Esblygiad A Chynnydd Brechlynnau MRNA wrth Driniaeth Melanoma: Rhagolygon ar gyfer y Dyfodol

Haniaethol: efallai y bydd brechlynnau mRNA yn amgodio antigenau tiwmor yn gallu sensiteiddio system imiwnedd y gwesteiwr yn erbyn celloedd canser, gan wella cyflwyniad antigen ac ymateb imiwn. Ers i'r pandemig COVID{0}} ddod i ben, mae diddordeb mewn brechlynnau mRNA wedi bod yn cyflymu, gan fod brechiad yn erbyn y firws yn fesur i gyfyngu ar ledaeniad y clefyd. O ystyried bod imiwnotherapi wedi bod yn gonglfaen triniaeth melanoma dros y degawdau diwethaf, gallai gwella imiwnedd cynhenid ​​​​pellach trwy frechlynnau mRNA wedi'u targedu fod y cyflawniad allweddol nesaf mewn triniaeth melanoma. Mae data rhag-glinigol sy'n dod o fodelau canser murine eisoes wedi darparu tystiolaeth o allu brechlynnau mRNA i ysgogi ymatebion imiwn lletyol yn erbyn canser. Ar ben hynny, gwelwyd ymatebion imiwn penodol mewn cleifion melanoma sy'n derbyn brechlynnau mRNA, tra gall y treial KEYNOTE-942 diweddar sefydlu ymgorfforiad y brechlyn mRNA-4157/V940 yn yr algorithm triniaeth melanoma, ar y cyd ag imiwn. ataliad pwynt gwirio. Wrth i'r data presennol gael eu profi a'u hadolygu ymhellach, mae ymchwilwyr eisoes yn magu brwdfrydedd ynghylch y llwybr newydd, addawol hwn mewn therapi canser.

Geiriau allweddol: mRNA; brechlynnau; melanoma; canser; imiwnotherapi

budd-daliadau atodiad cistanche-Antitumor

1. Rhagymadrodd

Ers i mRNA gael ei ddarganfod a'i gydnabod fel cyfryngwr trawsgrifio genynnau anhepgor a phwerus [1], mae ysgogi mynegiant protein yn artiffisial i ddiwylliannau celloedd a modelau murine wedi'i gymhwyso'n helaeth mewn ymchwil canser [2-4]. Yn ystod y degawd 1990-2000, gwnaed sawl ymgais i ddatblygu brechlyn gwrth-ganser yn seiliedig ar mRNA ar lefel raglinol, gan ddefnyddio mynegiant ysgogol o antigenau canser sefydledig fel antigen carcinoembryonic (CEA) a glycoprotein 100 (gp100). [5–7]. Serch hynny, nid oedd brechlynnau yn seiliedig ar mRNA wedi'u hymgorffori i raddau helaeth mewn ymarfer clinigol tan i'r pandemig COVID-19 ffrwydro, yn bennaf oherwydd diffyg dulliau gwyddonol a thechnegol digonol i dawelu meddwl eu heffaith imiwnogenig yn ogystal â'u sefydlogrwydd [8] ,9]. Dros y degawdau diwethaf, cynyddodd arbenigedd ynghylch cynhyrchu brechlyn mRNA yn raddol, gan ganiatáu iddynt ddod yn garreg filltir amddiffyn sylfaenol yn erbyn y pandemig diweddar [8,9]. Yn wir, trwy'r blynyddoedd 2020-2021, astudiwyd brechlynnau mRNA Pfifizer a Moderna mewn treialon clinigol, fe'u cymeradwywyd yn swyddogol, a'u rhoi i'r cyhoedd mewn ymdrech i gyfyngu ar ledaeniad y firws a lleihau difrifoldeb ei amlygiadau clinigol mewn achosion heintiedig. unigolion [10–12]. Yn y cyd-destun hwn, mae diddordeb gwyddonol mewn brechlynnau mRNA fel triniaeth antineoplastig wedi'i adfywio. Mae brechlynnau mRNA yn cyfryngu cyflwyniad antigen, gan eu bod yn cael eu hymgorffori gan gelloedd dendritig, sydd o ganlyniad yn mynegi'r antigenau canser sydd wedi'u hamgodio â brechlyn ar eu hwyneb, gan ysgogi CD8 a mwy cytotocsig yn ogystal â chynorthwyydd CD4 ynghyd ag actifadu celloedd tra'n cynyddu rhyddhau cyfryngwyr llidiol [13] . Felly, maent yn cynrychioli ffordd addawol o gyflwyno gwybodaeth enetig i gelloedd imiwnedd heb ymyrryd â strwythur DNA niwclear nac effeithio ar fynegiant protein cellog mewn modd parhaol, gan nad yw mRNA yn treiddio i gnewyllyn y gell, a allai achosi treigladau peryglus [8,9,14 ,15]. Yn ogystal, gellir trosglwyddo mRNA heb fectorau firaol neu plasmid, yn cael ei hydoddi'n naturiol gan y gell letyol, ac mae'n llai costus i'w gynhyrchu o'i gymharu â therapiwteg sy'n gysylltiedig â DNA, gan alluogi gweinyddiaeth hyd yn oed yn fwy diogel a chynhyrchu ar raddfa fawr [8,9,13, 16,17]. gellir rhoi brechlynnau mRNA ex vivo; Mae celloedd cyflwyno antigen - megis celloedd dendritig - yn cael eu hynysu oddi wrth y claf, yn cael eu deor â'r brechlyn mRNA er mwyn ysgogi mynegiant o antigenau wedi'u hamgodio ag mRNA, ac yn olaf yn cael eu hailgyflwyno i'r gwesteiwr. Mae dull amgen yn cynnwys rhoi'r brechlyn mRNA yn uniongyrchol i'r claf ac mae angen strwythur brechlyn diogel, a wneir yn ymarferol trwy integreiddio cyfadeiladau cationig sefydlogi fel protamin (protein alcalïaidd tebyg i resin) a pholymerau fel polyethyleneimin [8,9 ,18]. Mae datblygiadau technolegol mwy diweddar wedi arwain at ddatblygiad nanoronynnau lipid a ddefnyddir fel fectorau mRNA, gan gludo mRNA yn ddiogel i'r cytoplasm, gan eu bod yn sefydlog ac yn dueddol o gael endocytosis, heb ymyrryd â'r swyddogaeth mRNA wedi'i llwytho [8,9,18]. Yn ystod y degawdau diwethaf, mae'r broses o gynhyrchu brechlyn mRNA wedi'i hymchwilio'n helaeth a'i mireinio. Mae trawsgrifiad o'r moleciwl mRNA dan sylw yn cael ei berfformio mewn vitro, yn seiliedig ar y dilyniant DNA sy'n amgodio'r antigen wedi'i dargedu, gyda'r olaf yn cael ei ymgorffori mewn plasmid llinol [8,9,18]. Ar ôl dianc rhag diraddio gan RNases allgellog (ensymau sy'n dadelfennu mRNA), mae ffracsiwn o'r mRNA a weinyddir yn mynd i mewn i cytoplasm y gell darged trwy endocytosis, i'w drosi'n broteinau gan y peiriannau ribosomaidd. Gall y protein canlyniadol gael ei ryddhau'n allgellog neu ei gludo a'i ddatguddio ar yr wyneb allgellog, wedi'i gysylltu â phroteinau dosbarth I neu II MHC (cymhleth histogydnawsedd mawr) [8,9,18]. Fel y crybwyllwyd eisoes, mae sefydlogrwydd yn allweddol i frechu mRNA effeithlon, o ystyried natur fregus mRNA a phresenoldeb helaeth RNases allgellog. Gellir creu brechlyn mRNA cadarn trwy ymgorffori 50 a 30 o ranbarthau heb eu cyfieithu, sy'n cwmpasu'r ardal amgodio, gan atal ei ddiraddio. Mae capio trwy fethyliad o'r ardal 50, ac atodi cynffon poly(A) (dilyniant o monoffosadau adenosine lluosog) i'r ardal 30, ill dau yn cael eu cyflogi i sefydlogi'r dilyniant mRNA ymhellach [8,9,18]. Mae gan driniaethau sy'n seiliedig ar mRNA botensial eang; gellir eu cymhwyso yn erbyn malaeneddau, clefydau heintus, ac alergeddau. Mewn oncoleg, nod brechiad mRNA, waeth beth fo'r dull gweinyddu neu'r dilyniannau wedi'u hamgodio, yw cynyddu gwyliadwriaeth imiwnedd ac atgyfnerthu gweithgaredd system imiwnedd y gwesteiwr yn erbyn celloedd canser [8,9,16,18]. Mae proteinau targed sydd wedi'u hamgodio gan ddilyniannau brechlyn mRNA a archwiliwyd ym maes oncoleg yn perthyn i un o dri phrif gategori: 1. Neoantigenau neu ffurfiau protein treigledig a fynegir yn gyfan gwbl gan y tiwmor, oherwydd newidiadau DNA, splicing mRNA amgen, neu newidiadau ôl-drawsysgrifol. Fe'u nodweddir gan imiwnogenigrwydd uchel a thiwmor-benodol a gallant fod yn gysylltiedig â math o tiwmor neu hyd yn oed fod yn antigenau personol, claf-benodol [19]. 2. Antigenau sy'n gysylltiedig â thiwmor, y gellir eu canfod ar feinwe normal, gyda'u mynegiant yn gwyro'n feintiol neu'n adeileddol oddi wrth batrymau normal, megis MAGE-A3 (rhif teulu MAGE A3), NY-ESO-1 (Efrog Newydd esophageal squamous carcinoma celloedd 1), tyrosinase, TPTE (phosphatase transmembrane gyda homology tensin), a gp100 [20]. 3. Cyfryngwyr llidiol, naill ai cemocinau wedi'u hysgarthu'n allgellog megis IL-12 (interleukin-12) a GM-CSF (ffactor sy'n ysgogi cytrefi granulocyte-macrophage), neu wedi'u mynegi ar arwyneb cellog fel TLR4 (toll -fel derbynnydd 4) [21]. Mae ynysu'r proteinau uchod a dilyniannau mRNA, a chydnabod y neoantigenau mwyaf imiwnogenig a'r newidiadau DNA cyfatebol, wedi caniatáu creu templedi DNA addas y gellir eu defnyddio wrth gynhyrchu brechlynnau mRNA amrywiol, y gellir eu cymhwyso i wahanol fathau o malaeneddau [8,9,16,18,21]. Mae atalyddion pwynt gwirio imiwnedd yn wrthgyrff monoclonaidd sy'n targedu derbynyddion penodol ar wyneb celloedd imiwn neu falaen, gan analluogi dadactifadu lymffocytau T sytotocsig lletyol a allai gael eu hysgogi gan y celloedd tiwmor. Mae asiantau o'r fath (ee, pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab) wedi chwyldroi therapiwteg canser ers 2010, gan hybu tebygolrwydd triniaeth ar gyfer gwahanol neoplasmau, gan ysgogi ymatebion gwrthrychol parhaol, ac ymestyn goroesiad cleifion yn sylweddol [22]. Yn bwysicach fyth, daeth imiwnotherapi yn brif driniaeth ar gyfer cleifion â neoplasmau nad ydynt yn gemosensitif fel melanoma, gan ddarparu opsiynau triniaeth goddefadwy ac effeithiol [22]. Fodd bynnag, gall dianc imiwnedd ddigwydd o hyd; fel y dangosir gan ddata treialon clinigol, bydd 50 y cant a 64 y cant o gleifion melanoma, hyd yn oed o dan y cyfuniad cryf o ipilimumab a nivolumab, yn profi dilyniant afiechyd yn 1 a 5 mlynedd ar ôl cychwyn triniaeth, yn y drefn honno [23]. Gellir crynhoi mecanweithiau ymwrthedd sylfaenol i imiwnotherapi fel a ganlyn:

