Trin Clefydau Arennau: Sut Mae Nitrig Ocsid (NO) yn Rheoleiddio Gweithrediad Arennol yn Awtomatig?

Am ragor o wybodaeth:ali.ma@wecistanche.com

Rhan Ⅰ: Arwyddion ocsid nitrig mewn rheoleiddio arennau ac iechyd cardiometabolig

Mattias Carlström

Mae nifer yr achosion o anhwylderau cardiofasgwlaidd, gan gynnwys gorbwysedd, ac anhwylderau metabolaidd fel diabetes mellitus math 2 (T2DM), yn cynyddu ledled y byd. Mae'r anhwylderau hyn wedi'u cysylltu'n agos â datblygiad a dilyniantclefyd yr arennau, sy'n cynyddu morbidrwydd a marwolaethau cleifion yn sylweddol. Mae'r baich economaidd cymdeithasol sy'n deillio o hyn yn aruthrol ac mae angen dealltwriaeth bellach o'r mecanweithiau pathoffisiolegol sylfaenol i alluogi datblygu strategaethau maethol a ffarmacolegol ataliol a therapiwtig newydd. Mae'raren, ffenoteipiau cardiofasgwlaidd a metabolaidd (hynny yw,clefyd yr arennau, clefyd cardiofasgwlaidd, a T2DM) yn rhyngberthynol, gan awgrymu bod y triawd hwn o anhwylderau yn rhannu mecanweithiau patholegol sylfaenol cyffredin. Mae union achosion yr anhwylderau hyn, y rhyngweithiadau rhwng systemau organau, a'r mecanwaith(iau) pathoffisiolegol cymhleth sy'n sail i gychwyn, cynnal a chadw a dilyniant afiechyd yn gymhleth ac nid ydynt yn cael eu deall yn llawn.

Cliciwch i fuddion iechyd powdr cistanche a Cistanche ar gyfer clefyd yr arennau

Mecanweithiau posibl a allai gyfrannu at ddatblygiadclefyd yr arennau, clefyd cardiofasgwlaidd, a T2DM yn cynnwys hyperglycemia, metaboledd lipid wedi'i newid, llid gradd isel, gorweithgarwch y system renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), mwy o weithgarwch nerf sympathetig, a micro-biota wedi'i newid3-6. Yn ogystal, mae sawl astudiaeth wedi awgrymu cyfraniad sylweddol o gynhyrchu mwy o rywogaethau ocsigen adweithiol sy'n deillio o NADPH oxidase a mitocondria (ROS) a straen ocsideiddiol ynghyd â llai o straenocsid nitrig(NA) bioactifedd a chamweithrediad endothelaidd7-1. NA (ocsid nitrig) yn foleciwl signalau diatomig byrhoedlog sy'n cael effeithiau lluosog arnoaren, swyddogaethau cardiofasgwlaidd a metabolaidd, gan gynnwys modiwleiddioarennolawtoreoleiddio, hylif tiwbaidd a chludiant electrolyte, tôn fasgwlaidd, pwysedd gwaed, agregu platennau, actifadu celloedd imiwnedd, homeostasis inswlin-glwcos, a swyddogaeth mitocondriaidd. Y farn glasurol yw hynnyocsid nitrigsystemau synthase (NOS) yw prif ffynhonnell NO mewndarddol (ocsid nitrig)ffurfiad. Fodd bynnag, mae llwybr amgen yn bodoli lle mae'r cynhyrchion ocsideiddio anadweithiol o NO (ocsid nitrig), hynny yw, nitrad anorganig a nitraid, yn cael gostyngiadau cyfresol i ffurfio NO a rhywogaethau bioactif nitrogen ocsid eraill sy'n perthyn yn agos-1.

Rôl bwysig NO (ocsid nitrig)yn rheoleiddioaren, mae swyddogaethau cardiofasgwlaidd a metabolaidd mewn iechyd a chlefydau wedi arwain at ddiddordeb sylweddol mewn nodi dulliau i fodiwleiddio NA yn therapiwtig (ocsid nitrig)bioactifedd. Yn yr Adolygiad hwn, rwy’n trafod rolau ffisiolegol NO (ocsid nitrig), yr effeithiau uniongyrchol ac anuniongyrchol y mae'r moleciwl hwn yn dylanwadu arnyntarenswyddogaeth, a'i gysylltiad â chymhlethdodau cardiometabolig. Rwyf hefyd yn tynnu sylw at ddulliau newydd o adfer NO (ocsid nitrig)homeostasis yn ystod diffyg NOS gyda ffocws ar y nitrad-nitraid-NO amgen (ocsid nitrig)llwybr, y gellir ei hybu trwy gymeriant dietegol, yn enwedig trwy fwyta llysiau deiliog gwyrdd.

