Darganfu Astudiaeth Hapomeiddio Mendelaidd Gysylltiad Achosol Rhwng Athreuliad Telomere A Chlefyd Cronig yr Arennau

Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com

Parc Sehoon, Soojin Lee, Yaerim Kim, Semin Cho, Kwangsoo Kim, Yong Chul Kim, Seung Seok Han, Hajeong Lee, Jung Pyo Lee, Kwon Wook Joo, Chun Soo Lim, Yon Su Kim, a Dong Ki Kim

1 Adran y Gwyddorau Biofeddygol, Coleg Meddygaeth Prifysgol Genedlaethol Seoul, Seoul, Korea;

2 Adran Meddygaeth Fewnol, Ysbyty Prifddinas y Lluoedd Arfog, Gyeonggi-do, Korea;

3 Is-adran Neffroleg, Adran Meddygaeth Fewnol, Canolfan Feddygol Prifysgol Uijeongbu Eulji, Gyeonggi-do, Korea;

4 Adran Meddygaeth Fewnol, Ysgol Feddygaeth Prifysgol Keimyung, Daegu, Korea;

5 Adran Meddygaeth Fewnol, Ysbyty Prifysgol Genedlaethol Seoul, Seoul, Korea;

6 Adran Feddygaeth a Thechnoleg Uwch Drawsddisgyblaethol, Ysbyty Prifysgol Genedlaethol Seoul, Seoul, Korea;

7 Sefydliad Ymchwil yr Arennau, Prifysgol Genedlaethol Seoul, Seoul, Korea;

8 Adran Meddygaeth Fewnol, Coleg Meddygaeth Prifysgol Genedlaethol Seoul, Seoul, Korea; a

9 Adran meddygaeth fewnol, Canolfan Feddygol Boramae Prifysgol Genedlaethol Seoul, Seoul, Korea

Clefyd cronig yn yr arennau(CKD)yn gyffredin iawn yn y boblogaeth oedrannus. Fodd bynnag, anaml yr ymchwilir i weld a yw swyddogaeth yr arennau'n gysylltiedig yn achosol â heneiddio biolegol ei hun. Yn yr astudiaeth hap-leoli Mendelaidd hon, cymhwyswyd offerynnau genetig ar gyfer athreulio telomere i ganlyniadau astudiaeth cysylltiad genom-eang CKDGen ar gyfer 41,395 o achosion o CKD ymhlith 480,698 o unigolion fel hapsodiad Mendelian ar lefel crynodeb. Perfformiwyd dadansoddiad atgynhyrchu gan ddadansoddiad sgôr polygenig gan ddefnyddio data Biobank y Deyrnas Unedig annibynnol ar gyfer 8,118 o achosion o CKD ymhlith 321,024 o unigolion gwyn o dras Prydeinig. Perfformiwyd dadansoddiad hap-gyfeiriad Mendelaidd gan ddefnyddio offerynnau genetig ar gyfer newid yn y gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig log gyda data canlyniad hyd telomere safon Z ar gyfer 326,075 o gyfranogwyr ym Biofanc y DU. Canfuwyd bod rhagdueddiad genetig tuag at athreuliad telomere (un gostyngiad Zscore mewn hyd) yn ffactor achosol ar gyfer risg CKD uwch[Odds Cymhareb 1.20 (cyfwng hyder 95 y cant 1.08-1.33)], fel y cefnogir gan pleiotropyrobust Mendelian dadansoddiadau sensitifrwydd ar hap wedi'u rhoi ar waith gan ddefnyddio data CKDGen. Yn seiliedig ar ddata Biobank y Deyrnas Unedig, roedd y sgôr polygenig ar gyfer athreuliad telomere yn sylweddol gysylltiedig â risg uwch o CKD [1.20(1.04-1.39)]. Mewn hap-gyfeiriad Mendelaidd i'r gwrthwyneb, roedd y gostyngiad yng ngweithrediad yr arennau a ragfynegwyd yn enetig yn sylweddol gysylltiedig â gradd uwch o athreuliad telomere [beta 0.039 (0.009-0.069)]. Felly, mae ein hastudiaeth yn cefnogi'r cysylltiad achosol rhwng athreuliad telomere a nam ar swyddogaeth yr arennau.

GEIRIAU ALLWEDDOL: heneiddio; clefyd cronig yn yr arennau; Hapiad Mendelaidd; telomere

Cistanche gwella gweithrediad yr arennau

Clefyd cronig yn yr arennauAmcangyfrifwyd bod CKD), sy’n arwain comorbidrwydd ledled y byd, wedi effeithio ar bron i 7 miliwn o unigolion yn 2017.1 Gan fod CKD yn gysylltiedig â baich economaidd-gymdeithasol mawr a risg uchel o farwolaethau, mae nodi ffactorau achosol ar gyfer CKD yn bwysig ar gyfer egluro llwybrau biolegol sy’n targedau therapiwtig posibl.

