Athreiddedd Fasgwlaidd: Llwybrau Rheoleiddio a Rôl mewn Clefydau Arennau

Am fwy o wybodaeth. cyswllttina.xiang@wecistanche.com

Haniaethol

Cefndir: Athreiddedd fasgwlaidd(VP) yn agwedd sylfaenol ar fioleg fasgwlaidd. Mae nifer cynyddol o astudiaethau wedi datgelu bod llawer o lwybrau signalau yn llywodraethu VP mewn amodau ffisiolegol a phathoffisiolegol. At hynny, mae tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg yn nodi newid VP fel ffactor pathogenig canologanaf acíwt i'r arennau, clefyd cronig yn yr arennau, clefyd yr arennau diabetig, a chlefydau proteinwrig eraill. Felly, mae canfod y cysylltiadau rhwng y llwybrau hyn ac achoseg clefyd yr arennau yn dasg bwysig gan y gallai gwybodaeth o'r fath sbarduno datblygiad dulliau therapiwtig neu feddygol ataliol newydd. Yn hyn o beth, mae'r drafodaeth sy'n crynhoi llwybrau rheoleiddio VP a'u cysylltu â chlefydau'r arennau yn gyfiawn iawn.

Crynodeb: Mae prif lwybrau rheoleiddio VP yn cynnwys ffactorau angiogenig gan gynnwys ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd/VEGFR, angiopoietin/Tie, a semafforin/niwropilin dosbarth 3 a ffactorau llidiol gan gynnwys histamin, ffactor sy'n ysgogi platennau, ac afradu leukocyte. Mae'r llwybrau hyn yn gweithredu'n bennaf ar cadherin endothelaidd fasgwlaidd i fodiwleiddio cyffyrdd ymlynwyr celloedd endothelaidd (ECs), gan ychwanegu at VP trwy'r llwybr paracellog. Mae VP uchel mewn afiechydon arennau amrywiol yn cynnwys apoptosis EC, ffactorau rheoleiddio anghydbwysedd, a llawer o ddigwyddiadau pathoffisiolegol eraill, sydd yn eu tro yn gwaethygu anhwylderau strwythurol a swyddogaethol arennol. Mae mesurau sy'n gwella VP yn lleddfu'r aren afiach yn effeithiol o ran anaf i feinwe, camweithrediad endothelaidd, swyddogaeth yr arennau, a prognosis hirdymor.

Negeseuon Allweddol: (1) Mae ffactorau angiogenig, ffactorau llidiol, a moleciwlau adlyniad yn cynrychioli prif lwybrau sy'n rheoleiddio VP. (2) Mae gormesuredd fasgwlaidd yn cysylltu prosesau pathoffisiolegol amrywiol ac yn chwarae rolau niweidiol mewn clefydau arennau lluosog. 2021 S. Karger AG, Basel

Geiriau allweddol: Athreiddedd fasgwlaidd · Cadherin endothelaidd fasgwlaidd · Anaf aciwt i'r arennau · Clefyd cronig yn yr arennau · Clefyd yr arennau diabetig

Cliciwch yma i ddysgu ar gyfer beth mae cistanche yn cael ei ddefnyddio

Rhagymadrodd

Ar gyfer fertebratau, mae'r system fasgwlaidd yn chwarae rhan anhepgor wrth storio gwaed, maethu meinweoedd ag ocsigen a maetholion, cludo metabolion, a chynnig pyrth i'r system imiwnedd. Er mwyn cyflawni'r cenadaethau hyn, mae'n darparu rhyngwynebau digonol a athreiddedd digonol ar gyfer cyfnewid deunydd rhwng y cylchrediad a meinweoedd gwahanol [1].

Yn gyffredinol, diffinnir athreiddedd fasgwlaidd (VP) fel gallu pibellau gwaed i reoli symudiad deugyfeiriadol moleciwlau a chelloedd imiwn gydag ystod benodol o faint ac i gyfyngu ar afradu moleciwlau mwy. O dan amodau ffisiolegol, moleciwlau<40 kda="" can="" pass="" through="" mature="" vessels,="" whereas="" larger="" proteins,="" such="" as="" albumin="" (66="" kda)="" and="" transferrin(80="" kda),="" are="" retained.="" however,="" under="" pathophysiological="" conditions,="" for="" instance,="" inflammation,="" and="" allergy,="" even="" molecules="" of2,000="" kda="" may="" extravasate.="" in="" addition="" to="" size="" and="" physiological="" status,="" vp="" is="" also="" affected="" by="" the="" type="" of="" microvessels="" involved="" (venules="" or="" capillaries),="" other="" characteristics="" of="" the="" molecule(shape,="" charge,="" and="" hydrophilicity),="" and="" the="" histological="" pathway(transcellular,="" paracellular,="" or="" via="">

