A Heterologaidd AZD1222 Preimio A BNT162b2 Cyfundrefn Hybu Yn Fwy Effeithlon Yn Ennill Gwrthgyrff Niwtralaidd, Ond Nid Celloedd T Cof, Na'r Gyfundrefn BNT162b2 Homolog

haniaethol

Cefndir: Mae angen dadansoddiadau cymharol o ymatebion imiwn penodol SARS-CoV a achosir gan gyfundrefnau hwb cysefin amrywiol i sefydlu cyfundrefnau effeithlon ar gyfer rheoli COVID-19. Dull: Yn yr astudiaeth garfan arsylwadol hon, mae imiwnoglobwlin G (IgG) pigyn-benodol a niwtraleiddio gwrthgyrff (nAbs) ochr yn ochr ag ymatebion celloedd-T pigyn-benodol mewn grwpiau sy'n cyfateb i oedran o frechu homologaidd BNT162b2/BNT162b2 neu AZD1222/AZD222/heologous AZ2222, brechiad heologaidd Gwerthuswyd brechiad BNT162b2, a haint/brechiad tebyg i wyllt blaenorol SARS-CoV-2. Canlyniadau: Cafwyd ymatebion imiwnedd brig ar ôl yr ail ddos ​​brechlyn yn y grwpiau naïf a frechwyd ac ar ôl y dos cyntaf yn y grŵp haint / brechu blaenorol. Roedd y lefelau brig o IgG gwrth-sbigyn a NAb yn sylweddol uwch yn y grwpiau brechu AZD1222/BNT162b2 a heintiad/brechu blaenorol nag yn y grwpiau BNT162b2/BNT162b2 neu AZD1222/AZD1222. Fodd bynnag, roedd amlder celloedd CD4 a T sy'n cynhyrchu interferon-c ar ei uchaf yn y grŵp brechu BNT162b2/BNT162b2. Gwelwyd canlyniadau tebyg yn y dadansoddiad o gelloedd T amlswyddogaethol. Pan ddadansoddwyd ymatebion celloedd T NAb a CD4 ynghyd â'r amrywiad Delta, dangosodd y grŵp haint / brechu blaenorol ymatebion uwch na'r grwpiau o gyfundrefnau brechu homologaidd neu heterologaidd eraill. Casgliad: Mae NAbs yn cael eu hysgogi'n effeithlon gan frechiad heterologaidd AZD1222/BNT162b2, yn ogystal â haint / brechiad blaenorol, tra bod ymatebion cell-T CD4 a T pigyn-benodol yn cael eu denu'n effeithlon gan frechiad homologaidd BNT162b2. Mae imiwnedd sy'n adnabod amrywiad yn cael ei gynhyrchu'n fwy effeithlon gan haint/- brechiad blaenorol na'r cyfundrefnau brechu homologaidd neu heterologaidd eraill.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

1. Rhagymadrodd

Mae coronafeirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARS-CoV-2) wedi bod yn lledaenu'n fyd-eang ers iddo ddod i'r amlwg ym mis Rhagfyr 2019, ac mae datblygiad brechlynnau effeithiol yn erbyn clefyd coronafeirws 2019 (COVID-19) wedi'i gyflymu [1 ]. Gwelwyd llwyddiant yr ymdrech yn gymharol gyflym, a llwyddodd sawl brechlyn yn defnyddio protein pigyn (S) fel antigen brechlyn i ddangos diogelwch ac effeithlonrwydd wrth atal COVID symptomatig-19. Yn benodol, cafodd brechlyn yn seiliedig ar mRNA BNT162b2 (Comirnaty, Pfifizer-BioNTech) a brechlyn seiliedig ar fector adenofirws AZD1222 (Vaxzevria, AstraZeneca) eu cymeradwyo i ddechrau a'u gweinyddu'n eang fel trefn hwb dau-ddos o'r radd flaenaf. Roedd gan ddau ddos ​​​​o BNT162b2 95 y cant (cyfwng hyder 95 y cant [CI], 90-98 y cant) effeithiolrwydd yn erbyn COVID symptomatig-19 [2], ac roedd gan ddau ddos ​​​​o AZD1222 70 y cant (95 y cant CI, 55-81 y cant ) effeithiolrwydd [3]. Yn ddiddorol, fe wnaeth cyfundrefnau hwb cysefin heterologaidd o frechlynnau COVID-19 trwyddedig ennyn diddordeb sylweddol ac fe’u cychwynnwyd wedyn mewn sawl gwlad er gwaethaf data annigonol ynghylch imiwnogenedd a diogelwch. Rhoddir BNT162b2 fel dos hwb mewn unigolion sydd wedi'u brechu â theitrau gwrthgyrff (Ab) imiwnoglobwlin G (Ab) cadarn a achosir gan AZD1222, niwtraleiddio ymatebion gwrthgyrff (nAb), a chelloedd T interfferon-c (IFN-c plws) [4 ,5]. Fodd bynnag, ychydig o astudiaethau sydd wedi gwerthuso effeithiolrwydd brechiad heterologaidd AZD1222/BNT162b2 o gymharu â brechiad homologaidd BNT162b2/BNT162b2 [6–8], ac nid oedd gan yr astudiaethau hyn werthusiad cynhwysfawr o ymatebion celloedd T penodol i S. Yn unol â hynny, mae p'un a yw brechiad heterologaidd AZD1222/BNT162b2 yn arwain at ymatebion traws-amrywiad pwerus NAb neu gelloedd T yn parhau i fod yn aneglur. Mae enghraifft arall o hybu preimio heterologaidd i’w gweld mewn unigolion a oedd wedi’u heintio â SARS-CoV-2 ac a gafodd eu brechu’n ddiweddarach yn erbyn y firws. Awgrymodd sawl astudiaeth y canfyddir lefelau rhwymol penodol Ab ac NAb mewn lefelau uchel mewn unigolion â haint a brechiad blaenorol, er nad oedd unrhyw ddadansoddiadau cymharol [9,10]. Mae gan weithwyr gofal iechyd sydd â haint SARS-CoV-2 blaenorol titers Ab uwch mewn ymateb i un dos o frechlyn mRNA na'r rhai nad oeddent wedi'u heintio o'r blaen [11]. Ar ben hynny, mae unigolion â haint blaenorol yn arddangos gwell ymatebion celloedd T penodol i S ac ymatebion Bcell cof Ab-secreting yn dilyn y dos cysefin heb y dos hwb [12]. Yn yr astudiaeth bresennol, archwiliwyd yn gynhwysfawr imiwnogenigrwydd digrif a chellog cyfundrefnau hwb homologaidd a heterologaidd mewn carfan arsylwi arfaethedig gyda chymariaethau ochr-yn-ochr o rwymo S-benodol Ab, NAb, a CD4 Penodol ynghyd ag ymatebion celloedd T. . Fe wnaethom hefyd werthuso’r canlyniadau imiwnolegol mewn cyfranogwyr a oedd wedi’u heintio â wildtype SARS-CoV-2 ac a gafodd frechlynnau COVID-19 i benderfynu a yw haint blaenorol a brechu yn ennyn ymatebion imiwn yn effeithiol yn erbyn yr amrywiad Delta.

