Datgloi COVID sy'n Bygythiol i Fywyd-19 Trwy Ddau Fath o Gamgymeriadau Ganedig O IFNs Math I

Ers 2003, mae gwallau cynhenid ​​prin o imiwnedd IFN math I dynol wedi'u darganfod, pob un yn sail i ychydig o afiechydon firaol difrifol. Darganfuwyd awto-wrthgyrff yn niwtraleiddio IFNs math I oherwydd gwallau cynhenid ​​prin o oddefgarwch celloedd T a yrrir gan reoleiddiwr awtoimiwn (AIRE) yn 2006, ond nid oeddent yn gysylltiedig i ddechrau ag unrhyw glefyd firaol. Roedd y ddwy linell hon o ymchwiliad clinigol yn cydgyfeirio yn 2020, gyda’r darganfyddiad bod diffygion etifeddol a/neu awtoimiwn o imiwnedd IFN math I yn cyfrif am tua 15%–20% o achosion o niwmonia COVID{5}} critigol mewn unigolion heb eu brechu. Felly, gall imiwnedd IFN math I annigonol ar ddechrau haint SARS-CoV-2 fod yn benderfynydd cyffredinol o COVID sy’n peryglu bywyd-19. Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos cyfraniad anrhagweladwy, ond sylweddol, yr astudiaeth o glefydau genetig dynol prin i fioleg sylfaenol ac iechyd y cyhoedd.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Rhagymadrodd

A oes afiechydon prin a chyffredin, neu ddim ond myrdd o ymadroddion unigryw o glefyd mewn cleifion unigol? Mae'r ddadl rhwng "lumpers," sy'n ffafrio dosbarthiadau eang, nodweddion amrywiol, ac ychydig o raniadau, a "holltwyr," sy'n ffafrio cydnabod gwahaniaethau cynnil, nodweddion penodol, a llawer o raniadau, yn hirsefydlog ac mae'n debyg nad ydynt yn dod i ben, ond mae'r mae holltwyr wedi ennill tir sylweddol yn y degawd diwethaf, gydag effaith dilyniannu exomau dynol y genhedlaeth nesaf (1–4). Roedd y duedd hon eisoes wedi dod yn amlwg erbyn 2010, gyda nifer y cyflyrau meddygol hysbys yn ehangu o lond llaw i bron i 5,000 mewn dwy ganrif yn unig. Ni ddylai hyn fod yn syndod i feddygon neu fiolegwyr, gan mai labeli yn unig yw'r enwau a roddwn ar glefydau; mae defnyddio geiriau yn ymgais fregus i ddisgrifio canfyddiad unedig dros dro o realiti biolegol hynod heterogenaidd ac esblygol. Mae cleifion yn endidau unigryw, idiosyncratig, yn wahanol nid yn unig i'w gilydd ond hefyd oddi wrth eu hunain ar wahanol adegau. Nid yw hyd yn oed efeilliaid unfath yn union yr un fath yn ffenoteipaidd, ac mae pobl oedrannus yn wahanol i'r bobl ifanc yr oeddent yn arfer bod. Mae penderfyniaeth iechyd a chlefyd yn gweithredu mewn organebau byw, pob un ohonynt yn wahanol i wrthrychau anadweithiol gan ei fod yn cynnwys casgliad unigryw ac amrywiol o gelloedd gyda genomau somatig yn esblygu'n enetig ac yn epigenetig mewn ymateb i'r amgylchedd sy'n newid yn barhaus, a chyda detholiad o ganlyniad iddo. . Serch hynny, mae'r rhan fwyaf o lywodraethau a segmentau sylweddol o'r byd academaidd meddygol yn mynnu categoreiddio, a hyd yn oed flaenoriaethu ymchwil feddygol, ar yr hyn y maent yn cyfeirio ato fel "clefydau cyffredin," yn hytrach na "clefydau prin" (5).

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Yn nodweddiadol, diffinnir clefydau prin fel cyflyrau sy'n effeithio ar lai nag 1 o bob 2,000 o bobl (yn yr Undeb Ewropeaidd) neu 1 o bob 1,650 o bobl (yn yr Unol Daleithiau), ac mae gan glefydau cyffredin amlder uwchlaw'r trothwyon mympwyol hyn. Yn baradocsaidd, mae yna lawer mwy "prin" na chlefydau "cyffredin", ac mae'n parhau i fod yn aneglur a yw cyfanswm nifer y cleifion â chlefydau "cyffredin" mewn gwirionedd yn fwy na'r nifer â chlefydau "prin". Yn y byd diwydiannol, mae'r ddeuoliaeth hon yn deillio o ac yn atgyfnerthu tuedd tuag at astudio ychydig o glefydau'r henoed, y rhan fwyaf ohonynt yn "gyffredin," ar draul llawer o afiechydon plentyndod, y rhan fwyaf ohonynt yn "brin. " Mae COVID-19 yn enghraifft ddiweddar o "glefyd cyffredin." Rydym yn adolygu yma sut y cafodd enigma COVID "cyffredin", sydd yn ei hanfod yn broblem geriatrig, ei gracio ar y lefelau moleciwlaidd a cellog trwy'r cydgyfeiriant yn 2020 o linellau ar wahân o ymchwil pediatrig hyd yn hyn ar ddau enetig "prin". amodau: gwallau cynhenid ​​o imiwnedd gwrthfeirysol math I IFN (amrywiadau o enynnau sy'n rheoli imiwnedd IFN math I) a gwallau cynhenid ​​sy'n sail i gynhyrchu awto-wrthgyrff yn erbyn IFNs math I (amrywiadau o'rAIREgenyn sy'n llywodraethu goddefgarwch celloedd T).

Manteision cistanche tubulosa- cryfhau'r system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Gwallau cynhenid ​​o imiwnedd IFN math I i firysau

