Astudiaeth o Wenwyndra Isgronig 13-wythnos o 2-(l-menthoxy)ethanol mewn llygod mawr F344

Rhagymadrodd

2-(1-menthocsi) Mae ethanol (Rhif CAS 38618-23-4) yn hylif clir a di-liw gydag arogl nodweddiadol ac fe'i defnyddir yn helaeth fel cyfrwng cyflasyn. Mae Cyd-bwyllgor Arbenigwyr FAO/WHO ar Ychwanegion Bwyd (JECFA) wedi gwerthuso 2-(l-methocsi) ethanol fel cyfrwng cyflasyn, wedi'i gategoreiddio fel sylweddau sy'n gysylltiedig yn strwythurol â menthol1. Yn seiliedig ar y dosbarth adeileddol o gyfryngau cyflasyn, 2-(l-methocsi) ethanol wedi'i aseinio i Ddosbarth I. Yn yr Unol Daleithiau ac Ewrop, mae lefelau cymeriant 2-(l-methocsi) amcangyfrifwyd bod ethanol gan bobl yn 12 ug/person/day a 0.01 ug/person/day, yn y drefn honno, y ddau yn is na throthwy Dosbarth I o 1,800 ug/person/dydd. Yn seiliedig ar yr amcangyfrifon hyn, ystyrir bod 2-(1-menthocsi) efallai na fydd ethanol yn achosi pryderon diogelwch yn ystod defnydd arferol fel cyfrwng cyflasyn.

TUBULOSA CISTANCHE NATURIOL AR GYFER GWELLA SWYDDOGAETH RHYWIOL PHGS75% ECH 30% DEDDF 12%

As part of the risk assessment, it has been revealed that 2-(1-menthoxy)ethanol was not mutagenic in the Ames test, and the only in vivo study performed to date was an oral acute toxicity study in male and female rats (LD50: >2,000 mg/kg pwysau corff [BW])1. Er gwaethaf y defnydd o 2-(1-menthoxy)ethanol fel cyfrwng cyflasyn, data cyfyngedig sydd ar gael ynghylch gwenwyndra dos mynych y cyfansoddyn hwn. Mae ein labordy wedi ymchwilio i wenwyndra sawl ychwanegyn bwyd, gan gynnwys cyfryngau cyflasyn cynrychioliadol o bob categori, mewn modelau cnofilod2–7. Er mwyn egluro'r proffil gwenwynegol a sefydlu lefel effaith anffafriol heb ei arsylwi (NOAEL), cynhaliom astudiaeth gwenwyndra isgronig o 2-(1-menthoxy)ethanol, sef 13-wythnos, sef a weinyddir ar lafar i lygod mawr F344 trwy fesurydd.

Defnyddiau a Dulliau

Prawf cemegol

2-(1-menthoxy)ethanol (Lot Rhif 5I0002, purdeb 99.9%) a gynhyrchwyd gan Takasago Int. (Tokyo, Japan) wedi'i ddarparu gan yr Is-adran Safonau a Gwerthuso, Adran Diogelwch Bwyd, y Weinyddiaeth Iechyd, Llafur a Lles, Japan, gyda chefnogaeth Cymdeithas Deunyddiau Blas a Pherarogl Japan (Tokyo, Japan). Er bod y sylwedd prawf wedi'i ddarparu fel cymysgedd o isomerau optegol (Rhif CAS 38618-23-4), fe'i cadarnhawyd fel yr l-enantiomer (Rhif CAS 75443-64-0) ​​gan y gwneuthurwr. Gavage llafar gydag olew corn (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japan) fel y cerbyd wedi'i ddewis fel y llwybr gweinyddu oherwydd anhydawdd dyfrllyd ac anweddolrwydd 2-({1-menthoxy)ethanol. Roedd datrysiadau o 2-(1-menthoxy)ethanol yn cael eu paratoi'n ddyddiol, yn union cyn ei roi. Ar ôl storio am 2 h ar dymheredd ystafell, cadarnhawyd mai'r cymarebau gweddilliol o 2-(1-menthoxy) ethanol mewn hydoddiant 4, 40, a 400 mg/mL oedd 96.8%, 99.8%, a 96.5% , yn y drefn honno, gan cromatograffaeth nwy (Japan Arolygu Cymdeithas yr Amgylchedd Diwydiant Bwyd a Bwyd, Tokyo, Japan).