1. Llai o fynegiant moleciwlau targed, megis PD-L1 (ligand marwolaeth wedi'i raglennu 1) gan gelloedd canser, gan ymyrryd ag effeithiolrwydd gwrthgyrff gwrth-PD-1 (protein marwolaeth celloedd 1 wedi'i raglennu). Mae cyfryngau gwrth-PD-1, megis nivolumab a pembrolizumab, wedi'u cynllunio i atal y rhyngweithio gwrthimiwnedd rhwng celloedd imiwn a malaen, sy'n cael ei gyfryngu gan y cysylltiad rhwng PD-1, a fynegir gan lymffocytau T, a PD -L1, wedi'i fynegi gan gelloedd malaen. O ganlyniad, ystyriwyd bod mynegiant PD-L1 isel yn nodi ymwrthedd cynradd [24,25].

llysieuyn cistanche -Antitumor

2. Baich neoantigen isel o gelloedd malaen. Mae neoantigenau yn antigenau neoplastig penodol, sy'n deillio o newidiadau genetig a gludir gan y tiwmor; po uchaf yw'r llwyth treiglad tiwmor, y mwyaf yw'r amrywiaeth o antigenau wedi'u newid a gyflwynir ar wyneb y gell canser. Mae'r antigenau canser wedi'u haddasu hyn yn cael eu cydnabod fel rhai tramor gan y system imiwnedd letyol, gan wella ymdreiddiad imiwn a sytowenwyndra. Gall tiwmorau sy'n cario neoantigenau cyfyngedig ragori ar wyliadwriaeth imiwnedd, a bod yn llai ymatebol i atalyddion pwynt gwirio imiwnedd [26,27].