Ar hyn o bryd mae 21 o wallau cynhenid ​​dynol o imiwnedd IFN math I (Tabl 1 a Ffigur 1).Gwallau cynhenid ​​ISGF3 (STAT1, STAT2, ac IRF9). Adroddwyd am y gwall cynhenid ​​dynol cyntaf o imiwnedd IFN math I yn 2003, mewn plentyn ag awtosomaidd enciliol (AR) diffyg STAT1 cyflawn yn cyflwyno ag enseffalitis firws herpes simplex (HSE) (6). Ni ddangoswyd yn ddiamwys rôl gwallau cynhenid ​​o IFNs math I yn HSE tan bron i 20 mlynedd yn ddiweddarach pan ganfuwyd plentyn â HSE oherwydd diffyg AR IFN- / cadwyn derbynnydd 1 (IFNAR1) (7). Mae diffyg STAT1 cyflawn AR yn diddymu ymatebion ffactor-ddibynnol GAFffactor-ddibynnol (GAF-ddibynnol) ac ymatebion genyn-ddibynnol ffactor 3-ddibynnol (ISGF3-dibynnol) i IFNs math I, II, a III, ac i IL{{13} }}. Mae cyfanswm o 24 o gleifion â diffyg STAT1 cyflawn AR bellach wedi'u hadrodd (8). Y cyflwr hwn yw'r gwall mewnol mwyaf clinigol difrifol o imiwnedd IFN math I, gyda chanlyniadau llawer mwy difrifol na diffyg AR rhannol STAT1, a adroddwyd mewn wyth claf arall (8). Mae cyflwyniad clinigol yn digwydd yn gynnar mewn bywyd, ac mae marwolaethau yn uchel. Mae'n rhagdueddiad cleifion i ystod eang o glefydau firaol (Tabl 1). Fodd bynnag, nodwyd yn fuan nad oedd y cleifion hyn, yn baradocsaidd, yn arbennig o agored i rai heintiau firaol cyffredin (9). Dim ond 13 o gleifion â diffyg AR cyflawn o STAT2 (10-16) a dau â diffyg AR cyflawn IFN ffactor rheoleiddio 9 (IRF9) (17-19) a adroddwyd. Mae'n debyg bod amhariad detholus ymatebion IFN math I a III dibynnol i lawr yr afon, gydag imiwnedd cyflawn math I, II, a III IFN sy'n ddibynnol ar GAF, yn cyfrif am ffenoteip clinigol mwynach y cleifion hyn. Maent yn cyflwyno ystod fyd-eang ac yn unigol culach o glefydau firaol (Tabl 1).Gwallau cynhenid ​​IFNAR1 ac IFNAR2. Darperir tystiolaeth bod clefydau firaol cleifion diffygiol STAT2- ac IRF9-o ganlyniad i ddiffygion imiwnedd math I IFN gan debygrwydd eu heintiadau firaol i'r rhai a welir mewn cleifion ag AR IFNAR1 (7, 20). –25) neu ddiffyg IFNAR2 (26–29). Mae cymaint â 18 o gleifion â diffyg AR IFNAR1, ac wyth â diffyg AR IFNAR2, wedi'u hadrodd. Mae'r cleifion hyn yn brin yn fyd-eang, ond mae tua 1 o bob 1,000 unigolion o dras Polynesaidd Gorllewinol neu Inuit yn ddiffygiol IFNAR1 neu IFNAR2, yn y drefn honno, oherwydd presenoldeb nwlIFNAR1aIFNAR2alelau, sy'n syndod o "gyffredin" (a ddiffinnir fel amledd alel bach yn fwy nag 1%) yn rhanbarthau'r Môr Tawel a'r Arctig (22, 29, 30). Yn syndod, dim ond ychydig o glefydau firaol a adroddwyd mewn cleifion â diffyg IFNAR1 neu IFNAR2 (Tabl 1). Y salwch firaol math gwyllt mwyaf trawiadol yn y cleifion hyn cyn y pandemig COVID-19 fu HSE a ffliw critigol. Yn rhyfeddol, mae cleifion yn gallu gwrthsefyll y firysau mwyaf cyffredin. Mae nifer y cleifion, eu hamrywiaeth, yr ystod fach o glefydau firaol, eu treiddiad anghyflawn, a'r achosion o alelau niweidiol cyffredin mewn o leiaf tair hynafiaeth i gyd yn cydgyfarfod i awgrymu bod IFNs math dynol I yn hanfodol ar gyfer amddiffyniad gwesteiwr yn erbyn rhai bach yn unig. ystod o firysau. Mae'r arsylwad hwn yn awgrymu bod yna fecanweithiau annibynnol math I IFN-IFN o imiwnedd gwrthfeirysol cynhenid ​​​​gell, a allai gynnwys ffactorau cyfyngu meinwe-benodol a firws-benodol (31-33). Gwallau cynhenid ​​JAK1 a TYK2. Mae IFNAR1 yn gysylltiedig yn gyfansoddiadol â JAK1 ac mae IFNAR2 yn gysylltiedig yn gyfansoddiadol â tyrosine kinase 2 (TYK2) (15) yn eu llwybrau signalau priodol, ac adroddwyd am gleifion â diffygion AR o JAK1 neu TYK2. Mae diffyg AR JAK1 wedi'i adrodd fel ffurf rannol yn unig mewn un claf, a gyflwynodd ychydig o glefydau firaol oherwydd ei effaith ar IFNs math I (34, 35). Mae cyfanswm o 40 o gleifion â diffyg AR TYK2 wedi'u hadrodd ers 2006 (36-41). Roedd gan ddau o’r cleifion hyn ddiffyg rhannol ar draws llwybrau, roedd gan 25 ddiffyg cyflawn (gyda mynegiant neu hebddo), roedd gan 3 ddiffyg dethol prin o’r llwybr IL-23, ac roedd tua 1 o bob 500 o unigolion o dras Ewropeaidd yn homosygaidd ar gyfer yr amrywiad TYK2 P1104A, sydd hefyd yn amharu'n ddetholus ar ymatebion i IL-23. Roedd gan bob un ohonynt glefyd mycobacteriol difrifol oherwydd amhariad ar ymatebion i IL-23. Ymddengys bod yr ymateb cellog i IFN math III o'r cleifion diffygiol AR TYK hyn yn cael ei gynnal, a dim ond yn rhannol yr effeithir ar ymatebion i IFNs math I, a dim ond mewn cleifion â diffyg TYK2 cyflawn neu rannol, yr oedd 60% ohonynt wedi clefyd firaol (41). Gweddilliol math I IFN signalau yn ôl pob tebyg yn cyfrif am y cymharol brin a natur anfalaen eu clefydau firaol (Tabl 1) (16, 41). Gwallau cynhenid ​​​​NEMO, TBK1, IRF3, ac IRF7. Mae IFNs Math I yn cael eu hysgogi pan fydd celloedd yn cael eu hysgogi neu eu heintio, gyda neu heb ddyblygiad firaol, ac yn dibynnu ar deulu o ffactorau trawsgrifio a rheoleiddwyr ar gyfer eu cynhyrchu. Adroddwyd am ddiffyg AR yn IRF7, rheolydd trawsgrifio allweddol IFNs math I, am y tro cyntaf mewn 3-plentyn oed â niwmonia ffliw critigol (42). Adroddwyd yn ddiweddar am ddiffyg AR IRF7 mewn chwe chlaf arall o bum teulu (43). Yn ddiddorol, roedd ffenoteip haint firaol y cleifion hyn wedi'i gyfyngu i'r llwybr anadlol (Tabl 1). Mae’n bosibl bod lefelau IFN gweddilliol yn gyfrifol am reoli firysau’n well yn y cleifion hyn nag mewn cleifion â diffyg IFNAR1 neu IFNAR2, er gwaethaf diffyg ymsefydlu dibynnol IRF o IFNs math I a III. Gall imiwnedd addasol i firysau hefyd wneud iawn am ddiffygion imiwnedd IFN math I yn y cleifion hyn (43). Mewn cyferbyniad, adroddwyd bod gan blentyn â ffurf awtosomaidd dominyddol (AD) a ffurf rhannol o ddiffyg IRF3 HSE (44). Mae diffyg ymhellach i fyny'r afon yn y rhaeadr sy'n achosi IFN math I, diffyg AD TANK-binding kinase 1 (TBK1), hefyd wrth wraidd HSE (45). Yn baradocsaidd, canfuwyd bod diffyg AR TBK1 yn sail i gyflwr awtolidiol mewn pedwar claf rhwng 7 a 32 oed heb unrhyw hanes o glefyd firaol difrifol (46). Yn olaf, mae bachgen gyda HSE ac amrywiad penodol yn NEMO, sy'n amgodio cydran reoleiddiol y cymhleth IKK yn y llwybr canonaidd NF-κB, hefyd wedi'i adrodd (47, 48). Mae'n debyg bod y mecanwaith yn cynnwys amhariad ar sefydlu IFN math I, yn ôl pob tebyg oherwydd ei effaith ar IFN- . Gwallau cynhenid ​​TLR3, TRIF, UNC93B, MDA5, a POLR3A/C. Mae ysgogi cynhyrchiad IFN math I yn aml yn dibynnu ar dderbynyddion synhwyro firaol a'u rheolyddion. Mae diffygion AR TLR3, TRIF/TICAM1, neu UNC93B yn sail i forebrain HSE (Tabl 1) (49-52) gyda threiddiad uwch na ffurf AD cyfatebol diffyg TLR3 a TRIF (49, 51-53). Mae TLR3 yn synhwyrydd endosomaidd o RNA llinyn dwbl (dsRNA), a gynhyrchir fel canolradd neu sgil-gynnyrch haint firaol. Mae hefyd yn rheoli lefelau tonig, a gwaelodlin math I IFN mewn ffibroblastau a niwronau cortigol, ac o bosibl hefyd mewn celloedd epithelial anadlol, gyda'r posibilrwydd o gynnwys agonyddion mewndarddol anhysbys hyd yn hyn (54). Mae TRIF/TICAM1 yn addasydd ac mae UNC93B yn bartner rhwymol yn y llwybr ysgrifenyddol. Mae TRIF yn rhwymo bron yn gyfan gwbl i TLR3 (a TLR4), tra bod angen UNC93B hefyd ar gyfer ymatebion i'r tri synhwyrydd endosomaidd arall o asidau niwclëig, TLR7, TLR8, a TLR9. Mae diffyg AR MDA5 yn llai prin yn y boblogaeth gyffredinol, gan fod o leiaf un alel colli swyddogaeth (LOF) ag amlder o bron i 1%. Fodd bynnag, dim ond pedwar claf â'r diffyg hwn a gofnodwyd (55-57); cyflwynodd tri o'r cleifion hyn nad ydynt yn gysylltiedig â chlefydau firaol anadlol heblaw'r ffliw (55, 57), a chyflwynwyd y pedwerydd gydag enseffalitis enterovirws brainstem (56). Mae TLR3 yn synhwyro dsRNA mewn endosomau, tra bod MDA5 yn synhwyro dsRNA yn y cytosol. Yn olaf, mae amrywiadau o'r genynnau sy'n amgodio'r is-unedau synhwyrydd dsDNA A ac C o RNA polymerase III (POLR3A a POLR3C) wedi'u hadrodd mewn cleifion ag enseffalitis firws varicella zoster (58).

Tabl 1. Un ar hugain o wallau cynhenid ​​o imiwnedd IFN math I

Ffigur 1. Gwallau cynhenid ​​o imiwnedd neu oddefgarwch IFN math I. Chwith, canol: Mae amrywiadau mewn genynnau a fynegir mewn celloedd epithelial medullary thymig, wedi'u nodi mewn coch, yn gysylltiedig â diffyg yn y detholiad celloedd T a chynhyrchu awto-wrthgyrff math I IFN. Ar y dde: Amrywiadau mewn genynnau a nodir yn y llwybrau sefydlu ac ymateb IFN math I newid coch coch.

