Autoffagi Fel Mecanwaith Posibl Sy'n Sail i Effaith Fiolegol 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Ar Periodontitis: Adolygiad Naratif

Haniaethol

Mae prif ffurf weithredol fitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25D3), yn adnabyddus am ei bioactifedd eang mewn meinweoedd periodontol. Er bod yr union fecanweithiau sy'n sail i'w gamau amddiffynnol yn erbyn periodontitis yn aneglur o hyd, mae astudiaethau diweddar wedi dangos bod 1,25D3 yn rheoleiddio awtophagi. Mae awtophagy yn hanfodol ar gyfer rheoli ymlediad pathogen mewngellol, rheoleiddio llid, a chydbwysedd metabolaidd esgyrn mewn cartrefostasis meinwe periodontol, a gallai ei reoleiddio fod yn llwybr diddorol ar gyfer astudiaethau periodontol yn y dyfodol. Gan fod diffyg fitamin D yn broblem iechyd fyd-eang, mae ei rôl fel rheolydd posibl awtoffagi yn rhoi mewnwelediad newydd i glefydau periodontol. Yn seiliedig ar y rhagosodiad hwn, nod yr adolygiad llenyddiaeth naratif hwn oedd ymchwilio i'r cysylltiad posibl rhwng 1,25D3 ac awtophagi mewn cyn-odontitis. Cynhaliwyd chwiliad llenyddiaeth cynhwysfawr ar PubMed gan ddefnyddio'r geiriau allweddol canlynol (ee, fitamin D, awtoffagy, periodontitis, pathogenau, celloedd epithelial, imiwnedd, llid, a cholli esgyrn). Yn yr adolygiad hwn, crynhoir yr astudiaethau diweddaraf ar gamau amddiffynnol 1,25D3 yn erbyn periodontitis a rheoleiddio awtophagi gan 1,25D3, a rôl bosibl awtophag activated 1,25D yn pathogenesis periodontitis yw dadansoddi. Gall 1,25D3 gael effaith amddiffynnol yn erbyn periodontitis trwy wahanol lwybrau signalau yn pathogenesis periodontitis, a chyflawnir o leiaf rhan o'r effaith reoleiddiol hon trwy actifadu'r ymateb awtophagig. Bydd yr adolygiad hwn yn helpu i egluro'r berthynas rhwng 1,25D3 ac awtophagi yn homeostasis meinweoedd periodontol a darparu safbwyntiau i ymchwilwyr wneud y gorau o strategaethau atal a thriniaeth yn y dyfodol.

Manteision cistanche tubulosa- cryfhau'r system imiwnedd

Geiriau allweddol

Fitamin D, Autophagy, Periodontitis, rhwystr epithelial, Imiwnedd, Llid, colli esgyrn alfeolaidd

Cefndir

Mae periodontitis yn glefyd heintus cymhleth sy'n dinistrio meinweoedd periodontol ac mae ganddo amrywiol ffactorau etiolegol a chyfrannol. Mae'n gyffredin iawn mewn poblogaethau ledled y byd [1] . Mae'r rhyngweithio deinamig rhwng haint polymicrobaidd periodontal cymhleth ac ymateb imiwn dinistriol yn ffactor pathogenig canolog o periodontitis [1, 2]. Mae angen gwelliannau pellach o hyd o ran diagnosis a thrin periodontitis, a dylid datblygu mathau newydd o therapïau â chost isel ac effaith uchel [1]. Mae dros biliwn o bobl ledled y byd yn dioddef o ddiffyg fitamin D (VD), sy'n fater iechyd cyhoeddus byd-eang na ellir ei danamcangyfrif [3]. Diffinnir serwm 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D) lefel islaw 20 ng/mL (50 nmol/L) fel diffyg a 21–29 ng/mL (52.5–72.5 nmol/L) yn annigonol [4 ]. Mae diffyg VD yn gysylltiedig â'r risg o periodontitis [5, 6]. Felly, mae astudio rôl VD mewn iechyd periodontol yn bwysig iawn. Mae VD yn fitamin sy'n hydoddi mewn braster ac yn rhagflaenydd hormonau steroid. Ar ôl dau hydrocsyleiddiad yn bennaf yn yr afu a'r arennau (neu rai meinweoedd eraill) [7], caiff ei drawsnewid i'w brif ffurf weithredol, 1,25-dihydroxy fitamin D3 (1,25D3), sy'n rheoleiddio ystod eang o prosesau biolegol mewn meinweoedd targed trwy lwybrau genomig a di-genomig [8] (Ffig. 1). Yn ddiddorol, sylwyd ar y trosiad fitamin D3 lleol i 25 (OH)D3 a 1,25 (OH) 2D3 mewn keratinocytes llafar, ffibroblastau gingival dynol (HGFs) a chelloedd ligament periodontol (HPDLCs) [9, 10]. Dangosodd gweinyddu amserol o fitamin D3 anactif effaith gwrthlidiol debyg i 1,25 (OH) 2D3, gan nodi'r posibilrwydd o gymhwyso fitamin D3 anweithredol yn uniongyrchol i'r gingiva [10]. Ar ben hynny, cyflawnir swyddogaethau biolegol 1,25D3 yn bennaf trwy rwymo'r derbynnydd fitamin D (VDR), aelod o'r superfamily derbynnydd niwclear sy'n cyfryngu trawsgrifio genynnau targed (Ffig. 1). Dangoswyd bod VDR nid yn unig yn bodoli mewn celloedd epithelial coluddol bach clasurol, celloedd esgyrn, a chelloedd arennau ond hefyd amrywiol gelloedd imiwnedd, celloedd tiwmor, a chelloedd epithelial, gan ddatgelu rôl ganolog 1,25D3 mewn llawer o glefydau all-sgerbydol [ 8, 11]. Yn ddiweddar, mae 1,25D3 wedi dod yn bwnc llosg mewn ymchwil periodontitis. Mae ei rôl bwysig wrth amddiffyn rhag haint microbaidd a modiwleiddio ymatebion imiwn yn amgylchedd y geg wedi cael ei drafod yn weithredol. Fodd bynnag, mae'r union fecanwaith moleciwlaidd gwaelodol yn parhau i fod yn aneglur.