Rheoleiddio a gwella swyddogaeth yr arennau: nitrig ocsid (NO) a cistanche

Y clasurol RHIF (ocsid nitrig)systemau synthase

RHIF (ocsid nitrig)yn cael ei gynhyrchu'n fewndarddol gan nifer o gelloedd ar draws y corff trwy dair system NOS wahanol (FIG.1)1-1. Mae NOS niwronaidd (nNOS; a elwir hefyd yn NOS1) a NOS endothelaidd (eNOS; a elwir hefyd yn NOS3) yn cael eu mynegi'n gyfansoddiadol, tra bod NOS anwythol (iNOS; a elwir hefyd yn NOS2) yn gysylltiedig yn bennaf â chyflyrau llidiol6,17.L-Arginine, moleciwlaidd mae ocsigen, NADPH a tetrahydrobiopterin(BH) yr un mor bwysig yn swbstradau neu’n gyd-ffactorau sy’n arwain at gynhyrchu equimolar NO (ocsid nitrig)a L-citrulline18,19. Yn yr endotheliwm, eNOS-deillio NO (ocsid nitrig)rôl ganolog yn y gwaith o reoleiddio llif y gwaed a chynnal uniondeb endothelaidd. Mae gweithgaredd eNOS ac nNOS yn cael ei reoleiddio gan galsiwm mewngellol, sy'n actifadu calmodulin. Yn ei dro, mae calmodulin yn rhwymo ac yn cynyddu gweithgaredd ensymau NOS. Mae'r broses hon yn arwain at DIM (ocsid nitrig)-ysgogiad cyfryngol o gyclase guanylate hydawdd (sGC) a mwy o ffurfio GMP cylchol (cGMP), sy'n actifadu kinases protein sy'n ddibynnol ar cGMP. Mae'r llwybr signalau NO-sGC-cGMP hwn yn cyfryngu llawer o effeithiau NO (ocsid nitrig)bioactifedd ar swyddogaethau cardiofasgwlaidd, B, a metabolaidd20. Fodd bynnag, mae rhywogaethau bioactif nitrogen ocsid eraill a ffurfiwyd gan adweithiau o NO (ocsid nitrig)yn gallu ysgogi llwybrau signal ffisiolegol pwysig eraill, gan gynnwys addasiadau ôl-gyfieithu o broteinau, yn annibynnol ar signalau cGMP21-23 (FIG. 1). Mae'r rhywogaethau nitrogen ocsid bioactif hyn yn cynnwys nitrosyl-heme symudol (heme-NO (ocsid nitrig))2, cyfadeiladau dinitrosyliron²5, S-nitrosothiolau,nhydrogen deuocsid（NO）7, triocsid denitrogen, nitrosopersulfides8, nitrocsyl, a perocsynitrit3. Ocsidiad NO (ocsid nitrig)i ffurfio'r anionau mwy sefydlog mae nitraid a nitrad hefyd yn darparu NO ymhellach i ffwrdd (ocsid nitrig)-fel bioweithgarwch.

Mae NOS hefyd yn cael ei fodiwleiddio trwy addasiadau ôl-gyfieithu cymhleth, gan gynnwys acylation, nitrosylation, phosphorylation, asetylation, glycosylation a glutathionylation mewn amrywiol safleoedd, yn ogystal â thrwy ryngweithiadau protein-protein a rheoleiddio lleoleiddio isgellog, a all gynyddu neu leihau eu gweithgaredd ensymatig{ {2}}. Newidiadau llym mewn gweithgaredd nNOS ac eNOS yn y fasgwlaidd a'rarenyn cael eu modiwleiddio'n bennaf trwy fecanweithiau ôl-gyfieithu, tra bod newidiadau cronig mewn synthesis NOS yn cael eu rheoleiddio gan drawsgrifio a chyfieithu eNOS wedi'u newid neu nNOS183435. Mae actifadu iNOS yn gysylltiedig â phrosesau llidiol ac yn arwain at lefelau sylweddol uwch o NO (ocsid nitrig)na'r rhai sy'n cael eu cynhyrchu gan actifadu cyfansoddol o isoformau NOS eraill. Mae'r cynnydd acíwt canlyniadol mewn NO (ocsid nitrig)yn cael effeithiau gwrthficrobaidd buddiol yn erbyn bacteria, firysau a ffyngau. Fodd bynnag, mae sefydlu iNOS hefyd yn gysylltiedig â llid cronig gradd isel mewn cardiofasgwlaidd, metabolig, aaren anhwylderau*.

Credir yn gyffredinol mai'r systemau NOS cyfansoddol yw prif ffynhonnell NOS mewndarddol (ocsid nitrig)cynhyrchu a signalau o dan amodau arferol, iach, ond maent yn aml yn gamweithredol mewn cyflyrau patholegol gan gynnwys anhwylderau cardiofasgwlaidd acronig arenclefyd(CKD)7,8. Mae'r camweithrediad hwn yn gysylltiedig â llai o NO (ocsid nitrig)bioactifedd. Y mecanweithiau sy'n cyfrannu at lai o NO (ocsid nitrig)mae ffurfiant a signalau dan fygythiad yn aml-ffactoraidd ac yn cynnwys llai o fynegiant NOS, argaeledd swbstrad cyfyngedig, datgysylltu NOS, lefelau uwch o atalyddion NOS mewndarddol megis dimethylarginine anghymesur a signalau dan fygythiad mewn cyflyrau straen ocsideiddiol oherwydd chwilota uniongyrchol gan ROS neu ocsidiad y grŵp heme mewn sGC （Fe² i Fe plus ), sy'n ei gwneud yn ansensitif i actifadu gan NO9,9.