Fel CKD(Clefyd cronig yn yr arennau) mae mynychder yn uchel yn y boblogaeth oedrannus, bu dadleuon ynghylch a oes effaith uniongyrchol heneiddio, yn annibynnol ar gyd-forbidrwydd sy'n cydfodoli, ar y risg o CKD.2,3 Gellir asesu proses heneiddio biolegol o'r fath gan telomeres,4 o'r rhain yn ddilyniannau niwcleotid ailadroddus o TTAGGG sydd wedi'u lleoli ar bennau cromosomau sy'n amddiffyn DNA ac yn sicrhau sefydlogrwydd cromosomaidd. Mae Telomeres yn byrhau wrth heneiddio, ac mae graddau colled telomere yn amrywio ymhlith unigolion. At hynny, mae byrhau cyflymach mewn telomeres, biomarcwr o heneiddio cellog, yn ffactor achosol ar gyfer anhwylderau dirywiol, megis clefyd rhydwelïau coronaidd a chlefyd Alzheimer.5–7 Fodd bynnag, nid yw p'un a yw athreuliad telomere yn cael effaith achosol ar y risg o CKD eto i'w weld. cael ei gadarnhau. Yn ogystal, dylid ymchwilio i weld a yw nam swyddogaeth yr arennau yn ffactor achosol ar gyfer athreulio telomere cyflymach i ddatgelu canlyniadau CKD ar y broses heneiddio biolegol. Serch hynny, mae hyd telomere yn newidyn anodd i'w fesur ar raddfa fawr, ac mae'n anochel y bydd achosiad gwrthdro neu effeithiau dryslyd anfesuredig yn effeithio ar ganfyddiadau arsylwadol confensiynol.8,9

Mae hap-wneud Mendelaidd (MR) yn ddull dadansoddol a fabwysiadwyd yn eang i ddatgelu effeithiau achosol amrywiol amlygiadau y gellir eu rhagweld yn enetig ar glefydau cymhleth,10 ac mae MR wedi’i roi ar waith ym maes neffroleg.11–13 Gan fod gwybodaeth enetig offerynnol yn sefydlog cyn geni, rhagfynegir yn enetig mae amlygiadau mewn MR yn cael eu heffeithio leiaf gan achosiad gwrthdro neu effeithiau dryslyd. Yn wir, ymchwiliwyd i effeithiau achosol athreulio telomere ar wahanol glefydau dirywiol trwy'r dull MR trwy weithredu hydoedd telomere leukocyte a ragfynegir yn enetig.5–7,14

Yn yr astudiaeth hon, gwnaethom gynnal 2-dadansoddiad MR sampl i brofi'r cysylltiad achosol rhwng athreuliad telomere a CKD gan ddefnyddio 2 gronfa ddata genetig annibynnol ar raddfa boblogaeth. Er mwyn asesu a yw heneiddio biolegol yn cael effaith uniongyrchol ar risgiau clefyd cronig yn yr arennau, fe wnaethom ddamcaniaethu y byddai hyd telomere byrrach yn ffactor achosol sy'n cynyddu'r risg o CKD. At hynny, buom yn ymchwilio i effeithiau achosol cyfeiriad gwrthdroiswyddogaeth yr arennaunam ar athreuliad telomere.

BUDDIANT CISTANCHE: ATAL METHIANT YR AREN

DULLIAU

Ystyriaethau moesegol

Cymeradwyodd Byrddau Adolygu Sefydliadol Ysbyty Prifysgol Genedlaethol Seoul yr astudiaeth gyfredol (Rhif Bwrdd Adolygu Sefydliadol, E-2102-007-1192). Cymeradwyodd UK Biobank yr astudiaeth ac ymchwiliad i'r gronfa ddata (cymeradwyaeth Rhif 53799). Hepgorwyd y gofyniad am ganiatâd gwybodus oherwydd inni astudio data dienw yn y parth cyhoeddus.

Lleoliad astudio

Roedd yr astudiaeth hon yn cynnwys 2-sampl o ddadansoddiad MR deugyfeiriadol (Ffigur 1). Yn gyntaf, profwyd amcangyfrifon achosol yn seiliedig ar athreuliad telomere ar y risg o CKD trwy weithredu offerynnau genetig ar gyfer hyd telomere. Perfformiwyd dadansoddiad MR lefel gryno gyda data gan CKDGen Consortium,15, a pherfformiwyd MR lefel unigol atgynhyrchu trwy ddadansoddiad sgôr polygenig (PGS) gan ddefnyddio data Biobank y DU.6

Er mwyn ymchwilio i amcangyfrifon achosol cyfeiriad gwrthdroi o nam swyddogaeth yr arennau ar athreuliad telomere, roedd yr offerynnau genetig a ddefnyddiwyd yn cynnwys polymorphisms un-niwcleotid plwm (SNPs) sy'n gysylltiedig â gwerthoedd cyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR) wedi'i drawsnewid gan log a nodwyd gan astudiaeth CKDGen. Datblygwyd ystadegau cryno canlyniadau ar gyfer athreuliad telomere o'r data hyd telomere a ddarparwyd gan UK Biobank.

