Brechu Fel Mesur Ataliol sy'n Cyfrannu at Ffitrwydd Imiwnedd

RÔL NEWYDD I FACHGENAU

Mae poblogaeth y byd yn heneiddio. O ganlyniad i atal clefydau heintus yn effeithiol mewn babandod a phlentyndod cynnar mewn gwledydd sydd ag adnoddau da, mae’r gyfran fwyaf o faich clefydau y gellir eu hatal drwy frechlyn bellach mewn oedolion hŷn: er enghraifft, nifer yr oedolion sy’n marw o frechlyn y gellir ei atal. clefyd yn yr Unol Daleithiau bellach 350-waith yn uwch na nifer y marwolaethau o'r fath mewn plant1. Wrth i boblogaethau heneiddio, mae "Heneiddio'n iach", a ddiffinnir gan Sefydliad Iechyd y Byd (WHO) fel "y broses o ddatblygu a chynnal y gallu gweithredol sy'n galluogi llesiant pobl hŷn" 2 yn dod yn hanfodol i gynaliadwyedd cymdeithasol ac economaidd yn yr ugain mlynedd. - y ganrif gyntaf. Yn unol â hynny, mae cyflawni 'Heneiddio'n Iach' yn dod yn ffocws iechyd cyhoeddus mawr2 .

Gyda datblygiad cymdeithas a gwelliant parhaus cyflyrau meddygol, mae disgwyliad oes cyfartalog bodau dynol yn mynd yn hirach ac yn hirach, ac mae ffenomen heneiddio yn dod yn fwy a mwy cyffredin ledled y byd. Fodd bynnag, wrth i bobl heneiddio, mae imiwnedd corff pobl yn gwanhau'n raddol, sy'n gysylltiedig yn agos â'r cynnydd mewn ffenomenau heneiddio. Fodd bynnag, dylem edrych yn gadarnhaol ar y berthynas rhwng heneiddio ac imiwnedd i ddarganfod yr effeithiau cadarnhaol a'r ffactorau cadarnhaol.

Yn gyntaf, wrth i bobl heneiddio, mae eu himiwnedd i afiechyd yn lleihau ac maent yn dod yn fwy agored i afiechyd. Ond mewn gwirionedd, mae hyn hefyd wedi hyrwyddo sylw pobl i ffyrdd iach o fyw ac atal clefydau, gan roi mwy o sylw i ymarfer corff, diet, ac arferion hylendid, er mwyn cynnal eu hiechyd yn well.

Yn ail, er bod imiwnedd yr henoed yn cael ei wanhau, maent yn tueddu i gael mwy o amser hamdden a gallant reoli eu hiechyd corfforol a meddyliol yn well. Gall oedolion hŷn, er enghraifft, dreulio mwy o amser yn ymchwilio i ddiet iach a meddyginiaethau llysieuol i aros yn iach ac oedi heneiddio eu cyrff.

Yn olaf, bydd cylch cymdeithasol yr henoed yn ehangach, sy'n helpu i wella cyfathrebu emosiynol a lleihau straen, a hyrwyddo cynnal iechyd corfforol a meddyliol. Ac mae'r math hwn o ryngweithio cymdeithasol da hefyd yn cael effaith gadarnhaol sylweddol ar imiwnedd yr henoed.

I gloi, er bod rhywfaint o gydberthynas rhwng heneiddio ac imiwnedd gwan, ni ddylem ei ystyried yn ffactor negyddol. I'r gwrthwyneb, wrth edrych arnynt mewn ffordd gytbwys, dylem gloddio'n ddwfn y ffactorau cadarnhaol a'r dylanwadau cadarnhaol, er mwyn hyrwyddo cynnal iechyd corfforol a meddyliol yr henoed a datblygiad cymdeithas. O'r safbwynt hwn, mae angen inni wella ein himiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol yn gyntaf oherwydd gall y polysacaridau yn y cig reoleiddio ymateb imiwnedd y system imiwnedd ddynol, gwella gallu straen celloedd imiwnedd, a chryfhau celloedd imiwnedd. effaith bactericidal.

Cliciwch atodiad cistanche deserticola

Daeth rhaglenni brechu babanod a phlentyndod cynnar sydd ar waith ers y 1940au â manteision eang i gymdeithasau trwy atal marwolaeth ac anabledd oherwydd heintiau plentyndod cyffredin, gydag effeithiau economaidd cadarnhaol hirdymor sylweddol3. Yn yr unfed ganrif ar hugain, mae rôl brechu yn esblygu, gan ehangu o ffocws sylfaenol ar atal marwolaeth annhymig i wella iechyd a lles cyffredinol gydol oes4. Nod y dull hwn, a elwir yn aml yn frechlyn gydol oes, yw caniatáu i unigolion elwa o atal clefydau a'r manteision iechyd anuniongyrchol sy'n gysylltiedig â brechu trwy gydol pob cyfnod o fywyd5.

Yn fyd-eang, mae mwyafrif helaeth y bobl wedi derbyn o leiaf rai brechlynnau yn ystod babandod, plentyndod, glasoed, a/neu fel oedolion. Mae brechlynnau'n cyfrannu at iechyd trwy atal clefydau a allai fel arall analluogi neu angheuol. Ond ydyn nhw'n cyfrannu mewn ffyrdd eraill? A all y llall, effeithiau anuniongyrchol brechlynnau ar y system imiwnedd gyfrannu at iechyd hirdymor? Er bod heneiddio yn cyd-fynd â dirywiad imiwnedd (imiwnedd), mae'r system imiwnedd yn cynnal rhywfaint o blastigrwydd ac amrywiaeth mewn ymateb i heriau allanol, hyd yn oed mewn henaint. Yn yr erthygl hon, rydym yn trafod y cysyniad o "ffitrwydd imiwnedd" a sut i adeiladu system imiwnedd wydn ar gyfer gwell iechyd. Dwy nodwedd bwysig o'r system imiwnedd sy'n gallu modiwleiddio gwytnwch imiwn yn hŷn yw imiwnedd hyfforddedig cynhenid ​​o ganlyniad i ail-raglennu epigenetig6,7, ac ehangu'r repertoire o ymatebion celloedd T a chelloedd B sy'n dod yn gyfyngedig gydag oedran cynyddol. Rydym yn dadlau y gall brechlynnau gyfrannu'n gadarnhaol at ffitrwydd imiwn, a ddiffinnir yn fras fel y gallu i addasu i heriau allanol trwy gynyddu a rheoleiddio ymateb imiwn priodol, mewn ffyrdd nad ydynt ond yn dechrau cael eu deall, ac y gallai brechiad gydol oes fod yn hanfodol. offeryn ar gyfer cyflawni heneiddio'n iach.