Tabl 2. Saith gwall cynhenid ​​o oddefgarwch IFN math I

Gwallau cynhenid ​​TLR7, IRAK4, a MyD88. Mae gwallau cynhenid ​​​​eraill o imiwnedd IFN math I yn effeithio ar synhwyro RNA un llinyn (ssRNA) yn hytrach na dsRNA. Roedd bron pob claf â diffyg AR IRAK4 neu MyD88 a ddisgrifiwyd rhwng 2003 a 2019 yn arddangos heintiau bacteriol pyogenig, ond nid heintiau firaol (59, 60). Dau eithriad oedd cleifion â firws herpes dynol 6 enseffalitis (61, 62). Arweiniodd hyn at yr awgrym bod TLR7, TLR8, a TLR9 dynol, sy'n synwyryddion endosomaidd o asidau niwclëig ac sydd i gyd yn dibynnu ar IRAK4 a MyD88 am eu signalau, yn ddiangen ar gyfer amddiffyniad gwesteiwr yn erbyn y mwyafrif o firysau cyfredol a chyffredin (59, 60). Ar ben hynny, canfuwyd bod cleifion â diffyg AR UNC93B, na all eu celloedd ymateb i TLR3, TLR7, TLR8, a TLR9, yn dueddol o gael HSE, fel cleifion â diffyg TLR3 (49). Roedd hyn yn awgrymu ymhellach fod TLR7, TLR8, a TLR9 yn ddiangen i raddau helaeth ym maes amddiffyn gwesteiwr (49). Roedd y syniad hwn yn baradocsaidd, oherwydd bod y genynnau a oedd yn amgodio'r pedwar TLR endosomaidd sy'n synhwyro asidau niwclëig, gan gynnwys TLR3, o dan ddetholiad negyddol cryfach na'r rhai a amgodio'r TLRs eraill (63). Fel y manylir isod, cafodd y pos hwn ei ddatrys pan ganfuwyd bod diffyg TLR7 enciliol cysylltiedig â X yn etioleg enetig o niwmonia COVID-critigol-19 (64). Yn dilyn hynny canfuwyd bod cleifion â diffyg IRAK4 neu MyD88 yn wynebu risg uchel iawn o niwmonia COVID sy’n bygwth bywyd (65). Mae'r canfyddiadau hyn yn gyson â'r arddangosiad bod celloedd dendritig plasmacytoid (pDCs) yn dibynnu ar IRAK4 a TLR7 ar gyfer synhwyro SARS-CoV a chynhyrchiad IFN math I (64, 66) a chyda'r arsylwi bod cleifion â lewcemia lymffosytig cronig wedi lleihau nifer y pDCs ac yn dueddol o gael niwmonia COVID hypoxemig (67). Gwallau cynhenid ​​MX1. Y gwall cynhenid ​​dynol cyntaf mewn genyn wedi'i ysgogi gan IFN (ISG) i'w ddisgrifio oedd diffyg AR ISG15 (68). Nid oedd gan y cleifion glefyd firaol, a chanfuwyd bod eu celloedd hyd yn oed yn gallu gwrthsefyll haint firaol yn anarferol (69). Mae gan y celloedd hyn lefelau annormal o uchel o weithgaredd IFN math I mewn vivo, ac mae'r cleifion yn cyflwyno interferonopathi math I sy'n amlygu â chalchiadau ymennydd (69). Mae'r mecanwaith sylfaenol yn cynnwys rheoleiddio dibynnol USP18- a STAT{2-heb ei wirio o'r llwybr ymateb IFN math I, fel y cadarnhawyd gan nodi cleifion homosygaidd ar gyfer amrywiadau STAT2 sy'n amharu ar ryngweithio STAT2 ag USP18 (70-72). ) a chleifion â diffyg AR USP18 cyflawn neu rannol (73-75), sydd hefyd â interfferonopathi math I. Yn baradocsaidd, mae'r ddau anhwylder enciliol cyntaf o ddiffygion ISG (ISG15 ac USP18) yn sail i interferonopathi math I a all o bosibl gynyddu ymwrthedd i firysau. Nid tan 2021 yr adroddwyd am ffurf AD o ddiffyg MX1 mewn cleifion Tsieineaidd â chlefyd critigol oherwydd firws ffliw adar (76). Cafodd y GTPase MX1 a achosir gan IFN ei nodi gyntaf gan astudiaethau ategol ym 1986 fel rhywbeth hanfodol ar gyfer imiwnedd i firws ffliw mewn gwahanol fathau o lygoden (77). Lansiodd y darganfyddiad arloesol hwn y chwiliad am enynnau tueddiad ar gyfer haint gwesteiwr (78). Tri deg pump o flynyddoedd yn ddiweddarach, canfuwyd cyfoethogiad mewn amrywiadau germline prin o MX1 mewn cleifion Tsieineaidd â ffliw adar difrifol (76). Mae'r rhan fwyaf o'r amrywiadau LOF hyn hefyd yn negyddol amlycaf.

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

Gwallau cynhenid ​​o oddefgarwch IFN math I

APS{0}}: nodweddion clinigol a hanes. Arweiniodd llinell ymchwil ar wahân at ddarganfod awto-wrthgyrff (auto-Abs) yn erbyn IFNs math I sy'n amharu ar eu gweithgaredd (Tabl 2 a Ffigur 1). Mae'r rhan fwyaf os nad pob claf â syndrom polyglalandaidd awtoimiwn math 1 (APS-1; OMIM #240300), a elwir hefyd yn nychdod ectodermaidd polyendocrinopathi awtoimiwn (APECED), yn datblygu diffyg imiwnedd IFN math I trwy ymateb awtoimiwnedd caffaeledig i fath. I IFNs (79). Disgrifiwyd APS-1 yn glinigol gyntaf ym 1943 (80). Fe'i nodweddir gan ddatblygiad clefydau hunanimiwn lluosog sy'n benodol i organau mewn un claf, ac mae ei etifeddiaeth fel arfer yn AR. Mae'n brin yn fyd-eang (1 mewn 200,000), ond gyda chyffredinolrwydd o leiaf 10 gwaith yn uwch yn Sgandinafia (1 mewn 14,000), oherwydd effeithiau sylfaenydd (81). Mae nodweddion awtoimiwn yn amrywio rhwng cleifion unigol, ond y nodweddion clinigol mwyaf cyffredin yw clefyd Addison, hypoparathyroidism, a thueddiad anarferol o ddethol i ymgeisiasis mwcocutaneous cronig (CMC). Gwelir y triawd craidd hwn mewn tua 75% o gleifion. Hyd yn oed o fewn teuluoedd, gall y cyflyrau hunanimiwn sy'n datblygu amrywio rhwng perthnasau yr effeithir arnynt. Mae rheoli cleifion APS{-1 fel arfer yn cynnwys gofal cefnogol ac, yn aml, therapi amnewid ar gyfer organau yr effeithir arnynt, gyda gwrthimiwnedd yn cael ei ddefnyddio o bryd i'w gilydd i drin nodweddion mwy difrifol, fel hepatitis awtoimiwn (82). Mae canlyniad clinigol cyffredinol claf APS-1 yn amrywiol iawn, ond mae marwolaethau yn cyrraedd 50% erbyn 45 oed, yn nodweddiadol oherwydd effaith gronnus nodweddion clefyd lluosog a'u dilyniannau (83). Y darganfyddiad yn cysylltu AIRE i APS-1. O ystyried y patrwm AR nodweddiadol o etifeddiaeth ar gyfer APS-1, roedd dulliau cysylltu ffisegol yn mapio'r genyn diffygiol i gromosom dynol 21 ym 1994 (84). Gan barhau â'r dull cyswllt llafurus hwn, adroddodd dau grŵp ar yr un pryd nodi'r genyn diffygiol ym 1997. Cytunwyd i enwi'r genyn yn "rheoleiddiwr awtoimiwn" (AIRE), o ystyried ffenoteip clinigol cleifion APS-1 (85, 86). Nid oedd y genyn newydd hwn yn dangos unrhyw debygrwydd dilyniant amlwg i unrhyw enyn hysbys a chredwyd ei fod yn amgodio protein asid amino 545 gydag o leiaf bedwar parth gwahanol. Dangosodd dadansoddiad o ddilyniant y genyn AIRE ei fod yn cynnwys parth lleoleiddio niwclear (85, 86). Yn ogystal, arweiniodd staenio ar gyfer y protein at batrwm niwclear brith mewn celloedd yn mynegi'r genyn yn weithredol (87). Roedd yr helfa genynnau hollbwysig hon yn paratoi'r ffordd ar gyfer datgloi rheolydd critigol o oddefgarwch imiwn oherwydd bod cleifion â'r clefyd hwn yn dioddef amrywiadau y rhagfynegwyd eu bod yn colli swyddogaeth (ee, amrywiadau nonsens) pan oeddent yn homosygaidd. Nid tan 2014 y canfuwyd bod amrywiadau heterosygaidd a dominyddol-negyddol o AIRE yn sail i ffurf AD o APS-1, mewn teuluoedd amlblecs ac ysbeidiol (88–90), gyda ffenoteip mwynach yn nodweddiadol. Rôl imiwnolegol y cynnyrch genyn AIRE. I ddechrau, darparwyd cliwiau mawr i swyddogaeth AIRE gan astudiaethau a oedd yn mapio ei fynegiant i'r thymws ac, yn arbennig, i'r celloedd epithelial thymig medullary (mTECs) (91). Datblygwyd model llygoden knockout a oedd hefyd yn cyflwyno cyflyrau awtoimiwn lluosog (91). Arweiniodd dadansoddiad manwl o mTECs yn y llygoden knockout at fodel lle mae AIRE yn hyrwyddo mynegiant amrywiaeth eang (hy, miloedd) o hunan-antigenau meinwe-benodol (TSAs), i gyd wedi'u mynegi mewn meinweoedd ynysig (91, 92) . Mae darlun diddorol arall o fynegiant genynnau yn cael ei ddatrys mewn mTECs, y mae ffracsiwn ohonynt yn gwahaniaethu ymhellach ar ôl mynegiant AIRE ac yn caffael rhaglen mynegiant genynnau sy'n adlewyrchu rhai meinweoedd ymylol, gan gynnwys enteroendocrine, epitheliwm anadlol, epitheliwm croen aeddfed, a chelloedd tuft, sydd hefyd yn cyfrannu i fynegiant TSA (93–96). Yn ystod datblygiad, mae thymocytes yn teithio trwy'r adran medullary, lle mae'r celloedd hyn yn cael cam dethol negyddol hanfodol lle mae celloedd T hunan-adweithiol yn cael eu dileu trwy gydnabod hunan-antigenau yn y medwla. Mae AIRE yn rheoli goddefgarwch imiwnedd celloedd T trwy yrru'r mynegiant o "hunan" o fewn y medwla fel bod celloedd T hunan-adweithiol sy'n datblygu ar hap yn gallu adnabod eu hunain a chael eu dileu o'r pwll celloedd T sy'n datblygu (Ffigur 1). Gall AIRE hefyd hybu datblygiad ffracsiwn o CD{59}} Foxp3+ Tregs sy'n amddiffyn rhag hunanimiwnedd ar y cyrion (97). Mae astudiaethau mewn llygod wedi sefydlu'n glir bod y broses ddethol thymig gain hon yn hynod o effeithlon ac yn aml yn arwain at ddileu celloedd T meinwe-benodol (98). Yn ddiddorol, mae astudiaethau un cell diweddar o'r thymws dynol hefyd wedi dangos bod TSAs yn cael eu mynegi mewn celloedd sy'n mynegi AIRE o fewn y thymws a bod y celloedd hyn yn aml yn mynegi targedau'r ymateb awtoimiwn mewn cleifion APS-1 (94). Mecanweithiau clefydau endocrin awtoimiwn a ffwngaidd. Mae mecanwaith craidd afiechyd mewn cleifion APS{-1 yn cael ei yrru gan gelloedd T, ond mae niwed i feinwe yn aml yn gysylltiedig ag awto-abs sy'n benodol i feinwe. Mae clefyd endocrin mewn cleifion APS-1 yn cael ei yrru'n bennaf gan ddinistrio'r organ yr effeithiwyd arno drwy gell T, ac mae modelau llygoden wedi darparu cefnogaeth ar gyfer ymateb tebyg i Th{{{{{{{{{}}}}}) mewn meinweoedd yr effeithiwyd arnynt (99). Gall cleifion APS-1 ddatblygu amrywiaeth eang o ymatebion hunanimiwn, ond, yn annisgwyl, canfuwyd bod rhai o'r ymatebion hyn wedi'u cyfeirio at sytocinau. Fel y soniwyd uchod, mae CMC yn gyflwr amlwg diddorol mewn cleifion APS-1. Mae CMC yn datblygu yn y cleifion hyn oherwydd ymateb hunanimiwn wedi'i gyfeirio yn erbyn cytocinau Th17 hanfodol, fel IL17A ac IL17F, gyda auto-Abs yn niwtraleiddio'r ddau cytocinau hyn a ganfuwyd yn y rhan fwyaf o gleifion (100, 101). Mae'r cysylltiad hunanimiwn hwn yn cael ei gryfhau ymhellach gan ddata sy'n dangos bod ymgeisiasis yn datblygu'n aml mewn cleifion ag amrywiadau germline sy'n effeithio ar IL-17A/F a'i dderbynnydd IL17RA/ RC (102) ac mewn cleifion sy'n cael eu trin â gwrthgyrff blocio yn erbyn y cytocinau hyn ar gyfer cyflyrau llidiol. (103). Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod y rhan fwyaf os nad y cyfan o nodweddion clinigol cleifion APS{-1, gan gynnwys eu heintiad ffwngaidd ynysig nodweddiadol, o natur hunanimiwn.

