ZBP1-Necroptosis Cyfryngol: Mecanweithiau A Goblygiadau Therapiwtig
Dec 20, 2023
Crynodeb:Mae marwolaeth celloedd yn broses pathoffisiolegol sylfaenol mewn clefyd dynol. Mae darganfod necroptosis, math o necrosis wedi'i reoleiddio sy'n cael ei achosi gan actifadu derbynyddion marwolaeth a ffurfio necrosom, yn ddatblygiad mawr ym maes marwolaeth celloedd yn y degawd diwethaf. Mae protein sy'n rhwymo Z-DNA (ZBP1) yn brotein sy'n ysgogi interferon (IFN), a adroddwyd i ddechrau fel synhwyrydd DNA llinyn dwbl (dsDNA), sy'n achosi ymateb llidiol cynhenid. Yn ddiweddar, nodwyd ZBP1 fel synhwyrydd pwysig o necroptosis yn ystod haint firws. Mae'n cysylltu asid niwclëig firaol a phrotein sy'n rhyngweithio â derbynyddion kinase 3 (RIPK3) trwy ddau barth ac yn ysgogi ffurfio necrosom. Mae astudiaethau diweddar hefyd wedi nodi bod ZBP1 yn achosi necroptosis mewn heintiau anfeirysol ac yn cyfryngu trawsgludiad signal necrotig trwy fecanwaith unigryw. Mae'r adolygiad hwn yn tynnu sylw at ddarganfyddiad ZBP1 a'i ganfyddiadau newydd mewn necroptosis ac yn rhoi cipolwg ar ei rôl hanfodol yn y groes-siarad rhwng gwahanol fathau o farwolaethau celloedd, a allai gynrychioli opsiwn therapiwtig newydd.
system imiwnedd sy'n cynyddu planhigion cistanche
Geiriau allweddol: ZBP1; PANoptosis; pyroptosis; apoptosis; necroptosis
1. Rhagymadrodd
Mae marwolaeth celloedd yn broses pathoffisiolegol sylfaenol mewn amrywiol glefydau. Yn ôl y math o broses farwolaeth, gellir rhannu marwolaeth celloedd yn ddau brif grŵp: marwolaeth celloedd wedi'i raglennu (PCD), proses marwolaeth gellog fanwl gywir a reolir yn enetig, a heb fod yn PCD, a elwir hefyd yn necrosis. Yn ystod y degawdau diwethaf, nodwyd bod PCD yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad clefydau dynol ac ymateb imiwn [1]. Apoptosis yw'r llwybr marwolaeth celloedd rhaglen gyntaf i'w nodi [2,3]. Mae'r farwolaeth gell hon yn digwydd yn bennaf yn y broses o ddatblygu a heneiddio, tra gall ddigwydd o dan amrywiaeth o ysgogiadau patholegol yn yr amddiffyniad imiwnedd [4]. Pan fydd apoptosis yn digwydd, mae'n dangos crebachu celloedd, anwedd y cromatin, ffurfio apoptosome, a ffagocytosis [5]. Ystyrir bod gweithredu'r llwybr hwn yn gysylltiedig â'r teulu protein Bcl-2 a'r teulu Cysteinyl asid aspartic protease (Casase) [6,7].
Mae necrosis, yn hytrach na apoptosis, yn cyfeirio at farwolaeth oddefol pan fydd celloedd yn cael eu hanafu, a nodweddir gan chwydd cytoplasmig, rhwygiad pilen, a rhyddhau cynnwys mewngellol [8]. Mae necroptosis yn fath o necrosis wedi'i reoleiddio a reolir gan kinases protein sy'n rhyngweithio â derbynyddion (RIP) (RIPKs) [9]. Fodd bynnag, canfyddir y gall llwybr ffactor necrosis tiwmor (TNF), sy'n achosi apoptosis, hefyd gyfryngu digwyddiad necroptosis o dan rai amodau [10]. Yn ogystal, gall llwybrau PCD eraill hefyd ddigwydd ynghyd â necroptosis [11].
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche
【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Mae pyroptosis yn fath newydd o PCD a ddarganfuwyd yn ystod y blynyddoedd diwethaf, sy'n fath o farwolaeth celloedd llidiol nodweddiadol. Mae'n digwydd yn bennaf mewn clefydau heintus [12]. Yn forffolegol, mae ffurfio mandyllau pilen, torri'r bilen plasma, a rhyddhau cynnwys celloedd yn achosi ymateb llidiol cryf mewn pyroptosis [13]. Mae inflammasomes yn chwarae rhan fawr yn y broses o pyroptosis, sy'n actifadu aelodau'r teulu Caspase i hyrwyddo actifadu cytocinau pro-llidiol IL a phrotein fermin nwy. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, canfuwyd bod croes-siarad rhwng gwahanol lwybrau PCD, ac mae darganfod ffactorau allweddol a all reoleiddio'r prosesau hyn yn eang yn fan cychwyn ymchwil. Enw gwreiddiol ZBP1, sef protein rhwymo Z-DNA 1, oedd DLM-1, sef enw'r genyn a nodwyd ganddo'n wreiddiol. Mae'n fath o brotein sy'n gysylltiedig â thiwmor a achosir yn gryf gan LFN- neu lipopolysaccharides (LPS), ac awgrymodd yr astudiaeth fod ZBP1 yn chwarae rhan mewn ymateb gwesteiwr mewn neoplasia [14]. Nododd astudiaethau dilynol fod terfynell N DLM-1 yn cynnwys yr un parth rhwymo Z-DNA (ZBD) â'r ensym golygu RNA adenosine deaminase sy'n gweithredu ar RNA1 (ADAR1), sy'n awgrymu bod DLM-1 gall weithredu fel synhwyrydd DNA mewngellol [15]. Mae mynegiant ZBP1 yn cael ei ysgogi'n gryf gan IFNs eraill ac mae'n gwella'n ddetholus y mynegiant o fath I IFN wedi'i gyfryngu gan DNA a genynnau cynhenid cysylltiedig ag imiwnedd [16]. Yn unol â hynny, fe'i dynodwyd yn ysgogydd DNA-ddibynnol o ffactorau rheoleiddio IFN (DAI), sy'n awgrymu bod ZBP1 yn chwarae rhan sylweddol mewn gweithrediad cyfryngol DNA o'r ymateb imiwnedd cynhenid. Mae'n cysylltu patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogenau (PAMPs) a phatrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs) â thrawsgludiad signal pro-llidiol mewngellol [17]. O ran necroptosis, canolbwyntiodd astudiaethau cynnar ar haint firaol, a ddangosodd fod ZBP1, fel derbynnydd RNA firaol (vRNA), yn sbarduno llwybrau marwolaeth celloedd yn bennaf trwy necroptosis ac ymateb llidiol [18]. Yn ogystal, mae swyddogaethau pwysig ZBP1 hefyd wedi'u cadarnhau mewn clefydau dynol, gan gynnwys haint SARS-CoV-2 [19], canser [20], a llid y croen [21].
2. ZBP1, y Synhwyrydd Cynhenid
2.1. Strwythur ZBP1
Mae ZBP1 yn cynnwys dau ZBDs N-terminal (Z 1 a Z 2), o leiaf ddau barth motiff rhyngweithio homotypic RIP (RHIM1 a RHIM2), ac un parth signal C-terminal (SD) (Ffigur 1) [22]. Mae parth Z 2 yn chwarae rhan allweddol wrth synhwyro Z-DNA a Z-RNA. Dangosodd astudiaethau perthnasol fod treigladau penodol yn y rhanbarth hwn i bob pwrpas yn rhwystro cydnabyddiaeth ZBP1 â vRNA neu Z-NA mewndarddol, a thrwy hynny atal marwolaeth celloedd a llid dilynol [23]. Mae'r parth hwn hefyd yn darged i lawer o atalyddion ZBP1, gan gynnwys firws vaccinia (VACV) protein E3 ac ADAR1 [24,25]. Mae parth RHIM yn cyfryngu marwolaeth celloedd. Mae ZBP1 yn cyfuno â derbynnydd yn rhyngweithio protein kinase 3 (RIPK3) trwy'r parth RHIM [26]. Mae ZBP1 yn hyrwyddo awtoffosfforyleiddiad RIPK3 ac yn cymell ffosfforyleiddiad parth kinase llinol cymysg (MLKL), y ysgutor necroptosis i lawr yr afon, i gymell necroptosis. Ym mhresenoldeb RIPK1, protein gyda'r un parth RHIM, mae rhwymo ZBP1 i RIPK3 yn cael ei atal gan gystadleuaeth RIPK1 [27]. Mae protein sytomegalofirws Murine (MCMV) M45, sy'n brotein wedi'i gyd-buro mewn firws a system amddiffyn imiwnedd lletyol, hefyd yn cynnwys parth RHIM N-terminal. Mae'n atal necroptosis trwy efelychu'r rhyngweithio rhwng RIPK1 a RIPK3 i ffurfio strwythur amyloid heterogenaidd [28]. Mae parth SD ZBP1 yn recriwtio kinase sy'n rhwymo TANK-1 (TBK1) a ffactor rheoleiddio IFN 3 (IRF3) i actifadu synthesis IFN math I ac adweithiau llidiol eraill [29]. Fodd bynnag, mae echel ZBP1- IRF3 hefyd yn cyfryngu amlhau celloedd myeloma [30].
Fel synhwyrydd o Z-NA, mae ZBP1 yn dibynnu'n bennaf ar ei barth Z i nodi ligandau. Yn rhan ganol ZBP1, mae o leiaf ddau barth RHIM, a all rwymo â phroteinau eraill sy'n cynnwys RHIM (fel RIPK1, RIPK3, a TRIF) a chyfryngu trawsgludiad signal i lawr yr afon. Gall y ddau faes arbennig hyn hefyd ddod yn dargedau ar gyfer ataliad ZBP1. Er enghraifft, gall protein M45 MCMV atal marwolaeth celloedd cyfryngol ZBP â'i barth RHIM. Er bod ADAR{9}}P150 yn atalydd gyda ZBP1 gan y parth Z sy'n rhwystro gweithrediad ZBP1, mae ganddo barth Z ychwanegol unigryw, o'i gymharu â'r isdeip annilys ADAR1-P110. Mae Z 1, Z 2, Z- , a Z- yn barthau rhwymol Z-DNA. SD: Parth Signal; KD: parth Kinase; ID: parth canolradd; DD: Parth marwolaeth; TIR: parth derbynnydd toll/interleukin-1; HOFFI RNR: parth tebyg i ribonucleotide reductase.
Ffigur 1. Diagram strwythurol o ZBP1 a'i broteinau rhyngweithiol.
