Cyswllt:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny

Canolfan Ganser, Sefydliad Ymchwil Ordway, Albany, NY 12208, UDA

Teitl rhedeg: Cyffuriau a chlefydau gwrth-heneiddio

Geiriau allweddol: Cyffuriau gwrth-heneiddio, clefydau, canser, atherosglerosis, resveratrol, rapamycin, metformin

Gohebiaeth: Mikhail V. Blagosklonny, MD, Ph.D., Roswell Park Cancer Institute, Elm St., Buffalo, NY 14203, UDA Derbyniwyd: 09/20/08; derbyn: 03/28/09; cyhoeddwyd ar-lein: 03/28/09

E‐mail: Blagosklonny@oncotarget.com

Hawlfraint: © 2009 Blagosklonny. Erthygl mynediad agored yw hon a ddosberthir o dan delerau’r Drwydded Attribution Creative Commons, sy’n caniatáu defnydd, dosbarthiad ac atgynhyrchu anghyfyngedig mewn unrhyw gyfrwng, ar yr amod bod yr awdur a’r ffynhonnell wreiddiol yn cael eu credydu

Mae gan Cistanche effaith gwrth-heneiddio

Haniaethol: Mae bodau dynol yn marw o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, sy'n amlygiadau marwol o'r broses heneiddio. Er mwyn ymestyn oes, rhaid i gyffur gwrth-heneiddio ohirio clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran. Gyda'i gilydd clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran yw'r biomarcwr gorau ar gyfer heneiddio. Unwaith y bydd cyffur yn cael ei ddefnyddio i drin unrhyw un clefyd cronig, gellir gwerthuso ei effaith yn erbyn clefydau eraill (atherosglerosis, canser, ehangu'r prostad, osteoporosis, ymwrthedd i inswlin, clefydau Alzheimer a Parkinson, dirywiad macwlaidd sy'n gysylltiedig ag oedran) yn yr un grŵp o cleifion. Os yw'r grŵp yn fawr, yna gellir dilysu'r effaith gwrth-heneiddio ymhen ychydig flynyddoedd. Yn syfrdanol, mae dadansoddiad ôl-weithredol o ddata clinigol a rhag-glinigol yn datgelu pedwar potensialwrth heneiddiomoddion.

Problem

Mae darganfodwrth heneiddionid yw cyffuriau bellach yn ffantasi. Mae genynnau niferus ar gyfer heneiddio a hirhoedledd wedi'u nodi mewn organebau amrywiol, gan ddatgelu targedau posibl ar gyfer potensialwrth heneiddiocyffuriau. Ond sut y gallai potensialwrth heneiddiocyflwyno'r cyffur i bobl? Mae dwy broblem. Yn gyntaf, effaithwrth heneiddioefallai y bydd angen bron oes i bennu asiantau ar heneiddio dynol [1]. Yn ail, mae'n ymddangos ei bod yn ddymunol profi cyffuriau gwrth-heneiddio mewn unigolion iach. Fodd bynnag, mae gan bob cyffur sgîl-effeithiau. Ac, mewn unigolion iach, byddai sgîl-effeithiau yn atal treialon clinigol. Sut y gellir datrys y problemau hyn? Sut y gallem ddilysuwrth heneiddiocyffuriau mewn bodau dynol heb dreialon gydol oes mewn unigolion iach?

Ateb

Mae'r ateb yn cynnwys dau gam. Yn gyntaf, rhaid inni ddod o hyd i arwydd ar gyfer cyffur i drin o leiaf un clefyd cronig. Yna gallai'r cyffur hwn gael ei brofi mewn bodau dynol, nid fel cyffurwrth heneiddiocyffur, ond fel therapi ar gyfer clefyd penodol. Mewn gwirionedd mae'r dull hwn wedi'i awgrymu ar gyfer cyflwyno ysgogwyr sirtuins i'r clinig [2, 3].