"Silent" auto-Abs yn erbyn IFNs math I. Adroddwyd o 2006 ymlaen bod mwy na 90% o gleifion ag APS-1 yn datblygu auto-Abs yn erbyn IFNs math I (104). Maent hefyd wedi'u canfod mewn cleifion â myasthenia gravis, thymoma, a lupus erythematosus systemig, ac mewn unigolion sy'n cael eu trin ag IFN- 2 neu IFN- (105-108). Roedd arwyddocâd clinigol yr awto-abs hyn yn gyffredinol, ac mewn cleifion APS-1 yn benodol, yn parhau i fod yn anhysbys, gan nad oedd cleifion â'r auto-abs hyn yn dangos unrhyw dueddiad cyson i heintiau firaol. Mae'r auto-Abs yn erbyn IFNs math I a welwyd mewn unigolion ag APS-1 wedi'u cyfeirio bron yn gyfan gwbl yn erbyn y 13 ffurflen IFN- a'r ffurflen ω sengl, anaml yn erbyn IFN-, ac mae'n debyg nad ydynt yn erbyn ε ac κ (104). Nodwyd y patrwm hwn fel rheswm posibl dros ddiffyg cysylltiad amlwg rhwng y gwrthgyrff hyn a ffenoteip tueddiad firaol. IFN- , yn arbennig, yw'r IFN math I cyntaf a achosir gan firysau yn y rhan fwyaf o gelloedd. Fel y manylir isod, nid tan 2020 y canfuwyd bod cleifion APS-1 yn wynebu risg uchel iawn o niwmonia COVID difrifol a hyd yn oed afiechydon firaol eraill (109, 110). Mae nifer uchel yr achosion o auto-Abs yn erbyn IFNs math I mewn cleifion ag APS-1 a thymoma yn awgrymu y gallai diffygion swyddogaeth thymws ysgogi'r ymateb awtoimiwn penodol hwn. I gefnogi'r syniad hwn, dangoswyd bod mynegiant AIRE wedi'i amharu mewn thymoma, gan gysylltu mecanwaith awtomiwnedd mewn cleifion ag APS etifeddol-1 â thymoma caffaeledig (111). Etiolegau mTEC eraill o auto-Abs yn erbyn IFNs math I. Mae mynegiant AIRE mewn mTECs llygoden yn cael ei yrru gan RANK trwy'r llwybr NF-κB amgen (Ffigur 1) (111-114). Yn gyson, canfuwyd auto-Abs yn erbyn IFNs math I mewn cleifion â diffygion AR NIK neu RELB, a chleifion â ffurf benodol o ddiffyg AD NF-κB2 oherwydd amrywiadau terfynell C yn atal holltiad p100 i p52, gan arwain at golled o actifedd t52 ond cynnydd mewn gweithrediad ataliol ar gyfer t100 (115). Ar ben hynny, canfuwyd bod nam ar fynegiant AIRE yn y thymws yn y cleifion ag amrywiadau RELB neu NFKB2 a astudiwyd. Gall diffygion y llwybr NF-κB amgen, felly, fod yn sail i gynhyrchu auto-Abs yn erbyn IFNs math I trwy nam ar fynegiant AIRE mewn mTECs. Mewn cyferbyniad, nid oedd gan y cleifion â gwallau cynhenid ​​o imiwnedd NF-κB canonaidd a brofwyd unrhyw auto-Abs yn erbyn IFNs math I. Fodd bynnag, mae gan y rhan fwyaf o fenywod â phigment cyfandirol oherwydd heterosygosity ar gyfer amrywiadau LOF NEMO auto-Abs o'r fath, o bosibl oherwydd apoptosis mTECs yn mynegi'r alel NEMO treigledig yn ystod datblygiad thymig (116). Gyda’i gilydd, mae’r canfyddiadau hyn yn awgrymu y gallai camweithrediad thymig sy’n ddibynnol ar AIRE (amrywiadau niweidiol o AIRE neu gydrannau amgodio genynnau’r llwybr ysgogi AIRE mewn mTECs, neu’n lleol, o fewn thymoma) fod yn sail i gynhyrchu auto-Abs yn erbyn IFNs math I.

Etiolegau celloedd T eraill o auto-Abs yn erbyn IFNs math I. Canfuwyd hefyd bod nifer o wallau cynhenid ​​​​cell-T yn sail i geir yn erbyn IFNs math I. Mae cleifion gwrywaidd ag amrywiadau niweidiol o'r genyn cysylltiedig â X FOXP3, sy'n dangos colled Tregs swyddogaethol, yn aml yn cario auto-Abs yn erbyn IFNs math I (117). Maent yn cyflwyno gyda chyflwr a elwir yn ddadreoleiddio imiwn, polyendocrinopathi, enteropathi, ac X-linked (IPEX) (118, 119), sydd â nodweddion hunanimiwn a chlinigol sy'n gorgyffwrdd yn rhannol â rhai APS-1 (120). Ni adroddwyd bod ganddynt glefyd firaol difrifol, o leiaf cyn therapi gwrthimiwnedd ar gyfer trawsblannu bôn-gelloedd hematopoietig. Gall cleifion ag amrywiadau niweidiol RAG1 neu RAG2 ac imiwnoddiffygiant cyfunol hefyd gynhyrchu auto-Abs yn erbyn IFNs math I (121). Mae gan y cleifion hyn afiechydon firws herpes yn aml, oherwydd presenoldeb yr auto-Abs hyn yn erbyn IFNs math I yn unig neu ynghyd â diffyg celloedd T a B cyfun. Felly mae etiolegau hysbys auto-Abs yn erbyn math I IFN yn effeithio ar oddefgarwch celloedd T, mewn modd cynhenid ​​​​gell T (RAG, FOXP3) neu drwy mTECs (AIRE a'r llwybr sy'n ei achosi). Mae diffygion AIRE yn gysylltiedig â nam ar y dewis cywir o Tregs (97), ac mae diffygion RAG1 a RAG2 yn gysylltiedig â nam ar fynegiant AIRE (122). Gyda'i gilydd, mae'r data hyn eto'n cysylltu'r broses o gynhyrchu auto-Abs yn erbyn IFNs math I â detholiad thymig.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Niwmonia COVID{0}} critigol a diffyg IFN math I