Ffig. 1|Y llwybr NoS ac effeithiau posibl Na ar swyddogaethau cardiofasgwlaidd, arennol a metabolaidd.

Ocsid nitrig(NO) yn cael ei ffurfio mewndarddol gan dri isoforms synthase nitrig ocsid (NOS) gwahanol: NOS niwronol (nNOS), anwythol (iNOS) a endothelaidd NOS (eNOS). Mae gweithgaredd yr ensymau hyn yn ddibynnol ar ocsigen ac mae angen l-arginine a nifer o gyd-ffactorau (calmodulin, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), tetrahydrobiopterin (BH4), flavin adenine dinucleotide (FAD) a flavin mononucleotide (FMN)). RHIF (ocsid nitrig)yn clymu i safle heme gostyngol (Fe2 plus ) o guanylyl cyclase hydawdd (sGC), sy'n actifadu'r ensym hwn, gan arwain at ffurfio'r ail negesydd cylchol GMP (cGMP) o GTP. RHIF (ocsid nitrig)yn foleciwl tymor byr sy'n cael ei ocsidio mewn gwaed a meinweoedd i ffurfio nitraid (NO3-), nitrad (NO2 -) a rhywogaethau bioactif nitrogen eraill. RHIF (ocsid nitrig)mae bioactifedd wedi bod yn gysylltiedig â nifer o effeithiau ffafriol mewn cardiofasgwlaidd,arennola systemau metabolig, yn bennaf trwy fecanweithiau sy'n ddibynnol ar cGMP, er bod mecanweithiau cGMP-annibynnol wedi'u hadrodd hefyd. Mae'r mecanweithiau hyn yn aml-ffactoraidd ac yn cynnwys modiwleiddio swyddogaeth protein a chelloedd imiwnedd, gostyngiadau mewn signalau angiotensin II (Ang II), straen ocsideiddiol, a gweithgaredd nerf sympathetig, a modiwleiddio swyddogaeth mitocondriaidd. GFR, cyfradd hidlo glomerwlaidd.

Mynegiant aren o isoformau NOS

Mae mynegiant pob un o'r tri NOSisofform a sGC wedi'i adrodd yn yaren, er bod rhai anghysondebau o ran lefelau mynegiant ar hyd y neffron wrth gymharu data o astudiaethau dynol ac anifeiliaid. At hynny, gall amrywiadau sbleis o nNOS ac iNOS40,41 ddylanwadu ar eu gweithgaredd a'u swyddogaeth. Yn y macwla densa, adroddwyd bod amrywiadau sbleis (a, , ac y isoforms) yn cael effaith sylweddol ar swyddogaeth nNOS, gan fodiwleiddio secretiad renin a mecanweithiau awtoreoleiddio.

Mynegiant o nNOS yn y densa macwla ac eNOS yn yarenmae fasgwleiddiad wedi'i ddogfennu'n gyson; mae rhai astudiaethau ond nid pob un hefyd wedi nodi mynegiant eNOS mewn celloedd epithelial tiwbaidd. Mewn dynol normal, iacharencanfuwyd samplau meinwe, protein nNOS a mynegiant mRNA yn y rhan fwyaf o segmentau'r neffron, gan gynnwys y macwla densa, tiwbyn procsimol, aelod esgynnol trwchus (TAL) dolen Henle, tiwbyn distal, a dwythell gasglu. Mynegwyd eNOS yn yr endotheliwm yn unig ac ni chanfuwyd iNOS yn unrhyw un o'r segmentau a brofwyd. Yn gyffredinol, canfuwyd bod mynegiant NOS, a gadarnhawyd gan ddefnyddio astudiaethau gweithgaredd ensymau, yn uwch yn y cortecs nag yn y medulla. Mae data o'r Atlas Protein Dynol yn cefnogi'r canfyddiadau hyn, gan ddangos bod nNOS yn cael ei fynegi mewn tiwbiau cortigol ond nid mewn glomeruli a bod eNOS yn cael ei fynegi mewn glomeruli ond nid mewn tiwbiau. At hynny, mynegir iNOS ar lefelau isel mewn tiwbiau ond nid mewn glomeruli. P'un a oes gan fynegiant iNOS cyfansoddol rôl swyddogaethol yn yr iach ai peidioarenyn ddadleuol, ond mae corff sylweddol o dystiolaeth yn dangos mynegiant a gweithgaredd iNOS cynyddol yn ystod cyflyrau patholegol sy'n gysylltiedig â llid, megis anaf atdarlifiad isgemia (IRI)4, rhwystr wreterol4, endotoxemia neu sepsis a achosir gan lipopolysaccharid, a CKD47,48