2.2. Mae ZBP1 yn Rhwymo Z-NA Feirysol i Gyfryngu Ymateb Llidiol ac Ymateb Amddiffyniad Gwesteiwr
Heb os, y moleciwl sydd fwyaf perthnasol i ZBP1 yw IFN. Mae mynegiant ZBP1 yn cael ei ysgogi gan IFN ac mae hefyd yn cymell ymatebion IFN [31]. Mae'r cysylltiad hwn ag IFN yn awgrymu bod ZBP1 yn chwarae rhan anhepgor yn yr ymateb llidiol ac amddiffyniad gwesteiwr [32]. Gan fod ZBP1 yn cynnwys ZBD, ymchwiliodd astudiaethau i'r math o Z-DNA y mae'n clymu iddo a'r ymateb imiwn ysgogedig [33]. Nododd astudiaethau rhagarweiniol fod B-DNA a Z-DNA yn deillio o ffynonellau lluosog (DNA synthetig neu DNA o darddiad bacteriol, firaol neu famalaidd) yn ysgogi mynegiant cryf o ZBP1 ac IRF i gyfryngu mynegiant IFN ac ymateb gwrthfeirysol [34]. Arweiniodd cydnabyddiaeth Z-RNA gan ZBP1 o firws ffliw (IAV) at necroptosis [35]. Yma, gweithredodd ZBP1 fel synhwyrydd cynhenid IAV gan adnabod Z-RNA yn y cyfadeilad ribonucleoprotein firaol (vRNP) i gymell necroptosis i wrthsefyll haint firws. Fe wnaeth ZBP1 hefyd ysgogi interleukin-1 (IL-1 ) mewn IAV trwy barth pyrin teulu tebyg i dderbynnydd NOD (NLR) sy'n cynnwys 3(NLRP3) a recriwtio niwtroffiliau ysgyfeiniol, gan arwain at lid [36]. Profodd astudiaethau pellach fod genynnau firaol diffygiol (DVGs) o IAV ac orthomyxoviruses eraill yn cynhyrchu Z-DNA, a gafodd eu synhwyro gan ZBP1, ac wedi achosi marwolaeth celloedd ac ymatebion llidiol [37]. Yn ogystal, mae ZBP1 yn synhwyro Z-NA mewndarddol mewn llygod i gymell marwolaeth celloedd a llid y croen, yn enwedig yn achos treigladau RIPK1 a Caspase [38]. Mae ZBP1 yn gweithredu fel derbynnydd DNA cytoplasmig mewn sawl math o heintiau pathogenig, gan gynnwys haint Toxoplasma gond ii [39,40], Ffyngau [41], a pseudotuberculosis Yersinia [42]. Fodd bynnag, mae'n dal i gael ei gadarnhau a ellir cynhyrchu Z-NA yn y pathogenau hyn a firysau eraill ar gyfer synhwyro ZBP1.
2.3. Mae ZBP1 yn Synhwyro Z-NA Mewndarddol ac yn Ysgogi Marwolaeth Celloedd
Ers amser maith, mae astudiaethau wedi canolbwyntio ar rôl ZBP1 wrth synhwyro asid niwclëig firaol mewn marwolaeth celloedd a achosir gan firws, ond mae angen archwilio a all marwolaeth celloedd cyfryngol ZBP mewn heintiau nad ydynt yn firaol ganfod ligandau mewndarddol [ 43]. Roedd Jonathan et al. adroddodd cydnabod asidau niwclëig mewndarddol mewn celloedd noninfectious gyda mynegiant uchel o ZBP1 [44]. Ymhellach, dangosodd dadansoddiad o groesgysylltu a gwrthimiwnedd (PAR-CLIP) wedi'i wella gan riboniwcleosid ffoto-weithredol fod ZBP1 yn clymu i RNA yn hytrach na DNA, a gall yr asidau niwclëig hyn fod yn y cydffurfiad Z. Yn yr astudiaeth hon, effeithiwyd ar ZBP1 gan Caspase-8 i gymell marwolaeth celloedd, a allai gael ei gyfryngu trwy RIPK3, a oedd yn amlwg yn wahanol i haint firaol.
Gwnaethpwyd cynnydd newydd yn 2020 [38]. Canfu'r tîm fod adnabyddiaeth ZBP1 o Z-NA mewndarddol wedi sbarduno llid a marwolaeth celloedd mewn llygod diffygiol RIPK, a arweiniodd at lid y croen. Yn ogystal, gall ZBP1 hefyd synhwyro ligandau mewndarddol i sbarduno marwolaeth celloedd sy'n arwain at colitis mewn llygod trwy atal trawsgludiad signal FADD-Caspae [45]. Mae ZBP1 yn clymu i dsRNA mewndarddol trwy'r parth Z, sy'n fwyaf tebygol o gael ei gyfryngu gan ôl-elfennau mewndarddol (ERE). Mewn EREs, mae gan B2 ac Alu SINEs y potensial mwyaf i ffurfio dsRNA [46]. Fe'u mynegwyd yn benodol yn yr epidermis a ffurfiwyd dsRNA i gymell marwolaeth celloedd a llid y croen mewn llygod diffygiol RIPK [21]. Mae gan ADAR1 barth Z, a all olygu dsRNA a gynhyrchwyd gan ERE, sy'n awgrymu y gallai ADAR1 chwarae rhan bwysig wrth gyfryngu'r broses o adnabod asid niwclëig mewndarddol gan ZBP1. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, nododd rhai astudiaethau effaith reoleiddiol ADAR1 ar farwolaeth celloedd cyfryngol a llid ZBP a nododd ADAR1 fel rheolydd negyddol ZBP1 [47]. Gellir dosbarthu ADAR1 yn ddau isdeip, P110 a P150. Gall P150 gael ei gymell gan IFN ac mae'n chwarae rhan fawr wrth reoleiddio ZBP1 (Ffigur 2) [48]. O'i gymharu â P110, mae P150 yn cynnwys parthau Z ychwanegol a signalau allbwn niwclear (NESs), sy'n pennu ei allu i drawsleoli i'r cytoplasm a rhyngweithio â ZBP1. Mae rheoliad negyddol ADAR1 ar ZBP1 yn digwydd trwy atal marwolaeth celloedd dibynnol Z-RNA- a ZBP 1- trwy atal trawsgrifiadau mRNA rhag cronni, sy'n ffurfio Z-RNA [49]. Fodd bynnag, mae'n gysylltiedig yn uniongyrchol â rhyngweithiadau parth ZBP1 Z, sy'n rhwystro cydnabod Z-NA mewndarddol. Mewn llygod diffygiol ADAR, mae ZBP1 yn cyfryngu marwolaeth celloedd dibynnol RIPK ac ymateb pathogenig math I IFN sy'n ddibynnol ar MAVS [50]. Ymhellach, mae apoptosis dibynnol Caspase hefyd yn cyfrannu at y clefyd o dan ddiffyg ADAR1, a achosir gan y cyfuniad cyfansoddol o ZBP1 a RIPK1 [51]. Mae Caspase hefyd yn atal llwybr llidiol ffactor niwclear-kappaB (NF-κB) ZBP. Awgrymodd ymchwiliadau pellach y gallai Alu dsRNA mewndarddol fod y ligand a gydnabyddir gan ZBP1 yn achos diffyg ADAR1 [52]. Serch hynny, nododd astudiaeth gysylltiedig hefyd a chadarnhaodd moleciwl bach, CBL0137, a oedd yn hyrwyddo'r defnydd o gydffurfiad Z-DNA gan y dilyniant genom [51]. Felly, mae CBL0137 yn cynhyrchu llawer iawn o Z-DNA mewndarddol ac yn achosi marwolaeth celloedd dibynnol ZBP mewn ffibroblastau stromal tiwmor yn ystod ataliad ADAR1.
manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd
Mae ADAR1 a ZBP1 yn cael eu hysgogi gan IFN, ond gall ADAR1-P150, un o'i isdeipiau, atal swyddogaeth ZBP1. Mae ADAR{5}}P150 yn gwanhau synthesis Z-RNA mewndarddol yn y cnewyllyn ac yn atal adnabod Z-NA o ZBP1 trwy gyfuno ag ef yn y cytoplasm. Mae cyffur moleciwl bach CBL0137 yn hyrwyddo synthesis Z-DNA mewndarddol yn y cnewyllyn ac yn chwarae rhan bwysig wrth ysgogi llwybr signal cyfryngol ZBP. Pan fo ADAR1 yn ddiffygiol, mae ZBP1 yn bennaf yn achosi dau fath o farwolaeth celloedd: necroptosis, ac apoptosis, sy'n dibynnu ar adnabyddiaeth parth Z 2. Achosir necroptosis yn bennaf gan weithrediad cyfryngol ZBP o echel signal RIPK MLKL, tra bod apoptosis yn cael ei achosi gan y cyfuniad cyfansoddol o ZBP1 a RIPK1 i ysgogi actifadu Caspase{-8. Gall Caspase-8 hefyd atal effeithiau ZBP1 a RIPK3 i atal necroptosis. Yn ogystal, mae ZBP1 hefyd yn hyrwyddo ymatebion IFN math I trwy gymell y llwybr signalau gwrthfeirysol mitocondriaidd (MAVS).
Ffigur 2. Mae ADAR1-P150 yn atal marwolaeth a llid celloedd rhaglenedig ZBP
3. Necroptosis cyfryngol ZBP1
Mewn astudiaethau blaenorol, ystyriwyd bod necrosis yn ffurf goddefol a heb ei reoleiddio o farwolaeth celloedd [3,53,54]. Fodd bynnag, yn y blynyddoedd diwethaf, mae math arbennig o farwolaeth celloedd wedi'i raglennu, sef necroptosis, wedi'i adrodd [55-58]. Fe'i nodweddir gan farwolaeth necrotig ac mae hefyd yn cael ei reoleiddio gan foleciwlau cysylltiedig, gan gynnwys RIPK1/3 [59-62]. Gall y math hwn o farwolaeth celloedd rhaglenedig gael ei achosi gan ffactorau lluosog, gan gynnwys TNF, IFN, LPS, dsRNA, difrod DNA, a straen reticwlwm endoplasmig [63,64]. Mae necroptosis yn cael ei achosi gan gyfuniad o wahanol ligandau â derbynyddion parth marwolaeth teulu TNF, derbynyddion adnabod patrwm, a synwyryddion firws trwy lwybr annibynnol ac unedig i lawr yr afon [65-67]. Necroptosis a achosir gan TNF yw'r llwybr clasurol a astudir fwyaf, sy'n cael ei gyfryngu gan RIPK1, RIPK3, ac MLKL [68-70]. Mae TNF yn rhwymo i'r derbynnydd cyfatebol (TNFR1), ac mae ei barth marwolaeth TRADD yn rhwymo ac yn actifadu RIPK1. Yn absenoldeb Caspase-8, mae FADD yn cael ei recriwtio ymhellach i ffurfio cyfadeilad, sy'n gweithredu ar RIPK3 i actifadu ffosfforyleiddiad ac oligomereiddiad [71–74]. Yn olaf, mae'r necrosom sy'n cynnwys RIPK3 yn actifadu'r protein MLKL. Mae MLKL yn cael ei actifadu gan ffosfforyleiddiad mewn gwahanol safleoedd mewn gwahanol rywogaethau [75-77]. Mae MLKL Dynol yn ffosfforyleiddio yn Thr357, Ser358, Ser345, a Ser347, tra bod llygoden MLKL yn ffosfforyleiddio yn Thr349 a Ser352 [78]. Fel ysgutor, mae MLKL yn newid ei gydffurfiad ar ôl ei actifadu trwy ffosfforyleiddiad RIPK3. Mae'n rhyddhau pedwar parth bwndel helical, ac yna trawsleoliad o'r matrics cytoplasmig i'r gellbilen, gan arwain at ddadelfennu strwythurol y bilen plasma [64,79,80]. Gall y cydrannau cellog sy'n gollwng glymu i'r celloedd gwreiddiol a'r celloedd cyfagos fel ligandau i achosi necroptosis ymhellach. ZBP1 yw prif reoleiddiwr un o lwybrau sefydlu necroptosis, a achosir yn bennaf gan haint firws [81]. Mae'n gysylltiedig â sefydlu a gweithredu necroptosis. Mae'r gwahaniaeth mwyaf rhwng y llwybr hwn a'r llwybr clasurol yn gorwedd yn y rôl a chwaraeir gan RIPK1, sy'n aml yn bodoli fel rheolydd necroptosis negyddol yn llwybr cyfryngol ZBP [21,27,82]. Mae RIPK3 a MLKL yn cyfryngu'r trawsgludiad signal yng nghamau olaf necroptosis trwy integreiddio gwahanol signalau i bennu graddau necrosis.
