Nodyn Ar Ragluniaeth Amrywiol, Trothwy Imiwnedd Buches A Modelu Clefydau Heintus

Haniaethol

Mae datblygiad y pandemig COVID-19 wedi bod yn anodd iawn ei ragweld gan ddefnyddio modelau mathemategol ar gyfer clefydau heintus. Er y dangoswyd bod amrywiadau mewn tueddiad yn cael effaith andwyol ar feintiau allweddol megis yr uchafbwynt mynychder, y trothwy imiwnedd buches, a maint terfynol y pandemig, mae bron yn amhosibl mesur na meintioli'r ffenomen gymhleth hon, ac mae'n parhau i fod yn aneglur. sut i'w ymgorffori ar gyfer modelu a rhagfynegi. Yn y gwaith hwn, rydym yn dangos, o safbwynt modelu, bod amrywioldeb mewn tueddiad ar lefel unigol yn cyfateb i ffracsiwn θ o'r boblogaeth ag imiwnedd sterileiddio "artiffisial". Rydym hefyd yn deillio fformiwlâu newydd ar gyfer y trothwy imiwnedd buches a maint terfynol y pandemig ac yn dangos bod y gwerthoedd hyn yn sylweddol is na'r hyn a ragwelwyd gan y fformiwlâu clasurol, ym mhresenoldeb tueddiad amrywiol. Yn achos penodol SARS-CoV-2, mae tueddiad amrywiol erbyn hyn yn ddi-os oherwydd imiwnedd wan rhag brechlynnau a heintiau blaenorol, a gellir defnyddio ein canfyddiadau i symleiddio modelau yn fawr. Pe bai amrywiadau o'r fath hefyd yn bresennol cyn y don gyntaf, fel y nodir gan nifer o astudiaethau, gall y canfyddiadau hyn helpu i egluro pam roedd maint tonnau cychwynnol SARS-CoV-2 yn gymharol isel, o'i gymharu â'r hyn y gallai rhywun ei wneud. wedi disgwyl yn seiliedig ar fodelau safonol.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

1 Rhagymadrodd

Ers gweithiau sylfaenol Kermack a McKendrick [1–3] defnyddir modelau mathemategol adrannol (fel SIR, SEIR, ac ati) i fodelu lledaeniad clefydau heintus. Ymhlith pethau eraill, cyflwynodd y papurau hyn y gwerth R0-enwog erbyn hyn a dangosodd, yn wahanol i greddf dynol, na fydd clefyd heintus byth yn heintio’r boblogaeth gyfan, ni waeth pa mor heintus ydyw. Yn lle hynny, bydd yr achosion yn dechrau dadfeilio pan fydd y ffracsiwn o'r hyn a adferwyd yn cyrraedd yr hyn a elwir yn "Drothwy Imiwnedd Buches", y gwnaethant ddidynnu'r fformiwla enwog ar ei gyfer Fodd bynnag, cyn y pandemig SARS-CoV-2, nid oedd unrhyw data dibynadwy o firws newydd (sy'n effeithio ar bobl) y gellid profi'r rhagfynegiad hwn arno. Yn anffodus, mae hyn yn parhau i fod yn wir i raddau helaeth, oherwydd e.e. cloeon ac ynysu gwirfoddol (na all y modelau ei ragweld) gael effaith fawr ar y lledaeniad. Er gwaethaf hyn, mae data o leoedd fel Sweden, na wnaeth lawer i atal trosglwyddo cymunedol, yn dangos bod y modelau mathemategol yn tueddu i oramcangyfrif maint y don yn ystod achos mawr [4]. Mae'n hysbys bod sawl ffactor yn cael effaith dampio ar gromliniau model. Un enghraifft o'r fath yw tueddiad amrywiol, gweler ee Ch. 1 a 3 yn [5], a'r erthyglau [6–9]. Yn ôl tueddiad amrywiol, rydym yma yn cyfeirio at wahaniaethau (amrywiad amser) rhwng unigolion yn y tebygolrwydd o gael eu heintio, o ystyried amlygiad penodol i'r firws, yn hytrach nag amrywiadau unigol dros amser. Mae canlyniadau tebyg hefyd wedi'u sefydlu'n rhifiadol ar gyfer heterogeneities eraill, megis oedran a gweithgaredd [10]. Yn rhyfedd iawn, nid yw heintiad amrywiol (uwch-lledaenwyr) yn cael unrhyw effaith niweidiol ar ymlediad yn ystod achos mawr [11]. Beth bynnag, deuir i gasgliadau o'r fath gan ddefnyddio dadleuon hewristig neu drwy brofi modelau perthnasol yn unig, ac nid oes llawer o ddealltwriaeth o'r mecanweithiau y tu ôl i'r ffenomenau hyn. Yn benodol, gan fod amrywiad mewn tueddiad bron yn amhosibl ei fesur, nid yw'n glir sut i'w ymgorffori'n effeithlon yn y modelau, felly mae rhagfynegiadau o donnau COVID-19 yn y dyfodol, neu'r pandemig nesaf, yn parhau i fod yn her fawr.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Yn bendant, mae'n debyg bod clefyd heintus newydd, y mae ei ddeinameg trosglwyddo yn cynnwys amrywioldeb uchel mewn heintusrwydd a / neu dueddiad, yn cael ei gyflwyno mewn rhwydwaith sydd â chysylltiadau da fel dinas fawr, a thybiwch fod achos mawr ar fin digwydd. Gellir wedyn amcangyfrif R0, hy amcangyfrif bras o nifer cyfartalog yr heintiau newydd y mae un haint yn ei achosi, o'r gyfres ddata o achosion cynnar, gan ddefnyddio ee EpiEstim [12] neu [13]. Trwy astudiaeth olrhain cyswllt, efallai y bydd un hefyd yn amcangyfrif yr amser cynhyrchu Generation, sef y paramedr arall sydd ei angen i redeg model SIR. Mewn sefyllfa o'r fath, gellir gofyn y cwestiwn a yw allbwn efelychiad SIR syml yn frasamcan trefn gyntaf dda o'r hyn sydd ar fin dod, yn absenoldeb Ymyriadau Anfferyllol. A yw fformiwla (1) yn ddangosydd da o bryd y gallwn ddisgwyl i'r achosion ddechrau cilio? Yn seiliedig ar ddata o Sweden yn ystod y pandemig COVID-19, mae'n ymddangos mai na yw'r ateb, gweler [4] lle dangosir bod yr achosion wedi gostwng, yn annisgwyl, ar lefelau seropvalence yn llawer is na'r hyn a ragwelwyd gan (1). O'r astudiaethau damcaniaethol blaenorol ar y pwnc hwn, yr erthygl sy'n dod agosaf at ateb y cwestiynau uchod yw Britton et. al. [10], lle mae'r awduron yn profi y gall amrywiadau mewn patrymau gweithgaredd ostwng y trothwy imiwnedd buches yn sylweddol, o'i gymharu â'r amcangyfrif clasurol yn seiliedig ar (1). Cyhoeddiad hŷn gyda neges debyg yw [14]. Fodd bynnag, mae'r casgliadau hyn yn arsylwadau empirig sy'n seiliedig ar fodelau sydd wedi'u hadeiladu i ymgorffori heterogenedd poblogaeth. Nid yw'r effaith dampio hon wedi'i sefydlu'n fathemategol ac mae'n parhau i fod yn aneglur sut, ac i ba raddau, y mae gwahanol heterogenedd yn cael eu hamlygu. Yn benodol, mae'n parhau i fod yn aneglur sut i ragfynegi'r trothwy imiwnedd buches yn fwy cywir. Rydym yn nodi, yn achos SARS-CoV-2, y dangoswyd bod nifer o ffactorau megis imiwnedd genetig, traws-adweithiol, ac imiwnedd cynhenid, yn darparu amrywiad mewn tueddiad [15-18].