Y nitrad-nitraid-NO (ocsid nitrig)llwybr

Mae adweithiau rhydocs â radicalau eraill a metelau trosiannol, fel y rhai mewn proteinau heme, yn metaboleiddio NO yn gyflym (ocsid nitrig)(t~0.05-1 s) i ffurfio rhywogaethau nitrogen ocsid mwy sefydlog eraill, gan gynnwys nitraid a nitrad051. Gan fod yr anionau hyn yn cael eu hysgarthu yn bennaf gan yarennau, mae cyfanswm eu hysgarthiad wrinol (a elwir yn NOx) yn ystod y cyfnod o{0}}h yn aml wedi cael ei ddefnyddio i amcangyfrif gweithgaredd NOS corff cyfan. Fodd bynnag, gellir trosi nitrad a nitraid sy'n cylchredeg yn ôl i NO bioactif hefyd (ocsid nitrig)rhywogaethau trwy leihad cyfresol mewndarddol, hynny yw, y nitrad-nitraid-NO (ocsid nitrig)llwybr1-13 (FIG.2).

At hynny, mae cymeriant dietegol yn cyfrannu'n sylweddol at gronfa'r corff o nitrad a nitraid-5. Mae'r nitrad sy'n cael ei lyncu sy'n mynd i mewn i'r cylchrediad yn cael ei amsugno'n weithredol gan y chwarennau poer ac yna'n cael ei grynhoi a'i ysgarthu yn y poer (cylchrediad enterosalivary nitrad yw'r enw ar y broses hon)45. Mae tystiolaeth gronnus yn dangos bod gan facteria cymesurol yn y ceudod llafar rôl hanfodol yn y cam cyntaf o leihau nitrad i nitraid34.Yn y milieu gastrig asidig, mae nitraid wedi'i lyncu yn brotonedig yn gyflym ac nid yw'n ffurfio'n ensymatig NAC OES (ocsid nitrig)a rhywogaethau nitrogen eraill sydd â phriodweddau nitroseiddio a nitradu7. Fodd bynnag, mae'r rhan fwyaf o'r nitrad / nitraid wedi'i lyncu yn cael ei ail-amsugno'n gyflym ac yn effeithlon yn y system gastroberfeddol ac yn mynd i mewn i'r cylchrediad lle mae nifer o systemau anensymatig (deoxyhemoglobin, oxymyoglobin) ac ensymatig (xanthine oxidoreductase (XOR), cyfadeiladau mitocondriaidd, a cytochromau afu) ymhellach. lleihau nitraid i NO (ocsid nitrig) 859. Gall nitrad a nitraid signalau nid yn unig trwy'r llwybr NO-sGC-cGMP clasurol ond hefyd trwy fecanweithiau nitradiad a nitraidd (yl) sy'n cael eu cyfryngu trwy rywogaethau bioactif nitrogen yn annibynnol ar signalau sGC-cGMP (FIG.3). . Gall y rhywogaethau nitrogen bioactif hyn ddylanwadu ar swyddogaethau cellog amrywiol trwy addasu proteinau, lipidau, niwcleosidau, metelau, a chylchdroi tramwy / traws-drosyliad.

Yn wahanol i NOS-ddibynnol NO (ocsid nitrig)cenhedlaeth, y nitrad-nitraid-NO (ocsid nitrig)llwybr yn ocsigen-annibynnol ac yn potentiates yn ystod amodau o densiwn ocsigen isel (hynny yw, hypocsia ac isgemia) a pH-isel. Gellir esbonio'r effaith hon trwy leihad anenzymatig mewn nitraid trwy brotoniad o dan amodau mwy asidig3. Yn ystod amodau hypocsig, mae gweithgaredd uwch ensymau fel XOR a ffurfio deoxyhemoglobin hefyd yn cyfrannu at fwy o fioactifedd NO. (ocsid nitrig)drwy hwyluso lleihau nitraid, ac o bosibl nitrad hefyd, i NO (ocsid nitrig) 34. Fodd bynnag, mae signalau gan rywogaethau bioactif sy'n deillio o nitrad a nitraid hefyd yn digwydd yn ystod normocsia mewn pobl, fel y dangosir gan ostyngiad mewn pwysedd gwaed a fasodilatiad yn dilyn triniaeth â nitrad a nitraid, yn y drefn honno (a drafodir ymhellach isod).