3. Immunosuppression. Canfuwyd y gallai celloedd canser, ond hefyd celloedd sy'n deillio o myeloid, celloedd stroma tiwmor, a CD4 ynghyd â lymffocytau T rheoleiddiol, arwain at anactifadu celloedd imiwnedd trwy hyrwyddo ysgarthiad cytocinau ataliol fel IL-10 (interleukin{{ 4}}) a chyfryngwyr cemegol eraill fel TGF-beta (beta ffactor twf tiwmor), sy'n atal ymdreiddiad ac ymhelaethiad celloedd imiwnedd, a chynhyrchu cytocinau llidiol [28-30]. Yn y cyd-destun hwn, mae brechiad mRNA yn anelu at ddod yn gyflenwad gwerthfawr i atalyddion pwynt gwirio imiwnedd, gan wrthdroi llwybrau ymwrthedd (Ffigur 1). Gellir mynegi antigenau sy'n hanfodol i symbyliad y system imiwnedd (gan gynnwys neoantigenau sy'n benodol i'r claf neu'r tiwmor ac antigenau sy'n gysylltiedig â thiwmor) sydd wedi'u hamgodio gan frechlynnau mRNA ar wyneb cellog celloedd sy'n cyflwyno antigen, gan hwyluso adnabyddiaeth o nythod tiwmor gan yr imiwn gwesteiwr. system, waeth beth fo'r cynhyrchiad neoantigen tiwmor cynhenid ​​neu fynegiant PD-L1 [8,9,16]. Ar yr un pryd, efallai y bydd brechlynnau mRNA sy'n amgodio moleciwlau sy'n gysylltiedig ag actifadu imiwn, megis IL-12, IFN (interferon-alpha), GM-CSF, a TLR4, yn gallu gwrth-gydbwyso ataliad imiwnedd a achosir gan ganser. trwy adfer gweithgaredd celloedd imiwnedd a chynhyrchu cyfryngwr llidiol [8,9,16]. Yn wir, mewn arbrawf a gyhoeddwyd yn ddiweddar, amgodio brechlyn mRNA ar gyfer IL-12 cadwyn sengl (fusion o is-unedau IL-12p40 ac IL12p35), IFN- , GM-CSF, ac IL-15- Llwyddodd }}sushi (uniad o IL-15 â pharth swshi y derbynnydd IL{-15), i oresgyn ymwrthedd i driniaeth gwrth-PD-1 mewn model murine colon adenocarcinoma, gan achosi tiwmor crebachu ac ymestyn goroesiad y llygod a gafodd eu trin [31]. Yn dilyn hynny, mae cyd-weinyddu brechlynnau mRNA ac atalyddion pwynt gwirio imiwnedd wedi dod yn strategaeth therapiwtig ddiddorol ar gyfer y dyfodol [8,9,16]. Mae imiwnotherapi wedi'i dargedu wedi'i gymhwyso'n llwyddiannus i felanoma, neoplasm sydd â pherthynas sefydledig â'r system imiwnedd [32]. Fodd bynnag, mae melanoma metastatig yn parhau i fod yn glefyd marwol i gyfran sylweddol o gleifion, gan orfodi'r angen am ymchwil pellach ar gyfer triniaeth bendant. Gall brechiad mRNA imiwnogenig ddod yn gam sylweddol nesaf tuag at y nod hwn. Yn yr adolygiad presennol, rydym yn ceisio disgrifio'r data rhag-glinigol a chlinigol diweddar ynghylch brechlynnau mRNA mewn triniaeth melanoma, yn ogystal â rhagolygon y dyfodol a chymwysiadau posibl.

Ffigur 1. Cynrychiolaeth sgematig o ryngweithio brechlyn mRNA â'r system imiwnedd, gyda'r nod o wella imiwnotherapi pwynt gwirio imiwnedd. TMB: Baich treiglo tiwmor, ICIs: Atalyddion pwynt gwirio imiwnedd.

2. Tystiolaeth Rag-glinigol

Mae brechlynnau mRNA wedi'u gwerthuso mewn modelau canser murine cyn-glinigol mewn arbrofion amrywiol (Tabl 1). Dangoswyd bod sefydlogi gan nanoronynnau calsiwm ffosffad lipid (LCPs) yn gwella effeithlonrwydd brechlyn mRNA sy'n amgodio gp100 a phrotein sy'n gysylltiedig â thyrosinase 2 (TRP-2) a roddwyd i fodelau melanoma B16F10 murine imiwnocompetent. Arweiniodd brechu at grebachu tiwmor yn sylweddol, tra'n ymestyn goroesiad y llygod a gafodd eu trin [33].

Tabl 1. brechlynnau mRNA fel trin melanoma: Data rhag-glinigol.

Yn 2018, Wang et al. [34] adroddwyd bod trosglwyddiad in vitro o gelloedd dendritig yn llwyddiannus gan frechlyn seiliedig ar LCP sy'n cynnwys mRNA amgodio protein sy'n gysylltiedig â tyrosinase 2 (TRP-2) a distewi RNA (siRNA) gan dargedu mynegiant PD-L1. Mae TRP{8}} yn synthesis protein cyfryngu melanin mewn melanocytes ac adroddwyd ei fod yn rhoi ymwrthedd celloedd melanoma yn erbyn cyfryngau sy'n niweidio DNA pan fyddant yn cael eu gorfynegi [38]. Pan gafodd y modelau melanoma murine eu brechu'n uniongyrchol, cynyddwyd CD8 ynghyd â chynhyrchu lymffocyt T mewn nodau lymff, màs tiwmor, a dueg o'i gymharu ag anifeiliaid heb eu trin. Gwellwyd adwaith lymffosyt-benodol i TRP-2, tra bod mynegiant PD-L1 (marwolaeth-ligand 1 wedi'i raglennu) wedi'i ddymchwel i bob pwrpas. Gohiriwyd twf tiwmor yn sylweddol mewn anifeiliaid a gafodd eu trin, yn ogystal â thwf nodau lymff canseraidd. Yn ddiddorol, canfuwyd bod brechu trwy gyfuniad o TRP-2-amgodio mRNA a siRNA yn fwy amlwg yn gohirio twf tiwmor o gymharu â chyd-weinyddu brechlyn mRNA TRP{-2 a gwrth-PD{{22} } (protein marwolaeth celloedd wedi'i raglennu 1) gwrthgorff monoclonaidd. Nodwyd hefyd ei bod yn ymddangos bod ffurfiannau LCP yn hyrwyddo aeddfedu celloedd dendritig, trwy ryddhau calsiwm mewngellol gwell. Llwyddodd brechlyn mRNA arall yn seiliedig ar LCP, a oedd hefyd yn amgodio TRP-2, i ymdreiddio i gelloedd cyflwyno antigen (APCs) trwy ffagocytosis, gan ysgogi actifadu celloedd T yn egnïol, a hyrwyddo signalau cyfryngol a llidiol ar ffurf tollau derbynnydd 4 (TLR4). rhyddhau cytocin pan gaiff ei chwistrellu'n isgroenol mewn modelau murine melanoma. O ganlyniad, gohiriwyd twf tiwmor yn sylweddol mewn llygod a gafodd eu trin â brechlyn o'u cymharu â rheolaethau heb eu trin [35]. Dangoswyd bod chwistrelliad intratumoral o frechlyn cyfun sy'n cynnwys oligodeoxynucleotides CpG synthetig a addaswyd gan ffosfforothioad (CpG-ODNs) yn gwella ymateb imiwn ac amgodio mRNA ar gyfer neoantigenau melanoma penodol mewn modelau murine syngeneig, gan atal twf melanoma wrth hyrwyddo ymdreiddiad imiwn tiwmor gan CD4 plus a CD8 ynghyd â lymffocytau [36]. Mewn arbrawf a gyhoeddwyd yn ddiweddar, llwyddodd amgodio mRNA TRP-2 ac ovalbumin, protein gwyn wy a ddangoswyd i wella adnabyddiaeth neoantigen gan lymffocytau sytotocsig [39], a ddanfonwyd i nodau lymff modelau murine melanoma syngeneig, i hyrwyddo ymateb celloedd cytotocsig. gan CD8 ynghyd â chelloedd T. Ochr yn ochr, ar y cyd ag atalydd gwrth-PD{{-1}, gwelwyd ymatebion cyflawn mewn 40 y cant o'r llygod a gafodd eu trin. Dangoswyd bod brechu yn arwain at gof imiwn hirdymor mewn ymdrechion ail-herio, lle cafodd tyfiant tiwmor metastatig ei atal mewn anifeiliaid wedi'u brechu [37].