Rhagdybiaethau MR

Mae dadansoddiad MR yn gofyn am 3 rhagdybiaeth i ddangos effeithiau achosol.10 Y dybiaeth perthnasedd yw y dylai'r offeryn fod â chysylltiad cryf â'r ffenoteip datguddiad, ac wrth i ni weithredu amrywiadau genetig a nodwyd gan astudiaeth cysylltiad genom-eang (GWAS), ystyriwyd bod hyn wedi'i gyflawni. . Y dybiaeth annibyniaeth yw na ddylai'r offeryn fod yn gysylltiedig â dryswyr a gwnaethom ddadansoddiad sensitifrwydd MR pleiotropi-gadarn, sy'n darparu amcangyfrifon achosol gyda llacio'r rhagdybiaeth hon. Fe wnaethom hefyd gynnal dadansoddiad sensitifrwydd MR trwy eithrio PCEau sydd â chysylltiadau posibl â dryswyr. Y dybiaeth gwahardd-cyfyngiad yw y dylai'r effeithiau achosol fod trwy'r nodwedd amlygiad. Er bod y dybiaeth hon yn anprofadwy, gwnaethom ddadansoddiad MR yn seiliedig ar ganolrif, a all lacio'r rhagdybiaeth hon ar gyfer rhai o'r offerynnau, gan wasanaethu fel dadansoddiad sensitifrwydd.

BUDDIANT CISTANCHE: GWELLA SWYDDOGAETH YR AREN ER MWYN GWELLA SWYDDOGAETH RHYWIOL

Offerynnau genetig ar gyfer hyd telomere

Cyflwynwyd offeryn genetig ar gyfer hyd telomere mewn meta-ddadansoddiad GWAS blaenorol ar gyfer hyd telomere leukocyte5 Roedd meta-ddadansoddiad GWAS a ddiweddarwyd yn ddiweddar ar gyfer hyd telomere leukocyte, sef y mwyaf hyd yma, yn cynnwys EPIC-InterAct (N=19, 799), EPIC-CVD (N= 11,915), a chonsortiwm ENGAGE (N=46.898).

Yn yr astudiaeth hon, fe wnaethom gynnwys 52 PCE annibynnol a nodwyd â chyfradd darganfod ffug < 0.05(P<1.03 x="" 10-5)and="" associated="" with="" leukocyte="" telomere="" length="" and="" their="" joint="" effect="" sizes="" as="" genetic="" instruments,="" as="" in="" a="" previous="" study.'among="" them,3="" monoallelic="" and="" 3="" non-overlapping="" snps="" associated="" with="" outcome="" data="" were="" disregarded.="" and="" the="" instrumented="" snps="" explained="" 2.65%="" of="" the="" variance="" in="" leukocyte="" telomere="" length(supplementary="" table="" s1).="" as="" we="" tested="" the="" causal="" effects="" of="" telomere="" attrition,="" all="" gwas="" effect="" sizes="" were="" aligned="" toward="" a"shortening"="" of="">

BUDDIANT CISTANCHE: GWELLA SWYDDOGAETH YR AREN ER MWYN GWELLA SWYDDOGAETH RHYWIOL

Er mwyn cyflawni’r rhagdybiaeth annibyniaeth, gwnaethom gyflawni GWAS ychwanegol wedi’i addasu ar gyfer oedran, rhyw, oed × rhyw, oedran², a’r 10 prif gydran genetig gyntaf o fewn data Bio-fanc y DU ar lefel unigol, a phenderfynu a oedd yr SNPs a ddewiswyd yn meddu ar y genom cyfan yn arwyddocaol. (P=5 x 10-)neu gysylltiad cryfach â confounder na'r un gyda leukocyte telomere hyd. Roedd y dryswch posibl yn cynnwys gorbwysedd, diabetes mellitus, meddyginiaethau gostwng colesterol neu broffiliau lipid gwaed, gordewdra, neu ysmygu (cynt neu gyfredol; Dulliau Atodol); fodd bynnag, ni chyrhaeddodd yr un o'r cysylltiadau lefel arwyddocâd genom-eang na chysylltiad cryfach na'r un â hyd telomere (Tabl Atodol S1). Fe wnaethom sgrinio Phenoscanner ymhellach i nodi effeithiau pleiotropig posibl. Ymhlith yr 16 PCE sy'n gysylltiedig â ffenoteipiau heblaw hyd telomere ar gyfer arwyddocâd genom-eang, ac eithrio'r 3 PCE sydd â'r cysylltiadau cryfaf â hyd telomere leukocyte (rs10936600[P=6.42E-51],rs77005526 [P=4.82E-45], a rs2853677 [P=3.12E-31]), ni chynhwyswyd y 13 PCE arall a oedd â chysylltiadau cymharol wan â hyd telomere a pherfformiwyd a dadansoddiad sensitifrwydd.