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

2. Dulliau

2.1. Astudiaeth dylunio

Sefydlwyd carfan arfaethedig aml-ganolfan ym mis Mawrth 2021 i astudio ymatebion imiwn i frechiad COVID-19. Recriwtiwyd cyfranogwyr yn y garfan hon yn wirfoddol ymhlith gweithwyr gofal iechyd ac i ddechrau roedden nhw i fod i dderbyn dau ddos ​​o BNT162b2 bob 3-wythnos neu AZD1222 bob 12-wythnos. Fodd bynnag, derbyniodd cyfran o unigolion a gafodd frechiad AZD1222 y dos atgyfnerthu o BNT162b2 rhwng mis Mai a mis Mehefin 2021 a chawsant eu cynnwys yn y grŵp brechu AZD1222/BNT162b2. Ymhlith y cyfranogwyr yn y garfan, cafodd y rhai a oedd wedi cael haint tebyg i wyllt SARSCoV-2 blaenorol ac a gafodd BNT162b2 neu AZD1222 eu cynnwys fel y grŵp haint/brechu blaenorol. Roedd yr holl dderbynwyr brechlyn a ddadansoddwyd yn yr astudiaeth hon yn cyfateb i oedran ymhlith y grwpiau. Casglwyd samplau gwaed ymylol gan yr holl gyfranogwyr yn y garfan ar bob pwynt amser (T): cyn a 3 wythnos ar ôl y dos brechlyn 1af (T1 a T2, yn y drefn honno), 5 wythnos ar ôl y dos 1af BNT162b2, neu 11 wythnos ar ôl y 1af Dos AZD1222 (T3), a 14 wythnos ar ôl y dos brechlyn 1af (T4). Darperir cynrychiolaeth sgematig o brotocol yr astudiaeth yn Ffig. 1. Er mwyn cymharu, cafwyd samplau ymadfer gan gleifion heb eu brechu sydd wedi'u heintio â'r SARSCoV-2 amrywiad Delta a gadarnhawyd gan adwaith cadwyn polymeras trawsgrifio gwrthdro amser real gan ddefnyddio'r Seegene Allplex { {38}}pecyn Assay nCoV (Seegene, Korea) ac Illumina BTSeq SARS-CoV-2 pecyn dilyniannu genom cyfan (Celemics Inc, Korea) ar ddilyniannydd MiSeq (150-modd pen pâr; Illumina, San Diego, CA, UDA). Cymharwyd y dilyniant sylfaenol a gafwyd trwy BTseq â dilyniant cyfeirnod NCBI NC_045512.2 gan ddefnyddio meddalwedd IGV 2.10 i gadarnhau'r amrywiad Delta. Cymeradwywyd yr astudiaeth gan fyrddau adolygu sefydliadol pob sefydliad a gymerodd ran a'i chynnal yn unol ag egwyddorion Datganiad Helsinki. Darparodd yr holl gyfranogwyr ganiatâd gwybodus ysgrifenedig cyn cofrestru.

2.2. Cyfranogwyr yr astudiaeth

Roedd y garfan hon yn cynnwys 22 o gyfranogwyr a gafodd frechiad homologaidd BNT162b2/BNT162b2 (oedran cymedrig, 38. 0 o flynyddoedd; 31.8 y cant o ddynion), 20 o gyfranogwyr a gafodd frechiad homologaidd AZD1222/AZD1222 (oedran cymedrig, 39.7 y cant o ddynion); , a 9 o gyfranogwyr a gafodd frechiad heterologaidd AZD1222/ BNT162b2 (oedran cymedrig, 38.2 oed; 33.3 y cant o ddynion). O'r 11 cyfranogwr â haint SARS-CoV o fath gwyllt blaenorol (oedran cymedrig, 38.5 oed; 27.3 y cant o ddynion), cafodd 2 a 9 eu brechu â BNT162b2/BNT162b2 ac AZD1222/AZD1222, yn y drefn honno. Darperir demograffeg y gwahanol grwpiau sydd wedi'u brechu yn Nhabl Atodol 2. Profodd pob cyfranogwr â haint tebyg i wyllt blaenorol SARS-CoV-2 COVID asymptomatig neu ysgafn-19, a chafodd 3 ohonynt niwmonia. Yr amser canolrif rhwng cadarnhau COVID-19 a’r brechiad cyntaf oedd 121.5 (ystod rhyngchwartel [IQR], 102.3–252.5) ​​diwrnod. Darperir demograffeg y cyfranogwyr â haint a brechiad math gwyllt o'r math SARS-CoV-2 yn Nhabl Atodol 1. Cafwyd samplau ymadfer gan 17 o gleifion (oedran cymedrig, 53 oed; 52.9 y cant o ddynion) wedi'u heintio â'r SARS -CoV-2 Amrywiad Delta ac yn yr ysbyty ar gyfer COVID cymedrol i gritigol-19 (cymedrol, 17.6 y cant; difrifol, 35.3 y cant; difrifol wael, 47.1 y cant). Yr amser canolrif o ddechrau-19-symptomau cysylltiedig â COVID i samplu oedd 24 (IQR, 22-32) diwrnod. Darperir demograffeg cyfranogwyr adferiad SARS-CoV-2 Delta yn Nhabl Atodol 2 a Thabl 3.

2.3. Gwrthgyrff rhwymol

SARS-CoV-2 Dadansoddwyd Abs rhwymo S-benodol gan ddefnyddio prawf imiwn masnachol. Mae assay protein gwrth-S Elecsys (Roche Diagnostics, yr Almaen) yn archwiliad imiwn electrochemiluminescence a ddefnyddir i ganfod gwrthgyrff SARS-CoV-2 S-benodol ar y dadansoddwr Cobas e411 (Roche Diagnostics, yr Almaen), gydag ystod mesur o -2 {8}}.4 U/mL i 250 U/mL (hyd at 2500 U/ mL gyda gwanediad 1:10 ar y bwrdd, a hyd at 12,500 U/mL gyda gwanediad 1:50 ar y bwrdd). Defnyddiwyd parth rhwymo derbynnydd ailgyfunol y protein S gydag egwyddor rhyngosod antigen dwbl. Mae'r antigenau yn yr adweithydd yn dal IgG gwrth-SARSCoV-2 yn bennaf. Defnyddiwyd assay protein gwrth-nucleocapsid Elecsys (Roche Diagnostics, yr Almaen) i ganfod heintiau blaenorol SARS-CoV-2, gyda mynegai torbwynt o 1.0.