NATUR A PHENDERFYNIADAU HENEIDDIO IACH

Mae imiwneddrwydd yn cyfeirio at ddirywiad graddol byd-eang agweddau lluosog ar y system imiwnedd sy'n cyd-fynd â'r broses heneiddio arferol (Ffig. 1) 8. Mae cydrannau adeileddol y system imiwnedd fel mêr yr esgyrn a thymws yn cynnwys ac yn lleihau mewn cyfaint, a'u hallbwn o mae celloedd imiwnedd naïf yn gostwng yn sylweddol gydag oedran. Mae ymatebion celloedd T a chell B yn llai, gyda llai o ragflaenwyr ar gael a chyfran uwch o gelloedd cof homogenaidd. Credir bod dadreoleiddio epigenetig mewn celloedd B a T, a nodweddir gan methylation DNA a newidiadau i fynegiant histone ac asetyleiddiad, yn cyfrannu at amgylchedd ymfflamychol ('llid'), gyda thuedd gynyddol i symbyliad adweithiol, amhenodol sy'n hyrwyddo'r datblygiad. llid cronig, clefydau hunanimiwn, a chanser (Blwch 1) 8–11. Gall ail-raglennu epigenetig yn ystod heneiddio hefyd leihau'r gallu i ymateb yn effeithiol i heriau imiwnedd megis haint neu frechu10.

Nid yw cyflymder a graddau imiwneddrwydd yn sefydlog a gall y system imiwnedd gadw gradd uchel o blastigrwydd yn ystod oedran hŷn. Mewn llygod, nodwyd diffygion penodol mewn glycolysis cellog a metaboledd un-carbon mitocondriaidd mewn celloedd T oed12. Yn arwyddocaol, fodd bynnag, fe wnaeth ychwanegu cynhyrchion metabolaeth un-carbon wella gweithrediad celloedd T a gweithrediad ex vivo, gan awgrymu y gellir gwrthdroi neu atal rhai o'r newidiadau cellog sy'n cyd-fynd â heneiddedd imiwn.

Er bod cysylltiad cryf rhwng oedran cronolegol ac iechyd imiwn, nid dyma'r ffactor pwysicaf o reidrwydd. Mae oedran biolegol unigolyn (tudalen bio) yn ddangosydd mwy cywir o hyd oes iach a disgwyliad oes gweithredol8,13,14. Mae bioage yn swyddogaeth nifer o ddylanwadau cynhenid ​​ac anghynhenid ​​megis cyfansoddiad genetig, clefydau blaenorol a phresennol, amlygiadau amgylcheddol (tocsinau, meddyginiaethau, ysmygu, alcohol, ac ati), diet, gweithgaredd corfforol, ac ymddygiadau a datguddiadau ffordd o fyw eraill8. Mae biofarcwyr epigenetig heneiddio ('clociau epigenetig') yn seiliedig ar lefelau methylation DNA wedi'u hadeiladu gan Horvath, Hannum, a Levine15. Mae biomarcwr epigenetig DNAm PhenoAge Levine yn cydberthyn â marwolaethau o bob achos, afiachusrwydd, a ffactorau allanol megis diet, mynegai màs y corff, ymarfer corff, a lefel addysg, ac mae'n cynnwys llofnod imiwn sy'n gyson â'r rhagdybiaeth llid16. Fodd bynnag, hyd yn hyn, nid oes dulliau safonedig a dilysedig i fesur bio-oed yn ddibynadwy gan ddefnyddio biofarcwyr neu fesurau corff gweithredol ar gael14,17,18. Serch hynny, mae amcangyfrifon o fio-oed yn rhagfynegi ymatebion i frechu, goroesiad, a gweithrediad gwybyddol ymhlith pobl hŷn 14,17-19. Er bod ffactorau genetig ac amgylcheddol yn siapio bioage, mae dylanwad ffactorau amgylcheddol yn effeithio ar gyfradd y newid mewn bio-oed, ac mae effaith y dylanwadau hynny yn cynyddu gydag oedran 18,20. Mae hyn yn awgrymu bod bioage yn agored i driniaeth allanol ar y lefel epigenetig, gydag effeithiau cadarnhaol neu negyddol posibl.

Statws imiwn unrhyw unigolyn yw cyfanswm ei gyfansoddiad genetig a'r holl ddylanwadau allanol y maent wedi'u profi, hy eu himiwnograffeg11. Mae'r system imiwnedd yn blastig iawn, yn gallu adnabod ac ymateb i heriau imiwnedd mewnol ac allanol parhaus11. Gellir meddwl felly am yr imiwngofiant fel cyfanswm yr holl ymatebion i'r math, dos, a dilyniant o ddatguddiadau antigenig sy'n digwydd yn ystod oes unigolyn. Mae pob haint, brechiad ac amlygiad amgylcheddol yn cyfrannu at addysg y systemau imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol sy'n sail i'r ymatebion i bob datguddiad dilynol. Adlewyrchir yr amrywioldeb enfawr hwn yn y gallu heterologaidd iawn o imiwnedd a welwyd mewn oedolion ac mae'n dystiolaeth o'r system imiwnedd sy'n datblygu'n gyson21.

Mae ffenoteipiau imiwnedd yn amrywio'n sylweddol rhwng unigolion o'r un oedran, gan gynnwys efeilliaid monosygotig sy'n union yr un fath yn enetig. Mae astudiaethau deuol wedi darparu cliwiau hanfodol ynghylch dylanwad yr amgylchedd ar ffenoteip imiwnedd. Er eu bod yn dechrau bywyd gyda phroffiliau epigenetig tebyg iawn, dros amser, mae lefelau methylation DNA ac asetylation histone yn amrywio'n sylweddol mewn gefeilliaid, yn ôl pob tebyg oherwydd dylanwadau amgylcheddol gwahanol a 'drifft' epigenetig, gan arwain at ffenoteipiau cellog cynyddol wahanol dros amser22. Mewn gefeilliaid monosygotig, mae amrywiadau mewn ymatebion imiwn i frechu rhag y ffliw, ac amrywiadau mewn poblogaethau o gelloedd penodol, lefelau serwm interleukins, a phroteinau serwm eraill yn bennaf o ganlyniad i ddylanwadau anetitifadwy ac maent yn dod yn fwy amlwg gydag oedran cynyddol20.

Mae'r rhestr o ddylanwadau amgylcheddol sy'n llywio'r imiwngofiant bron yn ddiderfyn23. Ar wahân i oedran a rhyw, dylanwadau cryf hysbys yw heintiau cronig a achosir gan sytomegalofirws (CMV), firws diffyg imiwnedd dynol (HIV), neu dwbercwlosis, a'r microbiome - y gwyddys ei fod ei hun yn gysylltiedig â chartrefostasis y system imiwnedd24. Mae'r microbiome yn esblygu'n barhaus mewn ymateb i ffactorau allanol, megis diet, amlyncu cyffuriau a phathogenau, a datguddiadau amgylcheddol eraill: er enghraifft, agosrwydd at anifeiliaid anwes, da byw, tocsinau, a gweithgaredd corfforol16,25,26. Mae dysbiosis (microbiome anghydbwysedd) yn ddigwyddiad pathogenig sy'n gysylltiedig ag ymatebion hyperimiwn yn y perfedd, mwy o athreiddedd yn y perfedd, ac aflonyddwch yn yr ymateb imiwn systemig25. Mae datblygiad neu waethygu nifer o glefydau llidiol megis clefyd llidiol y coluddyn, sglerosis ymledol, arthritis gwynegol, diabetes, dermatitis atopig, asthma, yn ogystal â gordewdra, syndrom metabolig, a chanser colorectol oll wedi bod yn gysylltiedig â dysbiosis a cholli cyfanrwydd imiwnedd. y mwcosa berfeddol26.