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.1 Cyfraniadau newydd

Yn y gwaith hwn, rydym yn profi’n fathemategol bod amrywiadau mewn tueddiad yn cael effaith dampio ar gromliniau’r model, tra nad yw amrywiadau mewn heintio yn gwneud hynny (cyn belled nad yw’n cydberthyn â’r cyntaf, gweler [7]). Yn bwysicach fyth, canfyddwn hefyd nad oes angen y dosbarthiad (anhysbys fel arfer) sy'n disgrifio sut mae tueddiad yn amrywio ar gyfer modelu cywir. Yn fwy manwl gywir, rydym yn dangos y bydd model tueddiad heterogenaidd yn ymddwyn bron yn union yr un fath i fodel SIR safonol (homogenaidd) lle mae gan gyfran o'r boblogaeth imiwnedd sterileiddio a bod union siâp y dosbarthiad tueddiad yn dylanwadu ar lefel yr imiwnedd sterileiddio yn unig. Mae'n bwysig pwysleisio mai dim ond o fewn y model mathemategol symleiddio y mae'r imiwnedd hwn yn bodoli, ac ni ddylid ei gymysgu ag imiwnedd sterileiddio gwirioneddol rhai unigolion. Mewn geiriau eraill, hyd yn oed os yw pawb yn agored i'r firws (i ryw raddau), ar lefel poblogaeth bydd yn ymddangos fel pe bai gan gyfran o'r boblogaeth imiwnedd sterileiddio. Byddwn yn cyfeirio at imiwnedd o'r fath, sydd ei angen ar gyfer modelu mathemategol cywir, fel "Imiwnedd Sterileiddio Artiffisial" (ASI), a'r ffracsiwn o'r boblogaeth sy'n ei gael fel θ. Cyhyd ag y gellir amcangyfrif θ o'r data sydd ar gael, rydym yn dangos bod y trothwy imiwnedd gwirioneddol yn wir yn is nag y mae (1) yn ei ragweld. Rhoddir y fformiwla gywir, ym mhresenoldeb tueddiad newidiol, gan

ac mae maint terfynol y pandemig hefyd yn cael ei grebachu gan yr un ffactor (1 − θ). Byddwn hefyd yn dangos yn rhifiadol bod heterogeneddau poblogaeth eraill, megis y rhai a ystyriwyd gan Britton et. al. [10], yn cael effaith gyfatebol, ac felly gellir defnyddio'r canfyddiadau yn y papur hwn i leihau'n sylweddol nifer yr anhysbysion mewn model heterogenaidd mwy realistig ar gyfer lledaeniad afiechyd.

2 Mae mathemateg deinameg lledaeniad clefydau heintus

Er mwyn egluro'r canfyddiadau mathemategol, rydym yn gyntaf yn rhoi trosolwg o sut mae'r model sylfaenol yn gweithio. Mae SIR yn sefyll am Tueddiadau, Heintiau, ac Adenillwyd, a dyma'r ffurf symlaf o "fodel adrannol" a ddefnyddir mewn epidemioleg fathemategol (gweler ee [19] am gyflwyniad i'r maes hwn). Yn y model, mae S, I, ac R yn swyddogaethau amser t, ac i ddangos sut mae'r rhain yn gysylltiedig, byddwn hefyd yn cyflwyno'r swyddogaeth (ddiangen) ν gan ddisgrifio'r achosion, hy faint o heintiad sydd newydd ei heintio bob dydd (heb ei ddrysu). ag I, sy'n disgrifio'r mynychder). Mae'r fformiwla ar gyfer ν(t) wrth wraidd yr algorithm, ac yn y dechrau, yn syml, mae gennym ν(t)=I(t), lle mae cysonyn sy'n pennu faint o achosion newydd sy'n heintio ar gyfartaledd yn achosi yn ystod y dydd. Os a yw nifer cyfartalog y cysylltiadau dyddiol a allai fod yn heintus gan berson cyffredin, a p yw'r tebygolrwydd bod cyswllt o'r fath yn arwain at drosglwyddo mewn gwirionedd, yna=ap. Wrth i faint o dueddiadau gael eu lleihau'n raddol, mae'n rhaid i ni addasu hyn trwy luosi â'r ffracsiwn o'r boblogaeth sy'n dal i fod yn agored i niwed. Os yw cyfanswm y boblogaeth yn N y ffracsiwn hwn yw S(t)/N a daw'r fformiwla

Er mwyn sefydlu'r hafaliadau sy'n weddill mae angen yr amser cynhyrchu Tgeneration arnom hefyd, hy yr amser cyfartalog y mae'n ei gymryd o haint i adferiad. Yna mae'r hafaliadau sy'n weddill

lle mae σ {{0}}/Tgeneration a 0 yn dynodi gwahaniaethiad. Mae'r hafaliadau'n reddfol hawdd i'w deall, mae'r achosion yn cael eu tynnu'n ôl o S a'u hychwanegu at I yn barhaus, ac ar yr un pryd, mae yna gyfredol o unigolion sy'n gwella sy'n gadael I ar gyfradd σI ac yn ymddangos yn R yn lle hynny.

Ffig 1. Graffiau o R wedi'i adennill a chyffredinrwydd I. (a) Graffiau o adennill (fel ffracsiwn o gyfanswm y boblogaeth) ar gyfer modelau SIR amrywiol a gwerth sefydlog o R0=1.66. Yn gyntaf, rydym yn arddangos SIR safonol, yna S-SIR, ac yn olaf SIR gydag Imiwnedd Sterileiddio Artiffisial (ASI) gyda pharamedrau o (8). Sylwch eu bod yn dechrau bron yn union yr un fath ond bod y ddau olaf yn plygu i lawr yn llawer cynharach na'r cyntaf, sy'n gor-saethu'r Trothwy Imiwnedd Buchesi clasurol (HIT), tra bod yr ail ddau yn aros yn agos gyda'i gilydd ac yn gwastatáu islaw'r HIT clasurol. (b) Cromliniau cyfatebol ar gyfer mynychder I (dangosir y Sgraffiau yn annibynnol yn Ffig 2).

Mae'r SIR, a'n hestyniadau ohono, yn benderfynol yn yr ystyr, os ydym yn ei redeg ddwywaith, mae'r allbwn yr un peth. Credir bod modelau o'r fath yn gweithio'n dda yn ystod achosion mawr, lle mae'r gyfraith niferoedd mawr yn berthnasol [5, 11]. Mae ein holl ganfyddiadau yn ymwneud â'r sefyllfa hon; ar gyfer modelu ee, y cyfnod cychwynnol neu drosglwyddiad cartref, defnyddir mathau eraill o fodelau. Y cyflwr cychwynnol mwyaf naturiol ar gyfer clefyd newydd yw gosod I(0)=n lle n << N represents a small number of import cases arriving at time t = 0, and then set S(0) = N − n and R(0) = 0 (so everybody else is initially susceptible and no-one has yet recovered). The value of n is completely irrelevant to the shape of the curves that follow, a low value of n only gives the equation system a slower start so it takes a while longer for the outbreak to reach a certain value. Once this happens, the curves look the same independent of the value n. See the blue graphs in Fig 1 for some typical examples of R-curves and I-curves. In this model, R is always increasing and levels out on a number which is called "the final size of the pandemic" (see Fig 1a). S approximatively looks like N − R, since the prevalence I at any given time is small in comparison with the total population. The incidence ν typically looks just like I, albeit with a lower magnitude.