budd-daliadau atodiad cistanche-cynyddu imiwnedd

2.4. Assay niwtraleiddio plac-lleihau

Profion niwtraliad lleihau plac ar gyfer firysau o fath gwyllt SARS-CoV- 2 (BetaCoV/Korea/KCDC03/2020) a straen amrywiad Delta YS117 (rhif derbyn GenBank MZ798798 a rhif derbyn GISAID EPI{ {8}}ISL_3411836) yn cael eu perfformio gan ddefnyddio samplau plasma. Tyfwyd y firws ar gelloedd Vero E6 mewn labordy bioddiogelwch lefel 3 yng Nghanolfan Ymchwil Biofeddygol Avison yn Seoul, Korea. Cafodd samplau plasma anweithredol (135 lL) o samplau plasma anweithredol eu 2-plygiad wedi'u gwanhau'n gyfresol (1:40 i 1:1280) a'u hychwanegu at gyfaint cyfartal o 100 gwaith y dos heintus meithriniad meinwe 50 y cant (TCID50) o'r feirws. Cafodd yr unigion a oedd yn cynnwys 100 gwaith y TCID50 eu deor mewn 96-blatiau ffynnon am 60 munud ar 37 C. Deorwyd cymysgeddau firws-plasma am 60 munud ar 37 C mewn deorydd CO2. Yna ychwanegwyd y cymysgeddau firws-plasma at gelloedd Vero E6 wedi'u hadu mewn 24-plât ffynnon gyda 1x105 o gelloedd/ffynnon a'u deor am 1 awr ar 37 C. Cyfryngau troshaen yn cynnwys 2 y cant o serwm buchol ffetws (FBS) mewn DMEM ac ychwanegwyd agar 1 y cant at y celloedd E6 a'i ddeor am 3 diwrnod mewn 37 C mewn deorydd CO2. Ar ôl ffurfio plac, defnyddiwyd hydoddiant fformaldehyd 10 y cant a 0.33 y cant coch niwtral mewn halwynog wedi'i glustogi â ffosffad (PBS) i drwsio a staenio'r haen meithrin celloedd. Penderfynwyd ar wanhau niwtraleiddio pob sampl trwy nodi'r ffynnon â'r gwanhad plasma uchaf heb effaith sytopathig gweladwy. Mynegwyd y dosau niwtraleiddio 50 y cant (ND50) fel gwanhad cilyddol plasma, a arweiniodd at ostyngiad o 50 y cant yn niferoedd plac o'i gymharu â'r rheolaeth firws cadarnhaol. Defnyddiwyd y dull Spearman-Kärber i gyfrifo'r titers ND50. O'u cymharu â sera safonol rhyngwladol Sefydliad Iechyd y Byd (NIBSC 20-136; titer NAb: 1000 IU/mL), troswyd titers NAb yn unedau rhyngwladol fesul mililitr (IU/mL).

Ffig. 1. Cynrychiolaeth sgematig o'r carfannau sy'n derbyn y brechlyn. Cynllun astudio ar gyfer canfod gwrthgyrff rhwymol pigyn-benodol SARS-CoV{2}}, niwtraleiddio gwrthgyrff, ac ymatebion celloedd T mewn samplau gwaed ymylol gan unigolion sydd wedi'u brechu ar gyfer COVID{5}}. Mae'r astudiaeth yn cynnwys BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/BNT162b2 (n=9), a math gwyllt blaenorol SARS-CoV{{20 }} grŵp haint/brechu (n=11). Ymhlith yr heintiad/brechiad math gwyllt blaenorol SARS-CoV-2, cafodd 2 a 9 eu brechu â BNT162b2/BNT162b2 ac AZD1222/AZD1222, yn y drefn honno. Cadarnhawyd hanes haint SARS-CoV-2 gan brawf gwrthgyrff niwcleocapsid gwrth-SARS-CoV-2 positif. T, pwynt amser; wyth, wythnosau.

2.5. Profion celloedd T

Cafodd celloedd mononiwclear gwaed ymylol (PBMCs) eu hynysu gan allgyrchiant graddiant dwysedd gan ddefnyddio tiwbiau Leucosep (Greiner Bio-One) sy'n cynnwys cyfrwng gwahanu lymffosyt. Ar ôl centrifugio ar 800g am 15 munud gyda'r brêc i ffwrdd, cynaeafwyd y ffracsiwn celloedd cyfoethog sy'n cynnwys PBMCs a'i olchi gyda 20 ml o PBS. Ar ôl centrifugio ar 300g am 10 munud, cafodd y belen gell ei haildynnu mewn 10 ml o PBS i'w chyfrif. Ar ôl centrifugio ar 300g am 10 munud, roedd celloedd yn cryopreded yn FBS gyda 10 y cant dimethyl sulfoxide ar 180 C nes eu defnyddio. Ar gyfer staenio cytocin mewngellol (ICS) o IFN-c, interleukin-2 (IL-2), a ffactor necrosis tiwmor (TNF), gwnaethom ddefnyddio cronfeydd peptid o 15-mer peptidau a oedd yn gorgyffwrdd â 11 asidau amino sy'n gorchuddio'r rhannau imiwnyddol o brotein SARS-CoV-2 Wuhan S (aa 304-338, 421-475, 492-519, 683-707, 741-770, 785-802, a 885-1273; Miltenyi; Biotec). Er mwyn cymharu ymatebion celloedd T yn erbyn straenau Wuhan a Delta, defnyddiwyd dwy set wahanol o byllau peptid S yn cynnwys rhanbarthau heb eu cadw o ddilyniannau S rhwng y straen Wuhan a Delta (llinach B.1.617.2) (Miltenyi Biotec). Ar ôl dadmer PBMCs a'u gorffwys dros nos, ysgogwyd 1  106 PBMCs â phyllau peptid ar grynodiad terfynol o 1 mg/mL a CD28/CD49d gwrth-ddynol (1 mg/mL; BD Biosciences) am 1 h mewn {{} {45}}plât ffynnon mewn cyfrwng RPMI-1640 sy'n cynnwys 1 y cant o benisilin-streptomycin, 2 mM L-glutamin, a 10 y cant FBS. Deorwyd diwylliant PBMC am 5 awr arall ar ôl ychwanegu brefeldin A a monensin (BD Biosciences) ar 37 C mewn 5 y cant o CO2. Ar ôl yr ysgogiad, golchwyd celloedd â PBS a'u staenio â Live/Dead-Aqua (Invitrogen) am 20 munud ar dymheredd yr ystafell, ac yna coctel o Abs arwyneb am 20 munud ar dymheredd ystafell, gan gynnwys gwrth-CD14- BV510, gwrth-CD19-BV510, gwrth-CD4- BV650, gwrth-CD{68}}BV786, a gwrth-CD8-APC-Cy7 (BD Bioscience). Cafodd celloedd eu gosod a'u treiddio trwy ddefnyddio Set Byffer Staenio Ffactor Foxp3/Transcription (eBioscience) ac yna eu staenio â choctel o Abs mewngellol, gan gynnwys gwrth-TNF-FITC, gwrth-IL-2-PE (eBioscience), a gwrth- IFN-c-APC (BD Biowyddorau) am 20 munud ar dymheredd ystafell. Ar ôl cwblhau'r staenio, dadansoddwyd celloedd ar offeryn LSR II gyda FACSDiva (BD Biosciences), a dadansoddwyd y data mewn meddalwedd FlowJo (FlowJo LLC).

system imiwnedd sy'n cynyddu planhigion cistanche

2.6. Dadansoddiad ystadegol

Mynegwyd data wedi'i blotio ar raddfa linellol fel gwyriad safonol cymedrig ±. Mynegwyd data wedi'i blotio mewn graddfeydd logarithmig fel cymedr geometrig ± gwyriad safonol geometrig. Cymhwyswyd profion Mann-Whitney U neu Wilcoxon ar gyfer cymariaethau heb eu paru neu mewn parau, yn y drefn honno. Roedd dadansoddiadau ystadegol yn {{0}}gynffon, gyda P < 0.05 yn cael ei ystyried yn arwyddocaol. Perfformiwyd yr holl ddadansoddiadau yn stiwdio R neu GraphPad Prism v9.0.