Y broblem, y rhagdybiaeth, a'r ymagwedd. Mae'r broblem allweddol a achosir gan COVID-19 yn 2020 yn gyffredin i bob pathogen dynol: beth sy'n gyrru'r amrywioldeb clinigol rhyng-unigol helaeth a welwyd yn ystod haint (78, 123)? Roedd cyfradd marwolaethau heintiau byd-eang (IFR) COVID-19 mewn unigolion heb eu brechu tua 1% ar draws pob oedran a rhyw. Canfuwyd bod y risg o farwolaeth yn dyblu bob 5 mlwydd oed, o blentyndod ymlaen, gan gyfrif am y risg o farwolaeth yn 10, 000 gwaith yn fwy yn 85 oed nag yn 5 oed (124). Fe wnaethom ddamcaniaethu y gallai niwmonia COVID-19 critigol ddeillio o gamgymeriadau imiwnedd un genyn yn y geni, o leiaf mewn rhai cleifion (125). Gallai nodi gwall cynhenid ​​​​achosol, hyd yn oed mewn un claf, fod yn ddigon i dynnu'r llinyn mecanistig i ddatgelu achosion eraill sy'n tarfu ar yr un mecanweithiau ffisiolegol mewn cleifion eraill (78). Sefydlwyd Ymdrech Genetig Dynol COVID (www.covidhge.com) i ddilyn y dull hwn ac i gofrestru cymaint o gleifion â phosibl ledled y byd, fel y gellid canfod hyd yn oed lefelau isel o homogenedd genetig (125). Roedd ffenoteipiau a genoteipiau'r cleifion ar gael i holl dimau'r consortiwm, gan hwyluso ymchwil cydgysylltiedig a synergaidd i benderfynyddion genetig ac imiwnolegol dynol COVID critigol-19. Gwallau imiwnedd cynhenid ​​i ffliw a genynnau ymgeisydd. Y ddamcaniaeth gyntaf a brofwyd oedd y gallai niwmonia critigol oherwydd firws ffliw tymhorol a niwmonia critigol oherwydd SARS-CoV-2 fod yn alelig. Roedd cleifion â diffyg AR IRF7, diffyg AR IRF9, a diffyg AR neu AD TLR3 yn dueddol o gael ffliw difrifol (126). Ystyriwyd deg genyn arall, gyda (a) cynhyrchion wedi'u cysylltu'n fiocemegol ac yn imiwnolegol â'r tri genyn tueddiad ffliw craidd a (b) amrywiadau germline a ddangoswyd eisoes fel sail i afiechydon firaol difrifol eraill (Ffigur 1). Roedd y genynnau a ystyriwyd yn cynnwys y rhai sy'n amgodio STAT1 a STAT2, a gadarnhawyd yn fuan i fod yn enynnau tueddiad ffliw (8, 14). Canfuwyd amrywiadau prin a niweidiol o 8 o'r 13 o enynnau ymgeisiol mewn 23 o gleifion â niwmonia COVID difrifol. Roedd gan un ar ddeg o gleifion anhwylderau dominyddol hysbys, tra bod gan wyth anhwylderau dominyddol newydd o bosibl. Cafodd y canfyddiadau hyn eu hailadrodd mewn carfan fwy (127). Awgrymodd amrywiadau germau sy'n effeithio ar y llwybr TLR3 fod lefelau tonig math I IFN mewn celloedd epithelial anadlol (RECs) yn chwarae rhan bwysig mewn amddiffyniad gwesteiwr yn erbyn SARS-CoV-2 (54). Darparodd pedwar claf â namau AR fewnwelediad unigryw i bathogenesis COVID-19. Canfuwyd bod gan ddau oedolyn nad oeddent yn perthyn i ddiffyg AR IFNAR1, tra bod gan ddau arall ddiffyg AR IRF7 (23). Adroddwyd yn ddiweddarach am gleifion eraill â COVID critigol-19 oherwydd diffyg AR IFNAR1 (16, 24, 25) neu AR IRF7 (43), yn ogystal â chlaf â diffyg AR TBK1 (128). Yn rhyfeddol, arhosodd yr oedolion ifanc a hyd yn oed canol oed â diffygion AR mor ddwys yn dda nes iddynt ddatblygu COVID-19.

Chwiliad genom-eang: TLR7 a theipiwch I IFN eto. Canfu prawf baich ar y cromosom X gyfoethogi mewn amrywiadau prin nad ydynt yn gyfystyr ag un locws yn amgodio'r synhwyrydd RNA endosomaidd TLR7 (64). Roedd y diffyg cyfoethogi yn y locws TLR8 cysylltiedig â X yn awgrymu nid yn unig bod y rhan fwyaf o amrywiadau TLR7 yn niweidiol ac yn bathogenaidd, ond hefyd bod mecanwaith y clefyd yn cynnwys tarfu ar y cyfnod sefydlu dibynnol TLR o IFN math I gan pDCs. Yn wir, mae TLR7 a TLR8 ill dau yn synwyryddion endosomaidd o RNAs sy'n gorgyffwrdd, ac mae'r ddau yn signal trwy'r llwybr signalau dibynnol MyD88- ac IRAK4-, y dangoswyd eisoes ei fod yn hanfodol ar gyfer SARS-CoV{{14} }} synhwyro mewn pDCs; fodd bynnag, mynegir TLR7 mewn PDCs, ond nid yw TLR8 (66). Dangosodd arbrofion pellach fod y rhan fwyaf o amrywiadau TLR7 mewn cleifion â COVID critigol-19, ond nid oedd yr un o'r rhai mewn unigolion sydd wedi'u heintio'n ysgafn, yn LOF. Roedd treiddiad yn anghyflawn ymhlith perthnasau achosion mynegai. Roedd TLR{20}}pDCs diffygiol wedi amharu'n sylweddol ar ymatebion i SARS-CoV-2 (64). Canfuwyd diffyg TLR7 enciliol cysylltiedig-X mewn tua 1% i 2% o gleifion gwrywaidd â COVID critigol-19. Roedd cyfran yr oedolion â niwmonia critigol oherwydd y 14 gwall cynhenid ​​​​hyn, gan gynnwys diffygion awtosomaidd, tua 3% i 5%, tra bod gan tua 10% o blant â niwmonia COVID ddiffygion enciliol nid yn unig o TLR7 ac IRF7 ond hefyd o STAT2 a TYK2 (16). Roedd ymagwedd ddiduedd, genom-eang unwaith eto yn cynnwys diffygion imiwnedd math I IFN. Roedd amrywiadau llwybr TLR3 wedi cynnwys RECs preswyl, ond roedd amrywiadau TLR7 yn cynnwys pDCs cylchredeg, gan awgrymu bod recriwtio'r celloedd hyn i'r llwybr anadlol yn ystod haint SARS-CoV-2 yn hanfodol ar gyfer imiwnedd amddiffynnol math I wedi'i gyfryngu gan IFN.

Cleifion APS a niwmonia COVID hypoxemig. Yn gynnar yn y pandemig COVID-19, datblygodd nifer o gleifion ag APS-1 niwmonia COVID difrifol (116, 129). O ystyried y wybodaeth hon a nodi gwallau cynhenid ​​o IFNs math I mewn cleifion eraill â COVID critigol-19, datblygodd rhagdybiaeth uno a oedd yn dangos pa mor dueddol o ddioddef o niwmonia difrifol o COVID-19 o APS-1 roedd cleifion oherwydd eu auto-abs preexisting yn erbyn math I IFN. Mewn cyfres ryngwladol o 22 o gleifion APS-1 rhwng 8 a 48 oed, roedd gan 86% niwmonia hypoxemig, gan gynnwys 68% â chlefyd difrifol a 18% a fu farw (1{09). Cadarnhaodd astudiaeth un-ganolfan lai o bedwar claf nad oedd pob claf ag APS wedi’i heintio â SARS-CoV-2 wedi datblygu niwmonia hypocsemig (130), tra bod astudiaeth fwy diweddar wedi nodi nifer o APS eraill{{{{{{-1). 24}} o gleifion â COVID critigol-19 (131). Yn bwysig, roedd yr auto-Abs yn erbyn IFNs math I yn bresennol yng nghleifion yr APS{-1 cyn iddynt gael eu heintio â SARS-CoV-2 a datblygiad niwmonia COVID. O ystyried y dangoswyd bod gwallau cynhenid ​​o imiwnedd IFN math I yn achosi niwmonia critigol, darparodd y canfyddiadau hyn brawf o'r egwyddor y gallai auto-Abs niwtraleiddio math I IFN hefyd fod yn achosol ar gyfer niwmonia critigol. Felly, rhoddodd y clefyd prin hwn fewnwelediad allweddol i un o'r mecanweithiau posibl sy'n sail i ddatblygiad cwrs difrifol o COVID-19 mewn rhai pynciau. Auto-Abs yn erbyn IFNs math I mewn cleifion â COVID critigol-19. Yn rhyfeddol, roedd tua 10% o gleifion â COVID critigol-19 yn cario auto-Abs cylchredol gan niwtraleiddio crynodiadau uchel o IFN- a/neu IFN-ω (116). Canfuwyd wedyn bod y gyfran hon yn uwch (15%) os ystyriwyd bod cleifion y mae eu crynodiadau plasma niwtraleiddio is yn cael eu hystyried (132). Anaml y canfuwyd Auto-Abs niwtraleiddio IFN-. Roedd cleifion ag auto-Abs yn erbyn IFNs math I gyda'i gilydd yn cyfrif am 20% o farwolaethau ar draws grwpiau oedran ac 20% o achosion critigol ymhlith cleifion dros 70 oed. Cynyddodd y risg o glefyd critigol gyda nifer y mathau o IFN math I a'r crynodiad o IFN wedi'i niwtraleiddio (132, 133). Mae'r canfyddiadau hyn wedi'u hailadrodd mewn 29 o boblogaethau annibynnol ledled y byd (109, 130, 131, 134-159). Mae'r rhain yn auto-Abs hefyd wedi cael eu dangos i fod yn sail i oedi math I IFN ymateb ISG mewn leukocytes, fel y dangosir gan un-gell RNA dilyniannu (156), ac yn y mwcosa trwynol, fel y dangosir gan RNA-Seq (160). Canfuwyd yr auto-Abs hyn mewn samplau gwaed a dynnwyd yn gynnar iawn yn ystod yr ysbyty (156) a hyd yn oed mewn samplau cyn-COVID-19 ar gyfer y nifer fach o gleifion yr oedd samplau o'r fath ar gael ar eu cyfer. Gall eu lefelau yn y gwaed gynyddu yn ystod COVID-19 (136, 161). Astudiwyd eu mynychder mewn 33,{70}} o unigolion rhwng 20 a 100 oed yr oedd samplau a gasglwyd cyn 2019 ar gael ar eu cyfer (132). Arhosodd eu mynychder yn sefydlog tan 65 oed, rhwng 0.3% ac 1% yn dibynnu ar y crynodiadau a niwtraleiddiwyd, gan gynyddu wedyn i gyrraedd 4% a 7%, yn y drefn honno, ar ôl 80 oed (132). Arhosodd nifer yr achosion o auto-Abs niwtraleiddio IFN- yn sefydlog, sef tua 0.2%, ar draws grwpiau oedran. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod yr IFR yn llawer mwy mewn unigolion ag auto-Abs nag yn y rhai heb y gwrthgyrff hyn (133).