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

3. Tystiolaeth Glinigol

Mae brechlynnau mRNA wedi’u rhoi i gleifion melanoma datblygedig yng nghyd-destun sawl treial clinigol cam I/II (Tabl 2). Mor gynnar â 2006, mae brechlyn sy'n cynnwys celloedd dendritig awtologaidd sy'n deillio o monocyte, ex vivo wedi'i lwytho â mRNA tiwmor awtologaidd, wedi'i chwistrellu'n fewnnodol neu'n intradermally i 22 o gleifion melanoma malaen. Yn wir, arsylwyd adwaith imiwnedd penodol i frechlyn, a nodweddir gan ehangiad lymffocyt T a chynhyrchu interfferon, mewn naw allan o 19 o gleifion, wedi'i werthuso gan brofion amlhau celloedd T / interfferon-ELISPOT, yn ogystal ag yn 8/18 yn werthadwy gan adwaith gorsensitifrwydd oedi. [40]. Ymateb imiwn a ysgogwyd gan weinyddiaeth intradermal neu intranodal mewn 70 y cant (7/10) a 25 y cant (3/12) o gleifion a gafodd eu trin, yn y drefn honno [40]. Yn ddiweddarach [41], adroddwyd ymatebion celloedd CD4 plus a CD8 plus T imiwnedd-benodol yn erbyn neoantigenau a amgodiwyd gan y brechlyn mRNA ymhlith naw o'r ymatebwyr; Roedd celloedd T cleifion ynysig ar ôl y brechiad yn gallu cynhyrchu clonau celloedd T amrywiol yn ymateb yn benodol i gelloedd dendritig, a nodwyd amrywiaeth eang o dderbynyddion celloedd T yn adlewyrchu sbectrwm neoantigen y brechlyn. Roedd gweinyddu intradermal uniongyrchol o amgodio mRNA wedi'i sefydlogi â phrotamin ar gyfer antigenau melanoma (Melan-A, Tyrosinase, gp100, MAGE-A1, MAGE-A3, Survivin) i 21 o gleifion melanoma metastatig [42] yn cael ei oddef yn dda, gan achosi dim digwyddiadau andwyol o radd. 3 neu uwch. Yn amlwg, roedd cylchrediad celloedd ataliad rheoleiddiol a myeloid yn gyfyngedig mewn cleifion wedi'u brechu. Nodwyd adwaith imiwn lymffocyt T penodol yn erbyn antigenau brechlyn mewn dau o bob pedwar claf gwerthfawr, a gwelwyd ymateb cyflawn mewn un o bob saith claf â chlefyd mesuradwy.

Tabl 2. brechlynnau mRNA wrth drin melanoma: Data clinigol.

Mae'r brechlyn TriMix mRNA, sy'n cynnwys amgodio mRNA ar gyfer ligand CD40 (protein arwyneb cell cynorthwy-ydd T, cyfryngu adwaith antigen-benodol), derbynnydd cyfansoddol tebyg i doll 4 (antigen arwyneb celloedd hematopoietic a nonhematopoietic adnabyddiaeth gyfryngu o antigenau alldarddol ac mewndarddol), a Mae CD70 (antigen pwynt gwirio imiwnedd tiwmor), wedi'i brofi mewn treialon amrywiol. Mewn astudiaeth beilot [43], trosglwyddwyd celloedd dendritig autologous TriMix-electroporated gan amgodio mRNA ar gyfer antigen cysylltiedig â melanoma (MAGE-A3, MAGE-C2, tyrosinase, neu gp100), wedi'i gyfuno â signal HLA dosbarth II. Rhoddwyd celloedd dendritig trawsgludedig yn ddiogel i 35 o gleifion melanoma anweithredol camau III/IV, ond ni welwyd unrhyw ymatebion gwrthrychol yn unol â meini prawf RECIST. Ar ôl gweinyddu IFN- -2b ychwanegol, profodd 1/17 o gleifion gwerthadwy ymateb rhannol, tra bod 5/17 wedi cyflwyno afiechyd sefydlog. Perfformiwyd biopsïau croen mewn 21 o gleifion ar ôl i bedwerydd pigiad TriMix-DCs ddangos ymdreiddiad gan lymffocytau T brechlyn-benodol neoantigen mewn 12 ohonynt. Yn nodedig, dangoswyd bod brechiad awtologaidd gyda TriMix-DCs wedi'i ddadmer ag antigenau sy'n gysylltiedig â melanoma (MAGE-A3, MAGE-C2, tyrosinase, gp100) yn achosi ehangu lymffocytau T brechlyn-gyfeiriedig neoantigen, a ganfuwyd yn bresennol mewn samplau gwaed ymylol mewn 11 /14 ac mewn biopsïau croen yn 12/14 o gleifion gwerthfawr a gafodd eu trin [44]. Ymhlith 14 o gleifion gwerthfawrogol, nodwyd dau ymateb gwrthrychol cyflawn ac un rhannol, gyda 4/14 claf arall yn dangos sefydlogi afiechyd. Roedd PFS ac OS yn amrywio o 1.8 i 51 mis, a 6.4 i 51 mis, yn y drefn honno; ond ni welwyd unrhyw gysylltiad cadarn rhwng canlyniad clinigol ac ymateb imiwnolegol yn yr astudiaeth [44]. Adroddwyd bod brechiad TriMix yn ysgogi ymatebion imiwnedd gwerthfawr mewn 4/10 o gleifion â melanoma cam uwch sy'n derbyn regimen dos uchel, ac mewn 3/9 o gleifion sy'n derbyn regimen dos isel, yn ASCO 2019 [47].