3. Canlyniadau

3.1. Cineteg ymatebion imiwn yn deillio o wahanol gyfundrefnau brechu

Yn gyntaf, fe wnaethom archwilio titers IgG gwrth-S yn dilyn brechu gyda gwahanol gyfundrefnau. Yn ôl y disgwyl, cynyddodd y dos cyntaf yn sylweddol titers IgG gwrth-S (T2), a chynyddodd yr ail ddos ​​ymhellach yn sylweddol y teitrau IgG gwrth-S yn y brechiad homologaidd BNT162b2/ BNT162b2 (T3) ac AZD1222/AZD1222 (T4) a heterologaidd AZD1222. grwpiau brechu BNT162b2 (T4) (Ffig. 2A). Yn y grŵp heintiad/brechu blaenorol, cynyddodd y dos cyntaf y titers IgG gwrth-S (T3) i'r eithaf, ond ni chynyddodd yr ail ddos ​​ymhellach y titers IgG gwrth-S (T4). Fe wnaethom hefyd archwilio ymatebion cell-T CD4 a T-benodol S-benodol yn dilyn symbyliad ex vivo uniongyrchol gyda phyllau peptid sy'n cwmpasu dilyniant protein S math gwyllt Wuhan SARSCoV-2. Yn seiliedig ar ICS, cynyddodd y dos cyntaf yn sylweddol amlder celloedd cynhyrchu IFN-c ymhlith celloedd CD4 ynghyd â T, a chynyddodd yr ail ddos ​​ymhellach amlder y grwpiau brechu BNT162b2 / BNT162b2 (T3) ac AZD1222 / BNT162b2 (T4) yn sylweddol. (Ffig. 2B). Yn yr AZD1222 / AZD1222 a grwpiau heintiad / brechu blaenorol, cynyddodd y dos cyntaf yn sylweddol amlder celloedd IFN-c ynghyd â chelloedd CD4 ynghyd â T, ond ni chynyddodd yr ail ddos ​​ymhellach yr amlder.

3.2. Cymhariaeth o Ab titers ymhlith gwahanol gyfundrefnau

Nesaf, gwnaethom gymharu'r haenau brig o rwymo Ab ymhlith y gwahanol gyfundrefnau brechu. Fel titers brig, fe wnaethom ddewis titers IgG gwrth-S ar ôl yr ail ddos ​​yn y grwpiau brechu BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222, ac AZD1222/BNT162b2 ac ar ôl y dos cyntaf yn y grŵp heintiad/brechu blaenorol. Roedd lefelau brig IgG gwrth-S yn sylweddol uwch yn y grŵp brechu AZD1222/BNT162b2 nag yn y grwpiau brechu BNT162b2/BNT162b2 neu AZD1222/AZD1222 (Ffig. 3A). Yn yr un modd, roedd y lefelau brig o IgG gwrth-S yn sylweddol uwch yn y grŵp heintiad/brechu blaenorol nag yn y grwpiau brechu BNT162b2/BNT162b2 neu AZD1222/AZD1222. Nid oedd unrhyw wahaniaeth mewn titrau IgG gwrth-S rhwng yr AZD1222/BNT162b2 a grwpiau haint/- brechu blaenorol. Fe wnaethom hefyd werthuso titers NAb ar adegau brig: ar ôl yr ail ddos ​​yn y grwpiau brechu BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222, ac AZD1222/BNT162b2 ac ar ôl y dos cyntaf yn y grŵp heintiad/brechu blaenorol. Yn rhyfeddol, roedd titers NAb yn sylweddol uwch yn y grŵp brechu AZD1222/BNT162b2 nag yn y grwpiau brechu BNT162b2/BNT162b2 neu AZD1222/AZD1222 (Ffig. 3 B). Yn ogystal, roedd titers NAb yn sylweddol uwch yn y grŵp haint/brechu blaenorol nag yn y grwpiau brechu BNT162b2/BNT162b2 neu AZD1222/AZD1222. Nid oedd unrhyw wahaniaeth mewn titers NAb rhwng yr AZD1222/ BNT162b2 a grwpiau haint/brechu blaenorol. Cafodd lefel yr ymateb doniol a gafwyd gan gyfundrefnau brechu amrywiol ei chategoreiddio i ymatebwyr cryf, cymedrol, a dim/gwan yn seiliedig ar y safle canraddol. Roedd cyfran yr ymatebwyr cryf ar ei huchaf yn y grŵp heintiad/brechu blaenorol, ac yna'r grŵp brechu AZD1222/BNT162b2 yn ymwneud â dadansoddi IgG gwrth-S (Ffig. 3C) a NAb (Ffig. 3D). Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn dangos bod preimio a hybu heterologaidd, gan gynnwys brechiad AZD1222/BNT162b2 a heintiad/brechiad blaenorol, yn fwy effeithlon wrth gynhyrchu ymatebion doniol na phreimio homologaidd a hybu.

3.3. Cymhariaeth o CD4-benodol S-benodol ynghyd ag ymatebion celloedd T ymhlith gwahanol gyfundrefnau

Gwnaethom hefyd gymharu ymatebion cell-T CD4 a T-benodol S-benodol ymhlith y gwahanol gyfundrefnau brechu ar adegau brig: ar ôl yr ail ddos ​​yn y grwpiau brechu BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222, ac AZD1222/BNT162b2 ac ar ôl y dos cyntaf yn y grwpiau brechu blaenorol. grŵp haint/brechu. Yn wahanol i titers gwrth-S IgG a nAb, roedd amlder IFN-c ynghyd â chelloedd ymhlith celloedd CD4 ynghyd â T ar eu huchaf yn y grŵp brechu BNT162b2/BNT162b2 (Ffig. 4 A). Roedd cyfran yr ymatebwyr cryf hefyd ar ei huchaf yn y grŵp brechu BNT162b2/BNT162b2, wedi'i ddilyn gan y grŵp haint/brechu blaenorol (Ffig. 4B). Mae'r canlyniadau hyn yn dangos bod imiwneiddio gyda'r ail hwb homologaidd o BNT162b2 yn fwy effeithlon yn ennyn ymatebion celloedd T cof na'r ail frechiad hwb heterologaidd neu'r brechlyn dos cyntaf yn dilyn haint SARS-CoV{-2 naturiol. I'r gwrthwyneb, mae cyfundrefnau hwb cysefin heterologaidd yn fwy tebygol o ddatblygu lefelau uwch o ymatebion imiwnedd doniol. Fe wnaethom hefyd ddadansoddi amlder cymharol celloedd amlswyddogaethol CD4 ynghyd â T sy'n cynhyrchu cytocinau lluosog ar yr un pryd (hy, IFN-c, IL-2, a/neu TNF). Dangosodd y grŵp brechu BNT162b2/BNT162b2 amleddau sylweddol uwch o gelloedd amlswyddogaethol yn cynhyrchu 2 cytocinau ymhlith celloedd T CD4 a T penodol i S na'r grwpiau brechu AZD1222/AZD1222 neu AZD1222/BNT162b2 (Ffig. 4C). Nid oedd unrhyw wahaniaeth yn yr amlder rhwng y brechiad BNT162b2/BNT162b2 a grwpiau heintiad/brechu blaenorol. Roedd amlder celloedd amlswyddogaethol yn sylweddol uwch yn y grŵp brechu AZD1222/BNT162b2 nag yn y grŵp brechu AZD1222/AZD1222. Roedd graffiau cylch a oedd yn cynrychioli celloedd CD4 plws un-, dwbl a thriphlyg a chelloedd T o ran cynhyrchu cytocin mewn ymateb i byllau peptid gorgyffwrdd S hefyd yn nodi amlder cymharol uchel o gelloedd positif dwbl neu driphlyg yn y brechiad BNT162b2/BNT162b2 a blaenorol. heintiau/- grwpiau brechu (Ffig. 4D).