Mae autophagy, proses ddiraddio lysosomaidd sydd wedi'i chadw'n helaeth, yn ganolog i gynnal homeostasis organebol. Mae newidiadau mewn awtophagi wedi bod yn gysylltiedig â chlefydau amrywiol, gan gynnwys periodontitis [12]. Adroddwyd am ei rôl bosibl yn pathogenesis periodontitis [13]. Felly, mae cadw homeostasis awtoffagy yn bwysig. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae datblygiad modulators autophagy wedi denu diddordeb eang; mae'r modulators hyn wedi dangos potensial therapiwtig gwych ar gyfer rhai clefydau cysylltiedig [14]. Mae tystiolaeth gynyddol yn dangos y gall 1,25D3 hyrwyddo awtoffagy i amddiffyn rhag datblygiad clefydau heintus a llidiol [15]. Yn ogystal, mae astudiaethau arbrofol ar y cysylltiad rhwng 1,25D3 ac awtophagi mewn periodontitis yn dal yn eu babandod ac nid oes adolygiad cynhwysfawr wedi'i gyhoeddi i ddadansoddi'r posibilrwydd bod rheoleiddio awtophagi yn rhan o'r amddiffyniad cyfryngol 1,25D yn erbyn periodontitis. O ystyried arwyddocâd y cydadwaith rhwng 1,25D3 ac awtophagy, mae'r adolygiad hwn yn crynhoi'r dystiolaeth ddiweddaraf sy'n ymwneud â (1) y mecanwaith amddiffynnol o 1,25D3 yn erbyn periodontitis a ddarganfuwyd hyd yn hyn, (2) y cysylltiad rhwng 1,25D3 ac awtophagy, a (3) rolau posibl 1,25D awtophagi wedi'i fodiwleiddio wrth ladd pathogenau, modiwleiddio ymatebion imiwn ac eiddil, a lleihau colled esgyrn.

Ffig. 1 Metabolaeth fitamin D ac ymateb biolegol gydag effeithiau genomig ac angenomig. Mae VD yn cael ei ffurfio'n bennaf trwy amlygiad i ymbelydredd uwchfioled solar B (UVB) gan 7-dehydrocholesterol (7-DHC) yn y croen dynol a gall hefyd ddeillio o'r diet. Mae swm y VD a geir o ddeietau ac atchwanegiadau yn isel iawn. Mae VD yn cael ei ddosbarthu mewn cylchrediad mewn cyfuniad â phroteinau sy'n rhwymo VD (VDBPs) i'r afu, lle caiff ei drawsnewid i 25(OH)D trwy weithred fitamin D-25-hydroxylase (25-OHase). Ar ôl rhwymo 25(OH)D i VDBPs, mae wedyn yn cyrraedd yr aren neu feinweoedd eraill (fel celloedd epithelial) [7], lle caiff ei drawsnewid i'r ffurf weithredol 1,25(OH)2D gan {{13} }hydroxyvitamin D-1 hydroxylase (1-Ohase, CYP27B1). Y metabolyn VD mwyaf gweithredol yn fiolegol yw 1,25 (OH) 2D3 (1,25D3), sy'n deillio o fitamin D3 (colecalciferol) ac yn cyflawni ei effeithiau biolegol yn bennaf trwy rwymo i'r VDR. Yn y cnewyllyn, gall 1,25D3 rwymo'n olynol i'r derbynnydd niwclear VDR, derbynnydd X retinoid (RXR), ac elfennau ymateb VD (VDREs), sy'n effeithio ar drawsgrifio genynnau targed, gan effeithio ar synthesis protein a dadelfennu yn y pen draw. Yn ogystal, gall 1,25D3 rwymo i brotein sy'n rhwymo steroid ymateb cyflym sy'n gysylltiedig â philen, sy'n gysylltiedig â philen (MARRS) i gael effaith anenetig trwy ryngweithio â llwybrau signalau eraill.

Camau amddiffynnol o 1,25D3 yn erbyn periodontitis

Lladd pathogenau

O'i gymharu â gwrthfiotigau a allai arwain at ymwrthedd bacteriol a rhai adweithiau alergaidd, mae gan 1,25D3 broffil diogelwch uchel oherwydd ei fod yn modiwleiddio imiwnedd cynhenid ​​(gan gynnwys peptidau gwrthficrobaidd (AMPs) ac awtophagi) i gael effeithiau gwrthficrobaidd a gall hefyd weithredu'n uniongyrchol ar facteria (Ffig. .2A). Mae AMPs, gan gynnwys cathelicidin, -defensins, a phroteinau S100, yn cael eu cynhyrchu'n bennaf gan gelloedd imiwnedd ac epithelial [16]. Mae gan LL-37, yr unig aelod dynol o'r teulu cathelicidin, weithgaredd gwrthfacterol yn erbyn pathogenau geneuol amrywiol [17]. Mae'r genyn peptid gwrthficrobaidd cathelicidin (CAMP) yn darged uniongyrchol o drawsgrifio trwy gyfrwng VDR [18]. Gallai priodweddau gwrthfacterol 1,25D3 yn erbyn Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) hefyd ddeillio o 1,25D a achosir gan LL-37 [19]. Pan oedd crynodiad y biomarcwr fitamin D 25(OH)D3 mewn serwm yn is na 30 ng/mL mewn cleifion â phydredd dannedd, lefelau imiwnoglobwlin cyfrinachol A (sIgA), protein rhwymo LPS (LBP), cathelicidin a chyfanswm gweithgaredd gwrthocsidiol gostwng. Ar ôl ychwanegiad VD (VDS), dychwelodd y lefelau i normal [20], ac roedd lefelau poer LL-37 yn gysylltiedig â chrynodiad serwm o fitamin D mewn plant chwe blwydd oed [21]. Mae'r canlyniadau hyn yn dangos rôl bwysig CRhA a achosir gan 1,25D, gan awgrymu cysylltiad posibl rhwng diffyg VD a thueddiad i heintiau microbaidd.

Yn ddiweddar, mae ychydig o astudiaethau wedi nodi effaith uniongyrchol 1,25D3 ar rai celloedd bacteriol. Oherwydd ei hydoddedd lipid cryf, efallai y bydd cywirdeb cellbilen yn cael ei newid, a gallai athreiddedd i sylweddau eraill, fel gwrthfiotigau, gynyddu [22, 23]. Mae 1,25D3 yn cael effaith ataliol ar Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum), A. actinomycetemcomitans, Solobacterium moorei, a Streptococcus mutans (S. mutans) ar grynodiadau uchel (Yn fwy na neu'n hafal i 100 ug/mL), tra bod 1,25D3 canfuwyd ei fod yn cyflawni gweithgaredd gwrthfacterol penodol yn erbyn Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) ar grynodiadau isel iawn (crynodiad ataliol lleiaf [MIC]: 3.125 i 6.25 ug/ mL, MBC: 6.25 i 25 ug/mL). Yn ogystal, gall 1,25D3 leihau'n sylweddol y mynegiant genynnau o ffactorau ffyrnigrwydd sy'n ymwneud â gwladychu bacteriol (fmA, hagA, a hagB) a ffactorau sy'n ymwneud â dinistrio meinwe (rgpA, rgpB, a kgp) [24]. Yn wahanol i wrthfiotigau sy'n targedu hyfywedd in vitro bacteria, gall targedu genynnau ffactor ffyrnigrwydd bacteriol sy'n hanfodol ar gyfer hyfywedd in vivo leihau ymwrthedd bacteriol - dull gwrthfacterol amgen gwerthfawr arall. Yn ddiddorol, canfuwyd bod 1,25D3 yn cael effaith synergaidd rannol yn erbyn P. gingivalis o'i gyfuno â metronidazole. Mewn cyfuniad â tetracycline, dangosodd 1,25D3 effaith ychwanegyn [24].