Yn ail, rhaid inni ddod o hyd i fiofarciwr heneiddio sy'n rhagweld hirhoedledd yn llwyr. Yna gan ddefnyddio'r biomarcwr hwn, mae'rwrth heneiddiogellid gwerthuso'r effaith yn yr un cleifion.

Heneiddio a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran

Gellir diffinio heneiddio fel cynnydd yn y tebygolrwydd o farwolaeth. Dyma sut y gellir mesur y gyfradd heneiddio. Mae bodau dynol yn marw nid o heneiddio'n 'iach' ond o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran. Mae heneiddio'n iach (clwy'n dechrau'n hwyr) yn gysylltiedig â hirhoedledd. Er enghraifft, mae canmlwyddiant yn dangos oedi sylweddol wrth ddechrau clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, gan gynnwys clefyd cardiofasgwlaidd, diabetes math 2, canser a chlefyd Alzheimer. Mewn geiriau eraill, mae'r rhai sy'n byw'n hirach yn iachach ac i'r gwrthwyneb [4, 5]. Gan fod, trwy ddiffiniad, yr holl glefydau sy'n ddibynnol ar oedran yn gysylltiedig â heneiddio, mae'r clefydau hyn yn gysylltiedig â'i gilydd. Mewn gwirionedd, mae pobl sy'n heneiddio yn aml yn dioddef o lawer o afiechydon ar yr un pryd: diabetes, atherosglerosis, pwysedd gwaed uchel, dirywiad macwlaidd, ehangu'r prostad a chanser y prostad (mewn dynion) neu ganser y fron (mewn merched), clefyd Alzheimer ac osteoarthritis. Dyna pam na fydd dileu un clefyd (ee, canser) yn ymestyn hyd oes dynol mwyaf yn sylweddol. Ac fel y cyfrifwyd, "byddai datrysiad cyflawn clefyd Alzheimer yn ychwanegu tua 19 diwrnod at ddisgwyliad oes cyfartalog" [6]. Ond os yw cyffur yn oedi neu'n atal pob afiechyd, rhaid i berson fyw'n hirach. Fel arall, beth fyddai achos marwolaeth, pe byddai pob achos yn cael ei oedi? Gan fod hirhoedledd dynol yn cael ei gyfyngu gan farwolaeth o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, rhaid i gyffur gwrth-heneiddio gwirioneddol ohirio clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran. Mewn geiriau eraill, oni bai bod cyffur yn gohirio clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, ni fydd yn ymestyn oes. Ac i'r gwrthwyneb, os yw cyffur yn atal afiechydon sy'n gysylltiedig ag oedran, rhaid iddo ymestyn oes.

Biofarcwr o heneiddio organig

O ystyried bod (a) cynnydd yn y gyfradd marwolaethau yn fesur o heneiddio a (b) bod y gyfradd marwolaethau yn glefydau a bennir gyda'i gilydd, yna gallwn ddod i'r casgliad mai swm yr holl glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran yw'r biomarcwr heneiddio gorau. Nid yw unrhyw un clefyd sy'n gysylltiedig ag oedran yn biofarcwr heneiddio oherwydd, yn ogystal â heneiddio, mae nifer o ffactorau'n cyfrannu at amlder clefyd penodol. Er enghraifft, mae ysmygu yn cynyddu'r risg ar gyfer canser yr ysgyfaint ond nid ar gyfer clefyd Parkinson. Ac eto, mae heneiddio yn ffactor risg ar gyfer y ddau afiechyd. A, hyd yn oed ar gyfer canser yr ysgyfaint, mae heneiddio yn ffactor risg mwy nag ysmygu. Heneiddio yw'r ffactor risg mwyaf ar gyfer pob clefyd sy'n gysylltiedig ag oedran. P'un a oes gan heneiddio a chlefyd fecanwaith cyffredin neu a yw heneiddio'n cynyddu'r bregusrwydd i glefydau, beth bynnag, bydd atal heneiddio yn gohirio clefydau, gan ymestyn hyd oes.