Ffig. 2|Cynhyrchu NO bioactif (ocsid nitrig)mewn mamaliaid. Ocsid nitrig(NO) yn glasurol i'w weld yn cael ei ffurfio trwy'r llwybr NOS synthase (NOS) ond gellir ei gynhyrchu hefyd trwy fecanwaith sylfaenol wahanol, y llwybr nitrad (NO3 -)-nitraid (NO2 -)-NO. Yn ystod amodau tensiwn ocsigen arferol a pH, mae NO a rhywogaethau nitrogen bioactif eraill yn cael eu ocsideiddio i ffurfio nitraid anorganig a nitrad yn y gwaed a'r meinweoedd. Gellir lleihau cylchrediad NO3 - a NO2 - yn ôl i NO a rhywogaethau nitrogen bioactif eraill trwy systemau anensymatig ac ensymatig. Mae'r llwybr amgen hwn o DIM cenhedlaeth o bwysigrwydd arbennig yn ystod tensiwn ocsigen isel (hynny yw, isgemia a hypocsia) a chyflyrau asidig. Yn ogystal â NO3-sy'n deillio o NOS, sy'n cael ei ffurfio yn dilyn ocsidiad NO, mae nitrad anorganig dietegol yn cyfrannu'n fawr at gronfa'r anion hwn yn y corff. Yn benodol, mae llysiau deiliog gwyrdd a betys yn cynnwys lefelau uchel o nitrad anorganig. Mae bacteria geneuol cymesurol yn hanfodol ar gyfer lleihau NO3 - i NO2 -, tra bod trosi NO2 - i NO yn digwydd ym myrddau asidig y stumog a'r cylchrediad o ganlyniad i systemau anensymatig ac ensymatig (er enghraifft, deoxyhemoglobin (deoxy). -Hb), deoxymyoglobin (deoxy-Mb), xanthine oxidoreductase (XOR) a chymhlethdodau mitocondriaidd). eNOS, NOS epithelial; iNOS, NOD anwythol; nNOS, NOS niwronaidd.

Ffig. 3|signalau cgMp-annibynnol trwy rywogaethau nitrogen bioactif. Mae'rocsid nitrigsystemau synthase (NOS) a gostyngiadau cyfresol o nitrad (NO3−) a nitraid (NO2-yn arwain at ffurfio ocsid nitrig (NO•) a rhywogaethau nitrogen bioactif eraill Gall y rhywogaethau hyn gael adweithiau nitradiad neu nitroseiddiad/nitrosyleiddiad yn annibynnol ar GMP cylchol). (cGMP) signalau ac addasu proteinau, lipidau, niwcleosidau a metelau yn ogystal â chymell trawslythrennu, a all newid mynegiant genynnau, signalau derbynnydd, gweithgaredd ensymau a swyddogaeth mitocondriaidd a chael effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol, gwrth-ffibrotic ac inotropig DNIC, cyfadeilad dinitrosyliron ; eNOS, NOS epithelial; heme-NO, nitrosyl-heme; iNOS, NOS anwythol; N2O3, triocsid dinitrogen; nNOS, NOS niwronaidd; NO2•, nitrogen deuocsid; ONOO−, perocsynitrit; SNO, S-nitrosothiols.

Rôl RHIF (ocsid nitrig)mewn awtoreoleiddio arennol

Arennolmae mecanweithiau awtoreoleiddio yn gweithredu gyda'i gilydd i gynnal llif gwaed cymharol gyson a chyfradd hidlo glomerwlaidd (GFR) er gwaethaf amrywiadau mewnarennolpwysedd darlifiad dros ystod eang (80-180mmHg). Mae'r mecanweithiau hyn yn hanfodol i atal barotrauma5.

Ymateb myogenig ac adborth tubuloglomerwlaidd Mae awtoreoleiddio yn cael ei gyfryngu'n bennaf gan yr ymateb myogenig, adborth tiwboglomerwlaidd sy'n deillio o macwla densa (TGF), a'u rhyngweithiadau5. Mae'r ddau fecanwaith yn rheoleiddio tôn cyn-glomerwlaidd hwyr yn bennaf trwy newidiadau yn y diamedr rhydwelïol afferol, sef safle'r effeithydd. At hynny, mae naws a chyfyngder y rhydwelïon afferol yn cael eu modiwleiddio gan grynodiad a rhyngweithiad nifer o sylweddau fasoweithredol mewndarddol, gan gynnwys NO. (ocsid nitrig), angiotensin II(Ang II), ac adenosine, o fewn y cyfarpar cyfun-glomerwlaidd, yn ogystal â thrwy weithgarwch y system nerfol sympathetig-7.