Ffig. 2 Mecanwaith posibl lle mae 1,25D3 yn cael effeithiau biolegol ar feinweoedd periodontol. Cafodd 1,25D3 effaith gwrthficrobaidd uniongyrchol yn erbyn pathogenau penodol gan ei weithgaredd lytig ac ataliad o ffactorau ffyrnigrwydd P. gingivalis, a chynyddodd hefyd lefelau mynegiant LL-37 a sIgA yn y poer. Ar ôl goresgyniad P. gingivalis, mae 1,25D3 yn cymell awtophagi swyddogaethol i ddiraddio P. gingivalis ac yn uwchreoleiddio mynegiant genynnau CRhA i ladd pathogenau, gan roi camau gwrthficrobaidd anuniongyrchol ar waith. Mae B 1,25D3 yn rhwystro signalau TNF- -NF-κB ac yn uwchreoleiddio signalau VHL i amddiffyn y rhwystr epithelial rhag ymlediad pathogen i feinweoedd dwfn. Mae ei rôl amddiffynnol yn cynnwys cyffyrdd rhynggellog cryfach, llai o ymateb ymfflamychol (lefelau is o TNF , IL-6, IL-12, IFN , IL-1 , a HIF-1 ), a apoptosis keratinocyte llai. Yn ogystal, mae 25 (OH) D3 yn cael ei drawsnewid i 1,25D3 gweithredol mewn celloedd epithelial gingival ac wedi hynny mae'n arddangos ei effeithiau biolegol trwy rwymo i VDR. Gall C 1,25D3 roi ei briodweddau gwrthlidiol yn erbyn haint P. gingivalis trwy reoleiddio gwahanol lwybrau signalau yn y macroffagau/monocytau (fel NF-κB a MAPK) a chynyddu polareiddio celloedd Th i ffenoteip Th2/Treg, ynghyd â trwy is-reoleiddio rhai cytocinau pro-llidiol (fel IL-17 ac IL-6) a dadreoleiddio AMPs, AhR, IL-4, ac IL-10. Gall D 1,25D3 gael ei effaith ar asgwrn alfeolaidd trwy reoleiddio imiwnedd, atal osteoclastogenesis, sefydlu gwahaniaethu osteogenig, a rheoleiddio trawsgrifiadol o ffactorau sy'n gysylltiedig ag osteogenesis. Fodd bynnag, gall ei ymateb i golled esgyrn, megis rheoleiddio ffactorau sy'n gysylltiedig ag osteogenesis, gael ei leihau'n lleol gan ysgogiadau llidiol

Rhwystr epithelial

Mae rhwystr epithelial llafar yn gwahanu'r gwesteiwr o'r amgylchedd llafar, ac mae rhwystr ffisiolegol naturiol y corff yn atal pathogenau a sylweddau alldarddol rhag mynd i mewn i'r meinweoedd dwfn. Yn yr epitheliwm gingival, keratinocytes llafar yw'r math o gelloedd sylfaenol sy'n gysylltiedig â phroteinau trawsbilen amrywiol â strwythurau a swyddogaethau arbennig, megis cyffyrdd tynn, cyffyrdd ymlynu, a chyffyrdd bwlch [25]. Mae cyffyrdd tynn yn rhwystrau lled-athraidd sy'n cynnwys claudin, occludin, a zonula occludens (ZO)-1-3. Mae cyffyrdd Adherens yn cynnwys cadherin transmembrane (E-cadherin yn bennaf) a catenin mewngellol [25]. Mynegir VDR yn yr haen epithelial gingival gyfan [26]. Mae signalau 1,25D3 / VDR yn rheoleiddio mynegiant gwahanol broteinau sy'n gysylltiedig â chyffyrdd rhynggellog (gan gynnwys claudin, occludin, ZO-1/2, E-cadherin, a -catenin) i gynnal cyfanrwydd rhwystr epithelial [27, 28]. Mewn keratinocytes llafar dynol, gall cyffyrdd rhynggellog E-cadherin (ECJs) gael eu datgysylltu gan matrics metalloproteinase 9 (MMP-9) a achosir gan ffactor necrosis tiwmor- (TNF- ) [26]. Ar ben hynny, gall 1,25D3 leihau cynhyrchiant MMP-9 trwy atal signalau ffactor niwclear-κB (NF-κB), gan felly wanhau is-reoleiddio ECJs a gwella cyffyrdd rhynggellog [26]. Gall apoptosis cynyddol o gelloedd epithelial llafar amharu ar y rhwystr mwcosol a chyflymu goresgyniad bacteriol. Mae 1,25D3/VDR yn lleihau apoptosis ceratinocyte geneuol trwy atal actifadu modulator apoptosis upregulated p53- NF-κB-ddibynnol (PUMA), sy'n rheolydd pro-apoptotig allweddol. Yn ogystal, gostyngwyd ffactorau apoptogenig eraill a ysgogwyd gan Escherichia coli LPS, gan gynnwys phospho-p65 (p-p65) a caspase gweithredol 3/9, hefyd gan 1,25D3 [29]. Gall 1,25D3 / VDR leihau'r ymateb llidiol yn llwybrau dibynnol von Hippel-Lindau (VHL)- a NF-κB [29, 30]. Gall keratinocytes geneuol dynol a ysgogwyd gan LPS gynhyrchu llawer iawn o ffactor hypocsia-anwythol-1 (HIF-1 ), a phedwar cytocin allweddol (interferon- [IFN ], interleukin-1 [IL{ {59}} ], TNF , ac IL-6) [30]. Mae HIF-1 yn cynyddu trawsgrifio cytocinau ac yn cyflymu ymatebion llidiol [31]. Canfuwyd bod gorfynegiant HIF-1 a chytocinau llidiol mewn keratinocytes geneuol dynol yn cael ei wrthdroi gan driniaeth 1,25D3 trwy lwybr signalau NF-κB rhwystredig a mynegiant VHL wedi'i uwchreoleiddio; fodd bynnag, mae p'un a yw 1,25D3 yn cael effaith reoleiddiol uniongyrchol ar HIF-1 yn parhau i fod yn anhysbys. Gellir lleihau mynegiant IFN ac IL-1 1,25D3 mewn llwybr dibynnol HIF, tra gall is-reoleiddio TNF- ac IL-6 ddigwydd trwy ataliad yr NF-κB llwybr signalau [30]. Canfu astudiaeth in vivo fod diffyg 1,25D3 mewn celloedd epithelial llafar yn gwaethygu'r ymateb llidiol a achosir gan LPS yn yr epitheliwm gingival. At hynny, roedd lefelau mRNA IL-1 wedi'u rhwystro mewn keratinocytes llafar a gafodd eu trin â 10 nM o 1,25D3 [10]. Gostyngwyd mynegiant cytocinau pro-llidiol eraill IL-8 ac IL{-12 gan driniaeth 1,25D3 mewn celloedd epithelial gingival dynol (HGECs) sydd wedi'u heintio â P. gingivalis, tra mewn celloedd meinwe periodontol eraill, megis fel HGFs a HPDLCs, canfuwyd bod 1,25D3 hefyd yn lleihau lefelau llidiol [32, 33]. Mae canfyddiadau Tese yn awgrymu bod atal signalau NF-κB gan 1,25D3 yn chwarae rhan bwysig wrth wella cyffyrdd rhynggellog, lleihau apoptosis, a lleddfu'r ymateb llidiol mewn celloedd epithelial llafar (Ffig. 2 B).