CKD(Clefyd cronig yn yr arennau) Data canlyniad gen ar gyfer CKD(Clefyd cronig yn yr arennau)

CKD(Clefyd cronig yn yr arennau) Consortiwm Gen yw’r meta-ddadansoddiad GWAS mwyaf ar gyfer canlyniad CKD hyd yma, ac mae’n cynnwys yn bennaf unigolion o dras Ewropeaidd.5 Roedd gorgyffwrdd rhannol rhwng y boblogaeth yng Nghonsortiwm CKDGen a’r un yn GWAS ar gyfer datblygu offer genetig (ee, y TWINGENE neu astudiaethau EGCUT).

Ystadegau cryno ar gyfer CKD(Clefyd cronig yn yr arennau) （eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²）risk="" are="" available="" in="" the="" public="" domain.="" data="" for="" individuals="" of="" european="" ancestry="" (n="480,698" with="" 41,395="" ckd="" cases)were="" downloaded="" as="" outcome="" data="" for="" ckd="" in="" the="" summary-level="">

Dadansoddiad MR lefel crynodeb

Y dull pwysoli amrywiant gwrthdro ar hap-effaith luosog yw'r prif ddull MR lefel gryno.18 Yn ogystal, perfformiwyd cyfres o ddadansoddiadau sensitifrwydd MR cadarn i gynhyrchu amcangyfrifon achosol dilys hyd yn oed o dan amod pleiotropi anghytbwys.19 Gweithredwyd canolrif pwysol gennym ,20 canolrif syml,20 MR-Egger,21 MR-sgoriau proffil cadarn wedi'u haddasu,22 cymysgedd halogiad,23 a MR–Pleiotropi Swm Gweddilliol ac Outlier (PRESSO)24 dadansoddiadau, a disgrifir y manylion yn yr Atodiad Dulliau. Perfformiwyd dadansoddiadau PCE sengl a gadael un allan hefyd i ymchwilio i bresenoldeb effaith anghymesur o un PCE. Perfformiwyd y dadansoddiad MR lefel cryno gan y pecyn TwoSampleMR, ac ystyriwyd bod P < 0.05="" ag="" ochrau="" 2-="" yn="">

BUDDIANT CISTANCHE: GWELLA SWYDDOGAETH ADRENAL

MR lefel unigol ar gyfer CKD(Clefyd cronig yn yr arennau) gyda data UK Biobank

Fe wnaethom hefyd asesu amcangyfrifon achosol yn nata Biobank y DU, sy'n annibynnol ar rai CKDGen, fel dadansoddiad atgynhyrchu. Mae UK Biobank yn cynnwys carfan arfaethedig o unigolion rhwng 50 a 65 oed ledled y Deyrnas Unedig (N> 500,000).16,26 Mae gan y data gryfder oherwydd nad oedd cyfranogwyr yr astudiaeth yn gorgyffwrdd â’r boblogaeth sydd wedi’i chynnwys yn y GWAS ar gyfer datblygu offer genetig, galluogi 2-sampl MR heb unrhyw samplau sy'n gorgyffwrdd ac argaeledd gwybodaeth covariate ar lefel unigol.

BUDDIANT CISTANCHE

Yn yr astudiaeth hon, fe wnaethom gynnwys 337,138 o unigolion Gwyn Prydeinig nad oedd yn perthyn iddynt a basiodd yr hidlydd rheoli ansawdd sampl.11 Yn eu plith, roedd gan 321,{6}}24 o unigolion lefelau serwm cystatin C a creatinin i bennu canlyniadau gweithrediad yr arennau. Cyfrifwyd y PGS trwy luosi gwerthoedd maint effaith b â'r matrics dos genynnau â PLINK2.0.27 Yna, cafodd y PGS ei atchweliad i ganlyniadau CKD gydag addasiad ar gyfer oedran, rhyw, a'r 10 prif gydran genetig. Ar gyfer dadansoddiad sensitifrwydd, lluniwyd model atchweliad logistaidd aml-newidiol, gan gynnwys y covariates a aseswyd gan y GWAS uchod.28

Fe wnaethom werthuso CKD yn gyntaf ar y cam Yn fwy na neu'n hafal i 3 fel y canlyniad, gan gynnwys eGFR < 60 ml/munud fesul 1.73 m2 wedi'i gyfrifo o'r cystatin C/ yn seiliedig ar creatininClefyd Cronig yr Arennau– Hafaliad cydweithredu epidemioleg.29 Fe wnaethom hefyd archwilio canlyniadau CKD yn seiliedig ar werthoedd eGFR yn seiliedig ar creatinin.