3.1. Mae ZBP1 yn Rhyngweithio â Moleciwlau Allweddol wrth Drosglwyddo Signal Necroptosis trwy Barth RHIM
Mae trawsgludiad signal necroptosis yn cynnwys pedwar protein sy'n cario parthau RHIM, sef ZBP1, RIPK1, RIPK3, a TRIF [83]. Mae rôl addasydd sy'n cynnwys parth TIR sy'n ysgogi interfferon- (TRIF) yn debyg i rôl ZBP1 mewn necroptosis. Fel addasydd derbynnydd tebyg i Doll 3/4 (TLR3/4), mae'n rhyngweithio â RIPK3 i gyfryngu necroptosis [84]. Mae ZBP1 yn gysylltiedig â llwybr cychwyn arall, sy'n achosi necroptosis trwy gyfuno'r parth RHIM â RIPK3. Mae RIPK1 hefyd yn rheoleiddio'r broses hon trwy'r parth RHIM.
3.1.1. ZBP1 Yn cyfuno â RIPK3 yn ystod Ffurfio Necrosome
Cynigiwyd y necrosome gyntaf yn y llwybr necroptosis nodweddiadol a achosir gan TNF [85]. Mae'n gymhleth amyloid sytoplasmig, sy'n cynnwys yn bennaf RIPK1, RIPK3, ac MLKL wedi'i actifadu, sy'n sbarduno necroptosis [86]. Swyddogaeth graidd y necrosome yw hyrwyddo recriwtio a ffosfforyleiddiad RIPK3 a MLKL. Yn y llwybr TNF, mae RIPK1 yn hyrwyddo awtoffosfforyleiddiad ac actifadu RIPK3. Tra yn necroptosis cyfryngol ZBP, mae ZBP1 yn achosi awtoffosfforyleiddiad RIPK3 (Ffigur 3). Mae'r rhyngweithio rhwng ZBP1 a RIPK3 hefyd yn ddigon i gynhyrchu math arall o necrosom ac actifadu MLKL. Mae RIPK1 yn chwarae rhan i'r gwrthwyneb yn y llwybr hwn ac yn atal necroptosis. Yn ystod datblygiad y llygoden, mae dileu RIPK1 yn achosi necroptosis cyfryngol ZBP ac apoptosis, gan arwain at farwolaeth amenedigol [27,82,87]. Mae colli keratinocyte RIPK1 yn sbarduno llid y croen a necroptosis [21]. Nid oes gan RIPK1 unrhyw weithgaredd kinase heb sefydlu TNF a ffactorau eraill. Fodd bynnag, gall rwymo i RIPK3 trwy'r parth RHIM, ac ni all hyrwyddo ffosfforyleiddiad RIPK3. Yn yr achos hwn, ni all proteinau eraill sy'n ysgogi necroptosis, megis TRIF a ZBP1, rwymo i RIPK3, sy'n awgrymu bod RIPK1 yn atal necroptosis cyfryngol ZBP.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Pan gronnir firysau neu Z-NA mewndarddol, mae ZBP1 yn chwarae rhan hanfodol wrth sefydlu necroptosis. Ar ôl i'w barth Z 2 synhwyro Z-NA, gall ZBP1 ffosfforyleiddio ac actifadu RIPK3 trwy rwymo'n uniongyrchol iddo, sy'n dibynnu ar eu parthau RHIM. Mae'r RIPK3 actifedig yn oligomerizes yn ddigymell i ffurfio microsomau ac yn ysgogi actifadu ac oligomereiddio MLKL i gynnal necroptosis. Felly, mae'r swyddogaeth sy'n dibynnu ar y parth hwn yn cael ei atal gan broteinau eraill gyda'r parth RHIM, gan gynnwys protein RIPK1 a M45 yn MCMV. Yn ogystal, gall LPS a gynhyrchir mewn heintiau pathogenig eraill hefyd adnabod derbynyddion TLR4 ar y gellbilen i gymell actifadu RIPK3 i ffurfio microsomau, ac mae'r cysylltiad rhwng y derbynnydd hwn a RIPK3 hefyd yn cael ei wireddu gan y protein â pharth RHIM, TRIF. Mae llwybr clasurol arall o necroptosis yn cael ei gyfryngu gan TNF, a all adnabod signalau pathogenig mwy toreithiog. Mae TNF gormodol yn rhwymo TNFR, a all gyfuno â FADD a RIPK1 i ffurfio cyfadeilad sy'n actifadu RIPK3 i hyrwyddo ffurfio necrosomau.
Ffigur 3. Mae ZBP1 yn cymell ffurfio microsomau mewn Necroptosis
3.1.2. Cyfuniad o ZBP1 a RIPK1
Mae RIPK1 a ZBP1 yn cynnwys parthau RHIM, gan awgrymu rhyngweithio uniongyrchol [88]. Mae ZBP1, fel protein RHIM, nid yn unig yn cymryd rhan mewn necroptosis ond hefyd yn rheoleiddio apoptosis gan ddefnyddio Caspase-8 fel y prif ysgutor trwy reoli ffurfiad cymhleth o'r enw TRIFosome [42]. Mae TRIFosome yn cynnwys ZBP1, RIPK1, FADD, a Caspase-8. Yn achos sefydlu LPS, mae TLR4 yn recriwtio RIPK1 trwy TRIF wedi'i rwymo i ZBP1, gan arwain at gydosod TRIFosome, ac yna actifadu Caspase-8, gan arwain at apoptosis [34]. Yn ogystal, mae ffurfio'r cymhleth hwn hefyd yn hanfodol i actifadu llidus. Mewn astudiaeth arall, roedd y rhyngweithio rhwng ZBP1 a RIPK1 hefyd yn ysgogi llwybr NF-κB [26], a arweiniodd at actifadu math I IFN a cytocinau eraill.
Ffigur 4. Mae ZBP1 yn Cymell PANoptosis yn dilyn Haint IAV
Mae PANoptosis yn cynrychioli cyfuniad o pyroptosis, apoptosis, a necroptosis, sy'n cael ei gyfryngu gan ZBP1 yn dilyn haint IAV a heintiau firaol a llid eraill. Ar ôl synhwyro llawer iawn o IAV Z-RNA, gall ZBP1 gyfuno â RIPK1, RIPK3, Caspase-8, FADD, NLRP3, ASC, a Caspase-1 i ffurfio cyfadeilad anferth o'r enw'r PANoptosome. Ymhlith y moleciwlau hyn, mae RIPK1, RIPK3, FADD, a caspase-8 yn gysylltiedig ag apoptosis. Mae actifadu'r moleciwlau yn y pen draw yn ysgogi actifadu caspase-8, sy'n gweithredu ar yr ysgutor Caspase-3/6/7 ac yn arwain at apoptosis. Er bod RIPK3 yn ymwneud yn bennaf â necroptosis, ystyrir hefyd bod RIPK1 a FADD yn chwarae rhan gadarnhaol yn nifer yr achosion o necroptosis. Mae actifadu RIPK3 yn actifadu ac oligomerizes MLKL, ysgutor necroptosis, yn uniongyrchol i ffurfio sianel ïon sy'n dinistrio'r bilen plasma. Mae NLRP3, ASC, a Caspase-1 yn foleciwlau allweddol yn yr achosion o pyroptosis. Gallant ffurfio inflammasomes NLRP3 i hyrwyddo cynhyrchu ysgutorion terfynol pyroptosis. Mae NLRP3 yn gyfrifol am synhwyro'r ysgogiad cyfatebol. Mae gan ASC barth PYD a pharth CEAD y gellir eu recriwtio gan NLRP3 ac yna recriwtio Caspase-1. Mae Caspase-1 yn hollti ac yn actifadu'r ysgutor terfynol, GSDMD. Mae pyroptosis yn cael ei achosi'n bennaf gan barth N-terminal GSDMD, a all drosglwyddo i'r gellbilen a hyrwyddo ffurfio mandwll, gan arwain at ryddhau cytocinau pro-llidiol IL-1 ac IL{-18.
4. Rôl ZBP1 mewn Clefydau Dynol
Mewn clefydau dynol a achosir gan firysau, megis y ffliw a'r frech wen, mae llwybrau signal cyfryngol ZBP yn rheoli marwolaeth raglenedig celloedd heintiedig ac ymatebion llidiol cysylltiedig [37,102]. Yn ogystal, mae ZBP1 hefyd yn chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio necroptosis mewn clefydau dynol eraill, megis canser a chlefyd llidiol systemig (Tabl 1).
Tabl 1. Mae ZBP1 yn cyfryngu marwolaeth celloedd a llid mewn gwahanol glefydau.