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Rheoleiddio imiwnedd a llid

Mae datblygiad periodontitis a achosir gan haint pathogen llafar yn gysylltiedig â'r cyfryngwyr llidiol a gynhyrchir yn lleol yn ystod y broses imiwnedd gwesteiwr. O ran VDS, argymhellir y dylid rhoi VDS i gleifion â diffyg VD cyn llawdriniaeth periodontol er mwyn osgoi'r effeithiau negyddol ar y canlyniadau triniaeth [34]. Yn ddiweddar, mewn rhai astudiaethau in vivo, gostyngodd VDS ymateb llidiol yn sylweddol a cholli esgyrn alfeolaidd [10, 35, 36]. Fodd bynnag, adroddwyd hefyd am effaith gymedrol 1,25D3 ar periodontitis â pherthnasedd clinigol cyfyngedig [37], a allai ddeillio'n rhannol o wahanol feini prawf safonol, poblogaethau astudio, cyfnod dilynol byr, a dyluniad astudiaeth. Felly, mae angen astudio ymhellach effeithiolrwydd hirdymor a meini prawf safonol VDS fel therapi cynorthwyol ar gyfer triniaeth periodontol. Yn ogystal â HGECs, HGFs, a HPDLCs a grybwyllir uchod, mae signalau 1,25D3/VDR mewn amrywiol gelloedd imiwnedd hefyd yn cymryd rhan yn y mecanwaith amddiffyn rhag goresgyniad pathogenau ac ymateb llidiol (Ffig. 2C). Yn achos imiwnedd cynhenid, mae 1,25D3 yn rheoleiddio gwahanol lwybrau signalau a mynegiadau cytocin mewn monocytau/macroffagau i roi priodweddau gwrthlidiol penodol yn erbyn haint P. gingivalis. Mae 1,25D3 yn atal actifadu llwybr signalau NF-κB [24], p38 kinase protein-activated mitogen (MAPK), a kinase allgellog a reoleiddir gan signal-1/2 (ERK-1/2) [ 38]. Gall 1,25D3 hefyd atal mynegiant IL-6 tra'n dyrchafu mynegiant IL-10 [38, 39]. Yn ogystal, mae astudiaethau wedi canfod, mewn cleifion â diabetes mellitus math 2 a periodontitis, y gall 1,25D3 hyrwyddo apoptosis neutrophil trwy'r llwybr MAPK [40]. Yn ogystal, yn achos imiwnedd addasol, mae 1,25D3 yn rheoleiddio gwahaniaethu lymffocytau T, secretion imiwnoglobwlin, a chynhyrchu cytocinau llidiol [41]. Gall ymyrraeth 1,25D3 reoleiddio polareiddio celloedd T tuag at wahanol is-setiau. Mae is-setiau pegynol, yn enwedig is-setiau T1, T17, T2, a Treg, ynghyd â cytocinau wedi'u secretu, yn chwaraewyr allweddol yng nghyfnodau dinistriol ac adferol periodontitis [42]. Gostyngodd 1,25D3 y cyfrannau o gelloedd T1 a T17, cynyddodd y cyfrannau o is-setiau T2 a Treg, is-reolwyd lefelau IL-17, a lefelau IL-4 ac IL{-10 wedi'u huwchreoleiddio [42, 43 ].

Lleihau colled esgyrn alfeolaidd

Gall 1,25D3 gael ei effeithiau ar asgwrn alfeolaidd trwy ei effaith imiwnofodwlaidd, ataliad osteoclastogenesis, sefydlu gwahaniaethu osteogenig, a rheoleiddio trawsgrifiadol o ffactorau sy'n gysylltiedig ag osteogenesis (Ffig. 2 D). Nododd un astudiaeth fwy o atsugniad esgyrn alfeolaidd gyda chymeriant VD o lai na 400 IU/d a llai o risg o periodontitis cronig difrifol gyda chymeriant VD o fwy na 800 IU/d [44]. Mewn arbrofion in vivo, roedd ychwanegu 1,25D3 yn lleihau colled esgyrn, o bosibl oherwydd ataliad yr ymateb llidiol [36, 45, 46]. Mewn epitheliwm gingival, ar ôl ychwanegiad 1,25D3, cafodd mynegiant signalau derbynnydd hydrocarbon VDR a aryl (AhR) ei uwchreoleiddio, ac wedi hynny, actifadu NF-κB a achosir gan LPS a'r parth pyrin derbynnydd tebyg i barth oligomerization sy'n rhwymo niwcleotid sy'n cynnwys 3 (NLRP3) inflammasome eu hatal [36]. Mynegir AhR yn eang mewn celloedd imiwnedd ac fe'i nodwyd fel targed posibl ar gyfer imiwnofodiwleiddio [47]. Mae cysylltiad agos rhwng inflammasome NLRP3 a difrod periodontol. Mewn macroffagau, mae signalau AhR wedi'u actifadu yn rhwystro actifadu'r NLRP3 inflammasome gan NF-κB, ac mae cynhyrchu cytocinau llidiol yn cael ei atal [48]. Cafodd mynegiadau IL-1 ac IL-6 eu hisreoli, o bosibl oherwydd bod y llwybr llidus yn cael ei reoleiddio gan 1,25D3. Fel y crybwyllwyd yn flaenorol, roedd gweinyddiaeth 1,25D3 yn atal gweithgaredd atsugniad esgyrn alfeolaidd trwy fodiwleiddio polareiddio celloedd T mewn periodontitis arbrofol [43]. Dangosodd astudiaethau pellach y cysylltiad posibl rhwng effaith 1,25D3 ar gelloedd T ac actifadu osteoclast. Mewn amgylchedd llidiol, mae mynegiadau marcwyr sy'n gysylltiedig ag osteoclastogenesis (fel MMP-9) a RANKL in vitro yn cael eu dadreoleiddio gan 1,25D3 trwy reoleiddio is-setiau celloedd T [42]; felly, mae osteoclastogenesis yn cael ei atal. Yn ogystal, dangoswyd bod 1,25D3 yn hyrwyddo gwahaniaethu osteogenig yn sylweddol o gelloedd stromal ligament periodontal dynol / celloedd bonyn (PSCs) a chynyddu mynegiant ffactorau sy'n gysylltiedig ag osteogenesis (osteocalcin ac osteopontin) [49, 50]. Fodd bynnag, canfuwyd yn ddiweddar bod ysgogiad llidiol yn lleihau'r mynegiant a achosir gan 1,25D o osteocalcin ac osteopontin mewn hPDLSCs [49], a allai fod o ganlyniad i weithgaredd trawsgrifio rhwystredig VDR [51]. Roedd gan yr astudiaeth hon rai cyfyngiadau oherwydd ychwanegu ychwanegyn artiffisial, fel dexamethasone, i'r cyfrwng sefydlu osteogenig, a allai fod wedi dylanwadu ar y canlyniadau. Gall ymchwil manwl yn y dyfodol ar y mecanweithiau y mae'r ymatebion llidiol yn effeithio ar fioactifedd 1,25D3 helpu i wella effeithiolrwydd VDS fel therapi periodontol atodol.