Mae'r system imiwnedd yn cael ei rhaglennu felly gan ddatguddiadau amgylcheddol sydd â goblygiadau hirdymor i iechyd23,27. Mae’n dilyn, felly, y gallai datguddiadau dan arweiniad o bosibl fodiwleiddio’r system imiwnedd er mwyn sicrhau’r canlyniadau iechyd buddiol mwyaf posibl ac y dylai fod yn bosibl manteisio ar allu’r system imiwnedd i addasu i wella iechyd trwy gyfrwng imiwnedd gydol oes27.

FFITRWYDD Imiwnedd

Gellir diffinio ffitrwydd imiwnedd fel cyflwr lle mae system imiwnedd unigolyn yn wydn, gyda gallu cynhenid ​​i addasu i heriau allanol trwy ddatblygu a rheoleiddio ymateb imiwn priodol28. Gwydnwch yw gallu'r system imiwnedd i ddychwelyd i homeostasis ar ôl her allanol. Mewn geiriau eraill, ffitrwydd imiwn yw'r gallu i osod yr ymatebion imiwn priodol lleiaf sydd eu hangen i ddelio'n effeithlon â ffynhonnell ysgogiad imiwnedd, gan sicrhau bod yr unigolyn yn aros mewn iechyd da. Yn yr un modd ag y mae ymarfer corff yn cyfrannu at gyflwr cyffredinol o ffitrwydd corfforol, gellir ystyried ffitrwydd imiwn fel cyflwr cyffredinol nad yw'n gwarantu iechyd ond sy'n lleihau'r risg o afiechyd.

Mae adeiladu system imiwnedd “ffit” yn dibynnu i raddau ar ragdueddiad genetig, ond mae’n ymddangos bod ffactorau allanol sy’n dylanwadu’n gadarnhaol ar y system imiwnedd ac yn ei hyfforddi tuag at iechyd hirdymor yn bwysicach20. Mae addysg y system imiwnedd yn dechrau cyn geni trwy ddiet mamau ac amlygiad o fewn y groth i wrthfiotigau, pathogenau, neu docsinau. Yn ddiweddarach, mae'r dull geni, bwydo ar y fron, dod i gysylltiad ag anifeiliaid anwes a da byw, etifeddu microbiota gan aelodau'r cartref, a dod i gysylltiad â gwrthfiotigau, cyffuriau a thocsinau, i gyd yn effeithio ar y system imiwnedd sy'n datblygu ac yn dylanwadu ar ymatebion i ddatguddiadau antigenig yn y dyfodol, gan gynnwys brechu29– 32. Dylanwadau amgylcheddol pwysig hysbys ar y system imiwnedd pan fyddant yn oedolion yw diet, ymarfer corff, presenoldeb haint cronig, ac amlygiad i lygryddion cyffredin fel ysmygu. Mae tri o’r pedwar hyn i raddau helaeth o dan reolaeth yr unigolyn, yn gymharol hawdd i’w newid, ac wedi’u cynnwys yn y pyramid ffordd iach o fyw a gynigiwyd gan Philip et al.5, a oedd hefyd yn cynnwys imiwneiddio gydol oes fel elfen allweddol ar gyfer adeiladu ffitrwydd imiwnedd (Ffig. 2).

Mae diet iach yn ganolog i gynnal microbiome iach, sydd yn ei dro yn hanfodol i homeostasis imiwnedd, atal coloneiddio a goresgyniad gan bathogenau, hyrwyddo goddefgarwch i facteria sy'n cytrefu, a chynnal cyfanrwydd rhwystr mwcosaidd y perfedd33.

Gall ymarfer corff gael effeithiau cadarnhaol sylweddol ar y systemau imiwnedd ymaddasol a chynhenid34. Mewn pobl hŷn, mae ymarfer corff yn cynyddu ymlediad celloedd T, yn cynyddu nifer a swyddogaeth neutrophils a chelloedd NK, yn gwella swyddogaeth monocytau / macroffagau, ac mae'n ymddangos ei fod yn cywiro'r cyflwr pro-llidiol sy'n gysylltiedig â heneiddedd imiwn trwy secretiad llai o cytocinau pro-llidiol34 ,35. Mae'n ymddangos bod ymarfer corff yn union cyn y brechiad yn gwella'r ymateb imiwn, a gwelwyd cyfraddau seroprotection uwch i frechlynnau ffliw mewn pobl hŷn a oedd wedi dilyn rhaglen hyfforddiant cardiofasgwlaidd o 10-mis36,37.

Yn ystod heintiau cronig fel hepatitis B, hepatitis C, a HIV, cyflwynir antigen yn barhaus i'r system imiwnedd, gan arwain at ysgogiad imiwnedd parhaus o gelloedd CD8 a T firws-benodol a all ddod yn blino'n lân yn swyddogaethol38. Mae gorludded imiwnedd yn cael ei nodweddu gan ymlediad hirdymor celloedd T mewn ymateb i bresenoldeb parhaus antigen, gyda cholli effeithydd a swyddogaethau cof, ymwrthedd i apoptosis, a heneiddedd imiwn cyflymach sy'n gysylltiedig ag athreuliad telomere38. Un o'r heintiau cronig mwyaf cyffredin yw CMV, firws herpes hollbresennol gyda cham mudlosgi cudd y gellir ei reoli gan wyliadwriaeth imiwn cyson yn unig39. Mae'n ymddangos bod haint CMV a reolir (gan gadw cyflwr cudd) yn rhoi rhai buddion imiwn gan gynnwys ymatebion gwell i frechlynnau ffliw a llai o risg o rai canserau40. Fodd bynnag, mae'r actifadu imiwn gradd isel parhaus sy'n cyd-fynd ag ail-ysgogiad CMV o guddni yn achosi ehangiad clonal o gelloedd cof CD8 plws T CMV penodol gyda gallu atgynhyrchu diffygiol, llai o amrywiaeth derbynyddion, a llai o allu i ymateb i fygythiadau newydd39. Mae'r newidiadau hyn yn debyg i'r rhai a welwyd mewn imiwnedd ac awgrymwyd bod CMV yn gweithredu i gyflymu heneiddio biolegol mewn unigolion heintiedig41. Ymddengys bod ymarfer corff cymedrol yn gwella rheolaeth imiwnedd CMV, er nad yw'n hysbys eto a ellir gwrthdroi newidiadau presennol i'r system imiwnedd a achosir gan CMV trwy ymarfer corff40.