2.1 Modelau Cyfoes ar gyfer COVID-19

Mae modelau cyfoes a ddefnyddir gan dimau modelu proffesiynol fel arfer yn cynnwys llawer mwy o adrannau na SIR, er enghraifft yn ymwneud â haeniad oedran, lefelau gweithgaredd amrywiol, rhanbarthau daearyddol, adrannau ar gyfer pobl sydd angen ICU, ac adrannau ar gyfer pobl sy'n marw. Er enghraifft, mae gan y model a gyhoeddwyd gan aelodau tîm ymateb COVID yr Imperial College [20] SIR sylfaenol (gweler t. 9 yn ogystal ag S2 Ffig yn y deunydd atodol o [20]). 20]), ac mae'r un peth yn wir am y model [21] a ddefnyddir gan dîm modelu enwog o Sweden, a lwyddodd i gyd-fynd â deiliadaeth a marwolaethau'r ICU gyda chywirdeb uchel yn ystod y don gyntaf yn Sweden. Mae'r model olaf hefyd yn ystyried gwahanol ranbarthau a phatrymau rhyngweithio rhwng y rhain, ond mae dynameg y rhanbarth yn SEIR syml. Mae hefyd yn gyffredin ychwanegu adran E ar gyfer "Exposed", gan ymgorffori'r amser deori, (fel y gwneir yn wir yn y ddwy enghraifft uchod). Fodd bynnag, fel y byddwn yn dangos yn Adran 4, effaith gyfyngedig a gaiff hyn ar yr ymddygiad cyffredinol. Wrth hyn, golygwn, ar gyfer pob set o werthoedd paramedr (R0, amser deori, ac ati) ar gyfer SEIR, ei bod yn bosibl cael cromlin bron yn union yr un fath â SIR (ac i'r gwrthwyneb), os caniateir i ni newid y paramedr. gwerthoedd ychydig. Gan nad yw union werth y paramedrau hyn byth yn hysbys, mae hyn yn golygu, at ddibenion ymarferol, y gallai rhywun ddibynnu cystal ar SIR ag ar SEIR, o leiaf i ddeall tueddiadau cyffredinol. Er enghraifft, yn Ffigur 3 rydym yn dangos enghraifft o SEIR a SIR gyda gwerthoedd R sy'n amrywio o 1%, ac mae'r graffiau bron yn union yr un fath. Er enghraifft, mae maint terfynol y pandemig yn amrywio o lai na 1.5%. Ar ben hynny, mae adrannau sy'n ymwneud â salwch difrifol a marwolaethau hefyd yn cael effaith ymylol ar yr ymddygiad cyffredinol, yn syml oherwydd mai dim ond cyfran fach o'r heintiedig fydd yn y pen draw yn yr adrannau hyn. Yn seiliedig ar hyn, rydym yn dadlau, i ddeall yr ymddygiad cyffredinol cyffredinol, fel y mae gennym ddiddordeb ynddo yma, mae'n ddigon i astudio'r model SIR symlach. Ar gyfer ymdrechion eraill i ragfynegi/modelu SARS-CoV-2 gan ddefnyddio modelau tebyg i SIR/SEIR gweler ee [22, 23].

Mewn cyferbyniad, mae mathau eraill o heterogenedd megis lefelau gweithgaredd amrywiol a phatrymau rhyngweithio gwahanol rhwng grwpiau oedran, yn cael effaith dampio nodedig ar gromliniau'r model. Er enghraifft, haenwyd y gweithgaredd oedran SEIR gan Britton et. al. Mae gan [10] uchafbwynt mynychder o tua 35% yn is na SIR safonol, o ystyried paramedrau mewnbwn analog. Mae hyn yn gyson â’r canfyddiadau yn [10], lle gwelir gostyngiad yn y Trothwy Imiwnedd Buches o tua 30% ar gyfer y model gweithgaredd oedran, o’i gymharu â’r rhagfynegiad (1) yn seiliedig ar SIR. Bydd hyn yn cael ei drafod ymhellach yn Adran 4.2. Hefyd, mae tueddiad newidiol yn cael effaith fawr, ond mae hyn eisoes wedi’i drafod yn y cyflwyniad ac yn cael ei ddadansoddi ymhellach yn Adran 3.

2.2 Model yn erbyn diffyg cyfatebiaeth realiti?

Mae'n anodd penderfynu a yw'r modelau mwy datblygedig yn disgrifio lledaeniad COVID yn gywir ai peidio, oherwydd efallai y bydd rhywun bob amser yn dadlau bod Ymyriadau Anfferyllol (NPIs), yn ogystal â newidiadau ymddygiad gwirfoddol, wedi cael effaith fawr. Heb honni bod ganddi ateb pendant, mae achos Sweden yn ddiddorol oherwydd ei strategaeth hamddenol, a gadwyd hefyd bron yn gyson yn ystod 2020-2021. Yn benodol, cadwyd ysgolion ar agor, anogwyd pobl na allent weithio gartref i fynd i'r gwaith, roedd yn rhaid i aelodau o deuluoedd cartrefi heintiedig weithio neu fynd i'r ysgol, ac ni roddwyd defnydd eang o fasgiau wyneb byth ar waith, gan wneud y wlad yn ddelfrydol. ar gyfer cymharu modelau gyda data gwirioneddol. Oherwydd nad oes digon o brofion, mae’r gyfres amser o achosion o werth cyfyngedig, ond mae mesuriadau seropvalence o samplau gwaed yn rhoi gwybodaeth werthfawr gan y canfuwyd bod y rhan fwyaf o bobl sy’n cael COVID-19 hefyd yn mynd ymlaen i ddatblygu gwrthgyrff [ 24] a bod y gwrthgyrff hyn yn aros am o leiaf 9 mis [25, 26]. Mae canlyniadau a gyhoeddwyd gan Asiantaeth Iechyd Cyhoeddus Sweden [27] yn nodi bod tua 11% wedi cael COVID-19 yn rhanbarth Stockholm ar ôl ton gyntaf 2020, a gododd i tua 22% ym mis Chwefror 2021, yn dilyn yr ail don. Hefyd ymhlith staff ysbytai yn Sweden (heb ddefnyddio mwgwd wyneb), roedd y mynychder tua 20% [26] ar ôl y don gyntaf, yn unol ag arsylwadau o gartrefi heintiedig mewn mannau eraill [28].

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Fodd bynnag, mae model Sjo¨din et. al., y cyfeiriwyd ato’n gynharach, yn rhagweld nifer cronnus o bobl heintiedig o tua 30% ar ôl y don gyntaf, er gwaethaf rhagdybio gostyngiad o 56% mewn cysylltiadau ymhlith pobl 0-59 oed a gostyngiad o 98% ymhlith y rheini 60–79 oed (mae hyn ar gyfer senario d a oedd yn ffitio deiliadaeth a marwolaeth ICU yn gywir, gweler Ffig 2b, gan gofio bod gan ranbarth Stockholm 2.4 miliwn o drigolion). Ar hyd yr un llinell, Britton et. al. [10] amcangyfrif y gallai'r afiechyd lefelu tua 43% o'r heintiedig, mewn ychydig fisoedd. Er bod yr awduron yn pwysleisio nad yw hwn yn rhagfynegiad gwirioneddol, mae'n seiliedig ar baramedrau realistig ar gyfer COVID-19. Roedd yr Adroddiad enwog 9 gan y Coleg Imperial [29] yn rhagweld cyfanswm o 81% wedi'u heintio mewn senario "gwneud dim", yn seiliedig ar "fodel yn seiliedig ar asiant" fel y'i gelwir yn fwy datblygedig sydd hefyd yn trin cysylltiadau cartref ar wahân. Yn ôl Tabl 3 yn yr adroddiad, gellir lleihau nifer y marwolaethau a chynhwysedd ICU brig 50% ac 81%, yn y drefn honno, yn y senario NPI mwyaf effeithiol, sy'n sicr yn mynd y tu hwnt i'r hyn a weithredwyd yn Sweden. Fodd bynnag, ym mis Chwefror 2021, pan oedd y straen Wuhan gwreiddiol yn dirywio [30], mae'r rhagfynegiadau gostyngol hyn yn goramcangyfrif y ffigur gwirioneddol gan ffactor o tua 4 (marwolaethau) a 10 (ICU) (o'u cyfieithu'n uniongyrchol i Stockholm County).