3.4. Ymatebion imiwnedd yn erbyn yr amrywiad Delta ymhlith gwahanol gyfundrefnau

Yn olaf, dadansoddwyd ymatebion imiwn yn erbyn yr amrywiad Delta. Yn y dadansoddiad hwn, gwnaethom gynnwys unigolion ymadfer a wellodd o haint Delta SARS-CoV er mwyn cymharu. Roedd titers NAb amrywiad-benodol Delta yn sylweddol uwch yn y grŵp heintiad/brechu blaenorol nag yn y grwpiau brechu BNT162b2/ BNT162b2, AZD1222/AZD1222, neu AZD1222/BNT162b2, ac roeddent hyd yn oed yn uwch na'r rhai yn y grwpiau brechlynnau Delta ymadfer (5AF). . Fe wnaethom hefyd archwilio CD4 ynghyd ag ymatebion celloedd T yn erbyn protein S yr amrywiad Delta. Yn y dadansoddiad hwn, fe wnaethom berfformio ICS o IFN-c yn dilyn ysgogiad ex vivo uniongyrchol gan ddefnyddio dwy set wahanol o byllau peptid S yn cynnwys rhanbarthau heb eu cadw o ddilyniannau S rhwng straenau Wuhan a Delta a chyfrifo cymhareb amlder Delta Sspecifific IFN-c plus celloedd i amlder celloedd IFN-c plws Wuhan S-benodol. Yn ôl y disgwyl, roedd y gymhareb uchaf ymhlith unigolion adferiad Delta. Yn ddiddorol, roedd y gymhareb yn uwch yn y grŵp heintiad/brechu blaenorol nag yn y grŵp brechu BNT162b2/BNT162b2 (Ffig. 5B), er bod ymatebion celloedd-T CD4 a T penodol Wuhan ar eu huchaf yn y grŵp brechu BNT162b2/BNT162b2 (Ffig. 4A). Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn dangos bod ymatebion celloedd T NAb a CD4 ynghyd â thraws-adnabod yr amrywiad Delta yn cael eu cynhyrchu'n fwy effeithlon gan haint / brechu blaenorol na'r cyfundrefnau brechu homologaidd neu heterologaidd.

Ffig. 2. Ymatebion gwrthgyrff a chell T a ddeilliodd o gyfundrefnau hwb cysefin amrywiol. Ymatebion imiwn hydredol yn unol â'r amserlen samplu o'r cyfnod cyn-frechu i 14 wythnos ar ôl y brechiad cyntaf. (A) Mesurwyd gwrthgyrff rhwymol pigyn-benodol SARS-CoV-2 yn BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/ BNT162b2 (n {{ 20}}), a grwpiau haint/brechu blaenorol (n=6). (B) SARS-CoV-2 Ymatebion CD4 a chelloedd-T pigyn-benodol eu mesur yn BNT162b2/BNT162b2 (n=19), AZD1222/AZD1222 (n=18), AZD1222/BNT162b2 (n=9), a grwpiau haint/brechu blaenorol (n=7). Cyflwynir data fel cymedr geometrig ± geometrig SD (A) neu gymedr ± SD (B). Cynhaliwyd dadansoddiadau ystadegol rhwng pwyntiau amser o fewn pob grŵp gan ddefnyddio prawf rheng arwydd Wilcoxon. ns, ddim yn arwyddocaol; *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001.

Ffig. 3. Ymatebion imiwnedd digrifol ar adegau prysur. (A) Cymharwyd gwrthgyrff rhwymol pigyn-benodol SARS-CoV-2 ymhlith BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/ AZD1222 (n -), AZD1222/BNT162b2 (n {{ 15}}), a grwpiau haint/brechu blaenorol (n=6) ar adegau brig. (B) Cymharwyd gwrthgyrff niwtraleiddio ymhlith BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/BNT162b2 (n=9), a haint/brechiad blaenorol ( n=11) grwpiau ar adegau brig. Dewiswyd y pwyntiau amser brig fel a ganlyn: ar ôl yr ail ddos ​​yn y grwpiau brechu BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222, ac AZD1222/BNT162b2 ac ar ôl y dos cyntaf yn y grŵp heintiad/brechu blaenorol. Cyflwynir data fel cymedr geometrig ± geometrig DC a'u dadansoddi am arwyddocâd gan ddefnyddio prawf Mann-Whitney. (C a D) Canrannau'r cyfranogwyr â lefelau amrywiol o ymatebion imiwn humoral. Mynegir meintioli'r math o ymatebydd (cryf, cymedrol, a dim/gwan) fel ffracsiwn o nifer y rhai sy'n derbyn y brechlyn ym mhob grŵp. Pennwyd mathau o ymatebwyr gan y sgôr canradd a gyfrifwyd gan yr holl gyfranogwyr a gafodd eu brechu. ns, ddim yn arwyddocaol; *P < {{40}}.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001.