Cyfeiriad gwrthdro MR i asesu amcangyfrifon achosol o weithrediad yr arennau ar athreuliad telomere

Fe wnaethom archwilio ymhellach effeithiau achosol cyfeiriad gwrthdroi, gan gynnwys offerynnau genetig ar gyfer gweithrediad yr arennau, fel y’u datblygwyd gan feta-ddadansoddiad CKDGen GWAS y soniwyd amdano uchod,1 ac ymchwilio i ddata canlyniadau ar gyfer hyd telomere (wedi’i drawsnewid yn log a’i safoni i sgôr Z) a ddatblygwyd o’r DU. Data biobanc (ar gael mewn 326,075 o gyfranogwyr Gwyn Prydeinig). Datgelodd meta-ddadansoddiad CKDGen GWAS 256 o SNPs mynegrifol ag arwyddocâd genom-eang o fewn segment 1-Mb ar gyfer gwerthoedd eGFR wedi'u trawsnewid gan foncyffion mewn 567,460 o unigolion o dras Ewropeaidd. Fel yn ein dadansoddiadau MR deugyfeiriadol blaenorol,2.10 gwnaethom hepgor un PCE nad oedd yn gorgyffwrdd a 115 PCE na chyrhaeddodd y lefel arwyddocâd a addaswyd gan Bonferroni(P).<0.5 56)with="" egfr="" values="" based="" on="" cystatin="" c="" level="" or="" with="" different="" directions="" of="" βvalues,="" as="" assessed="" by="" gwas="" with="" uk="" biobank="" data="" (supplementary="" table="" s2).="" the="" remaining="" 140="" snps="" consisted="" of="" the="" genetic="" instrument="" for="" kidney="" function.="" to="" conservatively="" reach="" the="" independence="" assumption,="" we,="" in="" sensitivity="" analysis,="" assessed="" associations="" for="" potential="" confounders="" as="" above="" and="" additionally="" excluded="" 42="" snps="" that="" showed="" a="" strong="" association=""><1×10-5) with="" any="" of="" the="" confounders.="" the="" above="" gwas="" and="" summary-level="" mr="" analysis="" followed="" the="" above-mentioned="" methods.="" the="" directions="" of="" the="" summary="" statistics="" were="" aligned="" toward="" egfr"decrease"="" and="" telomere"shortening"="" as="" there="" is="" a="" lack="" of="" other="" large-scale="" public="" summary="" data="" for="" telomere="" length,="" additional="" replication="" analysis="" was="" not="" performed="" for="" reverse-direction="" mr="">

CANLYNIADAU

O athreuliad telomere i CKD: datgelodd canlyniadau MR lefel gryno o MR gan y dull pwysoli amrywiant gwrthdro amcangyfrifon achosol sylweddol ar gyfer athreuliad telomere gyda risg uwch o CKD (cymhareb ods,1.20; cyfwng hyder 95 y cant,1.{{6} }.33;P<0.001)(figure2 and="" table="" 1).="" moreover,="" the="" causal="" estimates="" remained="" significant="" with="" all="" implemented="" mr="" sensitivity="" analyses,="" and="" the="" mr-egger="" intercept="" p-value="" supported="" an="" absence="" of="" significant="" directional="" pleiotropy="" (p="" ¼="" 0.31).="" the="" leave-one-out="" analysis="" or="" single-snp="" analysis="" also="" suggested="" an="" absence="" of="" a="" notable="" disproportionate="" effect="" from="" a="" given="" snp="" in="" the="" causal="" estimates="" (supplementary="" figure="" s1).="" the="" results="" were="" similar="" when="" we="" excluded="" snps="" with="" a="" relatively="" weak="" association="" with="" telomere="" length="" but="" a="" strong="" association="" with="" other="" phenotypes,="" and="" only="" mr-egger="" regression="" analysis="" provided="" nonsignificant="" causal="">

O athreuliad telomere i CKD: canlyniadau MR lefel unigol

Mewn dadansoddiad PGS gyda data UK Biobank, roedd cysylltiad arwyddocaol rhwng PGS uwch ar gyfer athreuliad telomere a risg uwch o CKD, gyda'r ddau yn cael eu pennu gan ddefnyddio eGFR yn seiliedig ar creatinin neu eGFR sy'n seiliedig ar creatinin C/creatinin <60 ml/munud="" fesul="" 1.73="" m2="" (ffigur="" 2="" a="" thabl="" 2).="" at="" hynny,="" arhosodd="" yr="" amcangyfrifon="" achosol="" yn="" arwyddocaol="" pan="" wnaethom="" addasu="" ar="" gyfer="" covariates="" clinigol="">