Ffig 2. Graffiau o dueddiadau S. S – cromliniau sy'n cyfateb i'r 3 graff yn Ffig 1. Fel yn Ffig 1, mae'r glas du, a'r pinc wedi'u normaleiddio trwy rannu gan N. Mae'r gromlin ddu felly yn dangos cyfran y boblogaeth gyfan agored i'r firws. Sylwch, pan fydd y pandemig drosodd, mae tua 68% yn dal i fod yn agored i niwed, mewn cyferbyniad llwyr â SIR clasurol sy'n lefelu ar tua 34%. Mae'r gromlin binc yn cychwyn allan gan dybio bod gan 57% imiwnedd sterileiddio artiffisial, ac felly ei werth cychwynnol yw 43% (dewiswyd y rhif hwn gan ddefnyddio'r fformiwla (8)). Sylwch fod y gromlin binc yn edrych yn union fel y du ac eithrio cyfieithiad fertigol, sy'n dangos canfyddiadau allweddol yr erthygl hon. Mae gan y model S-SIR dri is-grŵp S1, S2, a S3 sy'n cyfateb i p1=1 (wedi'u labelu "super-susceptibles"), p2=0.1 (labelu "normal"), a p{{ 17}}.02 (wedi'i labelu "wedi'i warchod yn dda"). Yma rydym wedi normaleiddio gyda nifer y bobl ym mhob is-grŵp priodol, felly mae pob cromlin yn dechrau ar 1. Sylwch sut mae'r lledaeniad yn y ddau is-grŵp olaf yn lefelu cyn gynted ag y bydd yn lefelu yn y grŵp hynod agored i niwed.

Nid beirniadu unrhyw fodel penodol yw’r pwynt yma, ac yn amlwg, ni all achos Sweden yn unig brofi bod modelau’n gywir neu’n anghywir, fel y crybwyllwyd i ddechrau. Fodd bynnag, yn seiliedig ar yr anghysondeb enfawr rhwng y data Sweden gwirioneddol a'r canlyniadau model amrywiol a ddisgrifir uchod, mae'n gwestiwn dilys a oes gan "modelau cyfoes" duedd i oramcangyfrif lledaeniad cymdeithas a maint terfynol y pandemig yn sylweddol. Rydyn ni'n ei chael hi'n debygol mai'r ateb ydy ydy, a cheir cefnogaeth bellach i'r ddamcaniaeth hon yn [4]. Yn y papur hwn rydym yn dangos bod tueddiad amrywiol yn un ffactor sy'n cyfrannu at y ffenomen hon.

2.3 Rhag-imiwnedd, taenwyr mawr ac anhomogeneddau eraill

Sut gallwn ni newid y systemau hafaliad (3) a (4) er mwyn lleihau'r cromliniau? Yr opsiwn symlaf yw tybio bod gan ffracsiwn θ penodol o'r boblogaeth ryw fath o imiwnedd sterileiddio fel na allant gael eu heintio gan y firws. Yn fathemategol, mae'n hawdd cyflawni hyn trwy ddiweddaru'r amodau cychwynnol i

lle ω {{0} − θ yw'r ffracsiwn o dueddol i ddechrau. Fodd bynnag, nid yw hyn yn realistig iawn gan nad yw imiwnedd fel arfer yn ddeuaidd, hy naill ai 0% neu 100% (imiwnedd sterileiddio fel y'i gelwir). Yna mae'r ddamcaniaeth bod rhai pobl yn fwy agored i niwed nag eraill yn llawer mwy credadwy nag imiwnedd deuaidd. Yn achos penodol SARS-CoV-2, awgrymwyd y ddamcaniaeth bod gan rai unigolion ryw fath o rag-imiwnedd mewn amrywiol gyhoeddiadau fel esboniad am y tonnau heintiad cychwynnol annisgwyl o ysgafn, o leiaf yn ôl rhai, ar gyfer enghraifft [31]. Mae'r papur hwn hefyd yn rhestru nifer o astudiaethau sy'n dangos bod gan rai pobl imiwnedd cell T priori. Ers hynny, mae gwahanol erthyglau wedi dangos amrywiol fecanweithiau sy'n gwneud rhai unigolion yn fwy neu'n llai agored i SARS-CoV-2, ee [15–18]. Mae hefyd wedi'i hen sefydlu bod lefelau heintio yn amrywio'n ddramatig, fel y crybwyllwyd yn gynharach (gweler ee [32]). Yn ogystal, nid yw hyn i'w weld yn cydberthyn i ba mor sâl y maent; mae llawer o unigolion â llwythi firaol uchel iawn hyd yn oed yn asymptomatig. Yng ngoleuni hyn, y dybiaeth fwyaf tebygol yw bod y ffordd y mae'r firws yn mynd i mewn i'r dynol yn destun amrywiadau unigol mawr.

I wneud model mwy realistig ar gyfer lledaeniad COVID-19, neu unrhyw glefyd heintus o ran hynny, mae'n rhesymol rhannu'r adrannau S ac I yn nifer o is-adranau S1, . . ., SJ ac I1, . . ., IK lle mae gan bobl ym mhob adran lefel wahanol o dueddiad / heintiad. I weld sut i sefydlu system hafaliad cyfatebol ar gyfer lledaeniad afiechyd, cofiwch mai nifer y cysylltiadau dyddiol gan un unigolyn oedd. Gadawn yn awr i pjk fod y tebygolrwydd fod cyssylltiad o'r fath yn arwain i dros- glwyddiad pan fyddo unigolyn yn Sj yn cyfarfod ag un yn Ik. Yna daw'r mynychder νj o'r grŵp Sj

(cf (3)). Gan ein bod yn rhagdybio nad oes unrhyw gydberthynas rhwng heintiad a thueddiad, mae cyfanswm yr heintiadau newydd ν1 + . . . + νJ wedyn yn cael ei ddosbarthu ymhlith y grwpiau I1, . . ., IK yn ôl eu maint cymharol. Mae'r hafaliadau sy'n weddill yn (4) yn hawdd eu haddasu i'r gosodiad fector newydd hwn, rydym yn cyfeirio at Sec. 1 yn Ffeil S1 am y manylion. Yn yr adran nesaf, rydym yn dadansoddi ymddygiad y system hon o hafaliadau, ac yn Adran 4 rydym hefyd yn trafod estyniadau eraill megis SEIR a lefelau gweithgaredd amrywiol.

3 Prif ganlyniadau

Prif bwynt yr ymchwil hwn yw bod estyniadau i SIR a SEIR o'r math a grybwyllir uchod yn cynhyrchu cromliniau cyffredinol sydd ond ychydig yn wahanol i SIR sylfaenol, o ystyried bod lefel o Imiwnedd Sterileiddio Artiffisial (ASI) wedi'i chynnwys. Yn gyntaf oll, ar ôl sefydlu’r manylion yn Adran 1 Ffeil S1, rydym yn profi yng Nghynnig 1.1 nad yw rhannu I yn is-adrannau amrywiol yn cael unrhyw effaith o gwbl, gan gefnogi ymhellach y casgliadau yn [8, 9, 11]. Mewn termau eraill, nid yw bodolaeth "uwch-daenwyr" yn effeithio mewn unrhyw ffordd nodedig ar ddeinameg lledaeniad afiechyd. Gan ddileu'r haen hon o gymhlethdod, mae Eq (6) yn symleiddio i