Superman perlysiau cistanche-Antitumor

Mae'r un brechlyn TriMix-DC-MEL, yn seiliedig ar godio mRNA ar gyfer pedwar antigen sy'n gysylltiedig â melanoma (tyrosinase, gp100, MAGE-A3, a MAGE-C2), hefyd wedi'i gyfuno â gweinyddu ipilimumab mewn 30 uwch. cleifion melanoma [46]. Roedd cyfraddau goroesi pum mlynedd cyffredinol a heb ddilyniant yn 28 y cant a 18 y cant yn y drefn honno. Roedd asesiad ymateb imiwnedd trwy adalw cell mononiwclear gwaed ymylol (PBMC) a gwerthusiad ar gyfer cyfoethogi antigen brechlyn melanoma yn ymarferol ar gyfer cleifion 15/30 (4/15, 4/15, a 2/15 gyda CR, PR, a SD, yn y drefn honno). Nodwyd ymateb imiwnedd i'r brechlyn mewn 12/15 o gleifion ac roedd yn gysylltiedig yn sylweddol ag ymatebion gwrthrychol clinigol, gan ei fod yn fwy cadarn mewn cleifion ag ymatebion rhannol a chyflawn o gymharu â chleifion â chlefyd sefydlog neu gynyddol. Yn nodedig, canfuwyd bod goroesiad cyffredinol yn gysylltiedig â chanran yr actifadu celloedd CD8 ynghyd â T mewn ymatebwyr imiwn [46]. Mae brechu â chelloedd dendritig awtologaidd wedi'u llwytho ag amgodio mRNA ar gyfer antigenau penodol i felanoma (MAGE-A1, -A3, -C2, tyrosinase, MelanA/MART-1, neu gp100), a dilyniant targedu dosbarth II HLA, wedi hefyd wedi'i werthuso mewn 30 o gleifion melanoma cam III / IV echdoredig [45]. Adroddwyd bod goroesiad di-ailwael canolrifol bron i ddwy flynedd (22 mis; 95 y cant CI 12-32 mis). Erbyn yr amser cyhoeddi, roedd deuddeg claf wedi marw, a'r gyfradd goroesi gyffredinol pedair blynedd oedd 70 y cant . Ni chyrhaeddwyd goroesiad cyffredinol canolrifol. Mewn ymgais i ehangu'r sbectrwm neoantigen sy'n gysylltiedig â melanoma a gymhwyswyd i frechlynnau mRNA, mae Ping et al. [48] ​​cymharodd 471 o samplau meinwe melanoma i 812 o samplau croen arferol. Nodwyd cyfanswm o bum antigen tiwmor y gellid eu targedu (PTPRC, SIGLEC10, CARD11, LILRB1, ADAMDEC1); roedd mynegiant antigen uchel yn gysylltiedig ag OS hir a DFS, yn ogystal ag ymdreiddiad tiwmor uwch gan gelloedd cyflwyno antigen. Roedd mynegiant cadarn o'r pum antigen hyn gan y celloedd canser yn gysylltiedig â ymdreiddiad imiwn tiwmor mwy cadarn a gwell goroesiad cyffredinol cleifion, tra bod lefelau mynegiant is ac amser goroesi byrrach yn gysylltiedig â melanoma 'oer' imiwnogenaidd. Gallai astudiaethau arsylwadol o'r fath gyfrannu at gydnabod antigenau imiwnogenaidd iawn, a allai fod yn sail ar gyfer adeiladu brechlyn mRNA newydd. Ar hyn o bryd, mae brechiad mRNA yn cael ei werthuso mewn chwe threialon clinigol melanoma, sydd eisoes yn dangos canlyniadau addawol [49,50]. Mae KEYNOTE-942 (NCT03897881) [33,34], sef treial label agored cam IIb parhaus, eisoes wedi dangos canlyniadau arbennig o galonogol o ran y lleoliad triniaeth gynorthwyol. Yn yr astudiaeth hon, mae cyfuniad o frechlyn mRNA personol sy'n amgodio 20 o wahanol antigenau treigledig a'r atalydd gwrth-PD pembrolizumab wedi'i roi i gleifion â melanoma cam III/IV sydd wedi'i echfeddiannu'n llwyr, o'i gymharu â thriniaeth pembrolizumab un asiant. Yn ôl datganiad i'r wasg yn ddiweddar gan y cwmni cynhyrchu [51], mae'n ymddangos bod gan gleifion sy'n derbyn triniaeth gynorthwyol gyda pembrolizumab ynghyd â'r brechlyn mRNA-4157/V940 risg 44 y cant yn is o afiechyd yn llithro'n ôl neu'n marw, o'i gymharu â chleifion o dan triniaeth pembrolizumab un-asiant (AD=0.56, 95 y cant CI, 0.31–1.08; gwerth-p unochrog=0.0266). Adroddwyd am ddigwyddiadau andwyol difrifol sy'n gysylltiedig â thriniaeth ar gyfradd o 14.4 y cant a 10 y cant , yn y braich pembrolizumab cyfuniad ac un asiant, yn y drefn honno [51]. Gan adlewyrchu ar frwdfrydedd yr ymchwilwyr am ddeilliannau cynnar KEYNOTE{-942, dywedodd yr Athro Georgina Long o Sefydliad Melanoma Awstralia y gallai'r treial hwn gynhyrchu "eiliad penisilin" mewn perthynas â therapi melanoma [52]. Ar ben hynny, mae treial cam III hefyd yn cael ei gynllunio er mwyn ei gychwyn fel y cam nesaf [53]. Mae diogelwch a goddefgarwch y brechlyn mRNA BNT111, sy'n amgodio pedwar antigen melanoma: NY-ESO-1, tyrosinase, MAGE-A3, a TPTE, yn cael ei werthuso mewn treial cam I (NCT02410733). Mae'r un brechlyn hwn yn cael ei gyd-weinyddu ag atalydd PD{-1 arall, cemiplimab, mewn treial cyfnod II cymharol tair braich (NCT04526899) ​​[50]. Bydd ymchwilwyr yn ceisio cymharu monotherapi â brechlyn BNT111 neu cemiplimab â chyfuniad o'r ddau asiant, fel triniaeth ail linell yn erbyn atalydd pwynt gwirio imiwnedd, melanoma anhydrin, anhydrin [50]. Mae treial cam I Canolfan Ganser Coffa Sloan Kettering wrthi’n gwerthuso’r modd y caiff celloedd dendritig dynol awtologaidd tebyg i Langerhans eu rhoi, wedi’u trydaneiddio ag amgodiad brechlyn mRNA ar gyfer TRP-2, i gleifion â melanoma cam IIB i IV, ar ôl triniaeth lawfeddygol briodol (NCT01456104) [50]. Mae brechlyn mRNA autologous yn seiliedig ar gp100, tyrosinase, PRAME, MAGE-A3, IDO, a threigladau gyrwyr tiwmor eraill, wedi'u llwytho ar gelloedd dendritig, i'w rhoi mewn cleifion melanoma uveal, ar y cyd â thriniaeth gonfensiynol, mewn treial cam I ( NCT04335890) [33]. Ar ben hynny, nod treial label agored cam I (NCT05264974) [50], a drefnwyd i gychwyn recriwtio cleifion yn 2023, yw archwilio goddefgarwch brechlyn nanoronynnau mRNA tiwmor awtologaidd yng ngham IIIB i gleifion melanoma cam IV, ar ôl ailwaelu afiechyd er gwaethaf y cyffur cynorthwyol. imiwnotherapi. Disgwylir i'r astudiaeth gael ei chwblhau yn 2027 [50].