O nam swyddogaeth yr arennau i athreuliad telomere: canlyniadau MR lefel gryno

Mewn MR i'r gwrthwyneb, fe wnaethom nodi bod tueddiad genetig tuag at lai o weithrediad yr arennau yn gysylltiedig yn sylweddol â gradd uwch o athreuliad telomere (Tabl 3 a Ffigur 2). Dangosodd dadansoddiadau PCE sengl a gadael un allan absenoldeb effaith anghymesur o PCE unigol (Ffigur Atodol S2). Cefnogwyd y canlyniadau hyn gan y rhan fwyaf o ddadansoddiadau sensitifrwydd MR pleiotropi-gadarn, ac eithrio na ddarparodd atchweliad MR-Egger amcangyfrifon achosol sylweddol ynghyd â rhyngdoriad MR-Egger, gan ddangos y posibilrwydd o bleiotropi cyfeiriadol (pleiotropi P=0.04) Mewn dadansoddiad sensitifrwydd yn geidwadol heb gynnwys PCEau a allai fod yn gysylltiedig â drysu, roedd yr amcangyfrifon achosol a gafwyd gan sgôr proffil wedi'i addasu gan MR-cadarn wedi'i bwysoli gan amrywiant gwrthdro, wedi'i addasu gan MR-cadarn, dulliau cymysgedd halogiad a dadansoddiad MR-PRESSO yn arwyddocaol. Er bod atchweliad MR-Egger unwaith eto wedi darparu amcangyfrifon achosol ansylweddol, nid oedd gwerth P rhyng-gipiad MR-Egger (pleiotropi P=0.62) sy'n nodi pleiotropi cyfeiriadol yn arwyddocaol.

TRAFODAETH

Yn yr astudiaeth hon gan ddefnyddio setiau data genetig ar raddfa boblogaeth, rydym yn dangos y gall athreuliad telomere gael effaith achosol ar y risg o CKD. Ymhellach, roedd ymchwiliad i gyfeiriad gwrthdro yn cefnogi y gallai llai o nam gweithrediad yr arennau fod yn achosol ar gyfer athreulio telomere cyflymach. Gydag ymdrechion i gyrraedd tybiaethau MR, mae'r astudiaeth hon yn cefnogi'r cysylltiad achosol rhwng nam swyddogaeth yr arennau ac athreuliad telomere.

Mae astudiaethau arsylwadol blaenorol wedi awgrymu cysylltiad rhwng hyd telomere a CKD. Nododd un astudiaeth fod gan gleifion clefyd coronaidd y galon â CKD hydoedd telomere leukocyte byrrach, er bod y cysylltiad yn dibynnu ar oedran," ac roedd hyd telomere sy'n deillio o leukocyte yn gysylltiedig â dilyniant CKD mewn 2 ddarpar garfan." mae hyd yn cydberthyn yn sylweddol â dilyniant neffropathi diabetig mewn cleifion diabetig math 1. Fodd bynnag, gan fod canfyddiadau arsylwadol yn anochel yn cael eu heffeithio gan achosion gwrthdro neu ddryswch, yn enwedig yn y boblogaeth oedrannus â chyd-forbidrwydd lluosog, roedd dehongliad achosol yn gyfyngedig mewn adroddiadau blaenorol. Felly, mae angen ymchwiliad MR i ymchwilio i risg CKD o ran athreuliad telomere. Er bod dadansoddiad MR blaenorol, a ddarparodd offerynnau genetig ar gyfer y dadansoddiad cyfredol, "wedi asesu risg CKD, adroddodd yr astudiaeth ganlyniadau null ar gyfer canlyniad CKD. Fodd bynnag, yn yr astudiaeth, dim ond nifer afrealistig o isel o ddigwyddiadau CKD o hunan-adroddiadau neu a nifer cyfyngedig o Ddosbarthiad Rhyngwladol Afiechydon, Degfed Adolygiad(ICD-10), ysgogwyd codau diagnostig, a allai arwain at ganfyddiadau ffug-negyddol Gan mai tystiolaeth labordy sydd orau i bennu CKD, fel y nodir yn y canllawiau cyfredol ac astudiaethau MR eraill yn y maes neffroleg, fe wnaethom ail-ymchwilio i effeithiau achosol athreuliad telomere ar y risg o gam CKD Yn fwy na neu'n hafal i 3. Yn yr astudiaeth gyfredol, fe wnaethom nodi tueddiadau amcangyfrif achosol sylweddol tuag at risg CKD uwch oherwydd athreuliad telomere mewn 2 set ddata genetig ar raddfa fawr yn asesu nodweddion swyddogaeth yr arennau Dangoswyd hefyd y gallai llai o weithrediad yr arennau gael effaith achosol ar lefel uwch o athreuliad telomere. yn cadarnhau bod athreuliad telo-mere a nam ar weithrediad yr arennau yn cael effeithiau achosol ar ei gilydd.