system imiwnedd sy'n cynyddu planhigion cistanche

1,25D3 ac awtophagi

Autophagy

Mae awtoffagy yn broses ddiraddio mewngellol fawr lle mae cydrannau cytoplasmig (proteinau wedi'u cam-blygu, pathogenau mewnol, ac organynnau wedi'u difrodi) yn cael eu danfon i lysosomau i'w diraddio [52]. Mae autophagy yn cynhyrchu ynni ar gyfer adnewyddu celloedd, yn cynnal homeostasis cellog, ac yn cymryd rhan mewn amrywiol brosesau biolegol. Mewn mamaliaid, yn ôl y gwahanol lwybrau y mae cydrannau cellog yn cael eu danfon i lysosomau, rhennir awtophagi yn dri chategori yn bennaf: macroautophagi, microautophagy, ac awtophagi wedi'i gyfryngu gan warchodwr. Gan mai macroautophagy yw'r brif ffordd o reoleiddio gweithgaredd ffisiolegol cellog, yn yr adolygiad hwn, byddwn yn cyfeirio'n syml at macroautophagy fel "awtophagy." Mae'r broses autophagy yn cynnwys pum cam mawr (Ffig. 3): cychwyn, elongation, aeddfedu, ymasiad â lysosomau, a diraddio [53]. Mae'r strwythur bilen ynysig sy'n lapio'r cynnwys targed yn ehangu'n raddol i ffurfio strwythur bilen haen dwbl unigryw, sef yr autophagosome. Yn dilyn hynny, mae'r lysosomau a'r autophagosomes yn asio i ffurfio awtolysosome, sy'n dod yn strwythur bilen monolayer, ac mae'r cynnwys targed yn cael ei ddiraddio gan hydrolasau lysosomaidd i ddiwallu anghenion metaboledd celloedd, adnewyddu'r organynnau hyn, a chael gwared ar bathogenau [52].

Effaith reoleiddiol o 1,25D3 ar awtophagi

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae llawer o astudiaethau wedi canfod, yn ogystal ag effeithio ar metaboledd calsiwm a ffosfforws a rheoleiddio imiwnedd a haint, bod 1,25D3 hefyd yn cyfryngu awtoffagy trwy lwybrau signalau genomig ac angenomig i ddylanwadu ar swyddogaethau ffisiolegol gwahanol organau [15]. Mae diffyg VD hefyd yn effeithio ar awtoffagy [54]. Fodd bynnag, mae ei ddull gweithredu penodol yn parhau i fod yn aneglur. Ar hyn o bryd, mae ymchwil gysylltiedig wedi canolbwyntio'n bennaf ar reoleiddio lefelau calsiwm sytosolig, mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig ag awtoffagy, CRhA, a lysosomau. Adroddwyd bod signalau awtoffagi a achosir gan 1,25D yn chwarae rhan amddiffynnol mewn amrywiol glefydau trwy ei effeithiau gwrthocsidiol, gwrth-heintus, gwrthlidiol a gwrthganser [15]. Yn fanwl, gall 1,25D3/VDR ysgogi awtophagi trwy gynyddu lefelau calsiwm rhydd sytosolig ac is-reoleiddio mynegiant targed mamalaidd o rapamycin (mTOR) a Bcl-2 sy'n atal rhyddhau Ca2+ [ 15]. Mae rheoleiddio llwybr ffosffoinositide dosbarth III 3-kinase (PI3KC3)/Beclin-1 gan 1,25D3 mewn gwahanol gelloedd a meinweoedd yn dylanwadu ar gnewyllyn awtoffagosom [55, 56]. Mae Beclin, sy'n elfen graidd o'r cyfadeilad P13K sy'n ymwneud â chnewyllyn awtoffagosome ac aeddfedu, yn rheolydd allweddol awtoffagi ac yn cael ei effeithio gan NF-κB, Bcl-2, 1,25D3, a 1,25D3 analogs [57]. Yn ogystal, mae 1,25D3/VDR yn cymell synthesis CAMP ac yn actifadu awtophag mewn monocytau heintiedig Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Mae Cathelicidin LL-37 yn enyn targed i lawr yr afon sy'n hyrwyddo asio awtoffagosomau a lysosomau i ffurfio awtolysosomau [58]. Ar ben hynny, canfuwyd bod 1,25D{47}}cathelicidin dynol LL-37 yn hyrwyddo awtophag monocyt dynol trwy actifadu Beclin{{-1) ac awtophagi-gysylltiedig (ATG) 5 [58]. Datgelodd astudiaeth ddiweddar arall awtophagi a reoleiddir gan echel 1,25D VDR-PTPN6 mewn macroffagau. Mae protein tyrosine phosphatase di-receptor math 6 (PTPN6), ffosffatas sytoplasmig, yn cael ei ysgogi gan 1,25D3 ac mae'n rheoleiddio genynnau sy'n gysylltiedig ag awtophagi i hyrwyddo awtophagi cyfryngol 1,25D [59]. Yn ogystal, canfuwyd bod 1,25D3 / VDR yn hyrwyddo dadreoleiddio trawsgrifiadol ATG16L1 i effeithio ar awtoffagy [60]. Mae triniaeth gyda 1,25D3 yn cynyddu lefelau sylfaenol o awtophagy trwy ddad-repressing y genyn awtoffagy allweddol LC3B (MAP1LC31B) sy'n cael ei atal yn gyfansoddiadol gan VDR [61] (Ffig. 3). Yn ddiddorol, gall 1,25D3 hefyd leihau awtophagi trwy ostwng lefelau NF-κB, TNF- , neu IFN- [62], sy'n nodi bod rheoleiddio awtoffagy gan signalau 1,25D3 / VDR yn ddeugyfeiriadol a gall amrywio mewn gwahanol glefydau heintus . Canfuwyd, o'u cymharu â meinweoedd gingival iach, bod safleoedd llidiol o gyfnodontitis mwncïod rhesws sy'n digwydd yn naturiol yn dangos newidiadau sylweddol yn y mynegiant o rai genynnau sy'n gysylltiedig â awtoffagy, gan awgrymu y gallai awtoffagi gael ei amharu mewn briwiau periodontol a'i fod yn gysylltiedig â phathogenesis periodontitis [12 ]. Mae astudiaethau clinigol dynol eraill hefyd wedi canfod gwahaniaethau sylweddol yn y lefelau o awtophagi rhwng pynciau periodontol iach a chleifion â phenodontitis. Er enghraifft, dangosodd celloedd mononiwclear gwaed ymylol (PBMCs) gan gleifion â periodontitis lefelau is-reoledig sylweddol o'r proteinau cysylltiedig ag awtoffagy ATG5-12 conjugate, ATG16L1, ac ATG7. Felly mae rheoleiddio awtophagi yn darged therapiwtig posibl ar gyfer periodontitis yn y dyfodol. Dangosodd astudiaeth fod ychwanegiad fitamin D yn gwella awtophagy trwy ddadreoleiddio mynegiant y proteinau hyn mewn PBMCs a dadreoleiddio mynegiant ATG5 ac ATG16L1 mewn meinwe gingival gan gleifion â phenodontitis [35]. Roedd gan yr astudiaeth hon gyfyngiad o faint sampl bach a dewisodd gleifion heb ddiffyg VD cychwynnol. Yn ogystal, mae astudiaethau clinigol hefyd wedi canfod bod meinwe periodontol ymfflamychol a gwaed ymylol mewn cleifion â periodontitis yn dangos cymhareb LC3 II/I uwch o'i gymharu â periodontiwm iach [63, 64]. Canfu astudiaeth in vitro fod ychwanegiad fitamin D3 yn cynyddu'r gymhareb LC3 II/I a reolwyd gan Pg ymhellach [65]. Soniwyd bod effaith gyffredinol fitamin D ar awtophagi yn ddeugyfeiriadol. Felly, mae angen mwy o arbrofion in vivo ac in vitro i wirio'r cysylltiad rhwng fitamin D ac awtophagi mewn periodontitis er mwyn datblygu strategaeth therapiwtig newydd ar gyfer periodontitis.