Y mecanweithiau sy'n cyfrannu at ymatebion myogenig a TGF a'u rhyngweithiadau cymhleth mewn iechyd, gorbwysedd,clefyd yr arennau, a diabetes, yn golygu newidiadau mewn RHIF (ocsid nitrig)a signalau ROS. Mae'r TGF myogenig yn ogystal â'u rhyngweithiad yn mod-response a Tiulatedby NOS-deillio NOS (ocsid nitrig). Effeithiau atalyddion NOS annethol a dethol ararennolawtoreoleiddio, wedi'i gyfryngu gan yr ymatebion myogenig a TGF, wedi'u hasesu mewn modelau arbrofol amrywiol. Mewn llygod mawrarennauin vivo, y cynnydd cychwynnol mewnarennolRoedd ymwrthedd fasgwlaidd yn ystod y 5s cyntaf ar ôl cynnydd mewn pwysedd darlifiad, sy'n cyfateb i'r ymateb myogenig, wedi'i orliwio'n fawr wrth osod ataliad NOS nad yw'n ddewisol48. Fodd bynnag, ni welwyd unrhyw effaith fawr o ataliad NOS yn y cyfnod diweddarach (5-25 s) ar ôl cynnydd mewn pwysedd darlifiad, sy'n cyfateb i ymateb TGF. Dangosodd astudiaeth arall mewn llygod mawr in vivo fod ataliad NOS yn lleihau dargludiad fasgwlaidd ac yn ychwanegu at yr ymateb myogenig, fel y dangosir gan leihad mwy sydyn mewn cynnydd derbyniad fasgwlaidd (yn y rhanbarth sy'n cyfateb i'r ymateb myogenig) ac atchweliad mwy serth mewn derbyniad ar amlder. At hynny, nid oedd ataliad dethol o nNOS yn y macwla densa yn achosi vasoconstriction sylweddol ond roedd yn cryfhau'r ymateb myogenig, gan awgrymu rhyngweithio rhwng y ddau ymateb awto-reoleiddio. Yn hydronephrotic llygod mawrarenparatoadau, sydd heb TGE swyddogaethol, ni chafodd ataliad NOS unrhyw effaith ar newidiadau a achosir gan bwysau mewn diamedr rhydwelïol afferol (hynny yw, yr ymateb myogenig). Ni ddangosodd arbrofion ex vivo a oedd yn defnyddio rhydweliynnau unigol wedi'u hynysu a'u trylifo, unrhyw wahaniaethau mewn ymatebion rhydwelïol yn dilyn mwy o bwysau darlifiad (hynny yw, ymateb myogenig) rhwng llongau o lygod taro eNOS a rheolyddion math gwyllt*. Dangosodd astudiaeth arall a oedd yn defnyddio paratoadau neffron cyfun-darth wedi'i drylifo yn y gwaed fod atal nNOS yn cynyddu'r ymateb awtoreoleiddio arteriolar i bwysau darlifiad cynyddol7.

Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos yn glir rôl bwysig NOS sy'n deillio o NOS (ocsid nitrig)mewnarennolawtreolaeth. Mae cyfraniad eNOS yn erbyn nNOS at fodiwleiddio ymatebion myogenig yn cael ei drafod oherwydd gwahanol ganfyddiadau yn dibynnu ar y lleoliad arbrofol. Fodd bynnag, mae'r data sydd ar gael yn cefnogi rôl flaenllaw Macula densa RHIF sy'n deillio o nNOS (ocsid nitrig)wrth leddfu cyflymder a chryfder yr ymateb myogenig5. Yr union ddigwyddiadau cellog y mae RHIF (ocsid nitrig)gwanhau afferent arteriolar fasgwlaidd cyfangiad celloedd cyhyrau llyfn yn ystod ymatebion myogenig yn anghyflawn5. Gallai NO, cGMP neu ei brotein targed kinase G (PKG; a elwir hefyd yn PRKG1) a monoffosffad adenosine cylchol neu kinase protein A lesteirio signalau neu sensitifrwydd Ca2², a thrwy hynny gymedroli tonau rhydwelïol73, trwy fecanweithiau lluosog, er enghraifft, trwy atal foltedd a weithredir sianeli calsiwm neu sianeli catïo posibl derbynyddion dros dro, trwy actifadu sianeli potasiwm calsiwm-actifadu dargludiad mawr, trwy atal gweithgaredd cyclase ADP-ribosyl a thrwy hynny arwain at lai o symud Ca2* wedi'i gyfryngu gan dderbynnydd ryanodine neu drwy ryngweithio â chyfryngu NO-a/neu ysbwriel ROS.