Mae brechlynnau'n effeithio ar y system imiwnedd yn uniongyrchol ac yn anuniongyrchol. Eu heffeithiau uniongyrchol a astudiwyd fwyaf yw anwytho ymatebion imiwn sy'n benodol i antigen sy'n gallu amddiffyn rhag y clefydau a dargedir. Mae’n hysbys hefyd y gall brechlynnau gael effeithiau anuniongyrchol ar afiechydon eraill, er nad yw mesur yr effeithiau hyn a’u trin yn ymwybodol er mantais yr unigolyn yn arfer cyffredin42.

Mae "sgîl-effeithiau cadarnhaol" brechu wedi'u cydnabod ers amser maith. Nododd nifer o astudiaethau empirig o’r 1800au fod brechu’r frech wen wedi achosi gwelliannau mewn brechau a heintiau cronig, ac yn gwneud unigolion yn llai agored i’r frech goch, y dwymyn goch, y pas, a siffilis43. Fe'i gelwid yn wreiddiol yn "para-imiwnedd", archwiliwyd y ffenomen hon mewn firysau brech gan Mayr et al. yn yr Almaen a nododd gynnydd mewn rhai cytocinau a chyfryngwyr ymatebion imiwn penodol ac i lawr yr afon ar ôl brechu â firysau brech anifeiliaid gwanedig iawn43. Cynigiwyd y gellid defnyddio brechlynnau a oedd yn ysgogi para-imiwnedd i optimeiddio'r ymateb imiwn, naill ai drwy actifadu, rheoleiddio, neu ataliad, at ddibenion proffylactig neu therapiwtig43.

Imiwnedd HYFFORDDI

Credwyd yn flaenorol nad oedd y system imiwnedd gynhenid ​​yn gallu datblygu na chynnal cof imiwn hirdymor. Gwyddom bellach y gall celloedd cynhenid ​​​​(ee, monocytes, macrophages, celloedd lladd naturiol [NK], ac ati) gael eu hail-raglennu gan ysgogiadau imiwnedd penodol, a all achosi iddynt ymateb yn wahanol i ddatguddiadau diweddarach (Ffig. 3) 6, 44.

Yn wahanol i gof a achosir yn yr ymateb imiwn addasol, nid yw imiwnedd hyfforddedig yn seiliedig ar ehangu clonal ond ar ail-raglennu swyddogaethol cymharol sefydlog o gelloedd cynhenid ​​​​sy'n eu paratoi i fod yn adweithiol fwy neu lai i rai ysgogiadau. Gall amlygiad i ysgogiadau imiwnogenig achosi i fetaboledd egni mewn celloedd cynhenid ​​newid o ffosfforyleiddiad ocsideiddiol i glycolysis aerobig, gyda newidiadau eraill mewn synthesis colesterol, metaboledd glwtamin, ac o bosibl llwybrau eraill nad ydynt wedi'u nodi eto7. Gall newid metabolaidd arwain at ail-raglennu epigenetig trwy addasiadau i histones, methylation DNA, ad-drefnu cromatin, a newidiadau i fynegiant derbynyddion adnabod patrwm (PRRs) ar wyneb y gell7,45. Mae histones sy'n gysylltiedig â hyrwyddwyr genynnau sy'n gyfrifol am gynhyrchu cytocinau pro-lidiol a rhywogaethau ocsideiddiol adweithiol yn cael eu haddasu gan asetyleiddiad, sy'n arwain at fwy o drawsgrifio, tra bod methylation fel arfer yn atal trawsgrifio44. Felly, mae natur a maint yr ysgogiad imiwn yn pennu a fydd yr ymateb imiwn hyfforddedig yn un o oddefgarwch imiwn neu barlys imiwnedd i leihau niwed i feinwe, neu o or-lid i wella ymatebion i fygythiadau gan gynnwys heintiau a chanserau6. Er enghraifft, gall Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a -glwcan hyfforddi’r ymateb imiwn cynhenid ​​i ychwanegu at yr ymateb i ysgogiadau digyswllt, tra, yn dibynnu ar y dos, gall dod i gysylltiad dro ar ôl tro â lipopolysaccharid arwain at oddefgarwch imiwnedd gyda llai o allu i ymateb i efelychiad yn y dyfodol45 . O'i gymharu ag ymatebion imiwn addasol, mae imiwnedd hyfforddedig yn gymharol fyrhoedlog a chredir ei fod yn para misoedd yn hytrach na blynyddoedd46, ond mae'n para'n hirach o lawer nag imiwnedd cynhenid ​​​​clasurol y mae'r hyd yn nodweddiadol yn fater o oriau. Mae'n ymddangos bod imiwnedd hyfforddedig yn cael ei gynnal trwy ailraglennu bôn-gelloedd hematopoietig a epilgelloedd hematopoietig yn y mêr esgyrn yn uniongyrchol sy'n caniatáu trosglwyddo eu ffenoteip i lawr eu llinach46.

Felly, mae’n rhesymol damcaniaethu y gallai modiwleiddio imiwnedd hyfforddedig gael ei ecsbloetio fel offeryn therapiwtig: er enghraifft, naill ai i wrthdroi cyflyrau imiwnooddefol a all arwain at glefydau fel sepsis neu falaenedd neu i gynyddu ymatebion pro-llidiol ar amlygiad i gyfryngau heintus47 .

Mae imiwnedd hyfforddedig yn un mecanwaith a awgrymwyd i egluro effaith rhai heintiau a brechlynnau y tu hwnt i'r afiechyd a dargedwyd. Mae effeithiau brechiad BCG neu frechu'r frech goch ar iechyd cyffredinol wedi'u hastudio fwyaf yn y cyd-destun hwn.

Mae brechiad BCG yn cael effeithiau heterologaidd cadarnhaol ar farwolaethau, datblygiad gwybyddol, a mynychder canser. Gostyngwyd marwolaethau o bob achos ymhlith plant o dan 5 oed 30 y cant ar ôl brechu BCG mewn astudiaethau clinigol, a 53 y cant mewn astudiaethau arsylwi, effaith a oedd ymhell y tu hwnt i'r hyn y gellid ei esbonio gan atal twbercwlosis yn unig48. Yn ddiweddar, adroddodd 60-blwyddyn dilynol o gyfranogwyr treial brechlyn BCG a reolir gan blasebo a ddechreuodd ym 1935 yn yr Unol Daleithiau fod nifer yr achosion o ganser yr ysgyfaint ymhlith derbynwyr BCG 2.5-plyg yn is na derbynwyr plasebo, ac nid oedd yn gysylltiedig â haint twbercwlosis blaenorol49.