Datblygu prawf clinigol: haenau risg a dulliau triniaeth. Presenoldeb yr auto-abs hyn yw'r ail ffactor risg cyffredin pwysicaf ar gyfer COVID critigol-19 ar ôl oedran. Os cyfunir y risg sy'n gysylltiedig ag oedran a'r risg sy'n gysylltiedig â phresenoldeb auto-Abs yn erbyn IFNs math I, gall y gyfradd marwolaethau effeithiol ar gyfer COVID-19 gyrraedd lefelau ymhell dros 50% mewn pynciau dros 80 oed sy'n cario ceir. -Abs yn erbyn IFNs math I (133). Mae hyn yn darparu dadl gref dros brofi am y gwrthgyrff hyn yn yr asesiad cychwynnol o gleifion sydd wedi cael diagnosis o COVID-19, yn enwedig, ond nid yn gyfan gwbl, y rhai nad ydynt wedi cael eu brechu. Canfuom yn ddiweddar fod tua 20% o achosion o niwmonia hypoxemig “torri drwodd” o ganlyniad i auto-Abs yn niwtraleiddio crynodiadau uchel o IFN- a -ω, er gwaethaf ymatebion gwrthgyrff da i'r brechlyn RNA a gallu arferol i niwtraleiddio'r firws (162 , 163). Mae angen datblygu prawf sgrinio syml yn y lleoliad clinigol ar gyfer defnydd eang gydag amser gweithredu cyflym. Byddai canlyniad cadarnhaol ar brawf o'r fath mewn unigolion iach yn cael goblygiadau ar gyfer brechu (ffliw, COVID-19) a dilynol, a byddai'n gwrthgymeradwyo rhai brechiadau eraill (ee, brechlyn y dwymyn felen YFV-17D ). Byddai ganddo hefyd oblygiadau ar gyfer triniaeth gywir gyflym mewn cleifion sy'n cael diagnosis o heintiau firaol penodol. Er enghraifft, bydd yn ddiddorol gweld a yw triniaeth IFN yn ddull ymarferol (116). Ychydig o dystiolaeth a ddatgelodd treialon diweddar gydag IFN o fudd triniaeth o'r fath mewn cleifion mewn ysbytai (164), ond mae angen treialon mewn lleoliad dydd.

Mecanwaith cyffredinol o glefyd firaol. Yn ddiweddar dangoswyd bod IFN niwtraleiddio math I Auto-Abs yn sail i glefyd firws herpes simplex neu zoster difrifol mewn cleifion yn yr ysbyty ar gyfer COVID-19 (137). Mae'r canfyddiadau hyn yn gyson â'r adroddiad arloesol gan Ion Gresser a chydweithwyr auto-Abs yn erbyn math I IFN mewn menyw 77-mlwydd-oed gyda'r eryr wedi'i ledaenu (165) a chyda'r achosion o heintiau firaol o'r fath mewn cleifion sy'n dioddef o niwed niweidiol. genoteipiau o RAG1 neu RAG2 neu sy'n cario auto-Abs o'r fath (121). Gwnaed sylw tebyg yn ddiweddar mewn carfan fawr o gleifion â lupus erythematosus systemig (SLE) (148). At hynny, roedd gan un rhan o dair o'r gyfres fach o gleifion ag adweithiau niweidiol i'r brechlyn YFV gwanedig byw o'r fath auto-Abs (28). Yn rhyfeddol, roedd y cleifion hyn yn cynnwys menyw ifanc a gafodd ddiagnosis o SLE wedyn, menyw oedrannus, a dyn oedrannus. Mae'r tri grŵp hyn mewn perygl o gynhyrchu auto-Abs yn erbyn IFNs math I a dangoswyd eisoes eu bod mewn mwy o berygl o adweithiau niweidiol i YFV (166). Yn olaf, roedd tua 5% o gleifion dan 70 oed yn cario auto-abs o'r fath, a chynyddodd y risg amcangyfrifedig o ffliw critigol gyda chrynodiad a nifer yr IFNs wedi'u niwtraleiddio (167). Ymhlith yr achosion eraill o glefydau firaol y mae awto-Abs yn erbyn IFNs math I yn cynyddu mae'r heintiau firaol a welir mewn cleifion â gwallau cynhenid ​​o imiwnedd IFN math I. Mae'r dystiolaeth o rôl auto-Abs yn erbyn IFNs math I eisoes yn glir ar gyfer o leiaf pedwar salwch firaol: niwmonia COVID-critigol, niwmonia ffliw, adweithiau niweidiol i'r brechlyn YFV{- 17D, a rheolaidd. neu eryr lledaenu.

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

Sylwadau i gloi

Roedd darganfod gwallau cynhenid ​​​​o IFNs math I ac awto-Abs yn erbyn y cytocinau hyn mewn o leiaf 15% i 20% o gleifion â niwmonia COVID-critigol-19 yn awgrymu mecanwaith afiechyd cyffredinol uno (78, 124). Cafodd yr enigma COVID “cyffredin” ei chwalu diolch i astudiaethau blaenorol a gynhaliwyd dros sawl degawd ar ddau grŵp o gleifion â ffenoteipiau “prin” ac sy'n ymddangos yn groes i Mendelaidd: heintus ac awtoimiwn (78). Mae'r dull prin-i-gyffredin hwn, claf-i-boblogaeth, genetig-i-fecanwaith (78, 124, 168) yn cyferbynnu â dulliau eraill. Bu llai o lwyddiant gyda’r dull seiliedig ar boblogaeth o ymdrin â COVID-19, lle yr eir i’r afael â’r “clefyd cyffredin” hwn trwy ddulliau mathemategol pur (astudiaethau cysylltiad genetig) neu ddulliau imiwnolegol pur (aml-omeg gwaed neu fwcosaidd). Yn hytrach na chanfod achosion imiwnolegol clefyd firaol, dadansoddodd yr astudiaethau olaf ymatebion imiwn i'r firws (124). Yn hytrach na chanfod achosion genetig clefyd firaol mewn cleifion unigol, canfu'r astudiaethau blaenorol addaswyr cyffredin afiechyd ar lefel y boblogaeth. Rydym yn dadlau, gyda dull y holltwyr, gan ganolbwyntio ar gleifion unigol a “chlefydau prin,” yn enwedig mewn cleifion ifanc, gyda bodau dynol unigol yn cael eu hystyried yn organebau sengl, y gall fod yn bosibl wedi hynny i lympio cleifion â gwahanol achosion o glefyd trwy fecanweithiau a rennir. gyda'i gilydd. Mewn cyferbyniad, gyda dull y cnapiau, sy'n canolbwyntio ar boblogaethau mawr a "chlefydau cyffredin," yn bennaf mewn poblogaethau oedrannus, nid yw'n hawdd rhannu cleifion yn wahanol grwpiau yn ddiweddarach, oherwydd diffyg achosion a mecanweithiau afiechyd a nodwyd yn ddiamwys. Mae astudiaethau o allgleifion "prin" yn ddull pwerus y gellir ei ddefnyddio i arwain y gwaith o archwilio clefydau "cyffredin", boed yn firaol neu fel arall (78, 168-171).

Diolchiadau

Diolchwn i Shen-Ying Zhang, Qian Zhang, Emmanuelle Jouanguy, Paul Bastard, Stéphanie Boisson-Dupuis, Vivien Béziat, Bertrand Boisson, a Laurent Abel am ddarllen yn feirniadol fersiwn gynharach o’r llawysgrif. Diolchwn i Qian Zhang, Dana Liu, ac Yelena Nemirovskaya am dynnu'r ffigurau a golygu'r tablau. Cefnogir MSA gan Chan-Zuckerberg Biohub, Cymdeithas Ymchwil Diabetes Ieuenctid, Ymddiriedolaeth Elusennol Helmsley, Sefydliad Larry L. Hillblom, Sefydliad Cenedlaethol Diabetes a Chlefydau Treulio ac Arennau, a Sefydliad Cenedlaethol Alergedd a Chlefydau Heintus (NIAID). ). Cefnogir JLC gan y NIAID (R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), y Sefydliad Cenedlaethol ar gyfer Anhwylderau Niwrolegol a Strôc (R01NS07323), y Ganolfan Genedlaethol ar gyfer Cyfieithu a Strôc (R01NS063), ard Hughes Sefydliad Meddygol, Yr Prifysgol Rockefeller, Sefydliad St. Giles, Canolfan Fisher ar gyfer Sefydliad Ymchwil Alzheimer, Sefydliad Meyer, Sefydliad JPB, Asiantaeth Ymchwil Genedlaethol Ffrainc (ANR) o dan y rhaglen Buddsoddiadau ar gyfer y Dyfodol (ANR-10-IAHU{{). 20}}), Labordy Rhagoriaeth Bioleg Integreiddiol Clefydau Heintus sy'n Dod i'r Amlwg (ANR-10-LABX- 62-IBEID), Sefydliad Ymchwil Feddygol Ffrainc (FRM) (EQU201903007798), yr HORIZON-HLTH{{ 25}}DISEASE-04 Rhaglen (01057100; UNDINE), Rhaglen ANR-RHU COVIFERON (ANR-21-RHUS-08), y Square Foundation, Grandir-Fonds de solidarité pour l'enfance , y Fondation du Souffle, Sefydliad Corfforaethol SCOR ar gyfer Gwyddoniaeth, Gweinyddiaeth Addysg Uwch, Ymchwil ac Arloesi Ffrainc (MESRI-COVID-19), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), REACTing -INSERM, a Phrifysgol Paris Cité.

cyfeiriadau

1. Conley ME. Diffygion imiwnedd genetig: gall y cnapiau a'r holltwyr hawlio buddugoliaeth. Curr Opin Immunol. 1992; 4(4):490–493.