Cyffuriau clefyd-benodol yn erbyn asiantau gwrth-heneiddio

Byddai arafu heneiddio yn gohirio pob clefyd sy'n gysylltiedig ag oedran. Os yw cyffur yn effeithiol yn erbyn un afiechyd penodol yn unig, nid yw cyffur o'r fathwrth heneiddio. Ac nid yw cyffuriau cyfredolwrth heneiddio. Er enghraifft, mae inswlin yn gwneud iawn am ddiabetes. Fodd bynnag, nid yw inswlin yn trin canser. Ac i'r gwrthwyneb gall cemotherapi drin canser ond nid yw'n trin diabetes. Felly nid yw cemotherapi nac inswlin ynwrth heneiddiomoddoldeb. Ar ben hynny, gall inswlin a chemotherapi gyflymu heneiddio.

Metformin

Achos sylfaenol diabetes math II sy'n gysylltiedig ag oedran yw ymwrthedd i inswlin. Nid yw triniaeth inswlin yn 'trin' yr achos, mae'n gwneud iawn am ymwrthedd. Yn wahanol i inswlin, mae metformin, cyffur gwrth-diabetig llafar, yn adfer sensitifrwydd inswlin mewn diabetes math II. Yn rhyfeddol, mae metformin yn lleihau nifer yr achosion o ganser y fron [7, 8]. Hefyd, ystyrir metformin ar gyfer triniaeth canser [9] ac mae'n atal atherosglerosis mewn llygod diabetig [10]. Defnyddir metformin i gymell ofylu mewn cleifion â syndrom ofari polycystig (PCOS). Fe wnaeth chwe mis o driniaeth metformin 1700 mg / d wella ffrwythlondeb menywod PCOS anovulatory [11, 12]. O ystyried effeithiau o'r fath ar anffrwythlondeb, diabetes math II, canser ac atherosglerosis, mae'n gredadwy bod metformin yn arafu heneiddio. Mewn gwirionedd, mae'n ymestyn oes cnofilod [13-15].

Cyfyngiad calorïau

Mae cyfyngiad calorïau (CR) yn ymestyn oes o furum a mwydod i gnofilod ac efallai bodau dynol [16-18]. Os nad oeddem eisoes yn gwybod bod CR yn arafu heneiddio, sut y gallem ganfod hynny ar sail data clinigol yn unig? Mae bwyta bwyd anghyfyngedig yn arwain at ordewdra sy'n gysylltiedig â diabetes, atherosglerosis, thrombosis, gorbwysedd, canser (yn enwedig canser y fron, y prostad a chanser y colon), clefyd coronaidd y galon, strôc, osteoporosis a chlefyd Alzheimer [19-25]. Mewn geiriau eraill, mae bwyta anghyfyngedig mewn bodau dynol (ad libitum mewn cnofilod) yn cyflymu'r rhan fwyaf, os nad y cyfan, o glefydau heneiddio. Felly gallwn ddod i'r casgliad bod CR yn gohirio pob clefyd heneiddio. Mae hyn yn awgrymu bod CR yn ddull gwrth-heneiddio. Ac mae'n hysbys bod CR yn ymestyn oes bron pob organeb o furum i famaliaid.

O gyfyngiad metformin a chalorïau i rapamycin

Mae nifer o ffactorau gan gynnwys inswlin, glwcos, ac asidau amino yn actifadu'r llwybr TOR synhwyro maetholion (targed rapamycin). Pan fydd y llwybr TOR yn cael ei actifadu, mae'n gweithredu trwy S6K i disbyddu'r swbstrad derbynnydd inswlin (IRS1/2), gan achosi ymwrthedd i inswlin (Ffigur 1). Fel y dangosir yn Ffigur 1, mae metformin yn anuniongyrchol (trwy actifadu AMPK) yn atal TOR a thrwy hynny yn adfer sensitifrwydd inswlin [26].