Mae fasgwleiddiad yr arennau yn unigryw a chymhleth: mae'r rhydweli arennol yn mynd i mewn i'r aren yn yr hilum arennol a changhennau pellach i mewn i'r rhydwelïau rhynglobaidd a chylchol sydd yn y pen draw yn ffurfio'r capilarïau glomerwlaidd a'r capilarïau ôl-glomerwlaidd. Mae'r fasgwleiddiad penodol hwn yn sicrhau swyddogaeth yr aren o uwch-hidlo gwaed, cynhyrchu wrin, a chynnal a chadw'r hylif, yr electrolyte, a'r ecwilibriwm asid-bas [3]. Fel un o nodweddion hanfodol fasgwlaidd yr arennau, mae VP capilarïau glomerwlaidd ac ôl-glomerwlaidd yn chwarae rhan hanfodol yn homeostasis yr arennau. Mae athreiddedd glomerwlaidd y rhwystr hidlo yn pennu'r mathau o foleciwlau i'w hidlo o serwm i gapsiwl Bowman. Ar ben hynny, mae VP y capilarïau ôl-glomerwlaidd, gan gynnwys y rhwydwaith capilarïau peritubwlar a'r vasa recta, yn hanfodol ar gyfer adamsugniad uwch-hidlo a chynnal graddiant osmotig medullary [4].

Mae cysylltiad agos rhwng newid VP a gwahanol glefydau'r arennau. Mewn anaf acíwt i'r arennau (AKI), gor-athreiddedd capilari - mae'n cyfrannu at hypoperfusion microfasgwlaidd, oedema, hypocsia, a llid, gan waethygu anaf meinwe a chamweithrediad ymhellach [5]. Mae newidiadau i athreiddedd systemig a glomerwlaidd yn gysylltiedig ag albwminwria ac oedema mewn clefydau proteinwrig lluosog megis clefyd yr arennau diabetig (DKD), syndrom nephrotic idiopathig (INS), a gorbwysedd [6-8]. Ar gyfer clefyd cronig yn yr arennau (CKD), yn enwedig clefyd arennol cyfnod olaf (ESRD), nodwyd gollyngiadau microfasgwlaidd ynghyd â ffacsiwn prin capilari a ffibrosis tubulointerstitial mewn anifeiliaid a chleifion, sy'n gysylltiedig â phrognosis gwael [9,10].

O ystyried rôl ganolog VP mewn homeostasis arennau o dan amodau ffisiolegol a phatholegol, mae angen ymchwilio ymhellach i'w fecanwaith rheoleiddio a'i berthynas â chlefydau'r arennau. Bydd yr adolygiad hwn yn trafod cynnydd ymchwil cyfredol rheoleiddio VP trwy lwybrau signalau mawr, newid VP mewn amrywiol glefydau arennau, eu cydberthynas, a chyfieithiad o fecanweithiau moleciwlaidd o'r fath i ymarfer preclinical a chlinigol. Crynhoir elfennau a llwybrau VP mewn capilarïau arennol yn Ffigur 1.

Ffig.1.Gwelyau capilari arennol a llwybrau athreiddedd. Crynodeb sgematig o elfennau a llwybrau VP mewn capilarïau arennol. Mae gan yr aren 2 fath o welyau capilari, y capilari glomerwlaidd a'r capilari ôl-glomerwlaidd (capilari peritubwl), sydd ag elfennau gwahanol sy'n effeithio ar eu athreiddedd. Mae'r ddau ohonyn nhw'n glycocalycs arwyneb endothelaidd newydd sbon a monolayer EC ar gyfer y llwybr trawsgellog, cyffyrdd CE (TJs ac AJs) ar gyfer y llwybr paragellog, fenestrae EC (mae gan fenestrae capilari peritubwlaidd ddiaffram tenau), pericytes (celloedd mesangial fel pericytes glomerwlaidd), a philen islawr (GBM). Ar ben hynny, mae'r rhwystr athreiddedd glomerwlaidd yn cynnwys y podocytes gyda'r diaffram hollt rhwng eu prosesau traed. VP, athreiddedd fasgwlaidd; EC, cell endothelaidd; TJs, cyffyrdd tynn; AJs, yn glynu wrth gyffyrdd; GBM, pilen islawr glomerwlaidd.