Mae gan frechiad BCG adeg geni ddylanwadau heterologaidd ar faint yr ymatebion i frechlynnau arferol dilynol a roddir yn ystod babandod. Dangosodd un astudiaeth yn Awstralia lefelau uwch o wrthgyrff mewn babanod a gafodd BCG adeg eu geni i tetanws toxoid a weinyddir wedyn ac i polysacaridau math b niwmococol a Haemophilus influenzae mewn brechlynnau cyfun, ond ymatebion is i hepatitis B50. Mewn cyferbyniad, canfu astudiaeth gynharach yn Gambia fod rhoi BCG ar enedigaeth neu ar adeg y brechiad sylfaenol yn cynyddu ymatebion gwrthgyrff a chyfryngau celloedd i'r brechlyn hepatitis B, ond nad oedd wedi cael fawr ddim effaith, os o gwbl, ar ymatebion i detanws neu docsoidau difftheria51. Gallai'r canlyniadau anghydnaws hyn fod o ganlyniad i wahaniaethau sylfaenol mewn ethnigrwydd, amserlen frechu sylfaenol (brechlynnau pertwsis agellog yn Awstralia yn erbyn brechlynnau pertwsis celloedd cyfan yn Gambia), neu ffactorau eraill, ac amlygu'r heriau wrth ddatrys y dylanwadwyr posibl niferus ar ymatebion imiwn. .

Daeth dau feta-ddadansoddiad, a gynhaliwyd ar gais WHO, i’r casgliad bod brechiad BCG yn debygol iawn o gael effeithiau buddiol i lawr yr afon. Serch hynny, cwestiynwyd ansawdd rhai o'r astudiaethau, a phwysleisiwyd bod angen mwy o ymchwil i ddangos yn derfynol gysylltiad48.

Yn seiliedig ar arsylwadau cynnar ei bod yn ymddangos bod morbidrwydd a marwolaethau Covid-19 yn is mewn gwledydd sydd â pholisi cyfredol neu ddiweddar ar gyfer brechu BCG cyffredinol52,53, mae astudiaethau ar y gweill ar hyn o bryd i brofi'r ddamcaniaeth y gallai imiwnedd hyfforddedig a achosir gan BCG ddarparu rhywfaint o amddiffyniad yn erbyn Covid-19.

Ymddengys mai mecanwaith imiwnedd hyfforddedig a achosir gan BCG yw trwy addasu hyrwyddwyr H3K4me3 o enynnau sy'n amgodio IL-6, TLR4, a TNFɑ mewn celloedd NK a macroffagau (Blwch 2) 45. Mae BCG yn cynyddu mynegiant PRRs penodol ar monocytau, ac mae mynegiant ymatebion cytocin pro-llidiol i facteria pathogenig, ffyngau, a firysau yn cael ei wella mewn unigolion sydd wedi'u brechu gan BCG, gan barhau am o leiaf 3 mis ar ôl y brechiad54,55. At hynny, ymhlith unigolion iach a gafodd frechlyn y dwymyn felen fel model o haint firaol dynol, roedd gan y rhai a oedd wedi cael y brechlyn BCG fis yn gynharach viremia sylweddol is a gwell ymatebion gwrthfeirysol o gymharu â gwirfoddolwyr a gafodd frechiad plasebo56.

BCG hefyd oedd y therapi biolegol cymeradwy cyntaf ac mae’n parhau i gael ei ddefnyddio fel triniaeth lwyddiannus ar gyfer canser y bledren trwy effeithiau modylu imiwnedd sy’n arwain at ladd celloedd canser sytotocsig yn uniongyrchol57.

Mae'n ymddangos bod brechlynnau'r frech goch hefyd yn arbennig o gryf wrth hyfforddi'r ymateb imiwn cynhenid ​​(Tabl 1). Canfu meta-ddadansoddiad fod marwolaethau o bob achos mewn plant ar ôl cael brechlyn sy’n cynnwys y frech goch yn sylweddol is (gostyngiad o 49 y cant) mewn 18 astudiaeth arsylwi (er mai dim ond effeithiau llai, anarwyddocaol a welwyd mewn treialon clinigol nad ydynt yn nodweddiadol. wedi'i bweru ag effeithiau nad ydynt yn ymwneud â chlefydau penodol)48. Mewn cyferbyniad, mae haint acíwt y frech goch wedi bod yn gysylltiedig ers amser maith â chynnydd mewn marwolaethau o bob achos yn y blynyddoedd ar ôl haint, yn ôl pob tebyg o ganlyniad i imiwnedd a achosir gan y frech goch trwy ormes lymffocyt a disbyddiad a all bara am nifer o flynyddoedd ar ôl haint gwyllt58. Mae effeithiau gwrthgyferbyniol brechu yn erbyn heintiad naturiol ar y system imiwnedd yn debygol o adlewyrchu gwahaniaethau yn y math neu faint o ymateb imiwn a achosir gan gynnwys marwolaeth celloedd amlwg ymhlith lymffocytau yn ystod heintiad y frech goch na welir mohono ar ôl y brechiad59, o bosibl oherwydd bod brechlyn a mathau gwyllt o'r frech goch yn straen. yn cael eu cydnabod gan wahanol PRRs; TLR2 ar gyfer y frech goch gwyllt yn erbyn TLR3 ar gyfer mathau o frechlyn60. Mae'n ymddangos felly bod y budd goroesi clir sy'n gysylltiedig â brechiad y frech goch yn deillio o effaith gyfunol atal salwch acíwt y frech goch a'r cyfnod estynedig dilynol o imiwnedd a thueddiad i haint, ac effaith anuniongyrchol imiwnedd hyfforddedig sy'n gwella, yn hytrach nag yn iselhau, ymatebion i pathogenau eraill.

Nid yw'r manteision hyn i lawr yr afon o frechu wedi'u cyfyngu i frechu'r frech goch nac i frechu yn ystod plentyndod. Canfu astudiaeth o garfan o oedolion yn Guinea-Bissau a gafodd eu brechu rhag y frech wen rhwng 16 a 18 oed risg 40 y cant yn is o farwolaethau o bob achos o gymharu ag unigolion nad oedd ganddynt graith y frech wen, ac y tybiwyd felly eu bod heb ei frechu. Yn yr achos hwn, ni ellir esbonio'r effaith trwy atal y frech wen, gan fod y clefyd wedi'i ddileu ymhell cyn i'r astudiaeth gael ei chynnal61.

Nid yw pob effaith i lawr yr afon yn gadarnhaol. Er enghraifft, arweiniodd yr ymateb imiwn a achoswyd gan frechlyn firws syncytaidd anadlol anweithredol a brofwyd mewn plant yn ystod y 1960au at glefyd anadlol llawer mwy difrifol ar ôl iddynt gael eu hail-amlygiad i RSV62.

Mae llawer llai yn hysbys am effeithiau brechlynnau eraill i lawr yr afon ac nid yw’r canfyddiadau bob amser yn gwbl glir, yn rhannol oherwydd yr anhawster o reoli ar gyfer rhagfarn mewn astudiaethau arsylwadol48,63 ac mae hwn yn faes astudiaeth barhaus o hyd.