Anifeiliaid arbrofol

I gyd, prynwyd 40 o lygod mawr heb bathogenau penodol gwrywaidd a 40 o fenywod (F344/DuCrlCrlj, 5 wythnos) gan Charles River Laboratories Japan (Yokohama, Japan) a’u defnyddio ar ôl ymaddasu am wythnos. Yn ystod yr astudiaeth, cafodd anifeiliaid eu cadw mewn cewyll polycarbonad gyda gwely sglodion meddal, wedi'i gynnal mewn ystafell gyda system atal i reoli'r cylch golau / tywyll (12 h), awyru (cyfradd cyfnewid aer o 18 gwaith yr awr), tymheredd ( 24 ± 1 gradd ), a lleithder cymharol (55 ± 5%). Roedd y cewyll a'r gwely sglodion yn cael eu newid ddwywaith yr wythnos. Roedd gan bob anifail fynediad am ddim i ddŵr tap a diet gwaelodol (CRF-1; Oriental Yeast, Tokyo, Japan). Ar ddechrau'r arbrawf, dyrannwyd yr anifeiliaid ar hap i bedwar grŵp o 10 llygod mawr gwrywaidd a benywaidd yr un, yn seiliedig ar bwysau'r corff a fesurwyd yn union cyn dechrau triniaeth gyda'r cemegyn prawf.

Astudiaeth dylunio

Mewn {{0}}astudiaeth diwrnod rhagarweiniol yn asesu 2-(1-menthoxy) ethanol a weinyddir ar ddosau o 0, 200, 400, a 800 mg/ kg BW/ cynyddwyd pwysau afu dydd, absoliwt a chymharol yn sylweddol ym mhob grŵp o’r ddau ryw a gafodd eu trin (data heb ei ddangos). Yn seiliedig ar y canlyniadau hyn, dewiswyd 2-({8}}menthoxy) dosau ethanol o 0, 15, 60, a 250 mg/kg BW/dydd i'w rhoi i lygod mawr gwrywaidd a benywaidd yn y {{ presennol). 13}wythnos o astudiaeth gwenwyndra.

Aseswyd cyflyrau cyffredinol a marwolaethau yn ddyddiol. Mesurwyd pwysau'r corff, yn ogystal â'r symiau o ddeiet a gyflenwir a gweddilliol, unwaith yr wythnos yn ystod y cyfnod arbrofol. Cafodd pob llygod mawr ei ymprydio dros nos ar ôl cwblhau'r driniaeth, a chasglwyd samplau gwaed ar gyfer haematoleg a biocemeg serwm o'r aorta abdomenol o dan anesthesia anadliad dwfn gan ddefnyddio isoflurane. Cynlluniwyd yr astudiaeth gan y Canllawiau ar gyfer Dynodi Ychwanegion Bwyd ac Adolygu Safonau ar gyfer Defnyddio Ychwanegion Bwyd Japan (1996) ac fe'i cymeradwywyd gan Bwyllgor Gofal a Defnydd Anifeiliaid Sefydliad Cenedlaethol y Gwyddorau Iechyd, Japan.