4. Trafodaeth

Mae'r brechlynnau mRNA sydd wedi'u hawdurdodi ar hyn o bryd a'r brechlynnau fector adenofirws wedi dangos effeithiolrwydd rhyfeddol wrth atal COVID{0}}. Fodd bynnag, ystyriwyd bod brechiad hwb heterologaidd yn gwella imiwnogenedd ac yn lliniaru prinder cyflenwad ysbeidiol [13]. Yn ogystal, mae materion diogelwch wedi'u codi gyda'r brechlynnau fector adenovirws ar ôl cydnabod digwyddiadau niweidiol difrifol, gan gynnwys thrombosis gwythiennol sy'n bygwth bywyd sy'n gysylltiedig â brechiad AZD1222, yn enwedig mewn menywod iau [14,15]. Mae'r rhain wedi arwain at imiwneiddiad atgyfnerthu mRNA heterologaidd i'r rhai a oedd eisoes wedi derbyn y dos cyntaf o AZD1222. Er nad oedd unrhyw ddata effeithlonrwydd ar gael, mabwysiadodd llawer o awdurdodau iechyd gwladol gyfundrefnau heterologaidd o frechlynnau COVID-19 awdurdodedig. Felly, mae astudiaeth gymharol o ymatebion imiwn doniol a cellog a ddeilliodd o gyfundrefnau brechu hwb-cymharol amrywiol yn addysgiadol ac yn gymorth i ddeall heriau'r byd go iawn yn well. Yn yr astudiaeth bresennol, fe wnaethom ddangos sefydlu gwahaniaethol o imiwnedd humoral a cellog trwy frechiadau hwb cysefin heterologaidd (Tabl Atodol 4). Mewn cyferbyniad llwyr â lefelau rhwymol penodol Ab a theitrau niwtraliad, a oedd ar eu huchaf yn y grŵp brechu AZD1222/BNT162b2, roedd ymatebion cell-T CD4 a T penodol-S-benodol ar eu huchaf yn y grŵp brechu BNT162b2/BNT162b2, nid yn y brechlyn AZD1222/BNT162. grwp. Roedd y lefelau cymharol isel o ymatebion celloedd T CD4 a T penodol i S yn y cyfranogwyr a gafodd eu brechu yn AZD1222/BNT162b{2-yn annisgwyl a gallent barhau i roi’r unigolion hyn mewn perygl o haint SARS-CoV{-2 difrifol. Mae ein canfyddiadau yn wahanol i'r rhai a adroddwyd gan Schmidt a chydweithwyr, a awgrymodd, ar ôl rhoi hwb heterologaidd i BNT162b2, bod titers NAb ac ymatebion celloedd-T wedi cynyddu'n sylweddol mewn unigolion â phresenoldeb AZD [7]. Fodd bynnag, dim ond ychydig y cynyddwyd amledd absoliwt celloedd CD69 ynghyd ag IFN-c plws ymhlith celloedd CD4 ynghyd â T, ac ataliodd yr astudiaeth hon ddadansoddiadau manwl o amryweithrededd ymatebion celloedd T-benodol. Ar gyfer unigolion a oedd wedi'u heintio o'r blaen, gall y dos brechlyn cyntaf weithredu fel imiwneiddiad atgyfnerthu ac ysgogi ymatebion digrif a cellog [16,17]. Gan y rhagdybir bod y titer NAb yn gydberthynas allweddol o amddiffyniad yn erbyn haint SARS-CoV{{-2} [18], mae ein canlyniadau'n cyd-fynd yn dda â'r canfyddiad diweddar o hwb buddiol i imiwnedd a gaffaelir gan haint, gydag effeithiolrwydd brechlyn wedi'i addasu o > 90 y cant ar ôl y dos cyntaf mewn derbynwyr brechlyn a gafodd haint SARS-CoV-2 blaenorol [19]. Ar ben hynny, er gwaethaf y dihangfa sylweddol o ymatebion NAb yn erbyn yr amrywiad Delta ymhlith cyfranogwyr yr astudiaeth, gwelsom y lefelau uchaf o NAb yn traws-gydnabod yr amrywiad Delta yn y grŵp o gyfranogwyr â haint SARS-CoV-2 math gwyllt blaenorol a brechiad. Fodd bynnag, yn unol â'r grŵp brechu heterologaidd AZD1222/BNT162b2, roedd gan y rhai â haint blaenorol a gafodd eu brechu ymateb llai o CD4 ynghyd â chell T penodol i S nag unigolion â brechiad homologaidd BNT162b2/BNT162b2 heb haint blaenorol. Yn nodedig, mae ein canlyniadau'n dangos bod dau ddos ​​​​o BNT162b2 yn arwain at sefydlu dibynadwy a chadarn o CD4-benodol S-benodol ynghyd ag ymatebion celloedd T, sy'n sylweddol uwch na chyfundrefnau brechu prif hwb eraill. Mae'r canfyddiadau hyn yn gyson ag adroddiad diweddar ar bedwar brechlyn COVID-19 gwahanol [20], tra bod ein dadansoddiad yn cynnwys trefnau hwb cysefin heterologaidd ac imiwnedd hybrid rhag haint a brechu blaenorol. Yn unol â hynny, efallai y bydd llwyfannau brechlyn mRNA yn cael eu dewis oherwydd eu gallu i ysgogi ymatebion celloedd CD4 ynghyd â T celloedd T. Wrth i nifer yr achosion o haint arloesol ar ôl brechu gynyddu ledled y byd, mae diddordeb cynyddol mewn imiwnedd sy'n amddiffyn rhag COVID difrifol-19. Wrth i amrywiadau SARS-CoV-2 newydd barhau i ddod i'r amlwg ac osgoi amddiffynfeydd imiwnedd humoral, gall imiwnedd cellog, sy'n targedu sbectrwm eang o epitopau SARS-CoV-2 a gydnabyddir gan gelloedd T, ddarparu imiwnedd amddiffynnol sefydlog [21] ], er nad yw penderfynyddion ymatebion cellog mewn amddiffyniad trwy frechlyn wedi'u diffinio'n gywir eto. Felly, mae'n aneglur a yw'r cynnydd mewn imiwnogenigrwydd humoral brechiad heterologaidd AZD1222/BNT162b2 yn trosi'n well amddiffyniad yn gyson, ac mae angen astudiaeth bellach. Yn ogystal, mae angen ymchwilio i weld a allai pobl sydd wedi datblygu ymatebion Tcell gwael ar ôl cael eu brechu, fel y rhai sydd wedi'u brechu ag AZD1222, elwa o fformwleiddiadau brechlyn T-cell [22]. Mae imiwnedd a achosir gan haint ac imiwnedd a achosir gan frechlyn ill dau yn lleihau'n naturiol dros amser; fodd bynnag, ymddengys bod mwy o amddiffyniad yn cael ei roi i bobl a oedd wedi'u heintio â SARS-CoV yn flaenorol-2 [23]. Mewn unigolion sydd wedi'u brechu, mae haint arloesol gyda'r amrywiad Omicron yn achosi ymatebion NAb llai na haint gyda'r amrywiad Delta [24], a chymharol ychydig sy'n hysbys am ganlyniadau posibl imiwnedd hybrid a roddir gan haint a brechu â gwahanol fathau. Serch hynny, mae presenoldeb celloedd T amlswyddogaethol S-benodol mewn cyfranogwyr heintiedig a brechu yn flaenorol yn ein hastudiaeth yn gyson â dirywiad arafach mewn amddiffyniad rhag COVID difrifol-19 yn y boblogaeth hon a gallai gyfrannu at addasu difrifoldeb y clefyd yn dilyn ail-heintio â SARS -CoV-2 amrywiad [25,26]. Mae gan yr astudiaeth gyfredol nifer o gyfyngiadau. Yn gyntaf, mae'r meintiau sampl bach yn y garfan yn gwneud dadansoddi ystadegol cadarn yn heriol; felly, bydd angen i'n canfyddiadau gael eu dilysu ymhellach mewn carfannau mwy. Yn ail, nid oeddem yn gallu profi samplau ar adegau diweddarach i bennu gwydnwch a dirywiad ymatebion imiwnedd digrif a cellog. Yn drydydd, efallai y bydd ein canlyniadau yn tanamcangyfrif effaith epitopau celloedd T is-ddominyddol y tu allan i'r epitopau amlycaf. Yn bedwerydd, dim ond lymffocytau cylchredol a astudiwyd gennym, ac efallai y bydd angen astudiaethau yn y dyfodol o ddraenio nodau lymff ar ôl brechu er mwyn deall y mecanweithiau sy'n sail i'r ymatebion gwahaniaethol a welir yma. I grynhoi, mae'r astudiaeth gyfredol gyda chymariaethau uniongyrchol, sy'n cyfateb i oedran, yn taflu goleuni ar imiwnogenigrwydd hiwmor a chellog anghydnaws preimio heterologaidd a hybu yng nghyd-destun datguddiadau antigen SARS-CoV-2. Mae ein canfyddiadau yn amlygu sut mae profiad imiwnolegol unigol yn siapio'r ymateb imiwn dilynol a ddaw yn sgil brechiad COVID-19. Bydd data effeithiolrwydd byd go iawn ychwanegol ac ymchwiliadau labordy yn llywio ymhellach y strategaeth frechu fwyaf priodol ar gyfer amddiffyn rhag amrywiadau SARS-CoV{-2 sy'n dod i'r amlwg, gyda goblygiadau ar gyfer datblygu llwyfannau brechlyn y genhedlaeth nesaf.