Mae'r astudiaeth hon yn amlygu pwysigrwydd heneiddedd cellog mewn pathoffisioleg CKD ac yn darparu cefndir gwyddonol ar gyfer ymddangosiad CKD mewn unigolion oedrannus. Mae wedi cael ei drafod a ddylai’r diffiniad presennol o CKD gael ei addasu yn ôl oedran oherwydd efallai y bydd dirywiad “normal” yng ngweithrediad yr arennau wrth i unigolion heneiddio. Ategir y syniad hwn gan y ffaith bod yr hafaliad eGFR ei hun yn cynnwys oedran cronolegol ac efallai bod mynychder uchel diagnosis CKD ymhlith y boblogaeth oedrannus, yn rhannol, oherwydd cyfyngiad y dulliau presennol o gyfrifo eGFR. Yn ogystal, mae rhai ymchwilwyr wedi ystyried nad oes unrhyw effaith patholegol o heneiddio ar yr arennau a bod y mynychder CKD uchel yn y boblogaeth oedrannus o ganlyniad i fynychder uchel cyd-forbidrwydd, megis pwysedd gwaed uchel neu ddiabetes,2 a fyddai'n cael ei gefnogi pe nid oes effaith uniongyrchol heneiddio biolegol ar y risg o CKD. Fodd bynnag, yn yr astudiaeth gyfredol, roedd athreuliad telomere yn ffactor achosol arwyddocaol ar gyfer CKD, yn annibynnol ar oedran cronolegol neu gyd-forbidrwydd mawr. Felly, gall y mynychder CKD uchel yn y boblogaeth oedrannus adlewyrchu'r effaith achosol hon o heneiddedd cellog ar weithrediad yr arennau. Ymhellach, mae’r canlyniadau’n awgrymu, os gellir addasu proses sy’n gysylltiedig â heneiddio, megis athreuliad telomere, y gellir ei chyflawni drwy ffyrdd iach o fyw neu ymyriadau yn y dyfodol33 efallai na fydd dirywiad yng ngweithrediad yr arennau sy’n gysylltiedig ag oedran yn anochel neu efallai y gellir ei atal hyd yn oed. 3 Felly, mae'r astudiaeth gyfredol yn argymell cynnal y diffiniad CKD presennol ar gyfer y boblogaeth oedrannus, gan y gallai hyn ddal y gwahaniaethau mewn oedran biolegol ymhlith unigolion. Ategir y syniad hwn gan y ffaith bod athreuliad telomere yn cael effeithiau achosol ar ganlyniadau iechyd pwysig, gan gynnwys clefydau cardiofasgwlaidd neu anhwylderau niwroddirywiol6,7,14; felly, dylai'r boblogaeth oedrannus sydd â heneiddio biolegol cyflymach o'r fath gael diagnosis o bresenoldeb CKD.

Yn ogystal, mae'r canfyddiadau presennol yn awgrymu y gallai hyd telomere fod yn ffactor targedadwy wrth ddatblygu mesurau ataliol newydd i leihau'r risg o CKD, Er nad oes ymyriad ymarferol sy'n addasu hyd telomere yn uniongyrchol ar gael eto, bu ymdrechion, a gall CKD. cael ei ystyried yn glefyd targed ar gyfer strategaeth o’r fath yn y dyfodol. Ar y llaw arall, dylid bod yn ofalus wrth fynd ar drywydd manteision posibl ymestyn telomere, oherwydd awgrymwyd bod hyd telomere yn hirach yn achosol ar gyfer canserau amrywiol, gan gynnwys malaeneddau arennau.

Mae MR cyfeiriad o chwith yn cefnogi y gall nam ar weithrediad yr arennau arwain at lefel uwch o athreuliad telomere. Felly, gall nam ar weithrediad yr arennau gynyddu'r risg o glefydau dirywiol trwy gyflymu heneiddio cellog, yn debyg i ffactorau eraill a awgrymwyd yn flaenorol, gan gynnwys ysmygu, sydd unwaith eto yn ordew, neu ddiffyg gweithgaredd corfforol, yn tanlinellu pwysigrwydd ymdrechion i atal dilyniant o gelloedd.swyddogaeth yr arennaunam mewn ymarfer clinigol.

Yn ddadansoddol, darparodd atchweliad MR-Egger rai amcangyfrifon achosol ansylweddol. Fodd bynnag, pŵer ystadegol gwan yw cyfyngiad y dull hwn.37 Yn ogystal, roedd effeithiau pleiotropig posibl, fel yr adlewyrchir gan y gwerth P-intercept MR-Egger sylweddol, mewn gwrth-gyfeiriad MR eu lleihau mewn dadansoddiad sensitifrwydd, fel yr oedd y canlyniadau cyson arwyddocaol trwy ddulliau MR eraill. Felly, credwn nad yw rhai canfyddiadau nwl gan atchweliad MR-Egger yn diystyru'r canlyniadau cyffredinol, yn enwedig wrth ystyried y posibilrwydd o ragfarn ffug-negyddol yn 2-sampl MR, er bod yn ofalus o ran rhagfarn bosibl gan effeithiau pleiotropig yn y sampl MR. canlyniadau yn angenrheidiol.