Rheoleiddio VP

Llwybr Signalau VEGF/VEGFR

I ddechrau, enwyd ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF) yn ffactor athreiddedd fasgwlaidd, gan nodi ei rôl allweddol mewn rheoleiddio athreiddedd. Mae aelodau teulu VEGF yn cynnwys VEGF-A i VEGF-E a ffactorau twf brych, sy'n gweithredu trwy eu derbynyddion VEGFR1, VEGFR2, a VEGFR3 a chyd-dderbynyddion niwropilin-1 (NRP1)a niwropilin{8}}(NRP2) [11].

VEGF-A/VEGFR2 gyda'r cyd-derbynnydd NRPl yw'r prif lwybr i fodiwleiddio angiogenesis a VP [11]. Yn yr aren, cynhyrchir VEGF yn bennaf gan podocytes a chelloedd epithelial tiwbaidd, a mynegir VEGFR2 ar gelloedd endothelaidd (ECs), lle mae'n ffurfio cyfadeilad mechanosensory gyda cadherin endothelaidd fasgwlaidd (VE-cadherin), y prif brotein gludiog ar gyffyrdd ymlynwyr (AJs). Mae ysgogiad VEGF yn sbarduno ffosfforyleiddiad VEGFR2 yn tyrosine Y949 sy'n clymu'r addasydd cell-T-benodol, gan ysgogi ymhellach Src/ i lawr yr afon Signal Vav2/Race/PAK1, gan arwain at ffosfforyleiddiad VE-cadherin yn Y658 a Y685 ac yna endocytosis ac yna diraddio neu ailgylchu, gan ychwanegu at VP [12, 13]. Safle ffosfforyleiddiad VEGFR2 arall sy'n gyfrifol am VP yw Y1173, a all, trwy fflwcs calsiwm sy'n ddibynnol ar PLC o synthase ocsid nitrig endothelaidd (eNOS) a achosir gan lwybr PI3K/Akt ffosfforyleiddiad yn serine S1177, ac eNOS preifat i gynhyrchu NO [12]. Mae NO yn cymell faswilediad a chynnydd mewn llif gwaed lleol, gan arwain at newid straen cneifio i fodiwleiddio ffosfforyleiddiad VE-cadherin a newid pwysedd hydrostatig i hyrwyddo afradu cydrannau mewnfasgwlaidd [14,15]. Ar ben hynny, mae NOmedi-ates S-nitrosylation of -catenin yn Cys619, gan hyrwyddo ei ddaduniad o VE-cadherin a dadosod AJs[16]. Hefyd, gall llwybr VEGF/VEGFR2 gyfryngu VP trwy darfu ar gyffyrdd tynn (TJs)[17].

Yn ddiddorol, ystyriwyd yn flaenorol bod VEGFR3withtheco-receptorNRP2 yn rheoli lymphangiogenesis, ond gall VEGFR3 hefyd fodiwleiddio VP trwy atal mynegiant VEGFR2 a gweithgaredd llwybr VEGF / VEGFR2 mewn ECs tawel, angiogenig [18]. Mae ffenomen o'r fath yn awgrymu'r rhyngweithio rhwng VEGFRs ac yn pwysleisio eu heffaith synthetig wrth ganolbwyntio ar unrhyw un o'r llwybrau hyn, er bod y VEGFRs yn cyflwyno affinedd anghyson ar gyfer gwahanol ligandau. Mae'n werth nodi, mae'r data a drafodir uchod yn cael ei gynhyrchu trwy ddefnyddio modelau murine [12-18] ac ECs wedi'u meithrin in vitro, gan gynnwys llinellau EC dynol [14,15,17] a llygoden [14-16,18], a all nid yn berffaith yn adlewyrchu'r broses trawsgludo signalau yn y corff dynol. At hynny, dylid pwysleisio bod mewnoli VE-cadherin fel llwybr cyffredin VP a achosir gan VEGF yn arwain at darfu ar AJs ac yn olaf yn cyfryngu VP trwy'r llwybr paracellog.