Ffig. 4. Ymatebion imiwn celloedd ar adegau brig. (A) Cymharwyd amlder celloedd IFN-c plws pigyn-benodol ymhlith celloedd CD4 a T ymhlith BNT162b2/BNT162b2 (n=19), AZD1222/AZD1222 (n=18), AZD1222/BNT162b2 ( n=9), a grwpiau haint/brechu blaenorol (n=7) ar adegau brig. Dewiswyd y pwyntiau amser brig fel a ganlyn: ar ôl yr ail ddos ​​yn y grwpiau brechu BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222, ac AZD1222/BNT162b2 ac ar ôl y dos cyntaf yn y grŵp heintiad/brechu blaenorol. (B) Canrannau'r cyfranogwyr â lefelau amrywiol o ymatebion imiwn cellog. Mynegir meintioli'r math o ymatebydd (cryf, cymedrol, a dim/gwan) fel ffracsiwn o nifer y rhai sy'n derbyn y brechlyn ym mhob grŵp. Pennwyd mathau o ymatebwyr gan y sgôr canradd a gyfrifwyd gan yr holl gyfranogwyr a gafodd eu brechu. (C) Amlder celloedd CD4 amlswyddogaethol pigyn-benodol ynghyd â T sy'n cynhyrchu unrhyw gyfuniad o IFN-c, IL-2, neu TNF ym mhob grŵp o gyfranogwyr sydd wedi'u brechu. (D) Mae'r ffracsiwn o gelloedd CD4 plws T sy'n benodol i bigyn yn bositif ar gyfer nifer penodol o sytocinau. Cyflwynir data fel cymedr ± SD. Dadansoddwyd arwyddocâd gan ddefnyddio prawf Mann-Whitney (A ac C). ns, ddim yn arwyddocaol; *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001.

Ar ben hynny, mae'r cynhwysyn meddygaeth Tseiniaidd traddodiadolllysieuyn cistancheGall hefyd wella imiwnedd, mecanwaith Cistanche deserticola i wella imiwnedd

budd-daliadau atodiad cistanche-sut i gryfhau system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am ragor】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Cistanche tubulosagall polysacaridau hyrwyddo lledaeniad lymffocytau T a B, ond mae effaith amlhau lymffocytau B yn sylweddol gryfach na lymffocytau T. Mae polysacaridau Cistanche deserticola yn hyrwyddo rhyddhau cytocine IL22 o lymffocytau, sy'n gysylltiedig â hyrwyddo amlhau lymffocytau splenig. Gall Cistanche deserticola actifadu macroffagau a rheoleiddio'r system imiwnedd. Mae polysacaridau Cistanche deserticola, echinaside, a piloside yn cael effeithiau sylweddol ar ffurfiad a gweithgaredd lymffocytau dynol. Gall gynyddu ymateb amlhau lymffocytau, a thrwy hynny wella swyddogaeth imiwnedd y corff.

dyfyniad cistanche

Mae cydrannau swyddogaetholCistanche tubulosamae cyfanswm glycosidau yn cael effaith sylweddol ar adferiad celloedd ar ôl difrod ymbelydredd 60Coy, a gallant hefyd wella swyddogaeth imiwnedd yn erbyn difrod ymbelydredd.

Gall dyfyniad Cistanche tubulosa nid yn unig wneud iawn am ddiffyg imiwnedd cynhenid ​​ond hefyd wella imiwnedd caffaeledig.

Ffig. 5. Ymatebion imiwn traws-amrywiol yn erbyn y Delta a achosir gan gyfundrefnau hwb cysefin amrywiol. (A) Dadansoddwyd samplau plasma yn ôl profion niwtraliad lleihau plac ar gyfer yr amrywiad SARS-CoV-2 Delta yn BNT162b2/BNT162b2 (n {{10}}), AZD1222/AZD1222 (n {{). 13}}), AZD1222/BNT162b2 (n=9), haint/brechiad blaenorol (n=11), a Delta-gwellhad (n {{20}}). Cymharwyd gwrthgyrff niwtraleiddio delta ymhlith grwpiau ar yr adegau canlynol: ar ôl yr ail ddos ​​yn y grwpiau brechu BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222, ac AZD1222/BNT162b2 ac ar ôl y dos cyntaf yn y grŵp heintiad/brechu blaenorol. (B) Dadansoddwyd PBMCs trwy staenio mewngellol ar gyfer IFN-c yn dilyn ysgogiad ex vivo uniongyrchol gan ddefnyddio dwy set wahanol o byllau peptid S yn cynnwys rhanbarthau heb eu cadw o ddilyniannau pigyn rhwng straen Wuhan a Delta yn BNT162b2/BNT162b2 (n {{37} }), AZD1222/AZD1222 (n {{40}}), AZD1222/BNT162b2 (n=9), haint/brechiad blaenorol (n=7), a Delta-gwellhad ( n=17) grwpiau. Cyfrifwyd cymhareb amlder celloedd CD4 a T sy'n cynhyrchu IFN-c yn erbyn pigyn Delta i amlder celloedd CD4 a T sy'n cynhyrchu IFN-c yn erbyn pigyn Wuhan ym mhob grŵp. Cyflwynir data fel y cymedr geometrig ± geometrig SD (A) neu gymedr ± SD (B) a'u dadansoddi am arwyddocâd gan ddefnyddio prawf Mann-Whitney. ns, ddim yn arwyddocaol; *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001.

Cyfeiriadau

[1] Bok K, Sitar S, Graham BS, et al. Datblygiad brechlyn COVID{1}} carlam: cerrig milltir, gwersi a rhagolygon. Imiwnedd 2021; 54: 1636-51. https://doi. org/10.1016/j.immuni.2021.07.017.