Ffig. 3 Mecanwaith rheoleiddio cyffredinol o 1,25D3/VDR ar awtophagi. Mae'r broses macroautophagic clasurol yn cael ei hysgogi gan wahanol signalau straen ac mae'n cynnwys pum cam: (1) Cychwyn Phagophore (neu bilen ynysu) o'r reticwlwm endoplasmig (ER), a philenni cellog gwahanol eraill, gan gynnwys cymhlyg Golgi, mitocondria, a philen plasma gall hefyd ddosbarthu ffosffolipidau i ffagoffor; (2) ffagophore cnewyllol; (3) elongation phagophore ffurfio autophagosome ar ôl cau; (4) ymasiad o awtophagosome a lysosome ffurfio autolysosome; a (5) diraddio cydrannau sytoplasmig o fewn yr awtolysosom. Trwy lwybrau genomig ac angenomig, mae 1,25D3 yn achosi awtophagi ar wahanol gamau. Mae 1,25D3 yn cynyddu calsiwm di-sytosolig sy'n cael ei ryddhau o ER a'i atal gan Bcl-2, ac mae'n is-reoleiddio mynegiant mTOR i gychwyn anwythiad awtoffagi, yn rheoleiddio llwybr PI3KC3/Beclin i effeithio ar gnewyllyn ffagoffor, ac yn dadreoleiddio cathelicidin dynol (LL-37) i hyrwyddo ymasiad y lysosom a'r awtoffagosom. Yn ogystal, gall 1,25D3 ddadreoleiddio mynegiadau genynnau ATG16L1, PTPN6, LC3, a CAMP yn drawsgrifiadol i gymell awtophagi. Mae 1,25D3 yn dad-repression y genyn LC3B (MAP1LC31B) gan VDR. Mae'r llwybrau hyn a geir mewn gwahanol fathau o gelloedd a meinweoedd yn achosi awtoffagi ac yn chwarae rhan amddiffynnol mewn gwahanol glefydau trwy effeithiau gwrthocsidiol, gwrth-heintus, gwrthlidiol a gwrthganser.

Rôl bosibl 1,25D3 trwy fodiwleiddio awtophagi mewn periodontitis

Er bod y mecanwaith penodol yn parhau i fod yn aneglur, bu rhai astudiaethau in vivo ac in vitro eisoes yn cefnogi'r ddamcaniaeth o gynnwys rheoleiddio awtoffagy yn effeithiau amddiffynnol fitamin D mewn clefydau heintus a llidiol eraill fel Salmonela colitis [66], UV- llosg haul cyfryngol a llid [67], llid llwybr anadlu alergaidd [68], ac osteoarthritis [69]. Trafodwyd rôl bosibl signalau awtophagi a achosir gan 1,25D mewn gwahanol fathau o gelloedd a meinweoedd mewn adolygiad diweddar [15]. Fodd bynnag, ychydig o wybodaeth sydd ar gael am ei rôl ym maes iechyd y geg. Mae astudiaethau presennol yn darparu digon o dystiolaeth i gefnogi rôl reoleiddiol aml-ddimensiwn awtoffagi yn pathogenesis periodontitis, gan gynnwys rheoleiddio ymlediad pathogen, imiwnedd, llid, a homeostasis esgyrn alfeolaidd. Mae 1,25D3, rheolydd allweddol awtophagi, yn dangos potensial mawr o ran atal a lliniaru ymatebion patholegol mewn periodontitis, sy'n cael ei gyfryngu, yn rhannol o leiaf, trwy fodiwleiddio autophagy.