Angst/Tie a VE-PTP

Mae angiopoietinau (Angpts) yn ffactorau twf cyfrinachol sy'n rheoleiddio angiogenesis a llid trwy'r derbynnydd endothelaidd tyrosine kinase Tie. Mae Angel ac Angpt2 yn ymddwyn yn elyniaethus mewn modiwleiddio VP: mae Angptl yn cael ei fynegi'n gyfansoddiadol mewn rhai nad ydynt yn ECs, mae'n ffosfforyleiddio Tie2 ar ECs, yn hyrwyddo ei ailddosbarthu, ac yn ennyn ymhellach y llwybr Rapl/Race i ddadactifadu ffosfforyleiddiad cadwyn golau myosin ar lwybr RhoA/ROCK, aildrefnu VE-cadherin, a gollyngiadau fasgwlaidd [19,20]. I'r gwrthwyneb, mae mynegiant Angpt2 gan ECs fel arfer yn cael ei reoli ar lefelau isel ond yn cael ei uwchreoleiddio o dan amodau patholegol ac yn rhwymo'n gystadleuol i Tie2 i'w anactifadu [20]. Hefyd, mae Angpt2 yn lleihau mynegiant claudin-5 mewn TJs, yn cynyddu mynegiant caveolin-1 i gefnogi'r llwybr trawsgellog, ac yn ysgogi datodiad pericyte a mudo i gyfryngu VP [21]. Gall mecanwaith posibl arall o VP a achosir gan Angpt olygu difrod i'r glycocalyx arwyneb endothelaidd sy'n bwysig i gamweithrediad endothelaidd, gan fod treial clinigol yn awgrymu y gallai Angpt2 cynyddol gyfryngu'r cysylltiad rhwng anaf lipoprotein-colesterol dwysedd isel ac glycocalyx wedi'i farcio gan y biomarker syndecan-l mewn cleifion â syndrom nephrotic [22]. Mae Tiel yn llai nodweddiadol na Tie2, a allai ryngweithio'n uniongyrchol â Tie2 i reoleiddio'r llwybr Angpt / Tie2, ac mae ei ddileu yn tynhau'r AJs trwy ddadreoleiddio mynegiant VE-cadherin [23].

Mae protein endothelaidd fasgwlaidd tyrosine phosphatase (VE-PTP) yn ffosffatase endothelaidd-benodol sy'n gysylltiedig â VE-cadherin a Tie2, ac mae'n sefydlogi VE-cadherin yn yr endotheliwm tawel trwy atal actifadu RhoA wedi'i gyfryngu gan GEF-H ac mewn yr endotheliwm wedi'i actifadu trwy ddadffosfforyleiddio VE-cadherin yn Y658/Y685 [24]. Yn ddadleuol, gallai chwarae rolau deuol yn yr endotheliwm heriedig, lle mae ei ataliad yn actifadu Tie2 i sefydlogi AJs. Fodd bynnag, yn absenoldeb Tie2, mae ataliad VE-PTP yn ychwanegu at VP, yn gyson â'i effaith ar ddadffosfforyleiddiad VE-cadherin [19,24] . Ar ben hynny, mae VE-PTP yn dephosphorylates VEGFR2 mewn modd dibynnol Ang1/Tie{2-, sy'n atal ffosfforyleiddiad VE-cadherin [25]. AJs [26]. I gloi, mae VE-PTP yn rheoleiddio VP trwy ei gamau cyfunol ar ddadffosfforyleiddiad VE-cadherin, ataliad Tie2, a rheoliad VEGFR2. Gallai targedu VEGF, Angpt2, a VE-PTP ar yr un pryd fod yn addawol strategaethau therapiwtig ar gyfer microangiopathi [27].

Yn debyg i astudiaethau ymchwil ar VEGF, ceir y data hyn yn bennaf o fodelau llygoden [19-21,23,27], llinellau EC dynol [19,21,23,27], a llinellau CE llygoden [21, { {9}}], yn dangos effeithiau'r signal Angpt/Tie trwy'r llwybrau trawsgellog [21] a pharagellog [19,20,24,25]. Mae'r treial clinigol [22] yn darparu tystiolaeth o sut mae Angpt2 yn modiwleiddio VP trwy ddifrod glycocalyx mewn cleifion, ac mae angen mwy o astudiaethau clinigol i ychwanegu at ddibynadwyedd y casgliadau cyfredol.