4. Casgliadau a Rhagolygon ar gyfer y Dyfodol

budd-daliadau atodiad cistanche-sut i gryfhau system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Yn ystod y pandemig COVID{0}}, astudiwyd brechlynnau mRNA yn drylwyr, gan ddatgelu potensial y dechnoleg ddiweddaraf hon i arloesi triniaeth melanoma. Mae arbrofion model anifeiliaid a threialon clinigol wedi dangos canlyniadau addawol, gan osod cefndir cadarn ar gyfer ymchwil mwy systematig yn y blynyddoedd i ddod. Mae treial KEYNOTE-942 yn arbennig, sy'n cyfuno brechlyn mRNA ag atalydd pwynt gwirio imiwnedd, yn anelu at gyflawni'r datblygiad allweddol nesaf mewn triniaeth melanoma. Byddai pwyntiau terfyn pwysig ar gyfer ymchwil labordy a chlinigol yn y dyfodol sy’n ymchwilio i therapiwteg canser yn seiliedig ar mRNA yn ddelfrydol yn cynnwys:

1. Adnabod proteinau imiwnogenig iawn, naill ai chemokines neu antigenau sy'n gysylltiedig â thiwmor, a fydd yn caniatáu ysgogiad system imiwnedd fwy effeithiol a phenodol, heb effeithio ar gelloedd arferol.

2. Datblygu arbenigedd o ran gwybodaeth a seilwaith i gynhyrchu brechlynnau mRNA mwy sefydlog sy'n gallu dianc rhag diraddio cynnar, cael eu gweinyddu'n ddiogel, eu cynhyrchu mewn modd amserol, a'u dosbarthu ar raddfa fawr.

3. Goddefgarwch y cyfuniadau posibl o frechu mRNA ag atalyddion pwynt gwirio imiwnedd a hyd yn oed cemotherapi neu radiotherapi; ond hefyd eu heffeithiolrwydd o ran ymateb gwrthrychol, atal ailwaelu neu atal dilyniant, goroesiad cyffredinol, ac ansawdd bywyd cleifion.

4. Budd clinigol brechiadau sy'n seiliedig ar mRNA yn y lleoliad triniaeth metastatig, cynorthwyol a neoadjuvant, yn ogystal ag mewn triniaeth llinell gyntaf neu ail linell a thu hwnt.

Gan fod yr ymholiadau uchod i'w hateb o hyd, dylai meddygon sy'n ymarfer fod yn ymwybodol o astudiaethau recriwtio er mwyn hysbysu cleifion, gan gynnig y cyfle iddynt gofrestru a derbyn meddyginiaethau cyfredol sy'n seiliedig ar dechnoleg.

Cyfeiriadau

1. Brenner, S. ; Jacob, F.; Meselson, M. Canolradd ansefydlog sy'n cario gwybodaeth o enynnau i ribosomau ar gyfer synthesis protein. Natur 1961, 190, 576–581. [CrossRef] [PubMed]

2. Wolff, JA; Malone, RW; Williams, P.; Chong, W. ; Acsadi, G. ; Jani, A.; Felgner, PL Trosglwyddiad genyn uniongyrchol i gyhyr y llygoden in vivo. Gwyddoniaeth 1990, 247 Pt 1, 1465–1468. [CrossRef]

3. Baklaushev, VP; Kilpeläinen, A. ; Petkov, A.S.; Abakumov, MA; Grinenko, NF; Yusubalieva, GM; Latanova, AA; Gubskiy, IL; Zabozlaev, FG; Starodubova, ES; et al. Mae Mynegiant Luciferase yn Caniatáu Delweddu Biooleuedd Ond Yn Gosod Cyfyngiadau ar Fodel Canser y Fron y Llygoden Orthotopig (4T1). Sci. Rep. 2017, 7, 7715. [CrossRef] [PubMed]

4. Jenkins, DE; Hornig, YS; Oei, Y. ; Dusich, J.; Purchio, T. Llinellau celloedd canser y fron dynol bioluminescent sy'n caniatáu canfod tiwmorau mamari a metastasis lluosog yn gyflym ac yn sensitif mewn llygod â diffyg imiwnedd. Canser y Fron Res. 2005, 7, R444–R454. [CrossRef] [PubMed]

5. Conry, RM; LoBuglio, AF; Wright, M.A.; Sumerel, L.; Pike, MJ; Johanning, F.; Benjamin, R.; Lu, D.; Curiel, DT Nodweddu fector brechlyn polyniwcleotid RNA negesydd. Canser Res. 1995, 55, 1397–1400.

6. Zhou, WZ; Hoon, DS; Huang, SK; Fujii, S.; Hashimoto, K.; Morishita, R.; Kaneda, Y. brechlyn melanoma RNA: Sefydlu imiwnedd antitumor trwy imiwneiddiad glycoprotein dynol 100 mRNA. Hum. Gene Ther. 1999, 10, 2719–2724. [CrossRef]

7. Boczkowski, D.; Nair, SK; Snyder, D.; Gilboa, E. Mae celloedd dendritig wedi'u curo gan RNA yn gelloedd cryf sy'n cyflwyno antigenau in vitro ac in vivo. J. Exp. Med. 1996, 184, 465–472. [CrossRef]

8. Sahin, U. ; Karikó, K.; Türeci, Ö. Therapiwteg yn seiliedig ar mRNA - Datblygu dosbarth newydd o gyffuriau. Nat. Parch. Drug Disov. 2014, 13, 759–780. [CrossRef]

9. Pardi, N. ; Hogan, MJ; Porthor, FW; Brechlynnau mRNA Weissman, D.—Cyfnod newydd mewn brechlynnau. Nat. Parch. Drug Disov. 2018, 17, 261–279. [CrossRef]

10. Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J. ; Gurtman, A. ; Lockhart, A.S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C.; et al. Diogelwch ac effeithlonrwydd y brechlyn mRNA COVID-19 BNT162b2. N. Saesneg. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]

11. Shroff, RT; Chalasani, P.; Wei, R. ; Pennington, D.; Quirk, G. ; Schoenle, MV; Peyton, KL; Uhrlaub, JL; Ripperger, TJ; Jergovi’c, M.; et al. Ymatebion imiwnedd i ddau a thri dos o'r brechlyn mRNA BNT162b2 mewn oedolion â thiwmorau solet. Nat. Med. 2021, 27, 2002–2011. [CrossRef]

12. Jackson, ALl; Anderson, EJ; Rouphael, NG; Roberts, PC; Makhene, M.A.; Coler, RN; McCullough, AS; Chappell, JD; Denison, MR; Stevens, LJ; et al. Brechlyn mRNA yn erbyn adroddiad rhagarweiniol SARS-CoV2d. N. Saesneg. J. Med. 2020, 383, 1920–1931. [CrossRef]

13. Iavarone, C. ; O'hagan, DT; Yu, D.; Delahaye, NF; Ulmer, JB Mecanwaith gweithredu brechlynnau sy'n seiliedig ar mRNA. Brechlynnau Parch Arbenigol 2017, 16, 871–881. [CrossRef]

14. Tomba'cz, I. ; Weissman, D.; Pardi, N. Brechu gyda negesydd RNA: Dewis arall addawol yn lle brechu DNA. Dulliau Mol. Biol. 2021, 2197, 13–31.