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

Rhwystr

Mae awtophagi a weithredir mewn celloedd heintiedig yn ymwneud â mecanweithiau amddiffyn gwrthficrobaidd mewngellol trwy lwybr diraddio lysosomaidd [70]. Mae autophagy cyfryngu gweithredol 1,25D3 yn gwella clirio Salmonela mewn epithelia berfeddol ac mae'n ymddangos ei bod yn strategaeth driniaeth addawol ar gyfer rheoli haint Mtb [71]. Mewn meinwe periodontol, gall P. gingivalis, sy'n bathogen manteisgar mawr, gymell awtoffagi gyda gwahanol swyddogaethau mewn celloedd phagocytig (macrophages a dendritig) a chelloedd nad ydynt yn ffagocytig (GECs, celloedd endothelaidd, a ffibroblastau gingival) ar ôl mewnoli [72-75]. Mae autophagy yn gwella clirio P. gingivalis wedi'i fewnoli gan macroffagau a chelloedd dendritig. Fodd bynnag, er mwyn osgoi clirio gan y system imiwnedd letyol, mae P. gingivalis wedi datblygu strategaethau goroesi penodol yn erbyn GECs. Mewn GECs a chelloedd endothelaidd rhydweli coronaidd dynol (HCAECs), mae P. gingivalis yn amharu ar ffurfio autolysosomau i ddianc rhag diraddiad lysosomaidd ac atgynhyrchu y tu mewn i wagolau awtophagosome ar gyfer goroesiad mewngellol parhaus [70, 75]. Mae autophagy a achosir gan P. gingivalis yn darparu micro-amgylchedd ffafriol ar gyfer dyblygu, goroesi, a lledaenu yn y GECs a HCAECs, gan nodi ei rôl arwyddocaol yn natblygiad periodontitis ac atherosglerosis [70, 76]. Yn ddiddorol, o dan driniaeth weithredol 1,25D3, gallai'r awtophagi anabl a achosir gan P. gingivalis mewn celloedd epithelial ddod yn effeithiol trwy gynyddu nifer y gwagolau awtoffagosom a hyrwyddo ymasiad awtopagosomau a lysosomau. Gostyngodd 1,25D3 yn sylweddol nifer y P. gingivalis byw wedi'u mewnoli i gelloedd is-linell celloedd HeLa KB a chelloedd U937 trwy hyrwyddo awtophagy mewn modd sy'n dibynnu ar ddos ​​(Ffig. 4A). Gostyngodd effaith gwrthfacterol 1,25D3 yn fawr ar ôl ataliad awtoffagi gyda thriniaeth 3-methyladenine (3-MA) [65]. A. haint actinomycetemcomitans awtoffagi a achosir gan bobl mewn keratinocytes epitheliwm cyffordd dynol (JEKs); mae'r broses hon yn atal goroesiad mewngellol y bacteria ac yn lleihau'n sylweddol nifer y JEKs sy'n cael marwolaeth celloedd [77]. Mae triniaeth 1,25D3 yn gwella gweithgaredd gwrthfacterol i leihau nifer y cytrefi hyfyw o A. actinomycetemcomitans mewn GEC diwylliedig [19]. Fodd bynnag, mae angen ymchwilio ymhellach i weld a yw ei fecanwaith gwrthfacterol yn gysylltiedig â rheoleiddio awtophagy ac a yw 1,25D3 yn chwarae rhan amddiffynnol yn erbyn marwolaeth celloedd trwy anwythiad awtoffagy. Yn ddiddorol, gall awtoffagi gormodol neu actifadu awtoffagi yn annigonol arwain at ddifrod cellog neu hyd yn oed farwolaeth [78]. Mae Butyrate yn fetabolyn o rai bacteria periodontal anaerobig sy'n actifadu marwolaeth celloedd trwy awtoffagi yn y GECs a ffibroblastau gingival. Mae wedi'i grynhoi'n fawr yn y boced periodontol ac mae'n chwarae rhan bwysig wrth gychwyn a dilyniant clefyd periodontol [79, 80]. Fodd bynnag, mae butyrate hefyd yn cael effaith amddiffynnol yn erbyn haint yn y perfedd. Roedd Butyrate a gynhyrchwyd gan ficrobau perfedd yn uwch-reoli mynegiant VDR mewn modd sy'n dibynnu ar ddos ​​mewn celloedd epithelial berfeddol dynol, a gwelwyd gostyngiad yn nifer y bacteria sy'n cynhyrchu butyrate mewn epithelia coluddol llygod heb VDR [81]. Mae'r rhesymau y tu ôl i swyddogaethau gwahanol butyrate ar wahanol safleoedd yn parhau i fod yn aneglur (Ffig. 4A). Gall ymchwilio i'r berthynas rhwng 1,25D3 a bwtyrad yn y ceudod llafar ein helpu i ddeall yn well rôl reoleiddiol 1,25D3 yn natblygiad clefydau periodontol.

Ffig. 4 Rōl bosibl 1,25D3 trwy fodyliad awtophagi yn pathogenesis periodontitis. Mae awtoffagi a achosir gan P. gingivalis yn darparu micro-amgylchedd ffafriol ar gyfer ei atgynhyrchu a'i oroesiad, tra gallai 1,25D3 drosi'r awtoffagi diffygiol hwn yn un swyddogaethol trwy hyrwyddo ymasiad â lysosomau. Mae Butyrate yn actifadu marwolaeth celloedd trwy awtoffagi gormodol mewn GECs a ffibroblastau gingival. Ni wyddys a oes rhyngweithiad rhwng 1,25D3 a bwtyrad mewn meinwe periodontol. Mae gweithrediad B TLR gan facteria (fel Mtb) ar fonocytes yn dadreoleiddio mynegiant genynnau VDR a 1-hydroxylase (CYP27B1), gan arwain at gynhyrchu CAMP a gweithgaredd gwrthficrobaidd dilynol. Disgrifiwyd y llwybr VD gyntaf gan Liu et al. yn [91]. Yn yr un modd, roedd angen awtoffagi cyfryngol 1,25D ar gyfer gweithgarwch gwrthficrobaidd a achosir gan IFN. Canfuwyd bod C 1,25D3 yn dadreoleiddio mynegiant AhR, gan rwystro NF-κB a NLRP3 sy'n arwain at ddinistrio meinwe, yn hyrwyddo diraddiad NLRP3 wedi'i gyfryngu gan awtoffagy, ac yn is-reoleiddio mynegiant IL-1 a gyfryngir gan y NLRP3 inflammasome. Mae autophagy yn amddiffyn celloedd rhag apoptosis o dan amodau llidiol, yn lleihau cronni ROS, ac yn hyrwyddo angiogenesis mewn cleifion â periodontitis; fodd bynnag, nid yw'n hysbys o hyd a all 1,25D3 ysgogi awtophagi mewn cleifion â phenodontitis i gael effaith o'r fath. D Gall cynnydd mewn awtoffagi hybu gwahaniaethu, goroesiad, a swyddogaethau arferol osteoblastau, osteoclastau ac osteocytes. Mae 1,25D3 yn adfer awtoffagy â nam cyfryngol PA i amddiffyn osteoblastau rhag lipotoxicity PA ac yn atal marwolaeth celloedd osteocytes mewn modd sy'n dibynnu ar lwybr mTOR o dan amodau hypocsig. Mae 1,25D3 yn chwarae rhan ddeuol wrth reoleiddio autophagy OCPs, proses sy'n dibynnu ar statws ymyrraeth RANKL; mae'n atal awtophag OCPs yn absenoldeb RANKL ac yn gwella awtophag a achosir gan RANKL os yw'r OCPs i gael effaith pro-osteoclastogenesis