Mae CR yn lleihau lefelau maetholion ac inswlin ac felly'n dad-actifadu TOR (Ffigur 1). Mae'n bosibl bod effeithiau gwrth-heneiddio CR a metformin yn ganlyniad i ataliad y llwybr TOR. Fel CR, mae rapamycin yn lleihau maint celloedd braster a phwysau anifeiliaid. Pan gafodd llygod mawr (15 wythnos oed) naill ai eu trin 1 mg/kg rapamycin 3 gwaith yr wythnos am 12 wythnos, gostyngodd rapamycin eu pwysau. Gostyngwyd diamedr cymedrig adipocyte o 36 µm i 25 µm. Ar ddiwedd yr astudiaeth, pwysau cymedrig y corff yn y llygod mawr a gafodd eu trin â rapamycin oedd 356 g yn lle 507 g, er gwaethaf cymeriant bwyd tebyg [27]. Felly rapamycin dynwared CR. Gall CR hefyd ymestyn oes trwy actifadu sirtuins. Yn ôl pob tebyg, mae sirtuins, AMPK a mTOR wedi'u cysylltu yn y rhwydwaith cyffredin [28].

Mae ataliad genetig o'r llwybr TOR yn arafu heneiddio mewn organebau amrywiol, gan gynnwys burum, mwydod, pryfed, a llygod [29-33]. Os yw ataliad genetig y llwybr TOR yn arafu heneiddio, yna rapamycin, cyffur sy'n

Ffigur 1. Llwybr signalau mewngellol TOR. Mae maetholion, GF (ffactorau twf) ac inswlin yn actifadu'r llwybr TOR, sy'n ymwneud â heneiddio a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran. Mae ffactorau genetig a ffactorau amgylcheddol eraill (ee, ysmygu) yn cyfrannu at glefydau penodol sy'n gysylltiedig ag oedran. Mae tri dull gwrth-heneiddio posibl (metformin, cyfyngiad calorïau a rapamycin) i gyd yn atal y llwybr TOR.

yn atal TOR, rhaid iddo arafu heneiddio hefyd. Unwaith y caiff ei ddefnyddio ar gyfer unrhyw arwydd, hyd yn oed nad yw'n gysylltiedig â chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran (fel trawsblannu arennau, er enghraifft), awrth heneiddiodylai cyffuriau arafu clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran fel canser, osteoporosis ac atherosglerosis. Mae Rapamycin eisoes yn cael ei ddefnyddio mewn cleifion trawsblaniad arennol.

Dadansoddiad ôl-weithredol o'r defnydd clinigol o rapamycin

Mae Rapamycin wedi cael ei ddefnyddio mewn cleifion trawsblannu arennol ers sawl blwyddyn. Gan fod rapamycin yn cael ei ystyried yn gyffur gwrthimiwnedd (nid fel cyffur gwrthimiwneddwrth heneiddiocyffur) y disgwyl oedd y byddai'n achosi canser.

Yn annisgwyl, daeth yn amlwg bod rapamycin yn atal canser, a hyd yn oed wedi gwella canser a oedd yn bodoli eisoes a sarcoma Kaposi mewn cleifion trawsblaniad arennol [34-44]. Ar ben hynny, mae temsirolimus, analog o rapamycin, wedi'i gymeradwyo'n ddiweddar ar gyfer therapi canser [45]. Hefyd, roedd everolimus, atalydd TOR, wedi gohirio datblygiad tiwmor yn sylweddol mewn llygod trawsgenig sy'n datblygu carcinomas ofarïaidd yn ddigymell [46]. A fyddai atalyddion TOR yn ymestyn hyd oes llygod trawsgenig? Gan fod rapamycin yn gohirio canser, rhaid iddo ymestyn oes llygod sy'n dueddol o ganser, a fyddai fel arall yn marw o ganser. Wrth gwrs, mae bodau dynol yn marw o amrywiaeth o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, nid o un clefyd yn unig. Er mwyn ymestyn rhychwant oes yn ddramatig, rhaid i rapamycin ohirio'r rhan fwyaf ohonynt.