4.1. ZBP1 fel Synhwyrydd Necroptosis a Achosir gan IAV
Mae IAV yn firws RNA antisense sy'n perthyn i'r teulu Orthomyxoviridae, sy'n achosi niwed i'r ysgyfaint a chlefydau cysylltiedig mewn mamaliaid heintiedig [108]. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, canolbwyntiodd astudiaethau yn ymwneud â chlefydau dynol gan ZBP1 ar golled yr ysgyfaint a achosir gan haint IAV. Yn y cyfamser, datgelodd astudiaethau yn cynnwys celloedd llygoden a heintiwyd gan IAV fecanweithiau amrywiol i fyny'r afon ac i lawr yr afon o necroptosis cyfryngol ZBP [33]. Mae'r posibilrwydd o ZBP1 fel synhwyrydd DNA cytoplasmig wedi'i gynnig ers amser maith. Erbyn 2016, sefydlodd astudiaethau perthnasol fod ZBP1 yn synhwyrydd cynhenid o IAV, ac roedd ZBP1 yn synhwyro RNA genomig IAV i actifadu RIPK3 [26]. Yn ystod haint IAV, cyfryngwyd rôl synhwyro ZBP1 gan y cyfuniad o is-uned polymeras PB1 a niwcleoprotein NP. Mewn astudiaeth gysylltiedig yn 2017 [35], awgrymwyd bod ZBP1 yn cydnabod cymhleth vRNP, sy'n cynnwys genom RNA IAV, NPs lluosog, a PBs. Efallai y bydd angen trawsgludiad signal RIG-I a hollbresennol hefyd ar gyfer gweithrediad ZBP1. Serch hynny, mae parth Z 2 ZBP1 yn chwarae rhan allweddol mewn trawsgludiad signal trwy rwymo'n uniongyrchol â Z-NA. Yn yr astudiaeth o IAV, mae sawl moleciwlau yn rheoleiddio marwolaeth celloedd a achosir gan ZBP mewn gwahanol ffyrdd, gan gynnwys IRF1 [109], Caspase-6 [110], a TRIM34 [111]. Mae ffactor rheoleiddio IFN (IRF) 1 yn foleciwl sy'n uwchreoleiddio trawsgrifiad ZBP1. Fodd bynnag, mewn celloedd llygoden sydd wedi'u heintio ag IAV, ni all IRF1 yn unig newid y farwolaeth celloedd a'r ymateb llidiol a achosir gan ZBP1, efallai oherwydd mai dim ond un o'r ffactorau sy'n effeithio ar fynegiant ZBP1 ydyw, a gall moleciwlau tebyg eraill ddisodli ei rôl. Roedd Caspase-6 yn cael ei ystyried yn ysgutor caspase, sy'n chwarae rhan wrth gyflawni apoptosis [112]. Fodd bynnag, canfu'r astudiaeth y gall Caspase-6 hyrwyddo tri phrif fath o farwolaeth celloedd wedi'i raglennu mewn haint IAV trwy rwymo i RIPK3 a chryfhau ffurfiant y cyfadeilad PANoptosis. Mae TRIM34 yn aelod o deulu'r motiff tridarn (TRIM) [113]. Mae llawer o aelodau'r teulu TRIM yn arddangos gweithgaredd ligas ubiquitin E3 [114]. Mae'n gysylltiedig â polyubiquitination K63 yn y gweddillion K17 o ZBP1, sy'n hyrwyddo'r cyfuniad o ZBP1 a RIPK3. O safbwynt arall, datgelodd yr astudiaeth o ZBP1 mewn haint IAV y math o RNA a gydnabyddir gan ZBP1. Nododd yr astudiaethau uchod hefyd y gallai darnau genyn IAV byr gael eu defnyddio fel ligandau ar gyfer adnabod ZBP1. Yn unol â hynny, nododd astudiaeth yn 2020 fod IAV wedi cynhyrchu Z-RNA trwy ei DVG ar gyfer ZBP1 [37]. Ar ôl haint IAV, aeth yr RNA genomig i mewn i gnewyllyn y gwesteiwr i hyrwyddo hunan-dyblygiad, yn ogystal ag actifadu necroptosis yn y cnewyllyn, sy'n wahanol i'r llwybr clasurol TNF-activated sy'n digwydd yn y cytoplasm. Gall y gronynnau "ymyrraeth ddiffygiol" (DI) a ffurfiwyd gan becynnu DVG sy'n cario crynodiadau uwch o RNA DVG sbarduno ffosfforyleiddiad cyflym o MLKL. Yn amlwg, gall defnyddio serwm gwrth-Z-NA staenio'r cnewyllyn yn ystod yr haint blaenorol. Yn y broses hon, mae ZBP1 yn cael ei recriwtio o'r cytoplasm i'r cnewyllyn. Mae MLKL, ysgutor necroptosis, hefyd wedi'i leoli yn y cnewyllyn ac yn cyfryngu rhwygiad y bilen niwclear yn annibynnol ar apoptosis. Mae rhyddhau DAMPs niwclear wedi hynny yn hyrwyddo recriwtio ac actifadu niwtroffiliaid, sy'n gwaethygu symptomau haint IAV. Gwiriwyd mecanwaith penodol necroptosis sy'n achosi IAV hefyd mewn teuluoedd Orthomyxoviridae eraill, gan ddangos swyddogaeth graidd ZBP1 wrth synhwyro necroptosis cyfryngol Z-NA [38].
4.2. ZBP1-Marwolaeth Celloedd Llidiol Dibynnol mewn Haint Coronafeirws
Mae coronafirws wedi cael sylw eang yn dilyn yr achosion yn 2019 [115,116]. Mae coronafirws yn firws RNA positif un llinyn, y gellir ei ddosbarthu'n saith math: 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV, a MERS CoV [117]. Yn eu plith, mae haint SARS CoV-2 yn achosi llid anadlol yn y gwesteiwr ond hefyd niwed i'r nerfau, gan arwain at amrywiaeth o gymhlethdodau system nerfol [118,119]. Fodd bynnag, mor gynnar â 2017, canfuwyd bod coronafirws dynol yn achosi necroptosis o gelloedd nerfol dynol [120]. Mae straen HCoV-OC43 yn heintio llygod ac yn achosi marwolaeth celloedd nerfol mewn niferoedd mawr yn dibynnu ar RIPK1/3 ac MLKL trwy necroptosis. Mae sefydlu marwolaeth celloedd, a geir hefyd yn firws hepatitis y llygoden (MHV), sy'n homologaidd i coronafirws mewn llygod, hyd yn oed yn gyrru'r adwaith llidiol a marwolaeth celloedd gyda PANoptosis fel y craidd [98]. Mae hefyd yn dangos bod y cysyniad o PANoptosis yn berthnasol iawn i astudio haint firws. Defnyddir llygod trawsgenig (K18-hACE2) sy'n mynegi ensym trosi angiotensin dynol 2 o dan hyrwyddwr cytoceratin 18 yn eang i astudio pathogenesis haint SARS CoV-2 [121]. Roedd llinell meithrin celloedd niwral K18-hACE2 a’r ymennydd ar ôl haint SARS CoV-2 yn dangos bod genynnau sy’n gysylltiedig â llid wedi’u dadreoleiddio. Yn ogystal, cynyddodd y lefelau protein a mRNA o ZBP1 a pMLKL hefyd 1 i 3 diwrnod ar ôl haint, a ddangosodd yn uniongyrchol bod ZBP1 a achosir gan SARS CoV{37}} yn cyfryngu'r digwyddiad o necroptosis [122]. Mae gan therapi IFN ar gyfer SARS CoV-2 werth cyfyngedig a hyd yn oed effeithiau negyddol [19]. Y prif reswm yw bod y driniaeth ag IFN alldarddol wedi gwella'r storm PANoptosis a cytocin a gyfryngwyd gan ZBP yn ystod haint coronafirws, gan arwain at anaf i'r ysgyfaint a hyd yn oed marwolaeth unigol. Canfu'r astudiaeth hon hefyd fod mynegiant uchel ZBP1 ac IFN yn aml yn digwydd mewn cleifion difrifol wael â COVID-19, sy'n awgrymu bod y moleciwlau hyn yn chwarae rhan negyddol mewn trin afiechyd. Mae hyn hefyd yn darparu strategaeth ar gyfer therapi cyfuniad trwy rwystro ZBP1 yn ystod therapi IFN. Mae moleciwlau penodol yn rheoleiddio synhwyro ZBP1 o necroptosis cyfryngol Z-NA mewn coronafirws, y gellir ei briodoli i gyd-esblygiad y firws a'r system amddiffyn imiwnedd lletyol. Mae protein anstrwythurol 13 (Nsp13) sy'n bodoli yn SARS CoV yn arddangos y swyddogaeth hon. Mae Nsp13 yn hofrennydd ac mae ganddo barth RHIM posibl [123]. Gall atal marwolaeth celloedd cyfryngol ZBP trwy atal ffurfio Z-RNA ac atal y rhyngweithio rhwng ZBP1 a RIPK3. Gyda'i gilydd, mae marwolaeth celloedd dibynnol ZBP ac ymateb llidiol o arwyddocâd cadarnhaol neu negyddol mewn clefydau a achosir gan haint coronafirws. Gall astudiaeth o PANoptosis wedi'i gyfryngu gan ZBP ddarparu cefnogaeth ddamcaniaethol bwysig ar gyfer rhyddhad a thriniaeth SARS.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
4.3. Mae Virus Vaccinia yn Atal Necroptosis Cyfryngol ZBP
Mae VACV yn firws poxfeirws, sy'n firws DNA llinyn dwbl [124]. Mae ganddo gysylltiad agos â firysau brech wen a brech y fuwch mewn imiwnedd a gellir ei ddefnyddio fel brechlyn yn erbyn y frech wen. Mae VACV yn dangos dianc imiwnedd, wedi'i gyfryngu trwy bron i draean o'i enynnau. Mae un o'r prif enynnau dianc, E3L, yn amgodio'r protein E3. Mae gan E3 barth rhwymo RNA (dsRNA) dwbl-llinyn yn y C-terminal a pharth rhwymo asid niwclëig Z yn y N-terminal [125]. Dangoswyd bod y parth C-terminal yn atal actifadu ensymau gwrthfeirysol sy'n dibynnu ar dsRNA a achosir gan IFN. Mae parth N-terminal Z yn gysylltiedig â necroptosis cyfryngol ZBP [24]. Yn yr astudiaeth hon, defnyddiwyd VACV math WT a VACV-E3L ∆ 83N gyda pharth Z wedi'i ddileu o E3 i heintio celloedd llygoden L929 a driniwyd gan IFN i archwilio rôl a mecanwaith terfynell E3 N, a ddangosodd ei rôl yn atal gweithgaredd IFN. Roedd celloedd sydd wedi'u heintio â'r firws diffygiol E yn dangos necroptosis dibynnol RIPK, tra bod parth E3 N-terminal Z yn cystadlu â ZBP1 i atal gweithrediad dibynnol ZBP o RIPK3 mewn celloedd wedi'u heintio â VACV . Ymhellach, ni wnaeth VACV ond atal necroptosis cyfryngol ZBP ond nid RIPK1-necroptosis cyfryngol yn y llwybr a achosir gan TNF. O ran atal necroptosis, mae strategaethau eraill hefyd wedi'u darganfod mewn poxvirus [126]. Fe wnaeth y firws MLKL protein sy'n deillio o BeAn 58,058 a Cotia poxvirus rwystro actifadu MLKL a necroptosis mewn celloedd trwy ynysu RIPK3. Mae astudio VACV, neu'r poxfeirws cyfan, yn arwyddocaol iawn wrth sgrinio am atalyddion necroptosis.
