Meddygaeth Tsieineaidd Traddodiadol ar gyfer Camweithrediad Erectile Diabetig: Targedu Llwybrau RhoA, NRF2, MAPK, a PKC

3. Llwybr signalau RhoA/Rho

3.1 llwybr signalau rhoa/rho a dmed

Chitaley et al. [30] oedd y cyntaf i nodi mynegiant rho kinase (ROC) mewndarddol ym meinwe cavernosum penile corpus. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae nifer o astudiaethau wedi dangos bod llwybr RhoA/Rho kinase yn ymwneud â datblygu camweithrediad erectile a achosir gan ddiabetes mellitus (DMED) [31-33]. Mae RhoA yn y llwybr hwn yn brotein bach sy'n rhwymo GTP sy'n perthyn i'r teulu Rho sy'n gysylltiedig â RAS. Mae'n bodoli'n bennaf mewn cyflwr anactif sy'n rhwym i guanosine diphosphate (GDP), gan weithredu fel switsh moleciwlaidd rhwng ffurfiau anactif wedi'i rwymo gan GDP a gweithredol GTP wedi'u rhwymo gan GTP.

Mae Rho kinase yn serine/threonine kinase gyda dau isofform: rock1 a rock2. Gall y cinases hyn gynyddu crynodiad Ca²⁺ mewngellol, gan hyrwyddo rhwymo Ca²⁺ cytoplasmig i calmodulin, a thrwy hynny actifadu cadwyn golau myosin kinase (MLCK). Yna mae MLCK yn ffosfforyleiddio cadwyn golau myosin, gan arwain at groeslinio ffilamentau myosin ac actin, gan arwain yn y pen draw at grebachu cyhyrau llyfn a chyfrannu at gamweithrediad erectile [31].

Mae Y -27632 yn atalydd creigiau hynod ddetholus. Mae astudiaethau wedi dangos y gall chwistrelliad intracavernosal o'r atalydd creigiau y -27632 neu adenofirws sy'n amgodio rhoA mutant trech-negyddol mewn llygod mawr oed atal llwybr RhoA, lleihau gweithgaredd creigiau, a gwella pwysau intracavernosal a dilyn ysgogiad 34. Yn ogystal, mae Y -27632 yn gwella swyddogaeth erectile mewn llygod mawr ysbaddu â hypogonadiaeth ac yn cymell ymlacio mwyaf posibl o feinwe cyhyrau llyfn corpws cavernosum [35-36].

 

 

 

Suppllement cistanche llysieuol ar gyfer ed

 

3.2 Meddygaeth Tsieineaidd Traddodiadol yn ymyrryd yn DMED trwy lwybr RhoA/Rho

Mae cyfranogiad eang llwybr RhoA yn ED yn ei gwneud yn darged ffarmacolegol rhesymol ar gyfer cymwysiadau clinigol [37]. YFformiwla Tianjing Tongluo, yn cynnwysXianlingpi, Shudihuang, Shuizhi, aChuanniuxi, dangoswyd ei fod yn gwella swyddogaeth endothelaidd ac yn atgyweirio difrod fasgwlaidd. Yu Xudong et al. Canfu [31] y gallai'r fformiwla hon liniaru swyddogaeth erectile mewn llygod mawr DMED a ysgogwyd gan STZ trwy ddadreoleiddio mynegiant proteinau RhoA, ROCK1, a ROCK2 yn y llwybr RhoA/Rho, cynyddu testosteron serwm (T), ac actifadu gweithgaredd ENOS.

Schisandrin B, un o'r cydrannau lignan ynSchisandra chinensis, yn meddu ar briodweddau gwrthlidiol, gwrthocsidiol, hepatoprotective ac imiwnoregulatory. Sylwodd Guo Pengpeng [38], ar ôl 8 wythnos o weinyddu schisandrin b mewn llygod mawr DMED, ar gyfer mynegiant eNOS/dim-ffactorau yn hyrwyddo ymlacio cyhyrau llyfn yn y corpws a gynyddwyd yn y corpws, tra bod mynegiant rhoa/ffosfforyleiddiad rhoa/ffosfforyleiddiad myosin 1} crebachu wedi'i ddad-greu. Mae hyn yn awgrymu y gallai Schisandrin B wella swyddogaeth erectile trwy atal mynegiant RhoA/creigiau a dadreoleiddio ENOS/NA.