Mewn cleifion trawsblaniad arennol, mae rapamycin yn cynyddu lipoproteinau gwaed [47]. Ystyrir bod hyn yn sgîl-effaith negyddol. Eto i gyd, mae hyn yn deillio o symud braster o'r meinwe braster (lipolysis) [48, 49]. Dyma'n union beth sy'n digwydd yn ystod newyn neu gyfyngiad calorïau (CR). Ac mae CR yn ymestyn oes. Ar ben hynny, mae rapamycin yn lleihau cronni colesterol yn y wal arterial [50, 51]. Felly, mae lipolysis meinwe braster a gostyngiad yn y nifer sy'n cymryd colesterol gan feinweoedd yn cyfrannu at lefelau uchel o lipidau yn y gwaed (Ffigur 2). Er gwaethaf hypercholesterolemia, mae rapamycin yn atal atherosglerosis mewn anifeiliaid [52]. Mewn modelau anifeiliaid, mae gweinyddu rapamycin yn systemig yn lleihau tewychu neointimol ac yn arafu dilyniant atherosglerosis mewn llygod â diffyg apoE gyda lefelau uchel o golesterol [53-55]. Mewn cleifion ag atherosglerosis coronaidd, mae rapamycin llafar yn atal ail-stenosis ar ôl mewnblannu stentiau metel [56]. Fel adroddiad achos, disgrifiwyd bod trosi i everolimus (analog o rapamycin) wedi arwain at ostyngiad mewn pwysedd gwaed [57]. Mewn cleifion trawsblaniad aren, 2 flynedd ar ôl trawsblannu, roedd mynegai màs y corff yn sylweddol is yn y fraich driniaeth yn seiliedig ar rapamycin o'i gymharu â cyclosporine [27].

Ffigur 2. Ail-ddehongli sgil-effaith hyperlipidemig rapamycin. Mae Rapamycin yn actifadu lipas meinwe adipose, gan felly symud lipidau o'r meinwe braster (lipolysis). Yr effaith hon

yn dynwared newyn. Hefyd, mae rapamycin yn atal lipoprotein lipas gan atal defnydd lipidau gan y meinwe braster a rhwystro cymeriant lipid gan y wal rhydwelïol. Mae hyn yn arwain at gynnydd mewn lipidau gwaed.

Arwyddion lluosog ar gyfer un cyffur

Os nodir bod cyffur yn trin y rhan fwyaf o afiechydon sy'n gysylltiedig ag oedran, yna gellir diffinio'r cyffur hwn fel cyffur gwrth-heneiddio. Y tebygolrwydd y bydd rhywun nad yw'nwrth heneiddiobyddai gan gyffuriau weithgareddau annibynnol yn erbyn pob afiechyd yn hynod o isel.

Cymeradwyir analogau Rapamycin i drin rhai canserau [45]. Yn seiliedig ar ddata preclinical, mae rapamycin wedi'i ystyried mewn patholegau fel gordewdra [58], atherosglerosis [53-55], hypertroffedd cardiaidd [59-64], ymlediad aortig [65], osteoporosis [66-68 ], ffibrosis organ (afu, arennol, ffibrosis cardiaidd) [64, 69, 70-75], niwroddirywiad [76, 77], clefyd Alzheimer [78, 79], clefyd Parkinson [{58], psoriasis [80], creithiau croen a keloidau [83], sglerosis ymledol [84], arthritis [85, 86], a hypertroffedd arennol mewn diabetes [87].

A all rapamycin gynyddu rhychwant bywyd dynol?

Mewn egwyddor, gallai effaith ymestyn bywyd cyffur gwrth-heneiddio gael ei gyfyngu gan sgîl-effeithiau. Er bod gweinyddiaeth gronig o rapamycin yn gysylltiedig â rhai effeithiau annymunol mewn cleifion trawsblaniad (gweler am gyfeiriadau [88]), gellir eu hosgoi trwy roi rapamycin mewn corbys (er enghraifft, unwaith yr wythnos). Er enghraifft, mae rhoi rapamycin yn gronig yn amharu ar wella clwyfau. Mewn egwyddor, gallai triniaeth curiad y galon adnewyddu celloedd gwella clwyfau [88]. Mae dos sengl o rapamycin yn gwrthdroi ymwrthedd inswlin, tra gall rhoi rapamycin cronig waddodi diabetes mewn rhai amodau. Bydd angen treialon clinigol i bennu manteision triniaeth curiad y galon â rapamycin. Fel arall, gellir cyfuno rapamycin â chyffuriau 'cyflenwol'. Felly, gall hyperlipidemia a achosir gan rapamycin ddirywio ymwrthedd inswlin. Eto i gyd, gall hyperlipidemia a achosir gan rapamycin gael ei reoli gan gyffuriau gostwng lipidau. Gall cyfuniad o rapamycin a resveratrol fod yn arbennig o ddiddorol.

