ei adrodd yn flaenorol [120,121]. Gwerthuswyd yr agonist TLR9, CpG oligodeoxynucleotides (ODNs), hefyd yn y model woodchuck, a sylwyd bod lefel serwm WHsAg yn cael ei atal gan weinyddiaeth gyfun CpG ac ETV, ond ni welwyd unrhyw effaith gyda'r naill asiant na'r llall yn unig [122] , gan awgrymu effeithiau synergaidd. Cynyddodd oligonucleotides CpG ymatebion IL2 ac IFN-benodol HBV mewn gwaed cyfan a ysgogwyd gyda HBsAg neu HBcAg [123]. Adroddodd astudiaeth gynharach allu AIC649, agonist TLR9, i leihau DNA WHV, a WHsAg mewn patrwm ymateb biphasig unigryw [124].

Yn ddiweddar, dangoswyd y gallai AIC649, ar y cyd ag ETV, atal DNA WHV a WHsAg yn effeithiol yn y model woodchuck o CHB [125]. Dangosodd astudiaeth flaenorol y defnydd o'r ligand TLR3, poly (I: C), fel cynorthwyol effeithiol ar gyfer brechlyn therapiwtig HBV (a enwir pHBV-vaccine), a oedd yn atal dyblygu HBV i bob pwrpas [126]. Nododd astudiaeth ddiweddar hefyd welliant yn statws heintiad yr afu pan ddarparwyd poly (I:C) gan nanoronynnau calsiwm ffosffad wedi'u cyfuno â gwrthgorff F4/80. Fe wnaeth hefyd wella ymatebion celloedd T a chynhyrchu cytocinau a chemocinau intrahepatig, a ostyngodd lefelau DNA HBsAg, HBeAg, a HBV mewn llygod yn sylweddol [127]. Dangosodd astudiaeth ddiweddar fod HBV yn rhyngweithio â SIGLEC-3 (CD33) ac yn gwasanaethu fel derbynnydd pwynt gwirio imiwnedd ar gyfer haint HBV ac yn amharu ar imiwnedd y gwesteiwr [128].

Mewn PBMCs gan gleifion CHB, dangoswyd hefyd y gallai gwrth-SIGLEC-3 mAb wrthdroi'r effaith a chymell ymateb cytocin i'r agonist TLR, GS-9620 [128]. Mae gweithyddion TLR fel cynorthwywyr brechlyn yn destun ymchwiliad ar hyn o bryd ar gyfer gwahanol frechlynnau dynol, gan gynnwys brechlynnau HBV, ac maent yn ymddangos yn addawol mewn astudiaethau brechlyn [129,130]. Gall brechlynnau sy'n cynnwys gweithydd(wyr) TLR penodol actifadu TLR(s) penodol a gwella effeithiolrwydd brechlyn heb gyfranogiad uniongyrchol mewn imiwnedd amddiffynnol [131,132].

Mewn ymchwiliad i frechlyn therapiwtig sy'n seiliedig ar peptid hir synthetig (SLP) i drin HBV cronig, dangoswyd bod TLR2-ligand conjugation o'r prototeip HBV-craidd SLP wedi sbarduno ymatebion celloedd T claf swyddogaethol ex vivo [133] ], sy'n awgrymu y gallai gweithyddion TLR hefyd weithredu fel cynorthwywyr posibl mewn brechlynnau HBV. Mae astudiaeth ddiweddar hefyd wedi dangos gallu ligandau PRR i gymell imiwnedd cynhenid ​​​​tuag at reolaeth HBV [134]. Felly, mae'r defnydd o weithyddion TLR mewn therapiwteg/brechlynnau HBV yn ymddangos yn addawol a gallai fod yn arf effeithiol i reoli heintiau cronig HBV, sy'n gofyn am ymchwiliad pellach. Dangosir y gweithyddion TLR fel imiwnofodylyddion mewn datblygiad yn Nhabl 1.

5. Casgliadau

Er gwaethaf argaeledd brechlyn HBV effeithiol, mae haint HBV cronig yn parhau i fod yn broblem iechyd byd-eang. Mae astudiaethau diweddar wedi amlygu HBV fel firws cyfrwys, sydd hefyd yn codi cwestiynau am briodweddau llechwraidd HBV ac yn dangos gallu'r firws i ymyrryd â'r ymateb imiwn cynhenid ​​​​a sefydlu haint. O'r data sydd ar gael, rhagdybir bod haint HBV cronig yn arwain at ddadreoleiddio imiwnedd cynhenid ​​​​lletyol, gan gynnwys atal ymateb TLR a cytocinau i lawr yr afon.

Gall sefydlu ymateb imiwn cynhenid ​​​​lletywr trwy ddefnyddio gweithyddion TLR helpu i ddeall yn well ymatebion imiwn cynhenid ​​​​y gwesteiwr, yn enwedig y rhyngweithio rhwng TLRs a chydrannau firaol. Felly, er bod agonists TLR wedi dangos canlyniadau addawol o ran gwella'r ymateb imiwn cynhenid ​​​​yn ystod haint HBV, mae angen astudiaethau pellach i ymchwilio i'r mecanweithiau y tu ôl i fodiwleiddio ymateb imiwn y gwesteiwr ac adfer imiwnedd.