Dosbarth 3 Semaphorin a NRP1

Mae semafforinau Dosbarth 3 yn foleciwlau hydawdd wedi'u secretu a nodwyd i ddechrau fel proteinau arweiniad echelinol. Mae NPL yn dderbynnydd wedi'i angori â philen ar gyfer semafforinau dosbarth 3 mewn fertebratau, a all rwymo VEGF yn anghystadleuol a sbarduno llwybrau cyfatebol i lawr yr afon [28].

Gall NRP1 fel cyd-dderbynnydd VEGF / VEGFR2 ychwanegu at affinedd derbynnydd ligand a chymryd rhan mewn trawsyrru signal [11,28]. Ar ben hynny, gall NRP1 a VEGFR2 naill ai gyfryngu VP yn annibynnol ar ei gilydd [29]. Er enghraifft, mae llwybr SEMA3A / NRPl yn atal gweithgaredd PP2A trwy'r signal Src / Set sy'n arwain at ffosfforyleiddiad VE-cadherin yn serine S665 a mewnoli neu'n sbarduno'r llwybr PI3K / Akt [30, 31]. Hefyd, gall SEMA3A ryngweithio â'r cyfadeilad VEGFR1 / NRP2 i gael actifadu Mical2, anhrefn F-actin, ac aflonyddwch cytosol-Eton [32]. At hynny, nododd ein hymchwiliad SEMA3Cas fel ffactor pro-athraidd sy'n cyfrannu at anaf i feinwe yn ystod AKI. O ddiddordeb, mae SEMA3A yn wrth-angiogenig ac i ryw raddau yn antagonizes VEGF-A, tra mae'n hyrwyddo VP [31]; Mae swyddogaethau SEMA3C yn debyg i VEGF, gan ei fod yn hyrwyddo angiogenesis a VP mewn llygod (Cai A et al, data wrth adolygu). Mae'r canlyniadau hyn yn dangos y gall llwybr SEMA3A (SEMA3C) / NRP1 gymryd rhan mewn amrywiol glefydau trwy fodiwleiddio VP, sy'n cynnwys nid yn unig y llwybr ei hun ond hefyd ei ryngweithio â VEGFR. O ran therapi posibl, efallai y byddwn yn atal yn benodol safle rhwymo semafforin dosbarth 3 ar NRP1 i rwystro'r ymateb athreiddedd, tra bod rhwymiad VEGF yn gadael yn gyfan i gynnal amlhau a goroesiad y CE.

Gyda'i gilydd, ffynhonnell y data hyn yw'r cyfuniad o arbrofion in vivo gan ddefnyddio modelau murine [28-32] a diwylliant celloedd in vitro gan ddefnyddio llinellau EC dynol [29-31] neu linellau murine [32]. Awgrymir bod semafforinau dosbarth 3 yn rhwymo i NRP1 i gymell VP trwy'r llwybr paragellog, ond mae angen ymchwilio ymhellach i sut i'w drosi'n ymarfer clinigol.

Ffactorau Llidiol ac Elifiad Leukocyte Mae gor-athreiddedd fasgwlaidd a achosir gan ffactorau llidiol amrywiol yn chwarae rhan hanfodol mewn llid ac anaffylacsis. Mae gan histamin, sy'n ffactor llidiol amlwg, 4 derbynnydd cypledig protein G cytras, sydd wedi'i ddynodi'n HIR i H4R. Mae histamin yn cynyddu VP trwy HIR, y gellir ei actifadu hefyd gan y ffactor sy'n actifadu platennau (PAF). Mae actifadu H1R yn hyrwyddo symud calsiwm trwy gyfrwng PLC a'r llwybr RhoA / ROCK, sydd gyda'i gilydd yn cymell ffosfforyleiddiad cadwyn golau myosin ac ailddosbarthu VE-cadherin, ac yna ffurfio bylchau [33]. Heblaw am y llwybr eNOS a grybwyllwyd uchod, sy'n cynnwys newidiadau hemodynamig a S-nitrosylation a achosir gan NO-catenin, p120, a VE-cadherin, yn cynrychioli mecanwaith pro-athraidd mawr arall o'r ffactorau llidiol hyn [34, 35]. Yn ogystal, mae TNF-a, sytocin pro-llidiol enwog arall, yn hyrwyddo athreiddedd yn gryf trwy sbarduno'r signal RhoA / ROCK, gan actifadu'r llwybr Rac / ROS i ddatgysylltu VE-PTP o VE-cadherin, a modiwleiddio moleciwlau TJ, gan gynnwys ZO{ {21}}, occludin, a claudin [36, 37].