[2] Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Diogelwch ac Effeithlonrwydd Brechlyn Covid-19 BNT162b2 mRNA. N Eng J Med 2020; 383: 2603-15. https://doi.org/ 10.1056/NEJMoa2034577 .

[3] Falsey AR, Sobieszczyk ME, Hirsch I, et al. Cam 3 Diogelwch ac Effeithlonrwydd Brechlyn AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19) Covid{5}}. N Eng J Med 2021; 385: 2348–60. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105290 .

[4] Borobia AC, Carcas AJ, Pérez-Olmeda M, et al. Imiwnogenigrwydd ac adweithedd atgyfnerthu BNT162b2 mewn cyfranogwyr ChAdOx1-S-primed (CombiVacS): treial amlganolfan, label agored, ar hap, rheoledig, cam 2. Lancet 2021; 398: 121-30. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21) 01420-3.

[5] Barros-Martins J, Hammerschmidt SI, Cossmann A, et al. Ymatebion imiwnedd yn erbyn amrywiadau SARS-CoV-2 ar ôl brechiad heterologaidd a homologaidd ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2. Nat Med 2021; 27: 1525-9. https://doi.org/ 10.1038/s41591-021-01449-9.

[6] Hillus D, Schwarz T, Tober-Lau P, et al. Diogelwch, adweithedd, ac imiwnogenigrwydd imiwneiddiad hwb-prif homologaidd a heterologaidd gyda ChAdOx1 nCoV-19 a BNT162b2: astudiaeth garfan arfaethedig. The Lancet Respir Med 2021; 9: 1255-65. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00357- X.

[7] Schmidt T, Klemis V, Schub D, et al. Imiwnogenigrwydd ac adweithedd brechiad heterologaidd ChAdOx1 nCoV-19/mRNA. Nat Med 2021; 27: 1530-5. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01464-w.

[8] Liu X, Shaw RH, Stuart ASV, et al. Diogelwch ac imiwnogenigrwydd amserlenni hwb cysefin heterologaidd yn erbyn homologaidd gyda brechlyn COVID-19 wedi'i fectoru adenofiraidd a mRNA (Com-COV): treial anraddoldeb un-ddall, ar hap, anisraddol. Lancet 2021; 398:856-69. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(21)01694-9.

[9] Krammer F, Srivastava K, Alshammary H, et al. Ymatebion Gwrthgyrff mewn Personau Seropositif ar ôl Dos Sengl o SARS-CoV-2 Brechlyn mRNA. N Eng J Med 2021; 384: 1372–4. https://doi.org/10.1056/NEJMc2101667 .

[10] Bradley T, Grundberg E, Selvarangan R, et al. Ymatebion Gwrthgyrff ar ôl Dos Sengl o Frechlyn mRNA SARS-CoV-2. N Eng J Med 2021; 384: 1959–61. https:// doi.org/10.1056/NEJMc2102051 .

[11] Saadat S, Rikhtegaran Tehrani Z, Logue J, et al. Rhwymo a Niwtraleiddio Titerau Gwrthgyrff Ar ôl Dôs Brechlyn Sengl mewn Gweithwyr Gofal Iechyd a Heintiwyd yn Gynt â SARS-CoV-2. JAMA 2021; 325: 1467-9. https://doi.org/ 10.1001/jama.2021.3341.

[12] Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, et al. Mae haint SARS-CoV-2 blaenorol yn achub ymatebion celloedd B a T i amrywiadau ar ôl dos cyntaf y brechlyn. Gwyddoniaeth 2021; 372: 1418-23. https://doi.org/10.1126/science.abh1282 .

[13] Ledford H. A allai fod yn cymysgu brechlynnau COVID hybu ymateb imiwn? Natur 2021; 590: 375-6. https://doi.org/10.1038/d41586-021-00315-5.

[14] Schultz NH, Sorvoll IH, Michelsen AE, et al. Thrombosis a Thrombocytopenia ar ôl Brechu ChAdOx1 nCoV-19. N Eng J Med 2021; 384: 2124-30. https:// doi.org/10.1056/NEJMoa2104882 .

[15] Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al. Thrombocytopenia thrombotig ar ôl brechiad ChAdOx1 nCov-19. N Eng J Med 2021; 384: 2092-101. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840 .

[16] Mazzoni A, Di Lauria N, Maggi L, et al. Mae brechlyn mRNA dos cyntaf yn ddigon i ailysgogi cof imiwnolegol i SARS-CoV-2 mewn pynciau sydd wedi gwella o COVID-19. J Clin Invest 2021; 131:e149150.

[17] Samanovic MI, Cornelius AR, Grey-Gaillard SL, et al. Gwelir ymatebion imiwnedd cadarn ar ôl un dos o'r dos brechlyn mRNA BNT162b2 mewn unigolion profiadol SARS-CoV-2-. Sci Transl Med 2022;14:eabi8961.. https://doi.org/ 10.1126/scitranslmed.abi8961.

[18] Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Mae lefelau gwrthgyrff niwtraleiddio yn rhagfynegi amddiffyniad imiwn rhag haint SARS-CoV-2 symptomatig. Nat Med 2021; 27: 1205-11. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8.

[19] Neuadd V, Foulkes S, Insalata F, et al. Amddiffyniad rhag SARS-CoV-2 ar ôl Brechu Covid- 19 a Haint Blaenorol. N Eng J Med 2022; 386: 1207–20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2118691 .

[20] Zhang Z, Mateus J, Coelho CH, et al. Cof imiwnedd digrifol a cellog i bedwar brechlyn COVID-19. Cell 2022; 185: 2434-51. https://doi.org/10.1016/ j.cell.2022.05.022 .

[21] Vardhana S, Baldo L, Morice WG, et al. Mae deall ymatebion cell T i COVID-19 yn hanfodol ar gyfer llywio strategaethau iechyd cyhoeddus. Sci Immunol 2022; 7:eabo1303.. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abo1303.

[22] Mwsogl P. Ymateb imiwn celloedd T yn erbyn SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022; 23: 186-93. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01122-w.

[23] Goldberg Y, Mandel M, Bar-On YM, et al. Gwarchod a Dirywio Imiwnedd Naturiol a Hybrid i SARS-CoV-2.N Engl. J Med 2022; 386: 2201-12. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2118946.

[24] Rossler A, Knabl L, von Laer D, et al. Proffil Niwtralu ar ôl Adferiad o SARS-CoV-2 Haint Omicron. N Eng J Med 2022; 386: 1764–6. https://doi. org/10.1056/NEJMc2201607.

[25] Guerrera G, Picozza M, D'Orso S, et al. Mae brechiad BNT162b2 yn achosi celloedd T parhaol SARS-CoV-2- penodol gyda ffenoteip cof bôn-gelloedd. Sci Immunol 2021; 6(eabl5344). https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abl5344 .

[26] Goldblatt D. SARS-CoV-2: o imiwnedd y fuches i imiwnedd hybrid. Nat Parch Immunol 2022; 22: 333-4. https://doi.org/10.1038/s41577-022-00725-0.