Buyang Huanwu Decoction, yn cynnwysShanzhuyu, Huangqi, Taoren, Dangguiwi, Shanyao, Honghua, Chishao, Ddiwydiadau, Chaihu, Pherynion, Chuanxiong, Shudihuang, Gegen, aSanqi, yn cael effeithiau lluosog fel hyrwyddo cylchrediad gwaed, ailgyflenwi Qi, hanfod maethlon, a gwella'r system fasgwlaidd penile. Mae treialon clinigol wedi dangos y gall y decoction gynyddu testosteron serwm a lleihau estradiol (E2), hormon luteinizing (LH), hormon ysgogol ffoligl (FSH), a prolactin (PRL), a thrwy hynny wella swyddogaeth erectile [39].

Mewn astudiaethau anifeiliaid,Buyang Huanwu Decoctionwedi dadreoleiddio mynegiant rhoA, rock2, a thrawsnewid ffactor twf-beta 1 (tgf - 1) ym meinwe penile llygod mawr DMED, wrth ddadreoleiddio lefelau actin cyhyrau alffa-llyfn (-sma). Fe wnaeth wella swyddogaeth erectile trwy atal ffibrosis corpus cavernosum a lleihau llid [40].

Mae'r astudiaethau hyn gyda'i gilydd yn dangos bod cydrannau gweithredol neu fformwlâu cyfansawdd fel Schisandrin B,Fformiwla Tianjing Tongluo, aBuyang Huanwu Decoctionyn gallu gwella DMED trwy atal llwybr signalau RhoA/Rho. Mae eu mecanweithiau'n cynnwys lleihau straen ocsideiddiol, lliniaru llid, atal ffibrosis yn y corpus cavernosum, ac ymlacio cyhyrau llyfn, gan arwain yn y pen draw at well swyddogaeth erectile.

4. Llwybr signalau NRF2

4.1 Llwybr Signalau NRF2 a DMED

Mae'r llwybr signalau Nrf2/yn cynnwys tri moleciwl craidd: Nrf2, protein 1 sy'n gysylltiedig ag ECH tebyg i Kelch (KEAP1), a'r elfen ymateb gwrthocsidiol (ARE) [41]. Mae Nrf2 yn rheoleiddiwr positif allweddol genynnau gwrthocsidiol mewn amrywiol afiechydon system atgenhedlu. Mae ei ddiffyg yn arwain at ostyngiad mewn ffactorau gwrthocsidiol a gweithgareddau ensymau, gan arwain at anghydbwysedd mewn homeostasis rhydocs mewngellol.

Mae KEAP1 yn hebryngwr protein cytoplasmig. O dan straen ocsideiddiol, mae Nrf2 yn dadleoli o Keap1 ac yn trawsleoli i'r niwclews, lle mae'n actifadu trawsgrifio ensymau dadwenwyno gwrthocsidiol a cham II amrywiol i adfer cydbwysedd rhydocs [42]. Mae A yn ddilyniant rhwymo hyrwyddwr DNA penodol yn y niwclews y gellir ei actifadu gan Nrf2 i reoleiddio mynegiant ensymau dadwenwyno cam II, ensymau gwrthocsidiol, a ffactorau gwrthlidiol, a thrwy hynny wella gallu gwrthocsidydd y gell.

4.2 Ymyrraeth DMed trwy Nrf2/yn llwybr gan feddyginiaeth Tsieineaidd draddodiadol

Protein Dilong, wedi'i dynnu o'r feddyginiaeth Tsieineaidd draddodiadolDdiwydiadau(pryf genwair), yn meddu ar sawl effeithiau ffarmacolegol, gan gynnwys priodweddau gwrthocsidiol, gwrthlidiol, gwrthffibrotig, gwrthgeulydd, gwrthhypertensive, a gwella microcirculation. Zhang Aiping et al. Canfu [43] y gallai protein Dilong ddadreoleiddio mynegiant Nrf2 a SOD mewn llygod mawr DMED wrth ddadreoleiddio MDA, NF-κB, ac IL -1 lefelau protein, yn ogystal â NF-κB, IL -1, a mynegiad tnf- mRNA. Gall ei fecanwaith gynnwys rheoleiddio'r Nrf2/yn llwybr signalau i atal straen ocsideiddiol ac ymatebion llidiol, a thrwy hynny wella camweithrediad erectile.