Mae cymhorthion yn symbylyddion a ddefnyddir mewn brechlynnau i wella'r ymateb imiwn. Eu rôl yn hanesyddol oedd cynyddu maint yr ymateb gwrthgyrff i frechlynnau a oedd yn cynnwys antigenau ag imiwnogenigrwydd cynhenid ​​cyfyngedig64. Yn draddodiadol, empeiraidd oedd datblygiad cynorthwyol. Nawr, fodd bynnag, mae mecanweithiau gweithredu cymhorthion yn cael eu datrys, ac mae datblygiad cymhorthion a Systemau Cynorthwyol newydd (cyfuniadau o symbylyddion imiwn) wedi agor y drws i rôl ehangach i gynorthwywyr wrth gyfeirio a gwella ymatebion imiwn gwrthgorff a cellog. Mae Systemau Cynorthwyol fel AS01 a ddefnyddir yn y Brechlyn Zoster Ailgyfunol (RZV: Shingrix, GSK), ac AS04 a ddefnyddir yn y brechlyn hepatitis B ailgyfunol (Fendrix, GSK), a'r brechlyn firws papiloma dynol ailgyfunol (Cervarix, GSK), yn defnyddio signalau PRR trwy TLR4 a chael eu heffeithiau trwy optimeiddio'r system imiwnedd gynhenid65,66. Mae MF59 ac AS03 yn emylsiynau olew-mewn-dŵr sy'n cynnwys squalene (mae AS03 hefyd yn cynnwys fitamin E) a ddefnyddir mewn brechlynnau ffliw tymhorol a/neu bandemig. Mae brechlyn ffliw tymhorol cynorthwyol MF59- wedi'i drwyddedu ar gyfer oedolion dros 60 oed. Mae MF59 ac AS03 yn actifadu llwybrau imiwnedd a chelloedd dendritig trwy fecanweithiau TLR-annibynnol67-69.

Yr AS01-sy'n cynnwys RZV a nodir ar gyfer atal herpes zoster mewn oedolion 50 oed a hŷn yw'r brechlyn cyntaf i ysgogi amddiffyniad sy'n annibynnol ar oedran, ac mae'n dangos y gall y dirywiad cysylltiedig ag oedran mewn imiwnedd mewn oedolion hen iawn fod. goresgyn70. Yn dilyn hynny cafodd brechlyn hepatitis B sy'n cynnwys CpG, gweithydd derbynnydd tebyg i doll (TLR9), ei drwyddedu yn yr Unol Daleithiau (Heplisav-B, Dynavax). Roedd y brechlyn cynorthwyol hwn hefyd yn dangos gwell imiwnogenedd mewn pobl hŷn, gyda 91.6 y cant o bobl ifanc 60-70 oed yn cyflawni seroprotection o gymharu â 72.6 y cant a gafodd eu brechu â brechlyn hepatitis B cynorthwyol alum71. Mae angen ymchwilio ymhellach i weld a yw AS01, CpG neu'r cynorthwywyr emwlsiwn yn achosi imiwnedd hyfforddedig. Rhoddir awgrym diddorol gan y sylw bod ymatebion imiwnedd cynhenid, fel y rhai sy'n gysylltiedig â gama interfferon, yn gryfach ar ôl ail ddos ​​o frechlyn cynorthwyol o'i gymharu â'r dos cyntaf 72. Mae imiwnedd hyfforddedig wedi'i gynnig fel un esboniad posibl72. Yn ddiddorol, roedd brechlynnau ffliw tymhorol cynorthwyol yn fwy effeithiol na brechlynnau anaddas i atal mynd i'r ysbyty oherwydd niwmonia/ffliw73 neu farwolaethau a niwmonia o bob achos74. Mae astudiaeth glinigol Cam I barhaus yn ymchwilio i (i) effeithiau brechu RZV ar imiwnedd hyfforddedig a (ii) a allai hyn arwain at lai o glefydau sy'n gysylltiedig â ffliw, niwmonia, a Covid-19 (NCT04523246).

Mae rôl cynorthwywyr wrth lunio cof imiwn wedi'i ddangos ar gyfer brechlynnau ffliw. Yn wyneb amrywiaeth antigenig, mae'r broses o gynhyrchu addasrwydd celloedd B yn cael ei yrru gan CD4 ynghyd â chelloedd cof traws-adweithiol, megis celloedd cynorthwyydd ffoliglaidd T antigen-benodol sy'n deillio o heintiau neu frechiadau blaenorol. Mae gallu celloedd B i addasu i fathau heterologaidd yn cael ei wella'n sylweddol pan wneir y brechiad sylfaenol yn erbyn y straen cychwynnol gyda brechlyn ffliw cynorthwyol75. Mae brechlynnau ffliw cynorthwyol AS03 a MF59- yn ysgogi celloedd T CD4 a mwy a chelloedd naïf B gan dargedu ystod eang o epitopau gyda chynhyrchu gwrthgyrff gyda safleoedd rhwymo amrywiol a chynyddu avidity o gymharu â'r brechlyn an-adjuvant, gyda mwy o allu i addasu. celloedd cof B er mwyn bod yn fwy penodol i'r straenau newydd (lledu epitope)76–78. Yn ymarferol, mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu'n gryf bod newid y micro-amgylchedd lle mae adnabyddiaeth antigen yn digwydd yn arwain at ganlyniadau dwys ar gyfer ymatebion imiwn dilynol ac y gall y brechiad 'cywir' achosi ymatebion celloedd CD4 a T sy'n paratoi'r system imiwnedd ar gyfer ymateb mwy effeithiol, hyd yn oed i antigenau o fathau o glefydau heterologaidd.

Yn gyson â’r canfyddiadau hyn, dadleuwyd, o ganlyniad i ostyngiadau sy’n gysylltiedig ag oedran yn niferoedd celloedd T naïf, gweithrediad, ac amrywiaeth y repertoire, bod celloedd T cof traws-adweithiol yn gyfryngwyr cynyddol bwysig ar gyfer amddiffyn rhag heintiau newydd mewn oedolion hŷn79 . Mae gofynion llai llym ar gyfer actifadu celloedd cof T yn awgrymu y gallai ymatebion imiwn sy'n cael eu cyfryngu gan gelloedd â llai o avidity a recriwtiwyd o'r pwll cof gael eu gohirio, yn wan, ac o bosibl yn gyfyngedig iawn oherwydd effeithiau ehangu celloedd clonal mewn ymateb i heintiau cronig (ee CMV ) a chyfyngiadau'r imiwngofiant unigol79. Mae amrywiaeth repertoire celloedd B yn yr un modd yn lleihau dros amser, gydag ehangiad clonal o gelloedd â phrofiad antigen80. Dangoswyd bod rhai brechlynnau, megis y brechlyn zoster gwanedig byw, yn ehangu'r repertoire celloedd T mewn oedolion hŷn81, ac un o swyddogaethau cynorthwyol mewn brechlynnau yw cynyddu ehangder yr ymateb imiwn76,77. Felly, gallai strategaethau fel dewis cymhorthion sy'n gallu gwella addasrwydd celloedd cof T fod o fudd arbennig i oedolion hŷn sydd â chronfa gyfyngedig o gelloedd T naïf, ac y gellid trosoledd celloedd cof B sy'n bodoli eisoes i gynhyrchu gwrthgyrff affinedd uchel gyda'r cymorth. o gelloedd T sy'n bodoli eisoes.