4.4. Mae Straen Gwres yn Ysgogi ZBP1 trwy Fecanwaith Annibynnol Z-NA mewn Strôc Gwres
Mae strôc gwres yn glefyd sy'n gysylltiedig â thymheredd y corff uchel ac anhwylderau metabolaidd a achosir yn bennaf gan straen gwres [127]. Mewn achosion difrifol, gall adweithiau llidiol systemig a methiant organau lluosog ddigwydd, gan arwain at farwolaeth. Yma, rydym yn trafod yn benodol rôl ZBP1 yn y clefyd hwn oherwydd bod yr astudiaeth gysylltiedig ddiweddaraf yn 2022 [104] yn adrodd am fecanwaith unigryw o necroptosis. Dangosodd yr astudiaeth gyntaf fod straen gwres yn achosi marwolaeth celloedd yn ogystal ag adweithiau llidiol eraill trwy weithrediad dibynnol MLKL a Caspase-8 mewn llygod a chelloedd L929, gan arwain at amlygiad patholegol o drawiad gwres. Mewn celloedd diffygiol ZBP ond heb fod yn ddiffygiol mewn proteinau rhyngweithio RIPK3 eraill, diflannodd arwyddion sy'n gysylltiedig â phob math o farwolaeth celloedd a achosir gan straen gwres, megis ffosfforyleiddiad RIPK3 a MLKL, a oedd yn wahanol i straen gwres mewn celloedd normal . Felly, mae ZBP1 yn foleciwl allweddol sy'n gysylltiedig â marwolaeth celloedd cyfryngol RIPK mewn straen gwres. Mewn llinellau cell HT-29 dynol sy'n mynegi RIPK3 a RIPK1 ond nid ZBP1, nid oedd straen gwres yn achosi marwolaeth celloedd. Fodd bynnag, cynyddodd cymhwyso ZBP1 dynol alldarddol ei sensitifrwydd i farwolaeth celloedd a achosir gan straen gwres, sy'n dangos ymhellach fod ZBP1 yn chwarae rhan allweddol mewn marwolaeth celloedd a achosir gan straen gwres. Canfuwyd bod ffactor trawsgrifio sioc gwres 1 (HSF1), fel moleciwl rheoleiddiol mewn straen gwres, yn ffactor allweddol wrth hyrwyddo mynegiant ZBP1 mewn straen gwres [128]. Yn nodedig, nid yw'r cynnydd mewn mynegiant ZBP1 yn unig yn ddigon ar gyfer marwolaeth celloedd. Mewn straen gwres, digwyddodd actifadu ZBP1 trwy fecanwaith annibynnol Z-NA, a allai fod yn gysylltiedig â'i ddibyniaeth ar y parth RHIM ar gyfer agregu. Heb os, mae'r astudiaeth hon yn rhoi cipolwg ar rôl ZBP1. Nid yw gweithrediad ZBP1 ac anwythiad marwolaeth celloedd o reidrwydd yn gofyn am ganfod pathogenau neu Z-NA mewndarddol. Yn sicr, mae angen astudiaeth bellach ar y mecanwaith unigryw hwn. Ymhlith heintiau pathogenig amrywiol, mae twymyn uchel hefyd yn symptom cyffredin, lle gall straen gwres ddileu pathogenau trwy actifadu ZBP1 i hyrwyddo marwolaeth celloedd. Fodd bynnag, mae straen gwres gormodol hefyd yn effeithio'n andwyol ar yr organeb.
4.5. Clefydau Eraill
Mae ZBP1, fel moleciwl rheoleiddiol allweddol o farwolaeth celloedd a llid, yn chwarae rhan mewn llawer o afiechydon dynol yn ychwanegol at y rhai uchod. Mae haint Sytomegalofirws Dynol (HCMV) yn achosi clefydau visceral. Trawsgrifiad IRF3 a mynegiant IFN a ysgogwyd gan ZBP. Mae gorfynegiant ZBP1 yn atal dyblygu HCMV [105]. Mewn llid llwybr anadlu cronig a achosir gan ysmygu, mae ZBP1 yn achosi llid trwy rwymo i DNA mitocondriaidd difrodi (mtDNA) a ryddhawyd i'r cytoplasm o dan straen ocsideiddiol [29]. Clefyd dynol pwysig arall sy'n gysylltiedig â ZBP1 yw canser. Mae ZBP1 yn chwarae rhan allweddol mewn gwahanol gamau o diwmorau a gall fod yn darged therapiwtig [129]. Yn ystod datblygiad tiwmorau solet, gall necroptosis ddigwydd yn y rhanbarth craidd, a elwir yn necroptosis tiwmor, a all achosi metastasis tiwmor [130]. Dangosodd astudiaethau yn seiliedig ar fodelau canser y fron MVT fod ZBP1, yn hytrach na RIPK1, yn cyfryngu necroptosis tiwmor [20]. Gwiriwyd mynegiant cryf ZBP1 a RIPK3 mewn necroptosis hefyd mewn mathau eraill o diwmorau solet. Yn ogystal, mae necroptosis tiwmor yn fwyaf tebygol o gael ei achosi gan amddifadedd glwcos (GD) a gellir ei gyfryngu trwy mtDNA, a ryddheir gan straen o dan reoliad GD ac a gydnabyddir gan barth Z ZBP. Gall effeithiolrwydd gwrth-tiwmor radiotherapi fod yn gysylltiedig â'r berthynas rhwng necroptosis cyfryngol ZBP ac ysgogiad llwybr genynnau interfferon (STING) mewn tiwmorau [106]. Mae effeithiau ataliol radiotherapi ar dwf tiwmor yn llinell gell adenocarcinoma colon llygoden MC38 a llinell gell melanoma llygoden B16-SEY llygoden yn uniongyrchol gysylltiedig â mynegiant MLKL mewn celloedd tiwmor, trwy signal necroptosis cyfryngol ZBP trawsgludiad. Ymhellach, yn ystod radiotherapi, mae necroptosis ZBP1-MLKL yn hybu actifadu STING ac ymateb IFN math I mewn celloedd tiwmor sy'n cronni mtDNA sytoplasmig. Gellir gwella necroptosis cyfryngol ZBP trwy abladiad genynnau Caspase mewn celloedd tiwmor i wella effeithiau radiotherapi. Mae fisetin yn flavonoid naturiol a ddefnyddir yn rheolaidd i atal datblygiad canser. Roedd yn hyrwyddo marwolaeth llinellau celloedd canser ofarïaidd dynol trwy necroptosis cyfryngol ZBP a mecanweithiau eraill [107]. Fodd bynnag, mae angen ymchwilio ymhellach i fecanwaith marwolaeth celloedd a achosir gan fisetin a sut i'w gymhwyso. Mae marwolaeth celloedd cyfryngol ZBP a llwybrau signal mewngellol eraill hefyd yn digwydd mewn clefydau niwroddirywiol, amrywiaeth o llidiau, heintiau ffwngaidd, bacteriol a T. gond ii, a phatholegau eraill. Mae pob math o glefydau yn gysylltiedig â necroptosis, sy'n awgrymu bod angen nodi ei fecanwaith mewn gwahanol batholegau.
5. Rheoliad a Rhagolygon ZBP1
Yn ystod rheoleiddio ZBP1, mae astudiaethau diweddar wedi nodi sawl moleciwl pwysig a allai effeithio ar swyddogaeth ZBP1 mewn gwahanol agweddau. Ar y lefel trawsgrifio, mae IRF1 a HSF1 yn rheoleiddio ZBP1 ac felly'n hyrwyddo mynegiant ZBP1. TRF3-Thr-AGT yn gostwng ZBP1. Mae IRF1 yn aelod o'r teulu IRF o ffactorau trawsgrifio ac fe'i nodwyd gyntaf fel ysgogydd trawsgrifio'r genyn a ysgogir gan IFN ac IFN (ISG) [131]. Mewn celloedd diffygiol IRF1 sydd wedi'u heintio ag IAV, cafodd lefel mynegiant ZBP1 ei is-reoleiddio, a gadarnhawyd hefyd mewn amrywiaeth o gelloedd ac o dan amodau ysgogi gwahanol [109]. Mae effaith reoleiddiol HSF1 ar ZBP1 yr un fath â'r hyn a ddisgrifiwyd yn flaenorol [104]. Roedd safle rhwymo HSF1 yn rhanbarth hyrwyddwr ZBP1, ac roedd dileu'r wefan hon neu HSF1 yn atal y cynnydd mewn mynegiant ZBP1 a achosir gan straen gwres. Mae RNA trosglwyddo mewndarddol (tRNA) yn fath o RNA di-godio, ac mae ei RNA bach deilliedig (tsRNA) yn gysylltiedig â llawer o afiechydon [132,133]. Roedd y TRF3-Thr-AGT a sgriniwyd oddi wrthynt wedi'i brofi i fod â chysylltiad agos â datblygiad pancreatitis acíwt (AP). Mae biowybodeg yn rhagweld y gall TRF3-Thr-AGT rwymo i'r 30 rhanbarth heb eu cyfieithu (30 UTR) o ZBP1. Profodd yr arbrawf hefyd y gellid dileu ataliad gorfynegiant TRF 3-Thr-AGT ar farwolaeth celloedd yn y model AP trwy ddadreoleiddio ZBP1 [134]. Mae'n awgrymu bod tRF3-Thr-AGT yn atal marwolaeth celloedd a llid trwy anactifadu'r llwybr ZBP1/NLRP3. Mae Caspase-6, TRIM34, Pyrin, AIM2, ac ABT-737 yn hyrwyddo marwolaeth celloedd trwy ryngweithio gwell rhwng ZBP1 a RIPK3. Mewn cyferbyniad, mae MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24,103,138], firws herpes simplex math 1 (HSV1) ICP6 [139,140], a RIPK1 [21,141,142] yn bennaf yn cario parthau RH cyfuno â ZBP1 a RIPK3. O dan haint IAV, gall Caspase-6 gyfuno â RIPK3 i gryfhau ffurfiant PANoptosome, ac mae agregau mawr a bach Caspase-6 yn hanfodol ar gyfer rhwymo RIPK3 i ZBP1 [110]. Mae'r cysylltiad rhwng TRIM34 a ZBP1 yn hyrwyddo recriwtio ZBP1 o RIPK3, ac mae TRIM34 yn cyfryngu K63-amlyubiquitination cysylltiedig o ZBP1 ar weddillion K17 [111]. Mae absennol mewn melanoma 2 (AIM2) yn aelod o deulu protein parth Pyrin a HIN, sy'n gallu adnabod DNA llinyn dwbl i ffurfio inflammasome. Mewn haint HSV1 ac F. novi cida, mae AIM2, Pyrin, a ZBP1 ynghyd ag ASC, Caspase-1, Caspase-8, RIPK3, RIPK1, a FADD yn ffurfio cyfadeilad aml-brotein mawr o'r enw AIM2 PANoptosome, sy'n gyrru PANoptosis [96]. Mae ABT-737 yn gyffur mimetig Bcl-2 homoleg 3-. Mewn celloedd canser y bledren, mae ABT-737 yn achosi necrosis celloedd pan fydd naill ai ZBP1 neu RIPK3 yn cael eu dymchwel, a gyflawnir trwy ddadreoleiddio'r rhyngweithio rhwng ZBP1 a RIPK3 [143]. Mae'r moleciwlau a all atal rhyngweithio ZBP1 a RIPK3 yn bodoli'n bennaf mewn firysau ac mae ganddynt barthau RHIM, a allai fod yn ganlyniad i gyd-esblygiad y firws ac yn cynnal amddiffyniad imiwn [144]. Yn ogystal, gall RIPK1, fel moleciwl sy'n achosi necroptosis yn y rhan fwyaf o achosion, gyfuno'n gystadleuol â RIPK3 mewn datblygiad a necroptosis mewndarddol Z-NA-mediated i chwarae rôl ataliol. Mae sawl moleciwl hefyd yn rheoleiddio ZBP1 yn anuniongyrchol. Gall necroptosis achosi PUMA ac mae'n actifadu teimlad ZBP1 trwy hyrwyddo rhyddhau mtDNA [145]. Mae Nonylphenol (NP) yn lleihau gradd methylation hyrwyddwr ZBP1 ac yn hyrwyddo mynegiant ZBP1 trwy atal rhwymo lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1, a rhanbarth hyrwyddwr ZBP1 [146]. Mae CBL0137 yn actifadu necroptosis cyfryngol ZBP trwy hyrwyddo synthesis Z-DNA. Mae darganfod moleciwlau rheoleiddio ychwanegol mewn gwahanol glefydau sy'n gysylltiedig â ZBP1 a phathogenau a nodwyd hefyd yn strategaeth ymchwil graidd [47]. Fodd bynnag, nid yw atalyddion cemegol sy'n effeithio'n uniongyrchol ar ZBP1 ar gael ar hyn o bryd.