Haematoleg a biocemeg serwm

Dadansoddwyd y paramedrau hematolegol canlynol gan ddefnyddio dadansoddwyr haematoleg awtomatig ProCyte Dx (Labordai IDEXX, Westbrook, ME, UDA): cyfrif celloedd gwaed gwyn (WBC), cyfrif celloedd gwaed coch (RBC), crynodiad haemoglobin (HGB), hematocrit (HCT), cyfaint corpwswlaidd cymedrig (MCV), hemoglobin corpwswlaidd cymedrig (MCH), crynodiad haemoglobin corpwswlaidd cymedrig (MCHC), cyfrif platennau (PLT), a chelloedd leukocyte gwahaniaethol, gan gynnwys neutrophils (Neut), lymffocytau (Lymff), monocytes (Mono), eosinoffiliau (Eosino), a basoffiliaid (Baso). Perfformiwyd dadansoddiad biocemegol serwm gan Oriental Yeast ar gyfer y paramedrau canlynol: cyfanswm protein (TP), albwmin (Alb), cymhareb albwmin / globulin (A/G), cyfanswm bilirubin (Bil), glwcos, cyfanswm colesterol (T-Chol), triglyserid (TG), wrea nitrogen (BUN), creatinin (Cre), calsiwm (Ca), ffosfforws anorganig (IP), sodiwm (Na), potasiwm (K), clorin (Cl), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), ffosffatase alcalïaidd (ALP), a -glutamyl transpeptidase (-GTP).

Pwysau organau ac asesiad histopatholegol

Perfformiwyd necropsi cyflawn ar gyfer pob anifail, a phwyswyd yr ymennydd, thymws, ysgyfaint, calon, dueg, afu, chwarennau adrenal, arennau, ceilliau, ac ofarïau. Mae'r organau hyn, yn ogystal â meinweoedd o'r llinyn asgwrn cefn, nerf trigeminol, chwarren bitwidol, ceudod trwynol, chwarennau poer, tafod, esoffagws, trachea, aorta, chwarren thyroid, chwarren parathyroid, pancreas, stumog, coluddion bach a mawr, submandibular a mesentrig nodau lymff, y fagina, y groth, y bledren wrinol, chwarren y prostad, fesiglau seminaidd, epididymis, ffemwr a sternum gyda mêr esgyrn, fertebra, cyhyrau ysgerbydol, nerf cciatig, croen a chwarren mamari, wedi'u gosod mewn fformalin â byffer niwtral o 10%; yna, paratowyd darnau wedi'u mewnblannu â pharaffin a'u staenio â hematocsilin ac eosin ar gyfer archwiliad histopatholegol. Roedd y ceilliau a'r llygaid â chwarennau Harderaidd yn sefydlog yn ateb Bouin a Davidson, yn y drefn honno. Cafodd meinweoedd esgyrnog, gan gynnwys y ceudod trwynol, fertebra, sternum, a ffemwr, eu dad-galcholi gan ddefnyddio cymysgedd o asid fformig 10% a 10% fformalin byffer am hyd at 2 wythnos. Cynhaliwyd asesiad histopatholegol ar gyfer yr holl feinweoedd a gafwyd gan anifeiliaid yn y grŵp rheoli a rhoddodd y grŵp y dos uchaf oni bai bod unrhyw friwiau cysylltiedig â thriniaeth yn cael eu harsylwi.

TUBULOSA CISTANCHE NATURIOL AR GYFER GWELLA Imiwnedd PHGS75% ECH 30% DEDDF 12%

Imiwnohistocemeg ar gyfer 2u-globulin

Mewn llygod mawr gwrywaidd, archwiliwyd cronni 2u-globulin yn yr aren trwy ddadansoddiad imiwn-histocemegol o adrannau wedi'u mewnblannu â pharaffin. Ar gyfer adalw antigen, cafodd yr adrannau a gafwyd gan 5 llygod mawr ym mhob grŵp eu deor â proteinase K (DAKO, Glostrup, Denmarc) am 1 munud ar dymheredd ystafell. Cafodd pob rhan ei drochi mewn hydoddiant 3% H2O2/methanol am 10 munud ar dymheredd yr ystafell ar gyfer anactifadu gweithgaredd peroxidase mewndarddol. Ar ôl rhwystro adweithiau amhenodol â 10% o serwm cwningen arferol, deorwyd yr adrannau â gwrthgorff sylfaenol ar gyfer 2uglobulin (wedi'i wanhau 1:400; gwrthgorff gwrth-lygod mawr 2u-globulin; R&D Systems, Minneapolis, MN, UDA) dros nos ar 4 gradd 8. Perfformiwyd delweddu rhwymo gwrthgyrff gan ddefnyddio Pecyn VectaStain Elite ABC (Vector Laboratories, Burlingame, CA, UDA) a 3,3′-diaminobenzidine. Roedd pob rhan wedi'i wrth-staenio â hematocsilin.