Gwin niangmu liangyaoyn win meddyginiaethol traddodiadol wedi'i baratoi trwy socianNiangmu liang-A WA Meddygaeth ethnig o ddiodydd gwyn yunnan-ito. Mae'n adnabyddus am gryfhau cyhyrau ac esgyrn a thynhau yang. Zhao Jie et al. Canfu [44] fod y gwin hwn yn cynyddu lefelau nNOS, eNOS, NA, CGMP, SOD, a GSH-PX yn y corpus cavernosum o lygod mawr â chamweithrediad erectile arteriogenig. Roedd hefyd yn dadreoleiddio mynegiant mRNA a phrotein o Nrf2 a heme ocsigenase -1 (ho -1), actifedig Nrf 2- ffactorau signalau cysylltiedig, atal straen ocsideiddiol, a gwella niwed i feinwe a gwella swyddogaeth llygod mawr.

Chrocin, prif gydran weithredolCrocus sativus(Saffron), yn cael effeithiau ffarmacolegol fel hyrwyddo cylchrediad y gwaed, oeri'r gwaed, dadwenwyno, tawelu'r meddwl, amddiffyn yr afu, a hyrwyddo secretion bustl. Canfu Zang Zhenjie [45] y gallai Crocin ddadreoleiddio mynegiant -sma, eNOS, von Willebrand Factor (VWF), Nrf2, ho -1, a bcl -2 yn y meinwe penile o ratiau dmed. Cadarnhaodd arbrofion in vivo ac in vitro y gallai crocin leddfu straen ocsideiddiol a lleihau apoptosis yn y corpus cavernosum, a thrwy hynny wella swyddogaeth erectile. Gall yr effaith hon fod yn gysylltiedig ag actifadu'r llwybr signalau Nrf2/HO -1.

I gloi, gall y darnau meddygaeth traddodiadol Tsieineaidd a fformwlâu cyfansawdd actifadu'r Nrf2/A yw llwybr signalau, rheoleiddio straen ocsideiddiol ac ymatebion llidiol i lawr yr afon, gwella swyddogaeth endothelaidd, a chynyddu darlifiad microcirciwleiddio penile, a thrwy hynny yn gweithredu effeithiau therapiwtig ar DMED.

5. Llwybr signalau MAPK

5.1 Llwybr Signalau MAPK a DMED

Mae'r teulu MAPK yn cynnwys kinase allgellog a reoleiddir gan signal (ERK), c-jun N-terminal kinase (JNK), a p38 kinase. Mae'r llwybr MAPK/ERK yn ymwneud ag amlhau cellog, gwahaniaethu, ymfudo, senescence ac apoptosis [46]. Mae astudiaethau wedi dangos y gall atal llwybr MAPK/ERK a gwrthdroi ffosfforyleiddiad ERK annormal amddiffyn celloedd endothelaidd fasgwlaidd rhag difrod diabetig, a thrwy hynny wella swyddogaeth erectile [47]. Gall actifadu annormal y llwybr hwn gynyddu camweithrediad endothelaidd, apoptosis a ffibrosis, gan arwain at gamweithrediad erectile (ED) [48]. Nangle et al. Canfu [49] y gallai atalydd P38 MAPK LY2161793 gywiro dangosyddion dim-ddibynnol o niwroopathi awtonomig erectile diabetig. Nunes et al. Adroddodd [50] y gallai atalydd ERK PD98059 gymell ymlacio'r corpws cavernosum mewn llygod diabetig, lleihau gweithgaredd arginase, a gwrthdroi dadreoleiddio eNOS a achosir gan ddiabetes, gan nodi y gallai atal llwybr MAPK wella DMED.