6. Casgliadau
Mae astudiaethau sy'n ymchwilio i ZBP1 yn tarddu o'i barthau Z a RHIM, sy'n rhyngweithio â moleciwlau eraill i fyny'r afon neu i lawr yr afon wrth drosglwyddo signal. Ar hyn o bryd, mae astudiaethau'n awgrymu bod ZBP1 yn cydnabod Z-NA, wedi'i gyfryngu'n uniongyrchol gan ei ail barth Z yn y derfynell N. Ymhellach, necroptosis yw'r llwybr cyfryngol ZBP a astudiwyd fwyaf. Er nad necroptosis cyfryngol ZBP yw'r llwybr mwyaf clasurol, mae necroptosis a achosir gan ZBP trwy'r echelin RIPK MLKL wedi'i sefydlu mewn amrywiaeth o afiechydon dynol, sy'n nodi y gall ZBP1 fod yn un targed therapiwtig posibl. Mae dadansoddiad o rôl glasurol ZBP1 mewn haint firaol hefyd yn gysylltiedig â'i rôl wreiddiol fel synhwyrydd firaol. Mewn astudiaethau IAV, cynhyrchodd y vRNA a gyfryngwyd gan DVG RNP ac fe'i nodwyd gan ZBP1. Yn ogystal, cydnabuwyd asidau niwclëig mewndarddol gan ZBP1. Gall MtDNA [29] a dsRNA [38] o ERE achosi amrywiaeth o lidiau cronig trwy fecanweithiau amddiffyn imiwnedd cyfryngol ZBP. Yn y dyfodol, mae angen archwilio rôl ZBP1 mewn gwahanol heintiau firws i bennu'r dilyniant genom sy'n cynhyrchu Z-NA. Mae ZBP1 yn cyfryngu llwybrau marwolaeth celloedd eraill, megis apoptosis, pyroptosis, a PANoptosis, sy'n integreiddio'r ddau flaenorol a necroptosis. Mae hefyd yn ffocws ymchwil presennol ac yn y dyfodol, gan gynnwys haint SARS-CoV a rheoli tiwmorau. Mae'n werth archwilio mecanwaith ZBP1 mewn gwahanol glefydau. O ran rheoleiddio ZBP1, mae astudiaethau presennol wedi canfod y gall llawer o foleciwlau effeithio ar swyddogaeth ZBP1 ar y lefel drawsgrifiadol, ei ryngweithio â'i brotein, ac yn anuniongyrchol. Mae'n arwyddocaol iawn parhau i chwilio am fwy o foleciwlau cysylltiedig yn yr ardaloedd hyn ac archwilio moleciwlau a all effeithio ar weithrediad ZBP1 mewn ffyrdd eraill. Yn ogystal, mae diffyg sylweddau moleciwlaidd bach y gellir eu syntheseiddio in vitro ac sy'n effeithio'n uniongyrchol ar swyddogaeth marwolaeth celloedd cyfryngol ZBP mewn meysydd perthnasol ar hyn o bryd, sef yr hyn y byddwn yn edrych amdano yn y dyfodol.
Cyfeiriadau
1. Nirmala, JG; Lopus, M. Mecanweithiau marwolaeth celloedd mewn ewcaryotau. Cell Biol. Gwenwynig. 2020, 36, 145–164. [CrossRef] [PubMed]
2. Kerr, JFR; Wyllie, AH; Currie, AR Apoptosis: Ffenomen Biolegol Sylfaenol gyda Goblygiadau Amrediad Eang mewn Cineteg Meinwe. Br. J. Canser 1972, 26, 239–257. [CrossRef] [PubMed]
3. Majno, G. ; Joris, I. Apoptosis, oncosis, a necrosis. Trosolwg o farwolaeth celloedd. Yn. J. Pathol. 1995, 146, 3–15. [PubMed]
4. Elmore, S. Apoptosis: Adolygiad o Farwolaeth Celloedd Rhaglenedig. Gwenwynig. Pathol. 2007, 35, 495–516. [CrossRef] 5. Sen, S. Marwolaeth celloedd wedi'i rhaglennu: Cysyniad, mecanwaith, a rheolaeth. Biol. Y Parch Camb. Athroniaethau. Soc. 1992, 67, 287–319. [CrossRef]
6. Ashkenazi, A.; Fairbrother, WJ; Leverson, JD; Souers, AJ O ddarganfyddiadau apoptosis sylfaenol i atalyddion teulu dethol BCL-2 datblygedig. Nat. Parch. Drug Disov. 2017, 16, 273–284. [CrossRef]
7. Fan, T.-J.; Han, L.-H.; Cong, R.-S.; Liang, J. Caspase Proteasau Teuluaidd ac Apoptosis. Acta Biochim. Et Biophys. Pechod. 2005, 37, 719–727. [CrossRef]
8. Farber, E. Marwolaeth celloedd wedi'i raglennu: Necrosis yn erbyn apoptosis. Mod. Pathol. 1994, 7, 605–609.
9. Galluzzi, L.; Kroemer, G. Necroptosis: Llwybr Arbenigol o Necrosis wedi'i Raglennu. Cell 2008, 135, 1161–1163. [CrossRef]
10. Frank, D.; Vince, JE Pyroptosis yn erbyn necroptosis: Tebygrwydd, gwahaniaethau, a chroessiarad. Marwolaeth Cell yn Wahanol. 2019, 26, 99–114. [CrossRef]
11. Malireddi, RKS; Gurung, P. ; Kesavardhana, A.S.; Samir, P.; Burton, A.; Mummareddy, H.; Vogel, P.; Pelletier, S.; Burgula, S.; Kanneganti, T.-D. Mae preimio imiwnedd cynhenid yn absenoldeb TAK1 yn gyrru pyroptosis sy'n annibynnol ar weithgaredd kinase RIPK1, apoptosis, necroptosis, a chlefyd llidiol. J. Exp. Med. 2020, 217, jem.20191644. [CrossRef] [PubMed]
12. McKenzie, BA; Dixit, VM; Pŵer, C. Marwolaeth Celloedd Tanllyd: Pyroptosis yn y System Nerfol Ganolog. Tueddiadau Neurosci. 2020, 43, 55–73. [CrossRef] [PubMed]
13. Shi, J. ; Gao, W. ; Shao, F. Pyroptosis: Marwolaeth Cell Necrotig Rhaglenedig Gasdermin-Mediated. Tueddiadau Biocemeg. Sci. 2017, 42, 245–254. [CrossRef]
14. Fu, Y. ; Comella, N. ; Tognazzi, K.; Brown, LF; Dvorak, HF; Kocher, O. Clonio DLM-1, genyn newydd sy'n cael ei uwch-reoleiddio mewn macroffagau actifedig, gan ddefnyddio arddangosiad gwahaniaethol RNA. Gene 1999, 240, 157–163. [CrossRef] [PubMed]
15. Schwartz, T.; Behlke, J. ; Lowenhaupt, K.; Heinemann, U.S.; Rich, A. Mae strwythur y cymhlyg DLM-1–Z-DNA yn datgelu teulu cadw o broteinau sy'n rhwymo Z-DNA. Nat. Strwythur. Biol. 2001, 8, 761–765. [CrossRef]
16. Takaoka, A. ; Wang, Z.; Choi, MK; Yanai, H.; Negishi, H.; Ban, T. ; Lu, Y. ; Miyagishi, M.A.; Kodama, T.; Honda, K.; et al. Synhwyrydd DNA cytosolig yw DAI (DLM-1/ZBP1) ac mae'n ysgogi'r ymateb imiwn cynhenid. Natur 2007, 448, 501–505. [CrossRef] [PubMed]
17. Dyn, SM; Karki, R.; Kanneganti, T.-D. Mecanweithiau moleciwlaidd a swyddogaethau pyroptosis, caspasau llidiol ac inflammasomes mewn clefydau heintus. Imiwnol. Parch 2017, 277, 61–75. [CrossRef]
18. Upton, JW; Kaiser, WJ; Mocarski, ES DAI/ZBP1/DLM-1 Cymhlethdodau â RIP3 i Gyfryngu Necrosis Rhaglennedig a Achosir gan Feirws sy'n Cael ei Dargedu gan Murine Sytomegalofirws vIRA. Microb Host Cell 2012, 11, 290–297. [CrossRef]
19. Karki, R.; Lee, S.; Mall, R. ; Pandian, N.; Wang, Y.; Sharma, BR; Malireddi, RS; Yang, D.; Trifkovic, A.S.; Steele, JA; et al. Mae marwolaeth celloedd llidiol dibynnol ZBP, apoptosis, a storm cytocin yn amharu ar effeithiolrwydd therapiwtig IFN yn ystod haint coronafirws. Sci. Imiwnol. 2022, 7, eabo6294. [CrossRef]
20. Baik, JY; Liu, Z. ; Jiao, D.; Kwon, H.-J.; Yan, J.; Kadigamuwa, C.; Choe, M. ; Llyn, R. ; Kruhlak, M.; Tandon, M.; et al. Mae ZBP1 nid RIPK1 yn cyfryngu necroptosis tiwmor mewn canser y fron. Nat. Cymmun. 2021, 12, 2666. [CrossRef]
21. Devos, M. ; Tanghe, G. ; Gilbert, B.; Dierick, E.; Verheirstraeten, M.; Nemegeer, J. ; de Reuver, R.; Lefebvre, S.; De Munck, J.; Rehwinkel, J.; et al. Mae synhwyro asidau niwclëig mewndarddol gan ZBP1 yn achosi necroptosis keratinocyte a llid y croen. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191913. [CrossRef] [PubMed]
22. Jin, Q. ; Li, T. ; Efe, X. ; Jia, H.; Chen, G. ; Zeng, S.; Fang, Y. ; Jing, Z.; Yang, X. Nodweddion strwythurol moleciwlaidd a swyddogaethau'r llygoden DNA-de pendent activator o ffactorau interfferon-rheoleiddio. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 2015, 31, 1606–1610. [PubMed]
23. Kesavardhana, A.S.; Malireddi, RKS; Burton, AR; Porthor, SN; Vogel, P.; Pruett-Miller, SM; Kanneganti, T.-D. Mae parth Z 2 ZBP1 yn switsh moleciwlaidd sy'n rheoleiddio PANoptosis a achosir gan ffliw a marwoldeb amenedigol yn ystod datblygiad. J. Biol. Cemeg. 2020, 295, 8325–8330. [CrossRef] [PubMed]