Dadansoddiad ystadegol

Aseswyd amrywiadau mewn gwerthoedd data ar gyfer pwysau'r corff yn ystod y cyfnod arbrofol, yn ogystal ag ar gyfer haematoleg, biocemeg serwm, a phwysau organau, ar gyfer homogenedd gan ddefnyddio prawf Bartlett. Defnyddiwyd dadansoddiad un ffordd o amrywiant a phrawf Kruskal-Wallis, yn y drefn honno, ar gyfer data homogenaidd a heterogenaidd. Wrth bennu gwahaniaethau ystadegol arwyddocaol, defnyddiwyd prawf cymharu lluosog Dunnett i gymharu grwpiau rheoli a thriniaeth. Dadansoddwyd cymariaethau o achosion a graddau histopatholegol trwy ddefnyddio prawf tebygolrwydd union Fisher a phrawf U Mann-Whitney, yn y drefn honno. gwerthoedd P o<0.05 were considered statistically significant.

Canlyniadau

Paramedrau mewn bywyd, haematoleg, a biocemeg serwm

Ni nodwyd unrhyw arwyddion clinigol arwyddocaol trwy gydol y cyfnod arbrofol, a goroesodd pob anifail tan y necropsi a drefnwyd. Ar ben hynny, ni welwyd unrhyw wahaniaethau sylweddol ym mhwysau'r corff a'r cymeriant bwyd dyddiol mewn llygod mawr gwrywaidd a benywaidd (Ffig. 1A a B).

Dangosir data haematoleg a biocemeg serwm yn Nhablau 1 a 2, yn y drefn honno. Datgelodd dadansoddiadau haematolegol ostyngiad sylweddol yn HGB, HCT, MCV, a MCH a mwy o PLT mewn llygod mawr gwrywaidd a weinyddwyd 250 mg/kg BW/dydd 2-(1-menthoxy)ethanol (Tabl 1). Mewn biocemeg serwm, nodwyd cynnydd sylweddol mewn TP, T-Chol, a Ca a gostyngiadau mewn Bil ac ALP mewn gwrywod yn y grŵp 250 mg/kg (Tabl 2). Nodwyd cynnydd sylweddol mewn Cre a gostyngiad mewn A/G ymhlith gwrywod yn y grwpiau 60 a 250 mg/kg. Mewn menywod, cofnodwyd cynnydd sylweddol mewn Ca a gostyngiad mewn ALP yn y grwpiau 60 a 250 mg / kg, tra bod T-Chol uchel a llai o A / G, Bil, TG, AST, ac ALT wedi'u canfod yn y 250 mg. /kg grŵp. Er y gwelwyd cynnydd sylweddol mewn TG a gostyngiad mewn Cl mewn gwrywod a gafodd 60 mg/kg, roedd diffyg perthynas dos yn awgrymu nad oedd y gwahaniaethau hyn yn gysylltiedig ag amlygiad i sylwedd y prawf.