 

5.2 Ymyrraeth DMED trwy lwybr MAPK gan feddyginiaeth draddodiadol Tsieineaidd

Berberine, alcaloid isoquinoline wedi'i dynnu o berlysiau Tsieineaidd traddodiadol felPhellodendron, Coptis chinensis, aSankezhen, yn arddangos effeithiau gwrthfacterol, gwrthlidiol, gostwng lipid a hypoglycemig. Chen Geng et al. Canfu [51] fod Berberine wedi dadreoleiddio mynegiant P-ERK a P-P38 MAPK yn y corpus cavernosum o lygod mawr DMED. Gall ei fecanwaith gynnwys atal llwybr P38 MAPK/ERK, gwella ffibrosis meinwe penile, ac atal apoptosis.

Liu et al. Darganfu [52] y gallai berberine leihau mynegiant TGF - 1 a dilyniant ffibrog mewn celloedd cyhyrau llyfn corpws cavernosum a achosir gan glwcos. Cadarnhaodd arbrofion anifeiliaid ymhellach fod Berberine wedi gwella swyddogaeth ymlacio cavernosum corpus mewn llygod mawr diabetig trwy atal llwybr signalau ERK1/2, lleihau gweithgaredd arginase, a chynyddu gweithgaredd eNOS, a thrwy hynny atal apoptosis a ffibrosis.

I grynhoi, gall berberine wella camweithrediad endothelaidd, ffibrosis, ac apoptosis mewn meinwe penile trwy atal llwybr signalau MAPK. Er bod ymchwil ar rôl meddygaeth draddodiadol Tsieineaidd wrth wella DMED trwy lwybr MAPK yn gyfyngedig, mae rhai astudiaethau wedi dangos bod JNK yn ymwneud ag apoptosis celloedd corpus cavernosum mewn llygod mawr [53], ac y gall y llwybr ERK1/2 atal gweithgaredd ENOS yn y targed corpus cavernosum [54], yn awgrymu bod y fap hwnnw, yn mapio.

 

Mae hyn yn gyson â'r canlyniadau a welwyd yn yr atalydd PKC LY333531 grŵp ymyrraeth mewn llygod, gan awgrymu y gallai'r mecanwaith sylfaenol gynnwys atal llwybr signalau PKC, gan gael effeithiau amddiffynnol ar swyddogaeth endothelaidd ac actifadu gwrthblannedd, a thrwy hynny lleddfu camweithrediad erectile. Mewn treial clinigol yn cynnwys 66 o gleifion â chamweithrediad erectile diabetig (DMED), canfuwyd bod y cyfuniad oHuoxue tongluo qiwetang(Dangosodd decoction Tsieineaidd traddodiadol yn hyrwyddo cylchrediad gwaed a chyfochrog yn blocio) gyda dos isel o tadalafil effeithiolrwydd uwch na Tadalafil yn unig, gan nodi y gall y decoction hwn wella'r effeithiau therapiwtig mewn cleifion DMED a gwneud iawn am gyfyngiadau atalyddion PDE5 [66].

I grynhoi, mae Meddygaeth Tsieineaidd Traddodiadol (TCM) yn dangos potensial i reoleiddio'r llwybr signalau PKC. Fodd bynnag, mae astudiaethau penodol ar ei gais yn DMed yn parhau i fod yn gyfyngedig. Dylai ymchwil yn y dyfodol archwilio ymhellach fecanweithiau rheoleiddio cydrannau TCM ar lwybr PKC a'u cymhwysiad ymarferol mewn triniaeth DMED, gyda'r nod o ddarparu opsiynau therapiwtig mwy diogel a mwy effeithiol i gleifion.

 

8. Casgliad a Rhagolwg

Gall amryw o fonomerau TCM a fformwlâu cyfansawdd ymyrryd yn pathogenesis DMED trwy lwybrau signalau lluosog, a thrwy hynny wella symptomau, gwella ansawdd bywyd cleifion, ac o bosibl gynyddu cyfraddau ffrwythlondeb. Darperir crynodeb o fecanweithiau a thargedau therapiwtig yn deunyddiau atodol y cyhoeddiad estynedig.