24. Koehler, H.; Cotsmire, A.S.; Langland, J.; Kibler, KV; Kalman, D.; Upton, JW; Mocarski, ES; Jacobs, BL Atal necroptosis dibynnol DAI gan barth rhwymol Z-DNA y firws vaccinia protein osgoi imiwnedd cynhenid, E3. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2017, 114, 11506–11511. [CrossRef] [PubMed]
25. Karki, R.; Sundaram, B. ; Sharma, BR; Lee, S.; Malireddi, RKS; Nguyen, LN; Christgen, S.; Zheng, M.; Wang, Y.; Samir, P.; et al. Mae ADAR1 yn cyfyngu ar ymateb imiwn cyfryngol ZBP a PANoptosis i hyrwyddo tiwmoredd. Cynrychiolydd Cell 2021, 37, 109858. [CrossRef] [PubMed]
26. Kuriakose, T. ; Dyn, SM; Subbarao Malireddi, RK; Karki, R.; Kesavardhana, A.S.; Lle, DE; Neale, G. ; Vogel, P.; Kanneganti, T.-D. Mae ZBP1/DAI yn synhwyrydd cynhenid o firws y ffliw sy'n sbarduno'r llwybrau marwolaeth celloedd llidus a rhaglenedig NLRP3. Sci. Imiwnol. 2016, 1, aag2045. [CrossRef] [PubMed]
27. Ingram, YH; Thapa, RJ; Fisher, A. ; Tymwyr, B. ; Zhang, T.; Yin, C. ; Rodriguez, DA; Guo, H.; Lane, R.; Williams, R.; et al. Mae ZBP1/DAI yn gyrru RIPK3-Marwolaeth Celloedd Cyfryngol a Achosir gan IFNs yn Absenoldeb RIPK1. J. Immunol. 2019, 203, 1348–1355. [CrossRef]
28. Pham, CL; Shanmugam, N.; Rhyfedd, M. ; O'Carroll, A.; Brown, JW; Sierecki, E.; Gambin, Y.; Steain, M. ; Mae Sunde, M. Firaol M45 a phroteinau sy'n gysylltiedig â necroptosis yn ffurfio cydosodiadau amyloid heteromerig. Cynrychiolydd EMBO 2019, 20, e46518. [CrossRef]
29. Szczesny, B. ; Marchetti, M.A.; Ahmad, A.; Montalbano, M.A.; Brunyánszki, A.; Bibli, S.-I.; Papapetropoulos, A.; Szabo, C. Mae difrod DNA mitochondrial a gweithrediad dilynol protein rhwymo Z-DNA 1 yn cysylltu straen ocsideiddiol â llid mewn celloedd epithelial. Sci. Rep. 2018, 8, 914. [CrossRef]
30. Ponnusamy, K. ; Tzioni, MM; Begum, M. ; Robinson, ME; Caputo, VS; Katsarou, A.; Trasanidis, N.; Xiao, X.; Kostopoulos, IV; Iskander, D.; et al. Mae'r synhwyrydd cynhenid ZBP1-Echel IRF3 yn rheoleiddio amlhau celloedd mewn myeloma lluosog. Haematologica 2021, 107, 721–732. [CrossRef]
31. Takaoka, A. ; Shinohara, S. Synwyryddion DNA yn y system imiwnedd gynhenid. Uirwsu 2008, 58, 37–46. [CrossRef] [PubMed]
32. Hao, Y. ; Yang, B. ; Yang, J.; Shi, X. ; Yang, X. ; Zhang, D.; Zhao, D.; Yan, W.; Chen, L. ; Zheng, H.; et al. ZBP1: Synhwyrydd Imiwnedd Cynhenid Pwerus a Chleddyf Dau Ymyl mewn Imiwnedd Gwesteiwr. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10224. [CrossRef] [PubMed]
33. Thapa, RJ; Ingram, YH; Ragan, KB; Nogusa, S.; Boyd, DF; Benitez, AA; Sridharan, H. ; Kosoff, R.; Shubina, M.; Landsteiner, VJ; et al. Mae DAI yn Synhwyro RNA Genomig Ffliw A Firws ac Yn Ysgogi RIPK3-Marwolaeth Celloedd Dibynnol. Microb Host Cell 2016, 20, 674–681. [CrossRef] [PubMed]
34. Kaiser, WJ; Upton, JW; Mocarski, ES Derbynnydd-Rhyngweithio Protein Rhyngweithio Homotypic Motif-Dibynnol Rheoli Ysgogi NF-κB trwy Activator DNA-Dibynnol ar Ffactorau Rheoleiddio IFN1. J. Immunol. 2008, 181, 6427–6434. [CrossRef] [PubMed]
35. Kesavardhana, A.S.; Kuriakose, T. ; Guy, CS; Samir, P.; Malireddi, RKS; Mishra, A.; Kanneganti, T.-D. Mae hollbresennoldeb ZBP1/DAI a synhwyro vRNPs ffliw yn ysgogi marwolaeth celloedd wedi'i rhaglennu. J. Exp. Med. 2017, 214, 2217–2229. [CrossRef] [PubMed]
36. Momota, M. ; Lelliott, P.; Kubo, A.; Kusakabe, T.; Kobiyama, K.; Kuroda, E.; Imai, Y. ; Akira, S.; Coban, C. ; Mae Ishii, KJ ZBP1 yn llywodraethu'r IL-1 inflammasome-annibynnol a llid neutrophil sy'n chwarae rhan ddeuol mewn imiwnedd firws gwrth-ffliw. Int. Imiwnol. 2019, 32, 203–212. [CrossRef] [PubMed]
37. Zhang, T.; Yin, C. ; Boyd, DF; Quarato, G.; Ingram, YH; Shubina, M.; Ragan, KB; Ishizuka, T.; Crawford, JC; Tymwyr, B. ; et al. Firws Ffliw Z-RNAs Anwytho ZBP1-Necroptosis Cyfryngol. Cell 2020, 180, 1115–1129.e13. [CrossRef]
38. Jiao, H. ; Wachsmuth, L.; Kumari, S.; Schwarzer, R.; Lin, J. ; Eren, RO; Fisher, A. ; Lane, R.; Ifanc, GR; Kassiotis, G.; et al. Synhwyro Z-asid niwclëig sy'n sbarduno necroptosis dibynnol ZBP a llid. Natur 2020, 580, 391–395. [CrossRef]
39. Pittman, KJ; Cervantes, PW; Knoll, LJ Z-DNA Rhwymo Protein Cyfryngu Cynhaliwr Rheoli Tocsoplasma gond ii Haint. Heintio. Imiwn. 2016, 84, 3063–3070. [CrossRef]
40. Cervantes, PW; Genova, BMD; Flores, BJE; Knoll, LJ RIPK3 Yn Hwyluso Ymwrthedd Gwesteiwr i Haint Tocsoplasma gondii Geneuol. Heintio. Imiwn. 2021, 89, e00021-21. [CrossRef]
41. Banoth, B. ; Tuladhar, A.S.; Karki, R.; Sharma, BR; Briard, B. ; Kesavardhana, A.S.; Burton, A.; Kanneganti, T.-D. Mae ZBP1 yn hyrwyddo actifadu llidus a achosir gan ffyngau a pyroptosis, apoptosis, a necroptosis (PANoptosis). J. Biol. Cemeg. 2020, 295, 18276–18283. [CrossRef]
42. Muendlein, HI; Connolly, WM; Magri, Z.; Smirnova, I. ; Ilyukha, V. ; Gautam, A. ; Degterev, A.; Mae Poltorak, A. ZBP1 yn hyrwyddo marwolaeth celloedd a achosir gan LPS a rhyddhau IL-1 trwy ryngweithio RHIM-gyfryngol â RIPK1. Nat. Cymmun. 2021, 12, 86. [CrossRef] [PubMed]
43. Shubina, M. ; Tymwyr, B. ; Boyd, DF; Zhang, T.; Yin, C. ; Gautam, A. ; Guo, X.-ZJ; Rodriguez, DA; Kaiser, WJ; Vogel, P.; et al. Mae necroptosis yn cyfyngu firws ffliw A fel mecanwaith marwolaeth celloedd ar ei ben ei hun. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191259. [CrossRef] [PubMed]
44. Maelfait, J. ; Lerpwl, L.; Bridgeman, A.; Ragan, KB; Upton, JW; Rehwinkel, J. Mae synhwyro RNA firaol ac mewndarddol gan ZBP1/DAI yn achosi necroptosis. EMBO J. 2017, 36, 2529–2543. [CrossRef] [PubMed]
45. Schwarzer, R.; Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Tresch, A. ; Mae Pasparakis, M. FADD a Caspase-8 yn Rheoleiddio Homeostasis yn y Perfedd a Llid trwy Reoli Marwolaethau Celloedd Epithelial Perfeddol MLKL- a GSDMD-Gyfryngol. Imiwnedd 2020, 52, 978–993.e6. [CrossRef]
46. Herbert, A. Z-DNA a Z-RNA mewn clefyd dynol. Cymmun. Biol. 2019, 2, 7. [CrossRef] [PubMed]
47. Zhang, T. ; Yin, C. ; Fedorov, A.; Qiao, L.; Bao, H.; Beknazarov, N.; Wang, S.; Gautam, A. ; Williams, RM; Crawford, JC; et al. Mae ADAR1 yn cuddio addewid imiwnotherapiwtig canser o necroptosis a yrrir gan ZBP. Natur 2022, 606, 594–602. [CrossRef] [PubMed]
48. Ng, SK; Weissbach, R.; Ronson, GE; Scadden, ADJ Mae proteinau sy'n cynnwys parth swyddogaethol sy'n rhwymo Z-DNA yn lleoleiddio i ronynnau straen cytoplasmig. Asidau Niwcleig Res. 2013, 41, 9786–9799. [CrossRef]
49. Jiao, H. ; Wachsmuth, L.; Blaidd, S.; Lohmann, J.; Nagata, M.; Caia, GG; Oikonomou, N.; Kondylis, V. ; Rogg, M.; Diebold, M.; et al. Mae ADAR1 yn osgoi anwytho interfferon math I angheuol gan ZBP1. Natur 2022, 607, 776–783. [CrossRef]
50. Hubbard, NW; Ames, JM; Maurano, M.A.; Chu, LH; somfleth, KY; Gokhale, NS; Werner, M.; Snyder, JM; Lichauco, K.; Savan, R.; et al. Mae treiglad ADAR1 yn achosi imiwnopatholeg dibynnol ZBP. Natur 2022, 607, 769–775. [CrossRef]
51. de Reuver, R. ; Verdonck, S.; Dierick, E.; Nemegeer, J. ; Hessmann, E.; Ahmad, S.; Ion, M.; Blance, G. ; Van Nieuwerburgh, F.; Botzki, A.; et al. Mae ADAR1 yn atal awto-lid trwy atal actifadu ZBP1 yn ddigymell. Natur 2022, 607, 784–789. [CrossRef] [PubMed]
52. Yang, D.; Liang, Y. ; Zhao, S.; Ding, Y. ; Zhuang, Q. ; Shi, Q. ; Ai, T. ; Wu, S.-Q.; Han, J. ZBP1 cyfryngu necroptosis a achosir gan interfferon. Cell. Mol. Imiwnol. 2020, 17, 356–368. [CrossRef] [PubMed]