Cyfraniadau Awdur:

Cysyniadoli, MEHK, MK a KT-K.; paratoi drafft ysgrifennu-gwreiddiol, MEHK; ysgrifennu-adolygu a golygu, MEHK, MK a KT-K.; goruchwyliaeth, KT-K. Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i'r fersiwn cyhoeddedig o'r llawysgrif.

Ariannu:

Cefnogwyd yr astudiaeth hon gan grant (rhwydwaith datblygu cyffuriau arloesol) gan Asiantaeth Japan ar gyfer Ymchwil a Datblygiad Meddygol (AMED).

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol:

Ddim yn berthnasol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus:

Ddim yn berthnasol.

Diolchiadau:

Hoffem ddiolch i Takahiro Sanada a Sayeh Ezzikouri am eu cydweithrediad caredig.

Gwrthdaro Buddiannau:

Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

1. Liang, TJ Hepatitis B: Y firws a chlefyd. Hepatoleg 2009, 49, S13–S21. [CrossRef]

2. Mastrodomenico, M.; Muselli, M.A.; Provvidenti, L.; Scatigna, M. ; Bianchi, S.; Fabiani, L. Amddiffyniad imiwn hirdymor yn erbyn HBV: Ffactorau a phenderfynyddion cysylltiedig. Hum. Brechlynnau Imiwnother. 2021, 17, 2268–2272. [CrossRef]

3. Sefydliad Iechyd y Byd. Hepatitis B. Diweddarwyd ar 27 Gorffennaf. Ar gael ar-lein: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/details/hepatitis-b (cyrchwyd ar 28 Gorffennaf 2021).

4. Ezzikouri, S.; Kayesh, MEH; Benjelloun, S.; Kohara, M.; Tsukiyama-Kohara, K. Targedu Gwesteiwr Imiwnedd Cynhenid ​​ac Addasol i Gyflawni Gwellhad Gweithredol o Hepatitis Cronig B. Brechlynnau 2020, 8, 216. [CrossRef]

5. Lee, haint firws Hepatitis B WM. N. Saesneg. J. Med. 1997, 337, 1733–1745. [CrossRef]

6. Huang, HL; Jeng, KS; Hu, CP; Tsai, CH; Lo, SJ; Chang, C. Adnabod a nodweddu protein adeileddol o firws hepatitis B: polymeras a phrotein ymasiad arwyneb wedi'i amgodio gan RNA sbleis. Firoleg 2000, 275, 398–410. [CrossRef]

7. Hu, J. ; Seeger, C. Dyblygiad Genom Hepadnafeirws a Dyfalbarhad. Harb Oer y Gwanwyn. Safbwynt. Med. 2015, 5, a021386. [CrossRef]

8. Glebe, D.; Bremer, CM Firoleg moleciwlaidd firws hepatitis B. Semin. Afu Dis. 2013, 33, 103–112. [CrossRef]

9. Yan, H.; Zhong, G.; Xu, G. ; Efe, W. ; Jing, Z.; Gao, Z. ; Huang, Y.; Qi, Y.; Peng, B. ; Wang, H.; et al. Mae sodiwm taurocholate sy'n cludo polypeptid yn dderbynnydd swyddogaethol ar gyfer firysau hepatitis B a D dynol. eFywyd 2012, 1, e00049. [CrossRef] [PubMed]

10. Takeuchi, JS; Fukano, K.; Iwamoto, M.; Tsukuda, A.S.; Suzuki, R.; Aizaki, H.; Muramatsu, M.; Wakita, T.; Sureau, C. ; Watashi, K. Mae Treiglad Addasol Sengl mewn Polypeptid Cotransporting Taurocholate Sodiwm a Achosir gan Hepadnafeirws yn Pennu Penodoldeb Rhywogaeth Feirws. J. Firol. 2019, 93, e01432-18. [CrossRef] [PubMed]

11. Rouse, BT; Sehrawat, S. Imiwnedd ac imiwnopatholeg i firysau: Beth sy'n penderfynu ar y canlyniad? Nat. Parch Immunol. 2010, 10, 514–526. [CrossRef] [PubMed]

12. Zeisel, MB; Lucifora, J.; Mason, WS; Sureau, C. ; Beck, J.; Levrero, M.; Kann, M.; Knolle, PA; Benkirane, M.A.; Durantel, D.; et al. Tuag at iachâd HBV: cwestiynau o'r radd flaenaf a heb eu datrys - adroddiad o weithdy ANRS ar iachâd HBV. Perfedd 2015, 64, 1314–1326. [CrossRef]