Mae mecanweithiau TGF yn cael eu hactifadu i raddau helaeth gan gynnydd mewn llwyth sodiwm-clorid tiwbaidd yn y macula densa, sy'n cynyddu gweithgaredd y Na'-Kt apigol -2Cl-cotransporter(NKCC2; a elwir hefyd yn SLC12A1) ac yn ei dro gludwyr tiwbaidd eraill , gan arwain at gynhyrchu ATP a/neu metaboledd a ffurfio adenosine. Mae actifadu derbynyddion adenosine A, (REFS3,74) a/neu purinergic P, (REF7) o ganlyniad ar gelloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd cyfagos yn ysgogi signalau sy'n ddibynnol ar galsiwm a chrebachu'r arteriole76 (FIG.4). Mae'r dystiolaeth sydd ar gael yn awgrymu bod nNOS wedi'i fynegi'n bennaf mewn celloedd macwla densa a bod ganddo rôl swyddogaethol yn y gwaith o reoleiddio TGF ac o leiaf wrth reoleiddio cartrefostasis cyfaint yn y tymor byr. Yn gynnar mewn vivo, dangosodd astudiaethau micropuncture mewn llygod mawr fod ataliad ffarmacolegol lleol o NOSin y macwla densa yn gysylltiedig â llai o bwysau capilari glomerwlaidd, gan ddangos ymateb TGF sensiteiddiedig a gorliwiedig. Diddymwyd y gostyngiad hwn mewn pwysedd capilarïau glomerwlaidd yn dilyn ataliad NOS trwy weinyddu ffwrosemide atalydd NKCC2 mewn tiwbaidd ar yr un pryd. Darparodd astudiaethau dilynol gan ddefnyddio gwahanol ddulliau (er enghraifft, paratoadau JGA microperlifiad dwbl ex vivo a llygod taro nNOS trawsenynnol0) dystiolaeth bellach bod nNOS yn lleihau ymatebion TGF. Mae swyddogaeth nNOS dan fygythiad yn y macwla densa wedi'i chysylltu â gorbwysedd,arenclefyda diabetes 81. Dangosodd astudiaethau arbrofol cynnar fod gan lygod mawr gorbwysedd digymell a straen gorbwyseddol Milan o lygod mawr swyddogaeth nNOS annormal a bod ataliad cronig o nNOS yn cynyddu sensitifrwydd TGF, llai o GFR ac ysgarthu halen a dŵr ac yn dilyn hynny arwain at orbwysedd. Er bod nNOS yn cael ei fynegi yn y dynolaren3, ei rôl swyddogaethol yn ystodarennolmae awtoreoleiddio mewn iechyd ac afiechyd yn faes sydd heb ei archwilio i raddau helaeth o hyd.

Yn gyffredinol, mae arwyddocâd ffisiolegol rhyngweithiadau rhwng y mecanweithiau fasgwlaidd a thiwbaidd sy'n cyfryngu awtoreoleiddio yn yarenyn parhau i fod yn aneglur. Mae'r rhyngweithiadau hyn yn cael eu dylanwadu gan gydbwysedd modulatyddion positif a negyddol tôn vasomotor rhydwelïon afferol, y gellir ei gynhyrchu gan macwla densa a chelloedd tiwbaidd. RHIF (ocsid nitrig)dylanwadauarennolymateb myogenig a TGF yn ogystal â'u rhyngweithiadau, ond prif ffynhonnell NO (ocsid nitrig)cenhedlaeth yn dal i gael ei drafod.

Llif gwaed medullary a natriuresis pwysedd Mae'rarenmae medulla yn cael ei ddarlifo o rydwelïau cortigol a'r system capilari vasa recta o neffronau cyfosodedig. Mae mesur llif gwaed medwlari yn llawer mwy cymhleth na mesur llif gwaed cortigol, a allai esbonio'n rhannol y canlyniadau amrywiol o ran effeithlonrwydd awtoreoleiddio medwlari mewn gwahanol astudiaethau a rhywogaethau. Mae'r vasa recta disgynnol wedi'i amgylchynu gan bericytes cyfangynnol sy'n gallu cynhyrchu ymateb myogenig8. Mae gwahanol ymatebion awtoreoleiddio wedi'u disgrifio mewn vasa recta medullary disgynnol allanol dynol o wahanol ddiamedrau. Mewn segmentau diamedr mawr, gwelwyd cyfangiadau mewn ymateb i bwysau luminal cynyddol, tra NA (ocsid nitrig)gwelwyd newid sylweddol yn y rhai â diamedr bach. Dangosodd yr un astudiaeth gyfyngiad yn dibynnu ar grynodiad o fasa recta disgynnol mewn ymateb i Ang II. Dangoswyd hefyd bod ataliad NOS yn achosi cyfyngu ar lygoden fawr ar ei phen ei hun sy'n disgyn yn fasa recta; gallai'r vasoconstriction hwn gael ei wrthdroi gan NO (ocsid nitrig)rhoddwr neu drwy ataliad ffarmacolegol o straen ocsideiddiol gan ddefnyddio atalydd NOX neu superoxide dismutase mimetig87.

Asiantau paracrine gan gynnwys NO (ocsid nitrig), prostaglandinau, ac ATP wedi'u cynnig i fodiwleiddio ymatebion awto-reoleiddio a natriwretig pwysau. Mewn paratoadau neffron juxtamedullary llygod mawr, arweiniodd ataliad o nNOS macwla densa at gynnydd sylweddol mewn crebachiad myogenig arteriolar afferol mewn ymateb i bwysau darlifiad cynyddol1,889. Mewn cyferbyniad, ysgogiad NO (ocsid nitrig)lleihaodd cynhyrchu yn y paratoadau neffron hyn y crebachiad a achosir gan bwysau yn y rhydweli rheiddiol cortigol a'r rhydwelïon affwysol trwy leihau ymatebion awto-reoliadol.