15. Miao, L. ; Zhang, Y.; Huang, L. brechlyn mRNA ar gyfer imiwnotherapi canser. Mol. Canser 2021, 20, 41. [CrossRef]

16. Barbier, AJ; Jiang, AY; Zhang, P.; Wooster, R. ; Anderson, DG Cynnydd clinigol brechlynnau mRNA ac imiwnotherapïau. Nat. Biotechnol. 2022, 40, 840–854. [CrossRef] [PubMed]

17. Van Nuffel, AC; Wilgenhof, A.S.; Thielemans, K.; Bonehill, A. Goresgyn cyfyngiad HLA mewn treialon clinigol: Monitro imiwnedd therapi DC wedi'i lwytho â mRNA. Oncoimiwnoleg 2012, 1, 1392–1394. [CrossRef]

18. Xu, S. ; Yang, K.; Li, R. ; Zhang, L. mRNA Mecanweithiau Cyfnod Brechlyn, Llwyfan Cyffuriau a Rhagolygon Clinigol. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6582. [CrossRef] [PubMed]

19. Xie, N.; Shen, G. ; Gao, W. ; Huang, Z. ; Huang, C. ; Fu, L. Neoantigens: Targedau addawol ar gyfer therapi canser. Trawsgludiad Signal. Targed Ther. 2023, 8, 9. [CrossRef]

20. Liu, CC; Yang, H.; Zhang, R.; Zhao, JJ; Hao, antigenau sy'n gysylltiedig â thiwmor DJ a'u cymwysiadau gwrth-ganser. Eur. J. Gofal Canser 2017, 26, e12446. [CrossRef] [PubMed]

21. Cosentino, M. ; Marino, F. Deall Ffarmacoleg Brechlynnau mRNA COVID-19: Chwarae Dis gyda'r Spike? Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10881. [CrossRef] [PubMed] 22. Bagchi, S.; Yuan, R.; Engleman, EG Atalyddion Pwynt Gwirio Imiwnedd ar gyfer Trin Canser: Effaith Glinigol a Mecanweithiau Ymateb ac Ymwrthedd. Ann. Pathol y Parch. 2021, 16, 223–249. [CrossRef] [PubMed]

23. Larkin, J. ; Chiarion-Sileni, V.; Gonzalez, R.; Grob, JJ; Rutkowski, P.; Lao, CD; Cowey, CL; Schadendorf, D.; Wagstaff, J.; Dummer, R. ; et al. Goroesiad Pum Mlynedd gyda Nivolumab Cyfunol ac Ipilimumab mewn Melanoma Uwch. N. Saesneg. J. Med. 2019, 381, 1535–1546. [CrossRef] [PubMed]

24. Patel, SP; Kurzrock, R. Mynegiant PD-L1 fel Biomarcwr Rhagfynegol mewn Imiwnotherapi Canser. Mol. Canser Ther. 2015, 14, 847–856. [CrossRef]

25. Fundytus, A. ; Booth, CM; Tannock, OS Pa mor isel allwch chi fynd? Mynegiant PD-L1 fel biomarcwr mewn treialon imiwnotherapi canser. Ann. Oncol. 2021, 32, 833–836. [CrossRef] 26. Jardim, DL; Goodman, A.; de Melo Gagliato, D.; Kurzrock, R. Heriau Baich Mutasiwn Tiwmor fel Biomarcwr Imiwnotherapi. Cell Cancr 2021, 39, 154–173. [CrossRef]

27. Chan, TA; Yarchoan, M.A.; Jaffee, E.; Swanton, C.; Quezada, SA; Stenzinger, A.; Peters, S. Datblygu baich treiglo tiwmor fel biomarcwr imiwnotherapi: Cyfleustodau ar gyfer y clinig oncoleg. Ann. Oncol. 2019, 30, 44–56. [CrossRef]

28. Hir, H. ; Jia, Q.; Wang, L.; Fang, W. ; Wang, Z.; Jiang, T.; Zhou, F.; Jin, Z. ; Huang, J.; Zhou, L.; et al. Mae celloedd myeloid gwahaniaethol rhagflaenydd erythroid a achosir gan tiwmor yn cyfryngu gwrthimiwnedd ac yn cwtogi ar effeithiolrwydd triniaeth gwrth-PD-1/PD-L1. Cell Cancr 2022, 40, 674–693.e7. [CrossRef]

29. Garcia Garcia, CJ; Huang, Y.; Fuentes, NR; Turner, MC; Monberg, ME; Lin, D.; Nguyen, ND; Fujimoto, TN; Zhao, J.; Lee, JJ; et al. Mae Stromal HIF2 yn Rheoleiddio Atal Imiwnedd yn y Microamgylchedd Canser Pancreatig. Gastroenteroleg 2022, 162, 2018–2031. [CrossRef]

30. Wu, Y. ; Yi, M.; Niu, M.; Mei, Q. ; Wu, K. Celloedd atal sy'n deillio o Myeloid: Targed sy'n dod i'r amlwg ar gyfer imiwnotherapi gwrthganser. Mol. Canser 2022, 21, 184. [CrossRef]

31. Bernardo, M.; Tolstykh, T.; Zhang, LlI; Bangari, DS; Cao, H.; Heyl, KA; Lee, JS; Malkova, NV; Malley, K.; Marquez, E.; et al. Mae model arbrofol o wrthwynebiad gwrth-PD-1 yn arddangos actifadu llwybrau TGFß a Notch ac mae'n sensitif i imiwnotherapi mRNA lleol. Oncoimiwnoleg 2021, 10, 1881268. [CrossRef] [PubMed]

32. Tucci, M.; Passarelli, A.; Mannavola, F.; Felici, C.; Stucci, LS; Cives, M. ; Silvestris, F. Osgoi System Imiwnedd fel Dilysnod Dilyniant Melanoma: Rôl Celloedd Dendritig. Blaen. Oncol. 2019, 9, 1148. [CrossRef] [PubMed]

33. Oberli, MA; Reichmuth, AC; Dorkin, JR; Mitchell, MJ; Fenton, OS; Jaklenec, A.; Anderson, DG; Langer, R.; Blankschtein, D. MRNA â Chymorth Nanoronynnau Lipid Cyflenwi ar gyfer Imiwnotherapi Canser Potensial. Nano Lett. 2017, 17, 1326–1335. [CrossRef] [PubMed]

34. Wang, Y. ; Zhang, L.; Xu, Z. ; Miao, L.; Huang, L. mRNA Brechlyn gyda Rhwystr Pwynt Gwirio Antigen-Benodol yn Ysgogi Ymateb Imiwn Gwell yn erbyn Melanoma Sefydledig. Mol. Mae yna. 2018, 26, 420–434. [CrossRef]

35. Zhang, H.; Ti, X. ; Wang, X. ; Cui, L. ; Wang, Z.; Xu, F. ; Li, M. ; Yang, Z.; Liu, J. ; Huang, P.; et al. Mae cyflwyno brechlyn mRNA gyda deunydd tebyg i lipid yn cryfhau effeithiolrwydd gwrth-tiwmor trwy signalau derbynnydd 4 tebyg i Doll. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2021, 118, e2005191118. [CrossRef]

36. Li, C. ; Ren, J. ; Liu, W. ; Jiang, G. ; Hu, R. CpG Oligodeoxynucleotide Wedi'i Ddatblygu i Actifadu Ymatebion Imiwnedd Primad Yn Hyrwyddo Effeithiau Antitumoraidd mewn Cyfuniad â Brechlyn Canser mRNA Seiliedig ar Anantigen. Cyffur Des. Dev. Mae yna. 2021, 15, 3953–3963. [CrossRef]