Resveratrol

Mae Resveratrol, actifydd SIRT1 mewn mamaliaid, yn ymestyn oes rhywogaethau amrywiol. [89, 90] Dangoswyd bod Resveratrol yn atal canser, atherosglerosis, niwro-ddirywiad ac ymwrthedd i inswlin (diabetes math II) [10, 91-100]. Mae Resveratrol hefyd yn atal llwybr PI- 3K/mTOR/S6K [101-105] yn anuniongyrchol. Gallai SIRT1 a mTOR fod yn aelodau o'r un rhwydwaith sirtuin/TOR. Mae'r cysylltiad rhwng TOR a sirtuins wedi'i awgrymu [28]. Mae'n debygol y bydd TOR (llwybr pro-heneiddio) a sirtuins (wrth heneiddiollwybr) gelyniaethu ei gilydd [106]. Fodd bynnag, mae ataliad y llwybr TOR gan resveratrol yn digwydd mewn crynodiadau bron-wenwynig [107].

Gall gallu resveratrol i ymestyn hyd oes gael ei gyfyngu gan ei wenwyndra ar ddognau uchel oherwydd effeithiau nad ydynt yn cyrraedd y targed. Felly, mae ysgogwyr mwy dewisol SIRT1 yn cael treialon clinigol [3]. Yn bwysig, bydd y cyffuriau hyn yn cael eu datblygu i drin clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran fel diabetes math 2 [3]. Dyma'r unig strategaeth bosibl i gyffur fynd i mewn i'r clinig. Ond dyma agwedd ychwanegol: dyma'r unig ffordd ymarferol o sut ywrth heneiddiogellir gwerthuso effaith hefyd. Unwaith y caiff ei ddefnyddio ar gyfer trin diabetes, gallai actifyddion sirtuin ohirio clefydau'r galon, canser, niwroddirywiad a chlefydau eraill sy'n gysylltiedig ag oedran yn yr un cleifion. Ac mae'n rhaid i oedi pob afiechyd ymestyn hyd oes, a thrwy hynny ddilysu cyffur felwrth heneiddio.

Casgliad

Tybiwyd yn flaenorol fod Mrwrth heneiddiodylid profi cyffuriau mewn unigolion iach. Yn eironig, y biomarcwr gorau o heneiddio yw achosion o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran. A dyma sutwrth heneiddiogellir dilysu cyffuriau yn y clinig (drwy ddangos bod tybiaethwrth heneiddiogall y cyffur atal neu ohirio dyfodiad pob clefyd sy'n gysylltiedig ag oedran). Yna gellid cymeradwyo cyffuriau o'r fath ar gyfer atal unrhyw glefyd penodol sy'n gysylltiedig ag oedran mewn unigolion iach. Felly, dylid cyflwyno cyffuriau gwrth-heneiddio posibl i'r treialon clinigol ar gyfer therapi clefyd penodol ond eu cymeradwyo yn y pen draw ar gyfer atal pob clefyd sy'n gysylltiedig ag oedran mewn unigolion iach. Ac mae hyn yn gyfystyr â chymeradwyaeth cyffur felwrth heneiddio.

DIOLCHIADAU

Ni ariannwyd y gwaith hwn gan unrhyw ffynonellau. Mae'r awdur yn un o sylfaenwyr Oncotarget ond nid yw'n cael ei gyflogi gan y cwmni ac nid yw'n datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.