2. Endersby J. Lumpers a holltwyr: Darwin, Hooker, a'r chwilio am drefn. Gwyddoniaeth. 2009; 326(5959): 1496-1499.

3. McKusick VA. Ar lympiau a holltwyr, neu nosoleg clefyd genetig. Perspect Biol Med. 1969; 12(2): 298–312.

4. Smith CIE, et al. Amcangyfrif nifer y clefydau - y cysyniad o brin, hynod brin, a gor-brin. iGwyddoniaeth. 2022; 25(8): 104698.

5. Chung BHY, et al. Clefydau prin yn erbyn cyffredin: deuoliaeth ffug mewn meddygaeth fanwl. NPJ Genom Med. 2021; 6(1):19.

6. Dupuis S, et al. Ymateb amhariad i interferon-alpha/beta a chlefyd feirysol angheuol mewn diffyg STAT1 dynol. Nat Genet. 2003; 33(3):388–391.

7. Bastard P, et al. Enseffalitis herpes simplex mewn claf â ffurf nodedig o ddiffyg IFNAR1 etifeddol. J Clin Buddsoddi. 2021; 131(1): e139980139980.

8. Le Voyer T, et al. Nodweddion genetig, imiwnolegol a chlinigol 32 o gleifion â diffyg STAT1 enciliol awtosomaidd. J Immunol. 2021; 207(1): 133-152.

9. Chapgier A, et al. Mae diffyg Stat{1}} cyflawn dynol yn gysylltiedig ag ymatebion IFN math I a II diffygiol in vitro ond imiwnedd i rai firysau ffyrnigrwydd isel in vivo. J Immunol. 2006; 176(8):5078–5083.

10. Hambleton S, et al. STAT2 diffyg a thueddiad i salwch firaol mewn pobl. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110(8):3053–3058.

11. Moens L, et al. Nofel sy'n gysylltiedig â diffyg STAT2 etifeddol a salwch firaol difrifol. J Alergedd Clin Immunol. 2017; 139(6): 1995-1997.

12. Shahni R, et al. Mae trawsddygiadur signal ac ysgogydd diffyg trawsgrifio 2 yn anhwylder newydd o ymholltiad mitocondriaidd. Ymenydd. 2015; 138(pt 10): 2834-2846.

13. Alosaimi MF, et al. Amrywiad newydd yn STAT2 yn cyflwyno gyda lymffohistiocytosis hemophagocytic. J Alergedd Clin Immunol. 2019; 144(2):611–613.

14. Freij BJ, et al. Ffliw sy'n bygwth bywyd, lymffohistiocytosis hemophagocytic, a varicella straen brechlyn tebygol mewn achos newydd o ddiffyg homosygaidd STAT2. Immunol blaen. 2020; 11: 624415.

15. Meyts I, Casanova JL. Heintiau firaol mewn pobl a llygod â diffygion genetig o'r llwybr ymateb IFN math I. Eur J Immunol. 2021; 51(5): 1039–1061.

16. Zhang Q, et al. Gwallau cynhenid ​​enciliol o imiwnedd math I IFN mewn plant â niwmonia COVID. J Exp Med. 2022; 219(8): e20220131.

17. Hernandez N, et al. Niwmonitis ffliw sy'n bygwth bywyd mewn plentyn â diffyg IRF9 etifeddol. J Exp Med. 2018; 215(10): 2567-2585.

18. Bravo Garcia-Morato M, et al. Rheolaeth amhariad ar heintiau firaol lluosog mewn teulu â diffyg IRF9 cyflawn. J Alergedd Clin Immunol. 2019; 144(1):309–312.

19. Ardoll R, et al. Niwtraleiddio SARS-CoV ar sail gwrthgyrff monoclonaidd-2 mewn plentyn â diffyg IRF9-. Proc Natl Acad Sci UDA. 2021; 118(45): e2114390118.

20. Hernandez N, et al. Diffyg IFNAR1 wedi'i etifeddu mewn cleifion sydd fel arall yn iach ag adweithiau niweidiol i frechlynnau byw y frech goch a'r dwymyn felen. J Exp Med. 2019; 216(9): 2057-2070.

21. Gothe F, et al. Achos newydd o ddiffyg homosygaidd IFNAR1 gyda lymffohistiocytosis haemophagocytig. Clin Infect Dis. 2022; 74(1): 136-139.

22. Bastard P, et al. Mae alel colli swyddogaeth IFNAR1 ym Polynesia yn sail i glefydau firaol difrifol mewn homosygotau. J Exp Med. 2022; 219(6): e20220028.

23. Zhang Q, et al. Gwallau cynhenid ​​o imiwnedd IFN math I mewn cleifion â COVID sy'n bygwth bywyd-19. Gwyddoniaeth. 2020; 370(6515): eabd4570.

24. Abolhassani H, et al. Diffyg IFNAR1 wedi'i etifeddu mewn plentyn â niwmonia COVID-19 critigol a syndrom llidiol aml-system. J Clin Immunol. 2022; 42(3): 471–483.

25. Khanmohammadi S, et al. Achos o ddiffyg cadwyn derbynnydd interfferon-alpha/beta alffa enciliol awtosomaidd (IFNAR1) gyda COVID{3}} difrifol. J Clin Immunol. 2022; 42(1):19–24.

26. Duncan CJ, et al. Diffyg IFNAR2 dynol: gwersi ar gyfer imiwnedd gwrthfeirysol. Sci Transl Med. 2015; 7(307):307ra154.

27. Passarelli C, et al. Mae diffyg IFNAR2 yn achosi dadreoleiddio swyddogaethau celloedd NK ac yn cyflwyno lymffohistiocytosis hemophagocytic. Genet blaen. 2020; 11:937.

28. Bastard P, et al. Gall gwrthgyrff awto i IFNs math I fod yn sail i adweithiau niweidiol i frechlyn gwanhau byw y dwymyn felen. J Exp Med. 2021; 218(4): e20202486.

29. Duncan CJA, et al. Clefyd firaol sy'n bygwth bywyd ar ffurf newydd o ddiffyg IFNAR2 enciliol awtosomaidd yn yr Arctig. J Exp Med. 2022; 219(6): e20212427.

30. Mae alelau Meyts I. Null IFNAR1 ac IFNAR2 yn rhyfeddol o gyffredin yn y Môr Tawel a'r Arctig. J Exp Med. 2022; 219(6): e20220491.

31. Nathan C. Ailfeddwl imiwnoleg. Gwyddoniaeth. 2021; 373(6552): 276–277.

32. Paludan SR, et al. Mecanweithiau imiwnedd cyfansoddol: cyfryngwyr amddiffyn gwesteiwr a rheoleiddio imiwnedd. Nat Parch Immunol. 2021; 21(3): 137–150.

33. Zhang SY, et al. Mae gwallau imiwnedd dynol i haint yn effeithio ar gelloedd heblaw leukocytes: o'r system imiwnedd i'r organeb gyfan. Curr Opin Immunol. 2019; 59:88-100.

34. Eletto D, et al. Treigladau JAK1 Bialelig mewn claf imiwn-ddiffygiol â haint mycobacteriol. Cymmun Nat. 2016; 7: 13992.

35. Daza-Cajigal V, et al. Mae diffyg rhannol ddynol Janus kinase 1 yn amharu'n bennaf ar ymatebion i gama interfferon a rheolaeth fewngellol o mycobacteria. Immunol blaen. 2022; 13: 888427.

36. Boisson-Dupuis S, et al. Mae twbercwlosis ac imiwnedd IL-23-dibynnol IFN- nam mewn bodau dynol yn homosygaidd ar gyfer amrywiad missens TYK2 cyffredin. Sci Immunol. 2018; 3(30): eaau8714.

37. Fuchs S, et al. Nid yw Tyrosine kinase 2 yn cyfyngu ar ymatebion interferon gwrthfeirysol math III dynol. Eur J Immunol. 2016; 46(11):2639–2649.

38. Kerner G, et al. Mae homosygosity ar gyfer TYK2 P1104A wrth wraidd twbercwlosis mewn tua 1% o gleifion mewn carfan o dras Ewropeaidd. Proc Natl Acad Sci US A. 2019; 116(21):10430–10434.

39. Minegishi Y, et al. Mae diffyg tyrosine kinase 2 dynol yn datgelu ei rolau gofynnol mewn signalau cytocin lluosog sy'n ymwneud ag imiwnedd cynhenid ​​​​a chaffaeledig. Imiwnedd. 2006; 25(5):745–755.

40. Kreins AY, et al. Diffyg TYK2 dynol: heintiau mycobacteriol a firaol heb syndrom hyper-IgE. J Exp Med. 2015; 212(10):1641–1662.

41. Ogishi M, et al. IL-23-anwythiad dibynnol IFN â nam- sydd wrth wraidd clefyd mycobacteriaidd mewn cleifion â diffyg TYK2 etifeddol. J Exp Med. 2022; 219(10): e20220094.

42. Ciancanelli MJ, et al. Clefyd heintus. Ffliw sy'n bygwth bywyd ac ymhelaethiad interfferon â nam mewn diffyg IRF7 dynol. Gwyddoniaeth. 2015; 348(6233):448–453.