Mae heintiau'n cael eu dilyn yn aml gan gymhlethdodau nad ydynt efallai'n cael eu cydnabod fel rhai cysylltiedig, ond sy'n ganlyniad i addasiadau imiwn a achosir gan yr haint, neu sy'n ganlyniad i straen ychwanegol haint ar systemau'r corff a allai fod dan fygythiad eisoes. Ar gyfer clefydau y gellir eu hatal â brechlyn, mae atal yr effeithiau hyn i lawr yr afon yn cyfrannu'n sylweddol at werth brechu a chaiff ei gydnabod yn gynyddol fel rhywbeth pwysig ar gyfer dadansoddiadau cost-effeithiolrwydd a modelu economaidd o effeithiau brechu82.

Er enghraifft, mae unigolion â herpes zoster mewn perygl sylweddol uwch o gael strôc, yn enwedig yn y 4 wythnos gyntaf ar ôl yr haint, ac o ddigwyddiadau cardiaidd am fwy na blwyddyn ar ôl haint83-85.

Mae clefydau anadlol a marwolaethau o ganlyniad i glefydau cylchrediad y gwaed i gyd yn cynyddu yn ystod tymhorau ffliw86–88, ac mae brechiad ffliw, yn enwedig oedolion hŷn, yn cael effaith gadarnhaol ar gyfraddau mynd i’r ysbyty ar gyfer clefydau anadlol a chardiofasgwlaidd ac yn lleihau marwolaethau o bob achos89,90.

Mae brechu yn ystod plentyndod yn arwain at fanteision iechyd cadarnhaol sy'n dod i'r amlwg fel galluoedd gwybyddol llawer gwell ymhlith pobl ifanc yn eu harddegau o gymharu â rheolaethau heb eu brechu, yn ôl pob tebyg oherwydd llai o heintiau yn ystod plentyndod91. Felly, gellir ystyried brechu yn ymyriad sy'n gweithredu i gynnal homeostasis trwy atal clefyd sylfaenol (yr haint wedi'i dargedu) a chlefyd eilaidd (salwch arall sy'n deillio o'r haint sylfaenol). Yn absenoldeb brechu, gall heintiau gan glefydau y gellir eu hatal â brechlyn gael effeithiau llif mawr, hirdymor, gan effeithio ar ddatblygiad gwybyddol plant, lleihau eu cynhyrchiant gydol oes, a chynyddu'r risg o lu o glefydau eraill, yn bennaf resbiradol, cardiofasgwlaidd, a serebro-fasgwlaidd, gyda'r morbidrwydd, marwolaethau a gofal iechyd cysylltiedig a chostau economaidd cysylltiedig.

BRECHIAD CWRS BYWYD AR GYFER FFITRWYDD Imiwnedd A Heneiddio'n Iach

Mae dylanwadau allanol diet, ac ymarfer corff, ynghyd â hylendid da, ac osgoi tocsinau fel ysmygu yn cael effeithiau pellgyrhaeddol ar iechyd gan gynnwys iechyd imiwn. Rydym bellach yn deall bod brechu yn ddigwyddiad imiwn o arwyddocâd tebyg, a all addysgu a modiwleiddio'r system imiwnedd, gan addasu ymatebion i ddatguddiadau dilynol, ac o bosibl nad ydynt yn gysylltiedig,21. Gall brechlynnau wneud cyfraniadau amlweddog at heneiddio'n iach a all weithredu'n gadarnhaol a/neu'n negyddol yn ôl oedran, rhyw, imiwnogofiant, a nodweddion y brechlyn ei hun, gan gynnwys presenoldeb dilyniant cynorthwyol a brechlyn.

Mae brechu babanod yn fodiwleiddiwr cynnar imiwnogofiant ac mae gan roi brechlynnau i hyfforddi imiwnedd cynhenid ​​​​ar adegau allweddol yn ystod bywyd y potensial i atal heneiddedd imiwn ac i gael effaith gadarnhaol ar heneiddio'n iach. Disgwylir i effaith gadarnhaol brechlynnau ar y cloc epigenetig fod yn anuniongyrchol, wedi'i gyfryngu'n bennaf gan atal heintiau firaol cronig sydd wedi'u disgrifio i gyflymu oedran biolegol a fesurir gan y cloc epigenetig41,92-94. Hyd yn hyn, fodd bynnag, mae'r defnydd arfaethedig o frechiadau penodol i drosoli'r system imiwnedd tuag at yr iechyd cyffredinol gorau posibl yn parhau'n ddamcaniaethol (Ffig. 4). Yn yr un modd, mae'n ymddangos bod atal clefydau heintus trwy gydol oes, naill ai trwy effeithiau uniongyrchol neu drwy effeithiau brechu i lawr yr afon, yn cyfrannu at atal canlyniadau negyddol llid sy'n gysylltiedig â'r clefydau hynny, ond nid yw wedi'i gymhwyso'n fwriadol at y diben hwn eto. Er bod effaith llid cronig gradd isel sy'n gysylltiedig â henaint ar ymatebion i'r brechlyn wedi'i disgrifio11, ychydig a wyddys a all brechu effeithio'n uniongyrchol ar lid trwy atal neu fodiwleiddio ymatebion imiwn camaddasol. Mae tystiolaeth ragarweiniol yn awgrymu y gall cyffuriau sy'n gweithredu'n uniongyrchol ar fecanweithiau sy'n ymwneud â'r broses heneiddio wella ffitrwydd, fel y gwelwyd mewn dwy astudiaeth gan fwy o ymatebion i frechlyn ffliw, uwch-reoleiddio mynegiant genynnau gwrthfeirysol, a chyfraddau heintio is ymhlith oedolion hŷn sy'n cael eu trin ag atalydd mTOR95, 96. Mae atal sestrins (proteinau synhwyro straen) sy’n arwain at weithgarwch celloedd T ehangach yn ymyriad arall sy’n dangos addewid cynnar97.