lle pj yw'r tebygolrwydd o drosglwyddo pan fydd rhywun sy'n agored i niwed yn y grŵp Sj yn dod ar draws unigolyn heintus "cyfartalog". Rydym yn cyfeirio at Eq (14)-(16) yn y Ffeil S1 ar gyfer y system lawn o hafaliadau, yr ydym yn labelu S-SIR ar gyfer "Susceptibility-Stratified SIR". Mae'n ffaith chwilfrydig iawn na ellir lleihau'r rhaniad o S yn is-adranau, yn wahanol i I, yn fathemategol ymhellach i system hafaliad symlach. Fodd bynnag, a dyma ganlyniad allweddol y papur hwn, gallwn brofi'n fathemategol bod ymddygiad cyffredinol S-SIR (o ran mynychder I ac R a adferwyd) ychydig yn wahanol i'r SIR sylfaenol (3) a (4) ar ôl cynnwys ASI i'r amodau cychwynnol, fel y gwnaethom yn (5). Dyma hanfod Theorem 2.1, a geir yn Adran 2 Ffeil S1. O ystyried tebygolrwydd t1, . . ., pJ, mae'r theorem hefyd yn darparu fformiwlâu ar gyfer gwerthoedd addas y cyfernod trosglwyddo (a ddefnyddir i gyfrifo'r amlder ν yn (3)) ac imiwnedd sterileiddio artiffisial θ (a ddefnyddir yn yr amodau cychwynnol (5)), fel a ganlyn:

lle ω {{0} − θ a wj yw'r ffracsiwn o'r boblogaeth sy'n perthyn i Sj i ddechrau; wj=Sj(0)/N. Ceir enghraifft syml o'r canlyniadau hyn yn Adran 1.3 yn Ffeil S1. Mae'n bwysig bod yn ofalus wrth ddehongli θ=1 − ω fel ffracsiwn o bobl sydd mewn gwirionedd ag imiwnedd sterileiddio, gan nad oes, mewn gwirionedd, rhaniad o θN imiwn a ωN tueddol, a dyna pam yr ydym wedi dewis yr acronym ASI; imiwnedd sterileiddio artiffisial. Dangosir y canlyniadau hyn yn Ffigyrau 1 a 2. Sylwch yn arbennig, er syndod, cyn gynted ag y bydd y grŵp tueddiad mwyaf agored i niwed (a labelwyd yn uwch- dueddiadau yn Ffigur 2) yn rhedeg allan o unigolion newydd i heintio, bydd trosglwyddiad ym mhob grŵp arall yn dod i ben fel yn dda. Mae'r ymddygiad hwn yn nodweddiadol, gweler Ffig S1 yn y Ffeil S1 am enghraifft debyg gyda gwerthoedd gwahanol. Rydym wedi sylwi ar yr un ffenomen hefyd wrth fodelu gyda SEIR a hefyd wrth gynnwys ee gwahanol grwpiau oedran a lefelau gweithgaredd amrywiol, yn dilyn [10]; mae modelau gyda llawer o haenau o'r fath yn cynhyrchu allbwn sy'n ymddangos bron yn anwahanadwy oddi wrth allbwn SIR ag ASI, hy (3)–(5). Gadawn fel sylw rhifiadol y byddwn yn ei drafod ymhellach yn Adran 4. Yn benodol, o ystyried lefel amcangyfrifedig ASI θ mewn cymdeithas, mae'n fathemategol amhosibl dod i unrhyw gasgliadau ynghylch faint o θ a achosir gan anhomogenedd mewn oedran ac ymddygiad, a faint a ddaw o amrywiadau mewn tueddiad. Gyda llaw, ar ddiwedd pob papur [1–3], mae Kermack a McKendrick yn pwysleisio mai gwendid yn eu model yw eu bod yn rhagdybio tueddiad unffurf, y maent yn ei ystyried yn afrealistig mewn llawer o achosion. Fodd bynnag, mae’n ymddangos na wnaethant erioed fynd o gwmpas i fynd i’r afael â’r mater hwn, ac nid ydym wedi dod o hyd i ddadansoddiad mathemategol trylwyr o sut i ymdrin â’r sefyllfa hon mewn mannau eraill yn y llenyddiaeth ychwaith. Yn benodol, mae’n bosibl iawn bod y fformiwla 1 − 1/R0 ar gyfer y Trothwy Imiwnedd Buches (HIT), sy’n deillio o’u papurau arloesol, yn anghywir iawn, fel yr awgrymir yn [10]. Yn yr adran nesaf, rydym yn deillio fersiwn wedi'i mireinio o'r fformiwla hon gan gymryd ASI i ystyriaeth.

3.1 Fformiwlâu ar gyfer R0 a'r trothwy imiwnedd buches

Mae'n hawdd gweld bod yr amser cynhyrchu Tgeneration (a gyflwynir isod (3)) yn cyd-fynd â'r amser cyfartalog y mae unigolyn heintiedig yn parhau i fod yn heintus. Gan fod y gyfradd heintio, rydym yn dod i'r casgliad bod R0=cynhyrchu ar gyfer y SIR safonol (3) a (4), gan dybio bod poblogaeth gwbl agored i niwed. Fodd bynnag, ym mhresenoldeb ASI θ, dim ond (1 − θ) yw'r gyfradd heintio wirioneddol ac felly daw'r fformiwla gywir ar gyfer y gwerth R.

Y gwerth uchod ar gyfer R{{0}} yw'r gwerth a fyddai'n cael ei amcangyfrif gan ee EpiEstim [12] neu [13] o gyfres amser real a gynhyrchir gan y model (3) a (4) gyda'r cychwynnol data (5). Yn fathemategol, diffinnir R0 fel nifer yr heintiau newydd y mae un unigolyn heintiedig yn eu hachosi cyn i imiwnedd a achosir gan afiechyd ddechrau cronni. (I gyfrifo hyn, datryswch yn gyntaf I 0 (t) {{10}} −σI(t), o gael I(0)=1, gan ddwyn i gof bod σ {{13} }/Tgeneration, ac yna integreiddio'r mynychder canlyniadol ν, fel y rhoddir gan (3), tra'n cadw S(t) yn sefydlog ar S(0)=ωN.) Yn yr un modd, mae rhywun yn gweld bod y gwerth R effeithiol, a ddynodir Re(t), yn y model uchod yw

Mae gan y term "imiwnedd buches" amrywiaeth o ystyron [33]. Mewn epidemioleg fathemategol, o ystyried model penodol a firws newydd, diffinnir y Trothwy Imiwnedd Buches fel cyfanswm nifer y rhai heintus a'r rhai a adferwyd sydd eu hangen i gyflawni Re(t0)=1. Ers

(cofio (4)), gwelwn fod hyn yn cyd-fynd â'r pwynt y mae'r don o heintus yn naturiol yn dechrau cilio. Y tu hwnt i'r pwynt hwn, ni fydd unrhyw achosion mewnforio yn tanio achosion newydd. Rydym yn dynodi'r gwerth hwn gan HIT.