Pwysau organ

Crynhoir data ar gyfer pwysau organau yn Nhabl 3. Cynyddwyd pwysau absoliwt a chymharol yr afu yn sylweddol yn y ddau ryw o'r grŵp 250 mg/kg (Tabl 3). Gwelwyd cynnydd sylweddol ym mhwysau cymharol yr afu ymhlith gwrywod o'r grŵp 60 mg/kg. Mewn dynion, cynyddwyd pwysau arennau absoliwt a chymharol yn sylweddol yn y grwpiau 60 a 250 mg/kg. Yn y grŵp gwrywaidd 250 mg/kg, nodwyd cynnydd sylweddol ym mhwysau absoliwt a chymharol y chwarennau adrenal a phwysau cymharol y ddueg a'r ceilliau.

Histopatholeg ac imiwn-histocemeg

Crynhoir data ar gyfer canfyddiadau histopatholegol ac imiwn-histocemegol yn Nhablau 4 a 5, yn y drefn honno. Datgelodd canfyddiadau histopatholegol fod amlder cronni gronynnau eosinoffilig (Ffig. 2A-D), tiwbiau basoffilig, a chast hyaline, yn ogystal â llid rhyng-raniadol ffocal yn yr aren, wedi cynyddu'n sylweddol mewn grwpiau trin dynion i gyd o'u cymharu â'r rheolaeth. grŵp (Tabl 4). Yn seiliedig ar ddadansoddiadau imiwn-histocemegol, cyflwynodd llygod mawr gwrywaidd a gafodd eu trin â'r sylwedd prawf gynnydd mewn imiwn-adweithedd 2u-globulin mewn celloedd epithelial o tiwbynau procsimol, gan ddangos dibyniaeth glir ar ddos ​​(Ffig. 2E-H) (Tabl 5).

Mewn necropsi, dangosodd un llygoden fawr gwrywaidd yn y grŵp 250 mg/kg ehangiad difrifol yn yr aren dde oherwydd neffroblastoma nodweddiadol histolegol. Er bod nephroblastoma yn anghyffredin yn y rhan fwyaf o fathau o lygod mawr9, ystyriwyd bod yr achos hwn yn ddamweiniol, gan nad oedd unrhyw anifail arall wedi achosi briwiau tebyg. Yn ogystal, mewn astudiaethau carsinogenigrwydd geneuol, dywedir bod nifer yr achosion o nephroblastoma digymell mewn llygod mawr F344/DuCrlCrlj gwrywaidd yn amrywio rhwng 0-2.0%10. Er bod sawl briwiau wedi'u canfod yn achlysurol mewn organau eraill, nid oedd unrhyw newidiadau sylweddol yn dibynnu ar driniaeth yn nifer yr achosion o'r briwiau hyn yn amlwg.

Trafodaeth

Hyd yn hyn, mae 24 o gyfryngau cyflasynnau, gan gynnwys 2-(1-menthoxy) ethanol, wedi cael eu gwerthuso gan JECFA fel sylweddau sy'n gysylltiedig yn strwythurol â menthol, ac mae pob un wedi'i restru fel "dim pryder diogelwch" ar y lefelau amcangyfrifedig cyfredol o gymeriant1, 11. Mae 2-(1-Menthoxy)ethanol wedi'i ddosbarthu mewn is-grŵp o alcoholau neu etherau alicyclic ac ystyrir ei fod wedi'i gyfuno'n bennaf ag asid glwcwronig, ac yna ysgarthu wrinol1. Er bod gwerthoedd LD50 llafar y sylweddau hyn mewn cnofilod yn gymharol uchel, mae data o astudiaethau gwenwyndra dos ailadroddus yn gyfyngedig o hyd. Mae astudiaeth 13-wythnos o wenwyndra dos dro ar ôl tro wedi datgelu y gall mentyl pyrrolidone carboxylate (Rhif CAS 68127-22-0), cyfansoddyn sy'n gysylltiedig yn strwythurol â menthol, fod yn gysylltiedig â phwysau cymharol uwch ar yr afu a'r arennau mewn dynion a merched llygod mawr Wistar. Gwelwyd crynhoad o 2u-globulin yn y tiwbiau procsimol o lygod mawr gwrywaidd hefyd ar ddogn o 1,111 mg / kg BW / dydd, a phenderfynwyd bod y NOAEL yn 109 mg / kg BW / dydd1.