CASGLIAD

Mae rhaglenni brechu presennol yn canolbwyntio’n bennaf ar frechu plentyndod ond mae’r dystiolaeth a drafodir yma’n dangos bod angen iddynt esblygu fel bod buddion brechlynnau sy’n benodol i bathogenau ac effeithiau i lawr yr afon ar gael i bob unigolyn drwy gydol eu hoes. Yn hytrach na’r lens draddodiadol o ofynion brechu wedi’u targedu ar sail oed, mae brechu gydol oes yn ystyried brechu fel gweithgaredd gydol oes, parhaus, tebyg i ymarfer corff, sydd â’r nod o adeiladu a chynnal iechyd cyffredinol gwell98. Gall brechlynnau gael effaith gadarnhaol ar ffitrwydd imiwnedd trwy ymatebion cynhenid ​​​​ac ymaddasol sy'n gwella ac yn cynnal gwytnwch y system imiwnedd, naill ai trwy ail-raglennu epigenetig celloedd cynhenid ​​​​neu drwy drosoli cof sy'n bodoli eisoes a sefydlwyd gan imiwneiddiadau blaenorol. Mae brechlynnau'n cynnal homeostasis imiwn trwy atal y clefyd a dargedir a'r afiachusrwydd a'r marwolaethau cysylltiedig sy'n cael eu hysgogi gan haint gydag effeithiau hirdymor ar iechyd.

Mae'r pandemig Covid{0}} presennol wedi amlygu bregusrwydd eithafol pobl hŷn i glefydau heintus difrifol. Mae deall elfennau penodol y system imiwnedd sy'n cynyddu bregusrwydd yr henoed o gymharu â phobl iau yn hanfodol i nodi triniaethau neu frechlynnau effeithiol yn erbyn Covid-19, ac mae yr un mor berthnasol i atal a thrin clefydau heintus eraill99. Mae’r sylw diddorol bod brechu blaenorol yn erbyn ffliw neu niwmococws yn gysylltiedig â thebygolrwydd ystadegol arwyddocaol is o brawf positif ar gyfer SARS-CoV-2 mewn oedolion hŷn yn rhoi clod i’r syniad y gall brechu roi buddion ehangach nag imiwnedd pathogen-benodol100 . Rydym yng nghanol chwyldro mewn imiwnoleg, a wnaed yn bosibl gan ddadansoddiad o ymatebion imiwn ar lefel un gell gan ddefnyddio technolegau uwch megis dadansoddiad dilyniant derbynyddion cell T (assay ar gyfer cromatin hygyrch trawsposase gyda dilyniannu, neu ATAC-seq) , a phroffilio epigenetig o addasiadau histone gan ddefnyddio cytometreg erbyn Amser Hedfan (EpiTOF)101. Mae dealltwriaeth gynyddol o'r mecanweithiau cymhleth sy'n sail i iechyd a chlefydau dynol yn agor y drws i ymyriadau a allai dargedu ffitrwydd imiwnedd.

I gloi, mae angen cynyddol am newid patrwm yn y ffordd y caiff brechu ei weld a'i hyrwyddo. Y tu allan i'w rôl draddodiadol, gallai brechlynnau gyfrannu'n gadarnhaol at ffitrwydd imiwn mewn ffyrdd sydd ond yn dechrau cael eu deall, er bod angen astudio mwy ar sut y gellid gwneud y cyfraniad hwnnw.

Byddai cadarnhad o effeithiau brechlynnau i lawr yr afon yn cefnogi’n gryf rôl brechu mewn hybu iechyd a’r angen i ychwanegu brechu at y blwch offer ar gyfer byw’n iach; ynghyd â diet iach, ymarfer corff, a rhoi'r gorau i ysmygu102–104.

CYFEIRIADAU

Gwlad Pwyl, GA, Jacobson, RM & Ovsyannikova, IG Tueddiadau sy'n effeithio ar ddyfodol datblygu a darparu brechlynnau: rôl demograffeg, gwyddoniaeth reoleiddiol, y mudiad gwrth-frechlyn, a brechlynnau. Brechlyn 27, 3240–3244 (2009).

2. Sefydliad Iechyd y Byd. Y strategaeth fyd-eang a chynllun gweithredu ar heneiddio ac iechyd.

3. Ozawa, S. et al. Effaith economaidd amcangyfrifedig brechiadau mewn 73 o wledydd incwm isel a chanolig, 2001-2020. Tarw. Organ Iechyd y Byd 95, 629–638 (2017).

4. Tate, J. et al. Ymagwedd cwrs bywyd at frechu: harneisio manteision brechu gydol oes. Brechlyn 37, 6581–6583 (2019).

5. Philip, RK, Attwell, K., Breuer, T., Di Pasquale, A. & Lopalco, PL Imiwneiddio cwrs bywyd fel porth i iechyd. Brechlynnau Arbenigol Parch. 17, 851–864 (2018).

6. Mourits, VP, Wijkmans, JC, Joosten, LA & Netea, MG Imiwnedd wedi'i hyfforddi fel strategaeth therapiwtig newydd. Curr. Barn. Pharm. 41, 52–58 (2018).

7. Sohrabi, Y., Godfrey, R. & Findeisen, HM Mae metaboledd cellog wedi'i newid yn gyrru imiwnedd hyfforddedig. Tueddiadau Endocrinol. Metab. 29, 602–605 (2018).

8. Del Giudice, G. et al. Ymladd yn erbyn gelyn protean: immunosenescence, brechlynnau, a heneiddio'n iach. NPJ Heneiddio Mech. Dis. 4, 1 (2018).

9. Grolleau-Julius, A., Ray, D. & Yung, RL Rôl epigeneteg mewn heneiddio ac awtoimiwnedd. Clin. Parch Imiwnol Alergedd. 39, 42–50 (2010).

10. Goronzy, JJ, Hu, B., Kim, C., Jadhav, RR & Weyand, CM Epigenetics o T heneiddio cell. J. Leukoc. Biol. 104, 691–699 (2018).

11. Franceschi, C. et al. Imiwnograffi a heterogenedd ymatebion imiwn yn yr henoed: ffocws ar lid ac imiwnedd hyfforddedig. Immunol blaen. 8, 982 (2017).

12. Ron-Harel, N. et al. Mae resbiradaeth diffygiol a metaboledd un-carbon yn cyfrannu at ddiffyg gweithrediad celloedd T naïf mewn llygod oedrannus. Proc. Natl Acad. Sci. UDA 115, 13347–13352 (2018).

13. Fourati, S. et al. Mae llid cyn brechu a signalau celloedd B yn rhagweld hyporesponse cysylltiedig ag oedran i frechiad hepatitis B. Nat. Cymmun. 7, 10369 (2016). 14. Yoo, J., Kim, Y., Cho, ER & Jee, SH Oedran biolegol fel mynegai defnyddiol i ragfynegi goroesiad dwy flynedd ar bymtheg a marwolaethau yn Koreans. Geriatr BMC. 17, 7 (2017).

15. Horvath, S. & Raj, K. Biomarcwyr DNA seiliedig ar methylation a damcaniaeth cloc epigenetig heneiddio. Nat. Parch Genet 19, 371–384 (2018).

 For more information:1950477648nn@gmail.com