Yn y model SIR, rhagdybir bod unigolion yn cymysgu'n homogenaidd a bod gan unigolion a adferwyd wrthgyrff amddiffynnol (hy sterileiddio imiwnedd). Er ei bod yn hysbys bod gwrthgyrff wedi pylu dros amser, o leiaf ar gyfer SARS-CoV-2, mae'r dirywiad hwn yn digwydd yn llawer arafach na hyd yr achos [25], ac felly mae'r dybiaeth olaf yn rhesymol ar gyfer trafod y trothwy imiwnedd buches o fewn ffrâm amser byrrach. Fodd bynnag, hoffem bwysleisio bod y gwanhau yn golygu nad yw imiwnedd y fuches byth yn gyflwr sefydlog, ond y bydd yn pylu gydag amser, ac felly nid yw’r ffaith bod imiwnedd y fuches yn cael ei gyrraedd yn ystod ton benodol yn atal tonnau’r dyfodol, a allai ddigwydd naill ai oherwydd gwrthgyrff gwan neu ymddangosiad amrywiadau newydd. Tybiwch nawr bod model SIR gyda lefel benodol o ASI yn disgrifio achos penodol yn gywir. Mae HIT Trothwy Imiwnedd Buches wedyn yn hafal i S(0)/N − S(t0)/N lle t{8}} yw’r pwynt amser pan gyrhaeddir y trothwy imiwnedd buches, y gellir ei ddarganfod trwy ddatrys Re(t{{1-2}})=1. Mewn geiriau eraill, HIT yw'r gwahaniaeth rhwng y ffracsiwn S(t0)/N o dueddiadau ar yr adeg t0 pan gyrhaeddir imiwnedd y fuches, a'r ffracsiwn o'r tueddiad i gael y clefyd i ddechrau. Yn y model SIR-gydag ASI, mae datrys Re(t0)=1 yn rhoi'r hafaliad S(t0)/N=1/

Tgenhedlaeth, ac felly yr ydym yn diddwytho

lle defnyddiwyd y fformiwla gynharach (9) fel diffiniad R0. Dyma'r fformiwla ar gyfer y trothwy imiwnedd buches a gyflwynir yn Eq (2) yn y cyflwyniad. Mae'n awgrymu bod y fformiwla glasurol (1), o gael amcangyfrif o R0 o ee EpiEstim, yn goramcangyfrif y trothwy imiwnedd buches. Yn bwysicach fyth, mae'n ein galluogi i ragweld HIT, o ystyried y gellir amcangyfrif y paramedr ASI θ=1 − ω o'r data sydd ar gael. Mae'r ffaith y gallai'r fformiwla glasurol fod yn gamarweiniol wedi'i nodi o'r blaen [14], a chyfraniad mwy diweddar sy'n nodi y gallai'r HIT fod yn sylweddol is na'r gwerth (1) yw [10]. Mae'r gweithiau hyn yn dangos hyn trwy brofi modelau sy'n cynnwys heterogenedd (patrymau cymysgu cymdeithasol yn bennaf, nid tueddiad amrywiol), ac felly nid yw'n cynnig llawer o arweiniad ar gyfer amcangyfrif HIT mewn gwirionedd. Fformiwla (2), hyd y gwyddom, yw'r tro cyntaf i'r effaith hon gael fformiwla fathemategol. I grynhoi, rydym wedi didynnu fformiwla newydd ar gyfer y trothwy imiwnedd buches yn y model SIR gydag ASI. Gan fod y canlyniadau yn Adran 3 yn awgrymu bod hwn yn frasamcan da i SIR haenedig tueddiad, mae'n dilyn bod y fformiwla uchod yn berthnasol i'r model hwn hefyd, gyda ω yn cael ei roi gan (8). Yn Adran 4 rydym yn dangos yn rhifiadol ei bod yn ymddangos bod yr un casgliad yn wir hefyd ar gyfer heterogeneddau eraill, ac felly gall y fformiwla fod yn ddewis amgen gwell ar gyfer amcangyfrif y trothwy imiwnedd buches yn fwy cyffredinol (gan dybio y gellir casglu gwerth θ o’r data sydd ar gael ). Mae'n hanfodol nodi bod (10) yn berthnasol o dan y rhagdybiaeth bod imiwnedd yn cael ei gyflawni trwy ymlediad naturiol. Mae’r trothwy imiwnedd buches ar gyfer brechu yn dal i gael ei roi gan y fformiwla glasurol (1) (gan dybio bod y brechlyn yn rhoi imiwnedd sterileiddio), a ddangosir yn Adran 1.2 Ffeil S1. Mae hyn yn dangos ei bod yn anos cyflawni imiwnedd buches trwy frechu, ond mae angen mwy o waith i sefydlu'r canlyniadau hyn yn ymarferol.

3.2 Gwlychu a maint terfynol y pandemig

Fel y soniwyd yn gynharach, mae sawl gwaith wedi sefydlu bod tueddiad amrywiol yn cael effaith niweidiol ar nifer yr achosion. Yn ôl y canlyniadau uchod, gellir mesur hyn bellach. Tybiwch ð~S; ~I; Mae ~RÞ yn ddatrysiad i SIR mewn poblogaeth homogenaidd a chwbl agored i niwed (felly ~Sð{{0}Þ ¼ N), a gadewch ~a fod y gyfradd drosglwyddo gyfatebol. O ystyried gwerth sefydlog ASI θ, yna mae'n hawdd gweld bod ðS; I; RÞ ¼ ðo~S; o~I; o~ Mae RÞ yn ddatrysiad i (3)–(5), lle mae ω=1 − θ ac a ¼ ~a=o. Felly nid yw effaith ASI yn ddim byd mewn gwirionedd ond ailraddio cromliniau SIR safonol. Sylwch nad yw ailraddio yn newid gwerth R0, sydd oherwydd fformiwla (9) yn cael ei roi gan genhedlaeth ¼ ~aTgeneration yn y ddau achos. Mae'n hysbys iawn bod maint terfynol y pandemig ~p ¼ ~ Rð1Þ=N yn y SIR arferol (yn ogystal â SEIR) yn cael ei roi trwy ddatrys 1

Felly, ar y cyd â'n prif ganlyniad ynghylch lleihau SIR Haenedig Tueddiad i SIR gydag ASI, rydym yn canfod bod yr ateb uchod π yn frasamcan da o faint terfynol y pandemig ar gyfer S-SIR gyda ω wedi'i roi gan (8) .

4 Estyniad i fodelau mwy cyffredinol

Ar gyfer clefyd fel COVID-19, gyda chyfnod magu byr wedi'i ddilyn gan gyfnod heintus hyd yn oed yn fyrrach, dim ond gwahaniaeth ymylol sydd rhwng modelu gan ddefnyddio SIR a defnyddio SEIR, ac felly credwn fod casgliadau allweddol y papur hwn yn ymestyn. i'r model hwn hefyd. Yn yr un modd, rydym wedi darganfod yn rhifiadol bod modelau SEIR mwy datblygedig gan ystyried lefelau amrywiol o oedran a gweithgaredd, yn ymddwyn yn union fel SIR os ydym yn ymgorffori ASI. Gadawn y gwiriad ffurfiol o'r sylwadau hyn yn ddyfaliad agored ac yn fodlon ar ddangos rhai enghreifftiau.

4.1 SEIR

Mae gan SEIR ddau baramedr allweddol ar wahân i R0, sef Tinfectious a Tinicubation, a'r cyntaf yw'r amser cyfartalog y mae person yn heintus a'r olaf yw'r amser o'r adeg pan fydd person yn cael ei heintio nes iddo ddod yn heintus. Mae amcangyfrifon ar gyfer y rhain yn amrywio, a dilynwn yma Britton et. al. [10] a gosod Tincubation=4 a Tinfectious=3. Mae'n dilyn wedyn bod yr amser cenhedlaeth yn hafal

lle mai'r amser cynhyrchu yw'r amser cyfartalog y mae'n ei gymryd o berson yn cael ei heintio nes bod y person hwnnw'n heintio eraill (gweler Eq (5) yn y deunydd atodol i [30] am ddeilliad ffurfiol). Sylwch fod hyn yn gyson â'r dewis o Tgeneration yn yr adrannau blaenorol. Y rheswm pam mae SEIR a SIR yn rhoi allbwn sydd bron yn union yr un fath ar gyfer COVID-19 yw bod y ddau yn cael eu pennu'n bennaf gan werthoedd Generation ac R0. I ffraethineb, yn ystod achos mawr, nid oes ots a yw person yn sâl am 7 diwrnod ac yn heintio R0 pobl yn ystod y 7 diwrnod hynny, neu os yw'n cael deor am 4 diwrnod ac yna'n heintio R{{11} } person yn ystod y 3 diwrnod sy'n weddill. Fel enghraifft, ystyriwch Ffig 3(a); rydym yn gweld ymddygiad tebyg iawn drwy ddewis paramedrau ar gyfer SIR a SEIR yn unol â'r fformiwlâu uchod (gyda R0 sefydlog). Ar ben hynny, trwy ganiatáu paramedrau rhad ac am ddim, gellir gwneud SIR i ymddwyn bron yn union yr un fath â SEIR (hyd yn oed heb gynnwys ASI). I gefnogi'r honiad hwn, ni chafwyd y gorgyffwrdd bron yn berffaith rhwng y cromliniau glas a du yn Ffig 3, trwy gadw Adfywio yn sefydlog ac addasu R0 un y cant. Gan nad yw union werth y paramedrau mewnbwn yn hysbys mewn gwirionedd, dadleuwn ei bod yn amherthnasol a yw rhywun yn defnyddio SIR neu SEIR, o leiaf ar gyfer modelu SARS-CoV-2 a firysau â nodweddion tebyg. Felly, dylai sylwadau’r papur hwn ymestyn i SEIR hefyd, hyd yn oed os nad ydym wedi gallu sefydlu hyn yn fathemategol.