Mae dwy brif ddamcaniaeth yn bodoli ynghylch y rhyngweithiadau rhyngddyntarennolawtoreoleiddio a natriuresis pwysau mewn ymateb i gynnyddarennolpwysau darlifiad gyda autoregulation ardderchog o lif gwaed cortigol ym mhresenoldeb neu absenoldeb awtoreoleiddio effeithlon o lif gwaed medullary. Mae'r gwahaniaeth mawr rhwng y damcaniaethau hyn yn ymwneud â'r ffactor(iau) cyfryngu a phwysigrwydd cymharol newid sylfaenol mewnarennolcor-tical RHIF (ocsid nitrig)cenhedlaeth yn erbyn newid sylfaenol mewn llif gwaed medullary. Yn gyffredinol, mae llethr yr ymateb natriwretig i gynydduarennolmae pwysedd darlifiad yn cael ei wanhau gan ataliad NOS. Ar ben hynny, mae mwy o weithgaredd RAAS, gweithgaredd nerf sympathetig a ffurfio ROS yn ormodol, yn enwedig yn yarenmedulla, gall atal natriuresis pwysau.

DIM annormal (ocsid nitrig)homeostasis ynghyd â chynnydd mewn Ang I a ROS ac afreolaiddarennolawtoreoleiddio (naill ai mwy o weithgaredd yn cyfrannu at or-densiwn neu lai o weithgaredd yn y cyflwr cronig) wedi'u dangos mewn modelau arbrofol o orbwysedd (er enghraifft, llygod mawr gorbwysedd digymell, straen gorbwysedd llygod mawr Milan, llygoden fawr Dahl sy'n sensitif i halen, gorbwysedd adnewyddol Goldblatt, Gorbwysedd a achosir gan Ang II, gorbwysedd halen DOCA, llygoden fawr Norwy frown), CKD (er enghraifft, wedi'i leihauarennolmodelau màs) a T2DM (er enghraifft, llygod mawr diabetig Zucker gordew a diet braster uchel cronig). Gyda'i gilydd, mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu bod ychwanegolarennolgall awtoreoleiddio (TGF yn arbennig) gyfrannu at ddatblygiad gorbwysedd, tra'n lleihauarennolgall awtoreoleiddio arwain at neffropathi a achosir gan orbwysedd a diabetes.

Ffig. 4|effeithiau Rhif (ocsid nitrig)ar cludwyr sodiwm yn y neffron.

Ocsid nitrig(NO) yn cael ei ystyried yn gyffredinol i atal adamsugniad sodiwm tiwbaidd ar hyd y neffron. Fodd bynnag, cafwyd canlyniadau gwahanol mewn cyflyrau acíwt a chronig, mewn gwahanol leoliadau arbrofol (in vivo yn erbyn ex vivo neu in vitro) ac mewn gwahanol rywogaethau. Ar ben hynny, mae effeithiau RHIF (ocsid nitrig)ar drin sodiwm tiwbaidd (Na plws ) mae'n ymddangos ei fod yn dibynnu ar weithgaredd hormonaidd, yn enwedig trwy ryngweithio â'r system renin-angiotensin-aldosterone. Yn y tiwbyn procsimol, niwrolegol NO (ocsid nitrig)adroddwyd bod synthase (nNOS) a NOS endothelaidd (eNOS) sy'n deillio o NOS yn atal y pwmp sodiwm-potasiwm basoochrog (Na plws / K plws -ATPase) a'r cyfnewidydd sodiwm / hydrogen apical 3 (NHE3), yn ogystal ag i fodiwleiddio gweithgaredd y basochrol Na plws /HCO3− cotransporter. Yn y goes esgynnol drwchus (TAL) o ddolen Henle, eNOS-deillio NO (ocsid nitrig)yn atal NHE3 a gall hefyd atal yr apical Na plus -K plus -2Cl− cotransporter (NKCC2). Mae NO sy'n deillio o eNOS hefyd yn atal NKCC2 mewn celloedd macwla densa. Gall actifadu nNOS yn y macwla densa atal signalau paracrinaidd a gyfryngir trwy adenosine triphosphate (ATP) ac adenosine (ADO), sy'n rhan o'r mecanwaith adborth tiwboglomerwlaidd yn dilyn actifadu derbynyddion purinergig P2 a / neu adenosine A1 sydd wedi'u lleoli ar gelloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd yn y rhydweli afferol. Mae mynegiant nNOS wedi'i ddangos yn y tiwbyn distal ond mae effeithiau posibl NO (ocsid nitrig)ar gludwyr penodol yn y segment hwn o'r neffron (er enghraifft, y Na plus /Cl− cotransporter) yn aneglur ar hyn o bryd. Yn olaf, wrth gasglu celloedd dwythell, nNOS-deillio NO (ocsid nitrig)Gall atal y sianel sodiwm epithelial (ENaC).

CLICIWCH YMA I RAN Ⅱ