Dylid nodi rhai cyfyngiadau yn yr astudiaeth hon. Yn gyntaf, roedd rhai samplau gorgyffwrdd yn nata CKDGen a meta-ddadansoddiad GWAS a ddarparodd yr offerynnau genetig, a allai achosi tuedd tuag at gysylltiadau arsylwi.38 Fodd bynnag, gan nad oedd y rhan fwyaf o'r samplau'n gorgyffwrdd a bod data canlyniadau Biobank y DU yn annibynnol. , nid yw rhagfarn bosibl o'r fath yn debygol o newid prif ganfyddiadau'r astudiaeth hon. Yn ail, fe wnaethom ddefnyddio hyd telomere leukocyte, sy'n ddirprwy ar gyfer hyd telomere mewn celloedd sy'n cynnwys yr arennau. Er mai mesur hyd telomere mewn leukocytes yw'r dull mwyaf cyffredin a ddefnyddir, dylai astudiaethau pellach ymchwilio i effeithiau uniongyrchol hyd telomere celloedd yr arennau ar weithrediad yr arennau. Yn drydydd, ni ellid ymchwilio i'r mecanwaith biolegol uniongyrchol sy'n cyfryngu'r cyswllt achosol yn yr astudiaeth MR hon. Felly, mae angen astudiaethau yn y dyfodol i ymchwilio a ellir addasu'r cysylltiad rhwng athreuliad telomere a CKD, nid yn unig trwy dargedu hyd telomere yn uniongyrchol ond hefyd trwy dargedu llwybrau mecanistig cysylltiedig (ee, llid). Yn olaf, dylid ystyried cyffredinoli'r canlyniadau, gan fod data'r astudiaeth yn cynnwys unigolion o dras Ewropeaidd oherwydd argaeledd y data hyn.6 Yn ogystal, mae tuedd iach gan wirfoddolwyr i'w weld yn nata Biobanc y DU,26 fel yr adlewyrchir yn y nifer isel o achosion. o CKD, er nad yw hyn yn debygol o newid prif ganlyniad yr astudiaeth hon, gan fod y canfyddiadau yn debyg i ddata CKDGen.

I gloi, mae athreuliad telomere yn ffactor achosol ar gyfer CKD, a gall gostyngiad yng ngweithrediad yr arennau gyflymu athreuliad telomere. Dylai clinigwyr gadw mewn cof y cysylltiad achosol rhwng hyd telomere, sy'n cynrychioli'r broses heneiddio biolegol, a nam ar swyddogaeth yr arennau.

BUDDIANT CISTANCHE: TRIN CLEFYD CRONIG AR YR AREN

CYFEIRIADAU

1 Baich byd-eang, rhanbarthol a chenedlaethol clefyd cronig yn yr arennau, 1990- 2017: dadansoddiad systematig ar gyfer Astudiaeth Baich Clefydau Byd-eang 2017. Lancet. 2020; 395: 709-733.

2. Glassock RJ, Delaney P, Rheol AD. A ddylid newid y diffiniad o CKD i gynnwys meini prawf GFR a addaswyd yn ôl oedran? OES. Arennau Int. 2020;97:34–37.

3. Levey AS, Inker LA, Coresh J. "A ddylid newid y diffiniad o CKD i gynnwys meini prawf GFR wedi'u haddasu yn ôl oedran?": con: dylai gwerthuso a rheoli CKD, nid y diffiniad, gael ei addasu yn ôl oedran. Arennau Int. 2020; 97:37-40.

4. Benetos A, Okuda K, Lajemi M, et al. Hyd Telomere fel dangosydd o heneiddio biolegol: yr effaith rhyw a pherthynas â phwysedd curiad y galon a chyflymder tonnau curiad y galon. Gorbwysedd. 2001; 37:381–385.

5. Haycock PC, Burgess S, Nunu A, et al. Y cysylltiad rhwng hyd telomere a'r risg o ganser a chlefydau nad ydynt yn neoplastig: astudiaeth ar hap Mendelaidd. JAMA Oncol. 2017; 3:636–651.

6. Li C, Stoma S, Lotta LA, et al. Mae dadansoddiad cysylltiad genom-eang mewn bodau dynol yn cysylltu metaboledd niwcleotid â hyd telomere leukocyte. Am J Hum Genet. 2020; 106: 389-404.

7. Zhan Y, Cân C, Karlsson R, et al. Byrhau hyd Telomere a chlefyd Alzheimer - astudiaeth ar hap Mendelaidd. JAMA Neurol. 2015; 72: 1202-1203.

8. Fyhrquist F, Tiitu A, Saijonmaa O, et al. Hyd Telomere a dilyniant neffropathi diabetig mewn cleifion â diabetes math 1. J Med Intern. 2010; 267: 278-286.

9. Rosenberger J, Kollerits B, Ritchie J, et al. Cymdeithas hyd telomere cymharol â dilyniant clefyd cronig yn yr arennau mewn dwy garfan: addasu effaith trwy ysmygu a diabetes. Cynrychiolydd Gwyddonol 2015; 5: 11887.