4.2 Modelau heterogenaidd

Nid tueddiad newidiol yw'r unig fath o heterogenedd poblogaeth a allai amlygu ei hun fel ASI ar lefel macro. Yn [10] mae'r awduron yn datblygu model SEIR heterogenaidd gan gymryd patrymau rhyngweithio amrywiol rhwng gwahanol grwpiau oedran i ystyriaeth, yn ogystal â'r ffaith bod gan bobl ym mhob grŵp oedran nifer amrywiol o gysylltiadau. Fe wnaethom weithredu eu model ac yna ceisio paramedrau ar gyfer SIR gydag ASI a fyddai'n cynhyrchu allbwn tebyg. Gwelir y canlyniad yn Ffig 3(b). Unwaith eto, mae'r gwahaniaeth mor iawn fel y byddai'n amhosibl ei adnabod yn ymarferol. O hyn ymlaen, gall yr hyn a all ymddangos fel lefel benodol o imiwnedd poblogaeth (cyn) mewn modelau mathemategol, mewn gwirionedd, fod yn gymysgedd o heterogeneddau poblogaeth amrywiol, lle mai dim ond un cynhwysyn yw tueddiad amrywiol.

Ffig 3. Brasamcanion gan ddefnyddio SIR gydag ASI. (a) SEIR gyda R0=1.66 a Tinfectious + Tinfective=7 (glas), SIR gyda'r un R0 a Tgeneration=7 (coch), ac yn olaf SIR gyda R0 1% yn is, yr un Tgeneration (du). (b) SEIR haenedig oedran-weithgaredd gyda R{{10}}.66 a Tinfectious + Tinfective=7 (glas); SIR yn defnyddio'r un genhedlaeth T ond ASI o 25% ac ychydig yn wahanol R0 (du).

5 Trafodaeth

Gallai fod llawer o resymau pam mae rhai pobl yn fwy agored i haint gan firws newydd nag eraill, yn amrywio o imiwnedd cynhenid ​​​​ac ymaddasol i imiwnedd traws-adweithiol rhag firysau hysbys eraill yn ogystal â gwahaniaethau genetig. Ar gyfer clefyd newydd, mae'n debyg nad yw sterileiddio rhag-imiwnedd, hy unigolion sy'n gwbl imiwn heb gael y firws erioed, yn bodoli. Pwynt allweddol yr astudiaeth hon yw nad oes angen sterileiddio imiwnedd unigol er mwyn arsylwi ar yr hyn sy'n edrych fel sterileiddio imiwnedd ar lefel poblogaeth, yr ydym wedi'i fathu ASI; imiwnedd sterileiddio artiffisial. Rydym yn dangos yn fathemategol, er mwyn cael ASI, mai dim ond amrywiad cymedrol mewn tueddiad sydd ei angen arnom. At hynny, rydym yn dangos yn rhifiadol bod mathau eraill o heterogeneities poblogaeth, megis patrymau cymysgu cymdeithasol amrywiol, hefyd yn amlygu eu hunain fel ASI.

system imiwnedd sy'n cynyddu planhigion cistanche

Nid yw'r canfyddiadau yn y papur hwn yn cyfyngu eu hunain i SARS-CoV-2 ond yn y bôn maent yn dangos bod fformiwlâu clasurol ar gyfer y trothwy imiwnedd cenfaint a'r modelau ar gyfer lledaenu clefydau heintus â gwreiddiau yn y papur enwog gan Kermack a McKendrick [1 ] yn methu â modelu unrhyw glefyd heintus sy’n agored i amrywiaeth mawr o ran tueddiad, ac mae angen ei addasu fel y disgrifir yn Adran 3.1. Mae amcangyfrif trothwy imiwnedd y fuches HIT yn hanfodol ar gyfer rheoli a chynllunio effeithiol ar gyfer rheoli clefydau. Er enghraifft, os bydd cymdeithas yn penderfynu cloi cyn cyrraedd HIT, mae bron yn sicr y bydd y clefyd yn ailymddangos oni bai bod NPIs yn cael eu cynnal am gyfnod amhenodol. Mae’r fformiwla glasurol (1) yn dal i gael ei defnyddio i raddau helaeth, er gwaethaf y ffaith ei bod yn hysbys ei bod yn dibynnu ar nifer o ragdybiaethau gorsymleiddio a allai arwain at arwydd gwallus. Rydym wedi sefydlu fformiwla newydd yr ydym yn profi ei bod yn berthnasol pan fo tueddiad amrywiol yn bresennol. Gan ein bod yn dangos bod ein model symlach, SIR gydag ASI, hefyd yn cymryd lle modelau sy'n cynnwys patrymau cymysgu cymdeithasol amrywiol, mae'n bosibl bod (2) yn berthnasol yn fwy cyffredinol na'r hyn y gallwn ei brofi'n fathemategol.

Cyfeiriadau

1. Kermack WO, McKendrick AG. Cyfraniad i ddamcaniaeth fathemategol epidemigau. Trafodion Cymdeithas Frenhinol Llundain Cyfres A, Yn cynnwys papurau o gymeriad mathemategol a chorfforol. 1927; 115(772):700–721.

2. Kermack WO, McKendrick AG. Cyfraniadau at theori fathemategol epidemig II. Problem endemigedd. Trafodion Cymdeithas Frenhinol Llundain Cyfres A, yn cynnwys papurau o gymeriad mathemategol a chorfforol. 1932; 138(834):55–83.

3. Kermack WO, McKendrick AG. Cyfraniadau i ddamcaniaeth fathemategol epidemig III. Astudiaethau pellach o broblem endemigedd. Trafodion Cyfres A Cymdeithas Frenhinol Llundain, Yn Cynnwys Papurau o Gymeriad Mathemategol a Chorfforol. 1933; 141(843):94–122.

4. Carlsson M, So¨derberg-Naucle’r C. Canlyniad modelu COVID-19 yn erbyn realiti yn Sweden Firysau 2022, 14(8), MDPI https://doi.org/10.3390/v14081840 PMID: 36016462

5. Diekmann O, Heesterbeek H, Britton T. Offer mathemategol ar gyfer deall deinameg clefydau heintus. Yn: Offer Mathemategol ar gyfer Deall Deinameg Clefydau Heintus. Gwasg Prifysgol Princeton; 2012.