Yn yr 13-astudiaeth gwenwyndra isgronig wythnos bresennol o 2-(1-menthoxy)ethanol, ni welwyd unrhyw newidiadau gwenwynegol mewn cyflwr cyffredinol, pwysau'r corff, a chymeriant bwyd. Yn dilyn asesiad haematolegol, gwelsom ostyngiad mewn HGB (96.6% i'r gwerthoedd cymedrig rheoli), HCT (96.3%), MCV (98.4%), ac MCH (98.2%) a chynnydd mewn PLT (111%) yn y dynion Grŵp 250 mg/kg, a ystyriwyd yn ddylanwadau gwenwynig o 2-(1-triniaeth menthoxy)ethanol. Cynyddwyd pwysau afu absoliwt (115% yn y ddau ryw) a pherthnasol (119% mewn gwrywod a 111% mewn merched) yn sylweddol yn y ddau ryw yn y grwpiau 250 mg/kg. Er nad oedd unrhyw newidiadau histopatholegol yn yr afu, cododd lefelau serwm T-Chol (110% mewn gwrywod a 121% mewn merched) a TP (105% mewn gwrywod) a gostyngiad mewn TG (60.1% mewn menywod) yn y 250 mae grwpiau mg/kg yn nodi newidiadau gwenwynig sy'n gysylltiedig â metaboledd lipid a synthesis protein yn yr afu. HGB llai a MCH a PLT uwch, T-Chol, a TP mewn dynion a TG gostyngol a mwy o bwysau afu absoliwt a chymharol wedi'u canfod yn y ddau ryw hefyd, gydag arwyddocâd ystadegol yn 28-astudiaeth ragarweiniol diwrnod (data heb ei ddangos ), yn cadarnhau nad oedd y paramedrau haematolegol a biocemegol serwm newidiedig hyn, yn ogystal â phwysau'r afu, yn effeithiau achlysurol ond yn profi effeithiau cysylltiedig â sylweddau. Mewn cyferbyniad, nid oedd cynnydd mewn pwysau absoliwt na newidiadau mewn paramedrau biocemegol cysylltiedig yn cyd-fynd â'r cynnydd sylweddol ym mhwysau iau cymharol a ganfuwyd yn y grŵp gwrywaidd 60 mg/kg yn yr astudiaeth bresennol, sy'n awgrymu bod y cynnydd hwn yn newid addasol.

TUBULOSA CISTANCHE NATURIOL AR GYFER GWELLA SWYDDOGAETH RHYWIOL PHGS75% ECH 30% DEDDF 12%

Ystyriwyd bod pwysau absoliwt uwch sylweddol (120%) a phwysau cymharol (118%) o chwarennau adrenal yn y grŵp gwrywaidd 250 mg/kg yn gysylltiedig â'r cemegyn prawf. Ymhellach, dangosodd pwysau absoliwt a chymharol uwch o chwarennau adrenal yn y ddau ryw ddibyniaeth glir ar ddos ​​yn yr astudiaeth ragarweiniol 28-dydd (data heb ei ddangos), gan ddangos y cysylltiad â thriniaeth gemegol prawf. Er y gallai hypertroffedd adrenal ddeillio o straen, nid oedd unrhyw ganfyddiadau a oedd yn awgrymu straen, megis cynnydd mewn pwysau corff is neu atroffi'r thymws ac organau lymffoid eraill, yn yr astudiaethau presennol a rhagarweiniol. Gan na all fod unrhyw newidiadau histopatholegol yn y chwarren adrenal hyd yn oed gyda chynhyrchiad glucocorticoid amharedig mewn achosion o atal ensymau sy'n gysylltiedig â steroidogenesis12, ni ellir eithrio'r posibilrwydd bod pwysau cynyddol y chwarren adrenal yn ganfyddiad gwenwynig. Mewn cyferbyniad, ystyriwyd bod pwysau cymharol uwch yn y ddueg a'r ceilliau yn y grŵp gwrywaidd 250 mg/kg, na welwyd yn yr astudiaeth ragarweiniol, yn ddibwys yn wenwynig oherwydd absenoldeb briwiau histopatholegol neu bwysau absoliwt sylweddol uwch. Yn yr un modd, datgelodd biocemeg serwm ostyngiad mewn A/G a chynnydd mewn Ca yn y ddau ryw, yr ystyriwyd nad oedd iddo unrhyw arwyddocâd gwenwynegol, o ystyried na chanfuwyd unrhyw annormaleddau mewn paramedrau cysylltiedig. Ymhellach, roedd gostyngiad yn lefelau Bil ac ALP yn y ddau ryw a gostyngiad mewn AST ac ALT mewn merched yn wahanol i'r effeithiau gwenwynig disgwyliedig ac ni ystyriwyd eu bod yn ystyrlon.