Mae cysylltiad agos rhwng allfasiad leukocyte, digwyddiad allweddol mewn llid, a VP trwy VE-cadherin, gan fod gwrth-athreiddedd trwy gyfadeilad VE-cadherin-a-catenin wedi lleihau ymdreiddiad leukocyte yn gryf mewn meinweoedd penodol heb effeithio ar signal VEGFR2, VE-PTP cymdeithasiad, neu sefydliad cytosgerbydol [13, 38]. Yn ddiddorol, mae afradu VP a leukocyte yn cael eu rheoleiddio gan wahanol dyrosinau o VE-cadherin, gan fod ffosfforyleiddiad yn Y685 yn galluogi VP a leukocyte, dephosphorylates Y731 i extravasate [39]. Er gwaethaf swyddogaethau VE-PTP yn ddetholus ar Y685, mae'n hanfodol mewn trawsfudiad leukocyte oherwydd bod ysgogiad VEGF neu rwymo lymffocyt i foleciwl adlyniad celloedd fasgwlaidd-1 yn actifadu'r llwybr Race/NOX/ROS/Pyk2 sy'n cyfryngu datodiad VE-PTP o VE-cadherin, sy'n ofynnol ar gyfer diapedesis VP a leukocyte in vivo [26]. Ar ben hynny, mae ffosfforyleiddiad VE-cadherin Y685 yn cefnogi trylediad chemokine o'r tovascularlumen interstitium llidus, a thrwy hynny hyrwyddo mudo traws-endothelial gwrthdro o neutrophils actifedig i achosi difrod organau o bell [40].

Mae'r astudiaethau ymchwil preclinical hyn ar cytocinau a chelloedd llidiol i gyd yn seiliedig ar fodelau murine [33-40], gyda chymorth llinellau EC dynol [33,35,38,39] neu gelloedd cynradd ynysig [36, 39]. Gyda'i gilydd, mae'r ffactorau llidiol hyn yn rhannu nifer o fecanweithiau cyffredin nid yn unig eu hunain ond hefyd ffactorau angiogenig, ac mae'n ymddangos bod addasu VE-cadherin i hwyluso'r llwybr paracellog yn chwarae rolau canolog. Mae’r llwybrau sy’n rheoleiddio VP wedi’u crynhoi yn Ffigur 2.

Ffig.2.Llwybrau signalau mawr yn rheoleiddio VP. Mae'r llwybrau hyn yn ymwneud yn bennaf â'r llwybr signalau angiogenig (VEGF/VEGFR2, Angpt/Tie2, a SEMA3A/NRP1) a'r llwybr signalau llidiol (histamine/HIR, PAF/PAFR, TNF-a/TNFR, a leukocyte/VCAM{{6} }). Waeth beth fo'r union broses o drosglwyddo signal, maent yn modiwleiddio'r swbstrad cyffredin, VE-cadherin, yn yr AJ. Mae ffosfforyleiddiad VE-cadherin yn Y658, Y685, a S665 yn arwain at fewnoli ac yna diraddio neu ailgylchu, a thrwy hynny gynyddu VP. Mae VE-PTP yn atal ffosfforyleiddiad VE-cadherin a VEGFR2 i sefydlogi cyffyrdd endothelaidd; felly, mae ei ddaduniad o VE-cadherin yn cynyddu VP.S-nitrosyl-action o VE-cadherin, -catenin, ac mae pl20 yn cyfryngu tarfu ar endocytosis AJs a VE-cadherin. Mae ffosfforyleiddiad MLC, y ffibr straen, yn hyrwyddo ad-drefnu ac ailddosbarthu VE-cadherin i agor y cyswllt endothelaidd. Dephosphorylates leukocyte VE-cadherin Y731 i gymell afradu. Mae VP hefyd yn cael ei fodiwleiddio gan TJs, mynegiant caveolin-l (cludiant trawsgellog), datodiad pericyte, a ffactorau haemodynamig. VP, athreiddedd fasgwlaidd; VE-cadherin, cadherin endothelaidd fasgwlaidd; AJ, cyffordd ymlynol; VE-PTP, protein endothelaidd fasgwlaidd tyro-sine phosphatase; MLC, cadwyn golau myosin; TJs, cyffyrdd tynn; IS, sylffad indoxyl; EC, cell endothelaidd.