6. Gerasimov A, Lebedev G, Lebedev M, Semenycheva I. COVID-19 deinameg: model heterogenaidd. Ffiniau Iechyd y Cyhoedd. 2021; 8:911. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.558368 PMID: 33585377

7. Hickson R, Roberts M. Sut mae heterogenedd poblogaeth o ran tueddiad a heintiad yn dylanwadu ar ddeinameg epidemig. Journal of Theoretical Biology. 2014; 350:70-80. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2014.01.014 PMID: 24444766

8. Miller JC. Maint epidemig a thebygolrwydd mewn poblogaethau â heterogenaidd heterogenaidd a thueddiad. Adolygiad Corfforol E. 2007; 76(1): 010101. https://doi.org/10.1103/PhysRevE.76.010101 PMID: 17677396

9. Miller JC. Nodyn ar darddiad meintiau terfynol epidemig. Bwletin Bioleg Fathemategol. 2012; 74 (9): 2125–2141. https://doi.org/10.1007/s11538-012-9749-6 PMID: 22829179

10. Britton T, Ball F, Trapman P. Mae model mathemategol yn datgelu dylanwad heterogenedd poblogaeth ar imiwnedd buches i SARS-CoV-2. Gwyddoniaeth. 2020; 369(6505):846–849. https://doi.org/10.1126/ science.abc6810 PMID: 32576668

11. Rousse F, et al. Rôl uwch-daenwyr wrth fodelu SARS-CoV-2. Modelu Clefydau Heintus (2022). https://doi.org/10.1016/j.idm.2022.10.003 PMID: 36267691

12. Thompson R, Stockwin J, van Gaalen RD, Polonsky J, Kamvar Z, Demarsh P, et al. Gwell casgliad o niferoedd atgenhedlu sy'n amrywio o ran amser yn ystod achosion o glefydau heintus. Epidemigau. 2019; 29:100356. https://doi.org/10.1016/j.epidem.2019.100356 PMID: 31624039

13. Cori A, Ferguson NM, Fraser C, Cauchemez S. Fframwaith a meddalwedd newydd i amcangyfrif niferoedd atgenhedlu sy'n amrywio o ran amser yn ystod epidemigau. Cylchgrawn epidemioleg Americanaidd. 2013; 178(9): 1505-1512. https://doi.org/10.1093/aje/kwt133 PMID: 24043437

14. Fox JP, Elveback L, Scott W, Gatewood L, Ackerman E. Imiwnedd buches: cysyniad sylfaenol a pherthnasedd i arferion imiwneiddio iechyd y cyhoedd. Cylchgrawn epidemioleg Americanaidd. 1971; 94(3):179–189. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121310 PMID: 5093648

15. Dee K, Goldfarb DM, Haney J, Amat JA, Herder V, Stewart M, et al. Mae haint rhinofeirws dynol yn rhwystro dyblygu SARS-CoV-2 o fewn yr epitheliwm anadlol: goblygiadau ar gyfer epidemioleg COVID. Cylchgrawn Clefydau Heintus. 2021. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab147 PMID: 33754149

16. Ng KW, Faulkner N, Cernyweg GH, Rosa A, Harvey R, Hussain S, et al. Imiwnedd humoral preexisting a de novo i SARS-CoV-2 mewn bodau dynol. Gwyddoniaeth. 2020; 370(6522): 1339–1343. https://doi.org/10.1126/ science.abe1107 PMID: 33159009

17. Zeberg H, Pa¨a¨bo S. Etifeddir rhanbarth genomig sy'n gysylltiedig ag amddiffyniad rhag COVID{1}} difrifol gan Neandertals. Trafodion yr Academi Wyddoniaeth Genedlaethol. 2021; 118(9). https://doi.org/10. 1073/padelli.2026309118 PMID: 33593941

18. Kundu, Rhia, et al. Mae celloedd T cof traws-adweithiol yn cysylltu ag amddiffyniad rhag haint SARS-CoV-2 mewn-19 cysylltiadau COVID. Cyfathrebu Natur 13.1 (2022): 1–8. https://doi.org/10.1038/s41467- 021-27674-x PMID: 35013199

19. Brauer F, Castillo-Chavez C, Feng Z. Modelau mathemategol mewn Epidemioleg. Springer; 2019.

20. Walker PG, Whittaker C, Watson OJ, Baguelin M, Winskill P, Hamlet A, et al. Effaith COVID-19 a strategaethau ar gyfer lliniaru ac atal mewn gwledydd incwm isel a chanolig. Gwyddoniaeth. 2020. https://doi.org/10.1126/science.abc0035 PMID: 32532802

21. Sjo¨din H, Johansson AF, Bra¨nnstro¨m Å, Farooq Z, Kriit HK, Wilder-Smith A, et al. Galw am ofal iechyd a marwolaethau COVID-19 yn Sweden mewn ymateb i senarios lliniaru ac atal nad ydynt yn rhai fferyllol. Cylchgrawn rhyngwladol epidemioleg. 2020. https://doi.org/10.1093/ije/dyaa121 PMID: 32954400

22. Hassan Md Nazmul, et al. Modelu Mathemategol a Rhagolwg Covid-19 yn Texas, UDA: dadansoddiad model rhagfynegi a'r tebygolrwydd o achosion o glefydau. Meddygaeth ar gyfer trychinebau a pharodrwydd ar gyfer iechyd y cyhoedd (2021): 1–12. https://doi.org/10.1017/dmp.2021.151 PMID: 34006346

23. Mahmud Md Shahriar, et al. Effeithlonrwydd brechlyn a rheolaeth sars-cov-2 yng Nghaliffornia a ni yn ystod y sesiwn 2020-2026: Astudiaeth fodelu. Modelu Clefydau Heintus 7.1 (2022): 62–81. https://doi.org/10. 1016/j.idm.2021.11.002 PMID: 34869959

24. Gudbjartsson DF, Norddahl GL, Melsted P, Gunnarsdottir K, Holm H, Eythorsson E, et al. Ymateb imiwnedd digrifol i SARS-CoV-2 yng Ngwlad yr Iâ. New England Journal of Medicine. 2020; 383(18):1724– 1734. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026116 PMID: 32871063

25. Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE, et al. Cof imiwnolegol i SARS-CoV-2 wedi'i asesu am hyd at 8 mis ar ôl haint. Gwyddoniaeth. 2021. https://doi.org/10.1126/science.abf4063 PMID: 33408181

26. Bred immunitet efter 9 månader. Datganiad i'r wasg ysbyty Danderyds. Webbadress: www.ds.se/jobbahos-oss/mot-oss/bred-immunitet-efter-nio-manader/

27. Folkha¨lsmyndigheten. Påvisning a antikroppar efter genomgången COVID-19 a blodprov från o¨ppenvården.

28. Madewell ZJ, Yang Y, Longini IM, Halloran ME, Deon NE. Trosglwyddiad cartref SARS-CoV-2: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Rhwydwaith JAMA ar agor. 2020; 3(12):e2031756–e2031756. https:// doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.31756 PMID: 33315116

29. Ferguson N, Laydon D, Nedjati-Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et al. Adroddiad 9: Effaith ymyriadau anfferyllol (NPIs) i leihau'r galw am farwolaethau a gofal iechyd yn sgil COVID. Coleg Imperial Llundain. 2020; 10(77482):491–497.

30. Carlsson M, Hatem G, So¨derberg-Naucle’r C. Mae modelu mathemategol yn awgrymu imiwnedd sydd eisoes yn bodoli i SARS-CoV-2. medRxiv. 2021.

31. Doshi P. Covid-19: A oes gan lawer o bobl imiwnedd yn barod? Bmj. 2020; 370. PMID: 32943427

32. Jones TC, Biele G, Mu¨hlemann B, Veith T, Schneider J, Beheim-Schwarzbach J, et al. Amcangyfrif heintusrwydd trwy gydol cwrs haint SARS-CoV-2. Gwyddoniaeth. 2021. https://doi.org/10.1126/science. abi5273 PMID: 34035154

33. Gain P, Eames K, Heymann DL. "Imiwnedd buches": canllaw bras. Clefydau heintus clinigol. 2011; 52 (7):911–916. https://doi.org/10.1093/cid/cir007 PMID: 21427399