13. McMahon, BJ Epidemioleg a hanes naturiol hepatitis B. Semin. Afu Dis. 2005, 25 (Suppl. s1), 3–8. [CrossRef]

14. Wieland, A.S.; Thimme, R. ; Purcell, RH; Chisari, FV Dadansoddiad genomig o ymateb y gwesteiwr i haint firws hepatitis B. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2004, 101, 6669–6674. [CrossRef] [PubMed]

15. Fletcher, SP; Gên, DJ; Cheng, DT; Ravindran, P.; Chwerw, H. ; Gruenbaum, L.; Cote, PJ; Ma, H. ; Klumpp, K.; Menne, S. Adnabod llofnod trawsgrifio mewnhepatig sy'n gysylltiedig â haint hunangyfyngol yn y model Chuckuckuck o hepatitis B. Hepatology 2013, 57, 13-22. [CrossRef] [PubMed]

16. Dunn, C. ; Peppa, D.; Khanna, P.; Nebbia, G. ; Jones, M.A.; Brendish, N.; Lascar, RM; Brown, D.; Gilson, RJ; Teddar, RJ; et al. Dadansoddiad dros dro o ymatebion imiwn cynnar mewn cleifion â haint firws hepatitis B acíwt. Gastroenteroleg 2009, 137, 1289–1300. [CrossRef] [PubMed]

17. Suslov, A. ; Boldanova, T.; Wang, X. ; Wieland, A.S.; Heim, MH Nid yw Feirws Hepatitis B yn Ymyrryd ag Ymatebion Imiwnedd Cynhenid ​​yn yr Afu Dynol. Gastroenteroleg 2018, 154, 1778–1790. [CrossRef]

18. Ma, Z. ; Zhang, E.; Yang, D.; Lu, M. Cyfraniad derbynyddion tebyg i Doll i reoli haint firws hepatitis B trwy gychwyn ymatebion cynhenid ​​​​gwrthfeirysol a hyrwyddo ymatebion imiwn addasol penodol. Cell Mol. Imiwnol. 2015, 12, 273–282. [CrossRef] [PubMed]

19. Wang, L. ; Haul, Y. ; Cân, X. ; Wang, Z.; Zhang, Y.; Zhao, Y.; Peng, X. ; Zhang, X. ; Li, C. ; Gao, C. ; et al. Mae firws Hepatitis B yn osgoi adnabyddiaeth imiwn trwy RNA adenosine deaminase ADAR1-golygu RNA firaol mewn hepatocytes. Cell Mol. Imiwnol. 2021, 18, 1871–1882. [CrossRef]

20. Tsuge, M. ; Takahashi, S.; Hiraga, N.; Fujimoto, Y.; Zhang, Y.; Mitsui, F.; Abe, H.; Kawaoka, T.; Imamura, M.; Ochi, H.; et al. Effeithiau haint firws hepatitis B ar yr ymateb interfferon mewn llygod chimerig hepatocyte dynol imiwnoddiffygiol. J. Heintio. Dis. 2011, 204, 224–228. [CrossRef]

21. Mutz, P.; Metz, P.; Lempp, FA; Bender, S.; Qu, B. ; Schoneweis, K.; Seitz, S.; Tu, T. ; Restuccia, A. ; Ffrangaidd, J. ; et al. Mae HBV yn Osgoi'r Ymateb Imiwn Cynhenid ​​ac Nid yw'n Amddiffyn HCV Rhag Gweithgaredd Gwrthfeirysol Interfferon. Gastroenteroleg 2018, 154, 1791–1804.e1722. [CrossRef]

22. Luangsay, S.; Gruffaz, M.; Isorce, N.; Testoni, B. ; Michelet, M.; Faure-Dupuy, S.; Maadadi, S.; Ait-Goughoulte, M.; Rhiant, R.; Rivoire, M.; et al. Ataliad cynnar o ymatebion cynhenid ​​​​hepatocyte gan firws hepatitis B. J. Hepatol. 2015, 63, 1314–1322. [CrossRef]

23. Sanada, T.; Tsukiyama-Kohara, K.; Shin, TG; Yamamoto, N.; Kayesh, MEH; Yamane, D.; Takano, JI; Shiogama, Y. ; Yasutomi, Y.; Ikeo, K.; et al. Adeiladu cronfa ddata trawsgrifiad Tupaia belangeri gyflawn trwy ddilyniannu RNA genom cyfan a chynhwysfawr. Sci. Rep. 2019, 9, 12372. [CrossRef] [PubMed]

24. Liu, HY; Zhang, XY Cydnabyddiaeth imiwnedd cynhenid ​​​​o firws hepatitis B. Byd J. Hepatol. 2015, 7, 2319–2322. [CrossRef] [PubMed]

25. Zhang, Z. ; Trippler, M.; Real, CI; Werner, M.; Luo, X. ; Schefczyk, S.; Kemper, T.; Anastasiou, OE; Foneddigion, Y. ; Treckmann, J.; et al. Gronynnau Feirws Hepatitis B Ysgogi Derbynnydd Tebyg i Doll 2 Signalau I ddechrau Ar Haint Hepatocytes Dynol Sylfaenol. Hepatoleg 2020, 72, 829–844. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com