37. Chen, J. ; Ie, Z.; Huang, C. ; Qiu, M.; Cân, D.; Li, Y. ; Xu, Q. Mae cyflenwi brechlyn canser mRNA sy'n targedu nodau lymff â hylif nanoronynnau yn arwain at ymateb celloedd CD8 ynghyd â T cadarn. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2022, 119, e2207841119. [CrossRef] [PubMed]

38. Chu, W. ; Pak, BJ; Bani, MR; Kapoor, M.A.; Lu, SJ; Tamir, A. ; Kerbel, RS; Ben-David, Y. Protein sy'n gysylltiedig â thyrosinase 2 fel cyfryngwr ymwrthedd penodol i felanoma i cis-diamminedichloroplatinum(II): Goblygiadau therapiwtig. Oncogene 2000, 19, 395–402. [CrossRef]

39. Ef, M. ; Huang, L. ; Hou, X. ; Zhong, C.; Bachir, ZA; Lan, M. ; Chen, R.; Gao, F. Cyflwyno hirgrwn yn effeithlon gan ddefnyddio llwyfan micellar amlswyddogaethol newydd ar gyfer imiwnotherapi melanoma wedi'i dargedu. Int. J. Pharm. 2019, 560, 1–10. [CrossRef]

40. Kyte, JA; Mu, L. ; Aamdal, S.; Kvalheim, G.; Dueland, A.S.; Hauser, M.; Gullestad, HP; Ryder, T.; Lislerud, K.; Hammerstad, H.; et al. Treial cam I/II o therapi melanoma gyda chelloedd dendritig wedi'u trawslifo â thiwmor-mRNA awtologaidd. Genyn Canser Ther. 2006, 13, 905–918. [CrossRef]

41. Kyte, JA; Kvalheim, G.; Lislerud, K.; Thor Straten, P.; Dueland, A.S.; Aamdal, S.; Ymatebion celloedd Gaudernack, G. T mewn cleifion melanoma ar ôl brechu â chelloedd dendritig wedi'u trawsosod â thiwmor-mRNA. Imiwnol Canser. Imiwn arall. 2007, 56, 659–675. [CrossRef]

42. Weide, B. ; Pascolo, S.; Scheel, B. ; Derhovanessian, E.; Pflflugfelder, A. ; Eigentler, TK; Pawelec, G. ; Hoerr, I. ; Rammensee, HG; Garbe, C. Chwistrelliad uniongyrchol o mRNA a ddiogelir gan brotamin: Canlyniadau treial brechu cam 1/2 mewn cleifion melanoma metastatig. J. Immunother. 2009, 32, 498–507. [CrossRef] [PubMed]

43. Wilgenhof, A.S.; Van Nuffel, AC; Corthals, J. ; Heirman, C.; Tuyaerts, S.; Benteyn, D.; De Coninck, A.; Van Riet, I. ; Verfaillie, G.; Vandeloo, J.; et al. Brechiad therapiwtig gyda brechlyn celloedd dendritig electroporadwy mRNA awtomatig mewn cleifion â melanoma datblygedig. J. Immunother. 2011, 34, 448–456. [CrossRef] [PubMed]

44. Benteyn, D.; Van Nuffel, AC; Wilgenhof, A.S.; Corthals, J. ; Herman, C.; Neyns, B. ; Thielemans, K.; Bonehill, A. Nodweddu CD8 ynghyd ag ymatebion celloedd T yn safleoedd pigiad gwaed ymylol a chroen cleifion melanoma sy'n cael eu trin â chelloedd dendritig awtologaidd electroporedig mRNA (TriMixDC-MEL). Biomed Res Int. 2013, 2013, 976383. [CrossRef]

45. Wilgenhof, A.S.; Corthals, J. ; Van Nuffel, AC; Benteyn, D.; Heirman, C.; Bonehill, A. ; Thielemans, K.; Neyns, B. Canlyniad clinigol hirdymor cleifion melanoma sy'n cael eu trin â therapi celloedd dendritig wedi'i drydanu â RNA negesydd yn dilyn echdoriad cyflawn o fetastasis. Imiwnol Canser. Imiwn arall. 2015, 64, 381–388. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​De Keersmaecker, B.; Claerhout, S.; Carrasco, J.; Bar, I. ; Corthals, J. ; Wilgenhof, A.S.; Neyns, B. ; Thielemans, K. TriMix ac antigen tiwmor brechiad celloedd dendritig electroporated mRNA ynghyd ag ipilimumab: Cyswllt rhwng actifadu celloedd T ac ymatebion clinigol mewn melanoma datblygedig. J. Immunother. Canser 2020, 8, e000329. [CrossRef]

47. Arance Fernandez, AC; Baurain, J.-F.; Vulsteke, C. ; Rutten, A. ; Soria, A. ; Carrasco, J.; Neyns, B. ; De Keersmaecker, B.; Van Assche, T.; Lindmark, B. Astudiaeth cam I (E011-MEL) o imiwnotherapi mRNA seiliedig ar TriMix (ECI-006) mewn cleifion melanoma a echdorwyd: Dadansoddiad o ddiogelwch ac imiwnogenedd. J. Clin. Oncol. 2019, 37, 2641. [CrossRef]

48. Ping, H. ; Yu, W. ; Gong, X. ; Tong, X. ; Lin, C. ; Chen, Z.; Cai, C. ; Guo, K. ; Ke, H. Dadansoddiad o antigenau tiwmor melanoma ac isdeipiau imiwnedd ar gyfer datblygu brechlyn mRNA. Ymchwilio. Cyffuriau Newydd 2022, 40, 1173–1184. [CrossRef]

49. Lorentzen, CL; Haanen, JB; Fi hefyd.; Svane, IM Datblygiadau clinigol a threialon parhaus ar frechlynnau mRNA ar gyfer triniaeth canser. Lancet Oncol. 2022, 23, e450–e458. [CrossRef]

50. ClinicalTrials.gov. Ar gael ar-lein: https://www.clinicaltrials.gov/ (cyrchwyd ar 10 Ionawr 2023).

51. Moderna a Merck yn Cyhoeddi mRNA-4157/V940, Brechlyn Canser mRNA Personol Ymchwiliad, mewn Cyfuniad â KEYTRUDA®(Pembrolizumab), Wedi cyrraedd Pwynt Terfyn Effeithlonrwydd Cynradd yng Ngham 2b KEYNOTE-942 Treialu. Ar gael ar-lein: https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-personalized-mrna cancer-vaccine-in-combination- with-keytruda-pembrolizumab-met-primary-effificacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-94/ (cyrchwyd ar 13 Rhagfyr 2022).

52. Torri drwodd mewn mRNA Brechlynnau ar gyfer Melanoma. Ar gael ar-lein: https://www1.racgp.org.au/newsgp/clinical/breakthrough in-mrna-vaccines-for-melanoma (cyrchwyd ar 10 Ionawr 2023).

53. mRNA Brechlyn a Mwy KEYTRUDA®Gwella Goroesiad Melanoma. Ar gael ar-lein: https://www.europeanpharmaceuticalreview. com/news/177505/mrna-vaccine-plus-keytruda-improve-melanoma-survival/ (cyrchwyd ar 10 Ionawr 2023).