43. Campbell TM, et al. Heintiau firaol anadlol mewn pobl sydd fel arall yn iach gyda diffyg IRF7 etifeddol. J Exp Med. 2022; 219(12): e202202021 0282022c.

44. Andersen LL, et al. Diffyg IRF3 swyddogaethol mewn claf ag enseffalitis herpes simplex. J Exp Med. 2015; 212(9): 1371–1379.

45. Herman M, et al. Mae mwtaniadau heterosygaidd TBK1 yn amharu ar imiwnedd TLR3 ac yn sail i enseffalitis herpes simplecs plentyndod. J Exp Med. 2012; 209(9): 1567-1582.

46. ​​Taft J, et al. Mae diffyg TBK1 dynol yn arwain at awto-lid a ysgogir gan farwolaeth celloedd a achosir gan TNF. Cell. 2021; 184(17):4447–4463.

47. Audry M, et al. Mae NEMO yn elfen allweddol o imiwnedd cyfryngol NF-κB- ac IRF-3-dibynnol TLR{{{3-i firws herpes simplex). J Alergedd Clin Immunol. 2011; 128(3):610–617.

48. Casanova JL, et al. Canllawiau ar gyfer astudiaethau genetig mewn cleifion sengl: gwersi o ddiffyg imiwnedd sylfaenol. J Exp Med. 2014; 211(11):2137–2149.

49. Casrouge A, et al. Enseffalitis firws herpes simplex mewn diffyg UNC-93B dynol. Gwyddoniaeth. 2006; 314(5797):308–312.

50. Guo Y, et al. Enseffalitis firws herpes simplex mewn claf â diffyg TLR3 cyflawn: mae TLR3 fel arall yn ddiangen mewn imiwnedd amddiffynnol. J Exp Med. 2011; 208(10): 2083-2098.

51. Lim HK, et al. Diffyg TLR3 mewn enseffalitis herpes simplecs: heterogenedd alelig uchel a risg o ailadrodd. Niwroleg. 2014;83(21):1888–1897.

52. Sancho-Shimizu V, et al. Enseffalitis herpes simplex mewn plant sydd â diffyg TRIF enciliol awtosomaidd a phrif ddiffyg TRIF. J Clin Buddsoddi. 2011; 121(12):4889–4902.

53. Liang F, et al. Herpes zoster offthalmicus rheolaidd mewn claf ag amrywiad derbynnydd 3 newydd tebyg i doll sy'n gysylltiedig â chynhwysedd actifadu dan fygythiad mewn ffibroblastau. J Heintio Dis. 2020; 221(8): 1295-1303.

54. Gao D, et al. Mae TLR3 yn rheoli imiwnedd gwrthfeirysol IFN cyfansoddol mewn ffibroblastau dynol a niwronau cortigol. J Clin Buddsoddi. 2021; 131(1): e134529134529.

55. Asgari S, et al. Heintiau anadlol firaol difrifol mewn plant â threigladau colli swyddogaeth IFIH1. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114(31):8342–8347.

56. Chen J, et al. Gwallau cynhenid ​​o imiwnedd IFN math I dibynnol TLR neu MDA mewn plant â rhombenseffalitis enterofirws. J Exp Med. 2021; 218(12): e20211349.

57. Lamborn TG, et al. Heintiau rhinofeirws rheolaidd mewn plentyn â diffyg MDA5 a etifeddwyd. J Exp Med. 2017; 214(7): 1949-1972.

58. Ogunjimi B, et al. Mae gwallau cynhenid ​​mewn RNA polymeras III yn sail i heintiau firws varicella zoster difrifol. J Clin Buddsoddi. 2017; 127(9): 3543-3556.

59. Picard C, et al. Heintiau bacteriol pyogenig mewn pobl â diffyg IRAK-4. Gwyddoniaeth. 2003; 299(5615): 2076-2079.

60. von Bernuth H, et al. Heintiau bacteriol pyogenig mewn pobl â diffyg MyD88. Gwyddoniaeth. 2008; 321(5889):691–696.

61. Nishimura S, et al. Diffyg IRAK4 yn cyflwyno enseffalitis gwrth-NMDAR ac adweithio HHV6. J Clin Immunol. 2021; 41(1): 125–135.

62. Tepe ZG, et al. Diffyg IRAK wedi'i etifeddu-4 mewn enseffalitis herpes dynol acíwt-6 enseffalitis [cyhoeddwyd ar-lein Hydref 7, 2022]. J Clin Immunol. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01369-4.

63. Cwach H, et al. Mae pwysau dethol gwahanol yn llywio esblygiad derbynyddion tebyg i dollau mewn poblogaethau epaod mawr dynol ac Affricanaidd. Hum Mol Genet. 2013; 22(23): 4829-4840.

64. Asano T, et al. Diffyg TLR7 enciliol cysylltiedig â X mewn ~1% o ddynion o dan 60 oed â COVID sy'n bygwth bywyd-19. Sci Immunol. 2021; 6(62): eabl4348.

65. García-García A, et al. Mae diffygion etifeddol MyD88 ac IRAK- 4 yn rhoi rhagdueddiad i niwmonia COVID hypoxemig. J Exp Med. Yn y wasg.

66. Onodi F, et al. Mae SARS-CoV-2 yn ysgogi arallgyfeirio celloedd predendritig plasmacytoid dynol trwy UNC93B ac IRAK4. J Exp Med. 2021; 218(4): e20201387.

67. Smith CIE, et al. A yw niferoedd is o gelloedd dendritig plasmacytoid yn cyfrannu at gwrs clinigol ymosodol COVID-19 mewn lewcemia lymffosytig cronig? Scand J Immunol. 2022; 95(4): e13153.

68. Bogunovic D, et al. Clefyd mycobacteriaidd ac imiwnedd IFN amharedig mewn pobl â diffyg ISG15 etifeddol. Gwyddoniaeth. 2012; 337(6102): 1684–1688.

69. Zhang X, et al. Mae ISG15 mewngellol dynol yn atal interfferon- / gor-chwyddo ac awto-lid. Natur. 2015; 517(7532):89–93.

70. Duncan CJA, et al. Interfferonopathi math I difrifol a signalau interfferon digyfyngiad oherwydd treiglad germline homosygaidd yn STAT2. Sci Immunol. 2019; 4(42): eaa7501.

71. Gruber C, et al. Treiglad enillion-swyddogaeth homosygaidd STAT2 trwy golli gweithgaredd USP18 mewn claf ag interfferonopathi math I. J Exp Med. 2020; 217(5): e20192319.

72. Duncan CJA, Hambleton S. Ffenoteipiau clefyd dynol sy'n gysylltiedig â cholli ac ennill treigladau swyddogaeth yn STAT2: tueddiad firaol ac interfferonopathi math I. J Clin Immunol. 2021; 41(7): 1446-1456.

73. Martin-Fernandez M, et al. Mae ffurf rhannol o ddiffyg USP18 dynol etifeddol yn sail i haint a llid. J Exp Med. 2022; 219(4): e20211273.

74. Meuwissen ME, et al. Mae diffyg USP18 dynol wrth wraidd interfferonopathi math 1 sy'n arwain at syndrom ffug-TORCH difrifol. J Exp Med. 2016; 213(7): 1163-1174.

75. Hefyd ef F, et al. Therapi atalydd JAK mewn plentyn â diffyg USP18 etifeddol. N Engl J Med. 2020; 382(3): 256-265.

76. Chen Y, et al. Mae alelau MX1 amrywiad prin yn cynyddu tueddiad dynol i firws ffliw H7N9 milheintiol. Gwyddoniaeth. 2021; 373(6557):918–922.

77. Staeheli P, et al. Protein Mx: mynegiant cyfansoddol mewn celloedd 3T3 wedi'i drawsnewid â Mx cDNA wedi'i glonio yn rhoi ymwrthedd dethol i firws y ffliw. Cell. 1986; 44(1): 147–158.

78. Casanova JL, Abel L. O anhwylderau prin imiwnedd i benderfynyddion cyffredin haint: yn dilyn yr edefyn mecanistig. Cell. 2022; 185(17):3086–3103.

79. Ahonen P, et al. Amrywiad clinigol o nychdod polyendocrinopathi awtoimiwn - candidiasis-ectodermal (APECED) mewn cyfres o 68 o gleifion. N Engl J Med. 1990; 322(26): 1829–1836.

80. Sutphin A, et al. Pum achos (tri mewn brodyr a chwiorydd) o hypoparathyroidiaeth idiopathig sy'n gysylltiedig â moniliasis1. J Clin Endocrinol Metab. 1943; 3(12):625–634.

81. Constantine GM, Lionakis MS. Gwersi o ddiffygion imiwnedd sylfaenol: rheolydd hunanimiwn a nychdod polyendocrinopathi hunanimiwn-ymgeisiasis-ectodermal. Immunol Parch. 2019; 287(1): 103-120.

82. Perheentupa J. Autoimiwn polyendocrinopathi-candidiasis-nychdod ectodermal. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(8): 2843-2850.

83. Borswyr J, et al. Mae cleifion ag APECED wedi cynyddu marwolaethau cynnar oherwydd achosion endocrin, malaeneddau, a heintiau. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(6): e2207-e2213.

84. Aaltonen J, et al. Locws awtosomaidd sy'n achosi clefyd awtoimiwn: clefyd aml-imiwn awtomiwn math I a neilltuwyd i gromosom 21. Nat Genet. 1994; 8(1):83–87.

85. Aaltonen J, et al. Mae clefyd hunanimiwn, APECED, yn cael ei achosi gan fwtaniadau mewn genyn newydd sy'n cynnwys dau barth bysedd sinc-math PHD. Nat Genet. 1997; 17(4):399–403.

86. Nagamine K, et al. Clonio safle o'r genyn APECED. Nat Genet. 1997; 17(4):393–398.