Mae astudiaethau niferus wedi dangos:

Nid yw triniaeth TCM ar gyfer DMED yn dibynnu ar un llwybr signalau. Er enghraifft,Protein Dilongyn gallu gwella DMED trwy actifadu'r llwybrau Nrf2/ARE a dim/cGMP wrth atal llwybr RhoA/Rho;Gronynnau shuizhi-wugongyn cael effeithiau therapiwtig trwy actifadu'r llwybrau PI3K/AKT a NA/CGMP.

Mae llwybrau signalau lluosog sy'n ymwneud â thriniaeth TCM o DMED yn aml yn rhyngweithio. Er enghraifft, gall rheoleiddio'r llwybr PI3K/AKT actifadu'r llwybr NA/CGMP, a thrwy hynny gynyddu lefelau NA a CGMP a hyrwyddo adfer swyddogaeth erectile. Mae AMPK yn rheoleiddio'r llwybr Nrf2/HO -1, a gall llwybrau PI3K/Akt ac AMPK fodiwleiddio mTOR i ddylanwadu ar autophagy. Mae S1PR1 yn darged i fyny'r afon o lwybrau PI3K /AKT a TGF- /SMAD. Mae moleciwlau signalau fel MAPK, PI3K/AKT, a PKC yn ymwneud yn helaeth ag actifadu a thrawsleoli niwclear Nrf2. Mae'r llwybrau hyn hefyd yn rheoleiddio ENOS i gael effeithiau gwrthocsidiol, gan wella DMED yn y pen draw.

Ar hyn o bryd, mae ymchwil doreithiog wedi cadarnhau y gall monomerau TCM a fformwlâu cyfansawdd gael effeithiau therapiwtig trwy reoleiddio llwybrau signalau lluosog. Mae'r rhain yn cynnwys lleihau straen ocsideiddiol, atal llid, modiwleiddio autophagy, a gwella camweithrediad endothelaidd fasgwlaidd yn y pidyn, sicrhau canlyniadau boddhaol a dangos manteision amlochrog TCM wrth drin DMED.

Fodd bynnag, erys sawl cyfyngiad:

Oherwydd cydrannau a dosau amrywiol gwahanol berlysiau neu fformwlâu TCM, gall y mecanweithiau gweithredu fod yn wahanol. Mae'r rhan fwyaf o astudiaethau cyfredol yn seiliedig ar bresgripsiynau empirig gyda chynhwysion actif aneglur, atgynyrchioldeb isel, a thrylwyredd gwyddonol annigonol.

Mae astudiaethau mecanistig o TCM wrth drin neu atal DMED yn aml yn canolbwyntio ar ffenomenau arwyneb, heb archwiliad manwl annigonol o lwybrau signalau. Mae'r rhan fwyaf o astudiaethau yn seiliedig ar fodelau anifeiliaid ac nid oes ganddynt ddata clinigol ar raddfa fawr, gan gynnwys treialon rheoledig ar hap aml-fenter, i wirio effeithiolrwydd a diogelwch TCM.

Mae'r rhan fwyaf o astudiaethau ymyrraeth anifeiliaid yn para 4–8 wythnos yn unig, ac efallai na fydd amsugno a metaboledd TCM mewn anifeiliaid yn ddelfrydol.

Mae triniaeth TCM fel arfer yn pwysleisio rheoleiddio cyfannol a gwahaniaethu syndrom, a allai leihau effeithiolrwydd mewn cleifion sydd angen rhyddhad symptomau cyflym oherwydd cydymffurfiad gwael neu amrywiad unigol.

Dylai ymchwil yn y dyfodol ganolbwyntio ar archwilio'rCymarebau gorau posiblo amrywiol fformwleiddiadau TCM,therapïau cyfuniadgyda dulliau triniaeth eraill, a chynnalTreialon clinigol o ansawdd uchelDatblygu cynlluniau triniaeth wedi'u personoli a chynhwysfawr ar gyfer cleifion DMED.

 

I fyny

Mae TCM yn arddangosNodweddion aml-lwybr, aml-darged, yn glinigol effeithiol, a hynod ddiogelWrth drin DMed. Mae'n cyflwyno gobaith cais eang wrth ymyrraeth camweithrediad erectile diabetig. Gydag ymchwil barhaus a datblygiadau technolegol, mae disgwyl i TCM ddod â gobaith newydd i fwy o gleifion DMED a gwella ansawdd eu bywyd.