53. Goldstein, P.; Kroemer, G. Marwolaeth celloedd trwy necrosis: Tuag at ddiffiniad moleciwlaidd. Tueddiadau Biocemeg. Sci. 2007, 32, 37–43. [CrossRef]
54. McCall, K. Rheolaeth enetig o necrosis-Math arall o farwolaeth celloedd wedi'i raglennu. Curr. Barn. Cell Biol. 2010, 22, 882–888. [CrossRef]
55. Vandenabeele, P.; Galluzzi, L.; Vanden Berghe, T.; Kroemer, G. Mecanweithiau moleciwlaidd necroptosis: Ffrwydrad cellog wedi'i drefnu. Nat. Parch Mol. Cell Biol. 2010, 11, 700–714. [CrossRef] [PubMed]
56. Li, L. ; Tong, A. ; Zhang, Q.; Wei, Y. ; Wei, X. Mecanweithiau moleciwlaidd necrosis MLKL-ddibynnol a MLKL-annibynnol. J. Mol. Cell Biol. 2020, 13, 3–14. [CrossRef]
57. Kung, G. ; Konstantinidis, K.; Kitsis, RN Necrosis wedi'i Raglennu, Nid Apoptosis, yn y Galon. Cylch. Res. 2011, 108, 1017–1036. [CrossRef]
58. Haul, L. ; Wang, X. Math newydd o hunanladdiad celloedd: Mecanweithiau a swyddogaethau necrosis wedi'i raglennu. Tueddiadau Biocemeg. Sci. 2014, 39, 587–593. [CrossRef]
59. Zhang, C. ; Wan, X.-X.; Hu, X.-M.; Zhao, W.-J.; Ban, X.-X.; Huang, Y.-X.; Yan, W.-T.; Xiong, K. Targedu Marwolaeth Celloedd wedi'i Raglennu i Wella Therapi Bôn-gelloedd: Goblygiadau ar gyfer Trin Diabetes a Chlefydau sy'n Gysylltiedig â Diabetes. Blaen. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 809656. [CrossRef]
60. Hu, X.-M.; Li, Z.-X.; Lin, R.-H.; Shan, J.-Q.; Yu, Q.-W.; Wang, R.-X.; Liao, L.-S.; Yan, W.-T.; Wang, Z.; Shang, L. ; et al. Canllawiau ar gyfer Asesiadau Marwolaethau Celloedd a Reoleiddir: Crynodeb Systematig, Cymhariaeth Gategori, Darpar. Blaen. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 634690. [CrossRef]
61. Yang, Y.-D.; Li, Z.-X.; Hu, X.-M.; Wan, H.; Zhang, Q.; Xiao, R.; Xiong, K. Cipolwg ar Draws-siarad Rhwng Mitoffagi ac Apoptosis/Necroptosis: Mecanweithiau a Chymwysiadau Clinigol mewn Strôc Isgemig. Curr. Med. Sci. 2022, 42, 237–248. [CrossRef] [PubMed]
62. Liu, S.-M.; Liao, L.-S.; Huang, J.-F.; Wang, S.-C. Rôl Llwybr CAST-Drp1 mewn Necrosis a Reoleiddir â Niwron Retinol mewn Glawcoma Arbrofol. Curr. Med. Sci. 2022. [CrossRef] [PubMed]
63. Du, X.-K. ; Ge, W.-Y.; Jing, R.; Pan, L.-H. Mae necroptosis mewn macroffagau pwlmonaidd yn cyfryngu anaf llidiol yr ysgyfaint a achosir gan lipopolysaccharid trwy actifadu ZBP-1. Int. Imiwnoffarmacol. 2019, 77, 105944. [CrossRef] [PubMed]
64. Murphy, JM; Czabotar, Addysg Gorfforol; Hildebrand, JM; Lucet, IS; Zhang, J.-G.; Alvarez-Diaz, S.; Lewis, R.; Lalaoui, N.; Metcalf, D.; Webb, AI; et al. Mae'r Pseudokinase MLKL yn cyfryngu Necroptosis trwy Fecanwaith Newid Moleciwlaidd. Imiwnedd 2013, 39, 443–453. [CrossRef]
65. Liao, L.-S.; Lu, S.; Yan, W.-T.; Wang, S.-C.; Guo, L.-M.; Yang, Y.-D.; Huang, K.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Yan, J.; et al. Rôl HSP90 mewn Necroptosis a Achosir gan Methamffetamin/Hyperthermia mewn Niwronau Striatal Llygoden Fawr. Blaen. Ffarmacol. 2021, 12, 716394. [CrossRef]
66. Hu, XM; Zhang, Q.; Zhou, RX; Wu, YL; Li, ZX; Zhang, DY; Yang, YC; Yang, RH; Hu, YJ; Xiong, K. Marwolaeth celloedd wedi'i raglennu mewn therapi bôn-gelloedd: Mecanweithiau a chymwysiadau clinigol. J. Bôn-gelloedd y Byd 2021, 13, 386–415. [CrossRef]
67. Yan, W.-T.; Lu, S.; Yang, Y.-D.; Ning, W.-Y.; Cai, Y. ; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Xiong, K. Tueddiadau ymchwil, mannau poeth a rhagolygon ar gyfer necroptosis ym maes niwrowyddoniaeth. Regen Niwral. Res. 2021, 16, 1628–1637.
68. Yamashita, M. ; Passegué, E. TNF- Yn cydlynu Goroesiad Bôn-gelloedd Hematopoietig ac Adfywio Myeloid. Cell Bôn-gell 2019, 25, 357–372.e7. [CrossRef]
69. Karki, R.; Sharma, BR; Tuladhar, A.S.; Williams, EP; Zalduondo, L.; Samir, P.; Zheng, M.; Sundaram, B. ; Banoth, B. ; Malireddi, RKS; et al. Synergedd TNF- ac IFN- Sbardunau Marwolaeth Celloedd Llidiol, Niwed i'r Meinwe, a Marwolaethau mewn Heintiau SARS-CoV-2 a Syndromau Sioc Sytocin. Cell 2021, 184, 149–168.e17. [CrossRef]
70. Chen, A.-Q.; Ffang, Z. ; Chen, X.-L.; Yang, S.; Zhou, Y.-F.; Mao, L. ; Xia, Y.-P.; Jin, H.-J.; Li, Y.-N.; Ti, M.-F.; et al. TNF sy'n deillio o ficroglia- yn cyfryngu necroptosis endothelaidd gan waethygu amhariad rhwystr gwaed-ymennydd ar ôl strôc isgemig. Cell Marwolaeth Dis. 2019, 10, 487. [CrossRef]
71. Boned, MC; Preukschat, D.; Welz, P.-S.; van Loo, G. ; Ermolaeva, MA; Bloch, W. ; Haase, I. ; Pasparakis, M. Mae'r Adaptydd Protein FADD yn Amddiffyn Keratinocytes Epidermal rhag Necroptosis Mewn Vivo ac yn Atal Llid y Croen. Imiwnedd 2011, 35, 572–582. [CrossRef] [PubMed]
72. Günther, C. ; Martini, E.; Wittkopf, N.; Amann, K. ; Weigmann, B. ; Neumann, H.; Waldner, MJ; Hedrick, SM; Tenzer, S.; Neurath, MF; et al. Mae Caspase-8 yn rheoleiddio necroptosis epithelial a achosir gan TNF ac ileitis terfynol. Natur 2011, 477, 335–339. [CrossRef] [PubMed]
73. Newton, K. ; Wickliffe, KE; Dugger, DL; Maltzman, A.; Roose-Girma, M.A.; Dohse, M.; K˝om ˝uves, L.; Webster, JD; Dixit, VM Mae holltiad RIPK1 gan caspase-8 yn hanfodol ar gyfer cyfyngu ar apoptosis a necroptosis. Natur 2019, 574, 428–431. [CrossRef] [PubMed]
74. Mrkvová, Z. ; Portešová, M.; Slaninová, I. Mae colli FADD a Caspases yn Effeithio ar Ymateb Celloedd Jurkat Lewcemia T-Celloedd i Gyffuriau Gwrth-ganser. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2702. [CrossRef] [PubMed]
75. Al-Lamki, RS; Lu, W. ; Manalo, P.; Wang, J.; Warren, AY; Tolkovsky, AC; Pober, JS; Bradley, JR Mae celloedd epithelial tiwbaidd mewn carsinoma celloedd clir arennol yn mynegi RIPK1/3 uchel ac yn dangos tueddiad cynyddol i 1-necroptosis a achosir gan dderbynyddion TNF. Cell Marwolaeth Dis. 2016, 7, e2287. [CrossRef] [PubMed]
76. Rodriguez, DA; Weinlich, R. ; Brown, S.; Guy, C.; Fitzgerald, P.; Dillon, CP; Oberst, A. ; Quarato, G.; Isel, J. ; Cripps, JG; et al. Nodweddu RIPK3-ffosfforyleiddiad cyfryngol o ddolen actifadu MLKL yn ystod necroptosis. Marwolaeth Cell yn Wahanol. 2016, 23, 76–88. [CrossRef]
77. Garcia, o'r chwith i'r dde; Tenev, T.; Newman, R.; Haich, RO; Liccardi, G. ; John, SW; Annibaldi, A.; Yu, L. ; Pardo, M. ; Ifanc, SN; et al. Mae hollbresennoldeb MLKL yn lysin 219 yn rheoleiddio anafiadau meinwe a achosir gan necroptosis a chlirio pathogen yn gadarnhaol. Nat. Cymmun. 2021, 12, 3364. [CrossRef]
78. Kaiser, WJ; Mae Offermann, MK Apoptosis Wedi'i Gynhyrchu gan yr Addasydd Derbynnydd Tebyg i Doll TRIF Yn Ddibynnol ar Ei Dderbynnydd yn Rhyngweithio Motiff Rhyngweithio Homotypic Protein1. J. Immunol. 2005, 174, 4942–4952. [CrossRef]
79. Garnish, SE; Meng, Y. ; Koide, A. ; Sandow, JJ; Denbaum, E.; Jacobsen, AV; Yeung, W. ; Samson, AL; Horne, CR; Fitzgibbon, C.; et al. Mae rhyngnewid cydffurfiad MLKL ac ymddieithrio o RIPK3 yn rhagflaenu marwolaeth celloedd gan necroptosis. Nat. Cymmun. 2021, 12, 2211. [CrossRef]
80. Samson, AL; Zhang, Y.; Geoghegan, ND; Gavin, XJ; Davies, KA; Mlodzianoski, MJ; Whitehead, LW; Frank, D.; Garnish, SE; Fitzgibbon, C.; et al. Mae masnachu mewn pobl MLKL a chronni yn y bilen plasma yn rheoli'r cineteg a'r trothwy ar gyfer necroptosis. Nat. Cymmun. 2020, 11, 3151. [CrossRef]