Gwelwyd neffropathi cronig a nodweddir gan diwbiau basoffilig, cast hyaline, a llid rhyngserol ffocal gydag arwyddocâd ystadegol mewn gwrywod o bob grŵp a gafodd ei drin. Yn ogystal, canfuwyd cynnydd mewn serwm Cre a phwysau arennau absoliwt a chymharol yn y grwpiau gwrywaidd 60 a 250 mg/kg; ni welwyd y newidiadau hyn mewn grwpiau triniaeth benywaidd. Yn yr achosion hyn, cynyddwyd y radd o gronni gronynnau eosinoffilig mewn celloedd epithelial tiwbaidd procsimol mewn modd ymddangosiadol sy'n dibynnu ar ddos. Cadarnhawyd y gronynnau hyn fel 2u-globulin gan imiwn-histocemeg, sy'n dangos bod neffropathi 2u-globulin yn digwydd. Mae 2u-Globulins sydd wedi'u rhwymo i gemegau penodol, fel d-limonene, yn cronni mewn lysosomau ac fe'u gwelir yn y tiwbynau cyfagos fel gronynnau eosinoffilig neu hyaline9. Gall y croniad hwn niweidio celloedd epithelial, gan arwain at neffropathi cynyddol cronig a ffurfiant tiwmor o ganlyniad9. Felly, er na nodwyd yr NOAEL ar gyfer 2-(1-menthoxy)ethanol sy'n gysylltiedig â neffropathi 2u-globulin mewn arennau llygod mawr gwrywaidd, dywedir bod y math hwn o neffropathi yn benodol i lygod mawr gwrywaidd ac felly nid yw'n berthnasol i ddynolryw. asesiad risg13. Mae risg uwch o fethiant arennol wedi'i gyfryngu trwy fecanweithiau sy'n gysylltiedig â chroniad 2u-globulin yn annhebygol iawn, gan fod y protein hwn yn absennol mewn bodau dynol14. Felly, ystyriwyd ei bod yn rhesymol eithrio'r newidiadau sy'n gysylltiedig â neffropathi cronig a welwyd mewn gwrywod o'r penderfyniad ar y NOAEL.

I gloi, dangosodd yr 13-astudiaeth gwenwyndra isgronig yr wythnos bresennol fod triniaeth ethanol 250 mg/kg BW/dydd 2-({3}}menthocsi) wedi achosi newidiadau gwenwynig mewn haematoleg, biocemeg serwm, a phwysau organau mewn llygod mawr F344 gwrywaidd a benywaidd. Yn seiliedig ar y canlyniadau a arsylwyd, y NOAEL o 2-(1-menthoxy)ethanolei werthuso fel 60 mg/kg BW/dydd ar gyfer y ddau ryw.

TUBULOSA CISTANCHE NATURIOL AR GYFER GWELLA SWYDDOGAETH RHYWIOL PHGS75% ECH 30% DEDDF 12%