Rheoleiddio imiwnedd

Mae 1,25D3 yn chwarae rhan ganolog wrth reoleiddio imiwnedd trwy awtoffagi, gan ddarparu mecanwaith amddiffyn gwrthficrobaidd yn erbyn pathogenau sy'n goresgyn celloedd imiwnedd. Mae awtophagi a achosir gan 1,25D yn hanfodol ar gyfer dileu Mtb mewngellol mewn monocytau/macroffagau dynol [71], ac ystyrir cathelicidin yn gyfryngwr hanfodol o awtophagi a achosir gan 1,25D [58]. Yn ddiddorol, mae'r llwybr y mae IFN yn ei ddefnyddio i hyrwyddo gweithgaredd gwrthficrobaidd yn dibynnu ar awtophag 1,25D3 a achosir gan signalau mewn macroffagau dynol [82]. Dywedir bod 1,25D3 yn ysgogi awtophagi mewn modd sy'n annibynnol ar gathelicidin ar gyfer atal dyblygu math firws diffyg imiwnedd dynol-1 (HIV-1) mewn macroffagau [83]. Mae 1,25D3 yn darparu strategaeth therapiwtig ar gyfer heintiau firaol, megis firws y ffliw, trwy adfer y fflwcs awtoffagic, a thrwy hynny atal apoptosis [84]. Mewn clefydau periodontol, mae sefydlu awtoffagi yn gwella lladd pathogenau periodontol sy'n goresgyn y macroffagau a'r celloedd dendritig. Mewn macroffagau sy'n deillio o THP, mae goroesiad mewngellol P. gingivalis ac A. actinomycetemcomitans yn cael ei atal gan awtophagi gwell [73, 85]. Ar ôl triniaeth 1,25D3, adroddwyd bod swm y P. gingivalis mewn macroffagau sy'n deillio o U wedi gostwng mewn modd sy'n dibynnu ar ddos. Mae'n bosibl bod ei fecanwaith gweithredu yn gysylltiedig â diraddio P. gingivalis byw o ganlyniad i'r cydleoli P. gingivalis a hyrwyddir gan 1,25D â marcwyr awtoffagosom a lysosomaidd [{{86}]. Ar ben hynny, mae goroesiad P. gingivalis o fewn celloedd dendritig yn cael ei amharu gan autophagy a achosir gan rapamycin [72]. Mae adnabod P. gingivalis gan gelloedd dendritig yn arwain at ddau senario: blocio awtophagi ar gyfer goroesi a hyrwyddo awtophagi ar gyfer diraddio. Gallai defnyddio hyrwyddwyr awtophagi helpu i hyrwyddo lladd pathogenau a datrysiad periodontitis, a thrwy hynny ddarparu mewnwelediad i ddull therapiwtig newydd [87].

Yn ogystal, mae awtophagi wedi dod yn fwy rhyngberthynol â signalau TLR. Mae signalau TLR a ysgogwyd gan ligandau TLR yn bwysig ar gyfer cychwyn a rheoleiddio actifadu autophagy [88]. Yn ogystal, mae signalau 1,25D3/VDR yn rhan o'r llwybr awtoffagic a achosir gan TLR. Mae awtophagi dibynnol 1,25D yn cael ei ysgogi gan signalau TLR. Er enghraifft, cynyddodd ysgogiad TLR2/1/CD14 gan mycobacterial lipoprotein LpqH fynegiant mRNA o Cyp27b1 hydroxylase ac actifadu VDR swyddogaethol mewn modd sy'n dibynnu ar amser, a thrwy hynny ysgogi awtophag mewn monocytes dynol [89]. Ar hyn o bryd mae'r rhyngweithio rhwng yr echel 1,25D3 / VDR-AMP ac awtophagy yn bwnc ymchwil poeth [90]. Yn 2006, Liu et al. enwyd yn gyntaf yr adwaith mewn monocytau a achosir gan actifadu derbynyddion tebyg i Doll (TLRs) gan facteria wrth gynhyrchu CAMP fel y llwybr VD. Gallai actifadu TLR gan facteria ar macroffagau ddadreoleiddio mynegiant genynnau VDR a 1-hydroxylase, a thrwy hynny arwain at gynhyrchu CAMP a gweithgaredd gwrthficrobaidd dilynol [91]. Mae'r llwybr hwn hefyd yn bodoli mewn HGECs, HGFs, a HPDLCs sydd wedi'u heintio gan P. gingivalis [32, 92, 93]. Mae'r canlyniadau hyn yn dangos y llwybr y mae TLRs yn ysgogi gweithgaredd gwrthfacterol dibynnol 1,25D yn erbyn bacteria mewngellol. Gall lefelau annigonol 1,25D3 yn y corff arwain at ostyngiad mewn gweithgaredd gwrthfacterol a achosir gan TLR, a thrwy hynny gynyddu'r risg o periodontitis (Ffig. 4B). Mae autophagy hefyd yn cael ei ystyried yn rheolydd celloedd T, sy'n effeithio ar swyddogaeth celloedd T, gwahaniaethu, a metaboledd [94]. Mewn cleifion â lupus erythematosus systemig gweithredol, mae diffyg VD difrifol yn effeithio ar fynegiant proteinau ATG (mTOR a LC3) ac yn arwain at gynnydd sylweddol mewn cyfrif celloedd T CD4+ a gostyngiad mewn celloedd T CD8+ yn cyfri [54].

Rheoleiddio llid

Gall actifadu awtophagi gyfyngu ar lid gormodol mewn meinwe periodontol trwy atal secretion IL-1, ffurfiad llidus NLRP3, a chroniad rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) [73, 95-97], gan amddiffyn celloedd rhag apoptosis o dan amodau llidiol [63] a hyrwyddo angiogenesis [98-101] (Ffig. 4C).

Mae IL{0}} yn chwyddo llid periodontol ac yn chwarae rhan bwysig wrth ddinistrio meinwe. Mae p-p65 a achosir gan LPS yn actifadu'r inflammasome NLRP3 mewn celloedd imiwnedd trwy rwymo i safleoedd NF-κB yn rhanbarth hyrwyddwr NLRP3 [102]. Mae Te NLRP3 inflammasome, sy'n gyfrifol am secretion IL-1, yn cyfrannu'n sylweddol at atsugniad esgyrn alfeolaidd trwy hyrwyddo gwahaniaethu osteoclast, ac mae knockout NLRP3 yn lleihau colled esgyrn alfeolaidd patholegol mewn periodontitis arbrofol [103, 104]. Fel y crybwyllwyd yn SubSect. Dangoswyd bod 1, 1,25D3 yn atal mynegiant NLRP3 a NLRP3-cyfryngu IL{-1 i wanhau periodontitis arbrofol mewn llygod a lleihau apoptosis ceratinocyte geneuol. Ychydig a wyddys a yw awtoffagi yn cyfryngu 1,25D o effeithiau gwrthlidiol a gwrth-apoptotig mewn clefyd periodontol. Fodd bynnag, mae rhai cysylltiadau hefyd wedi'u canfod mewn clefydau eraill. Mewn macroffagau peritoneol cynradd wedi'u cychwyn gan LPS mewn model llygoden, canfuwyd bod 1,25D3 yn hyrwyddo diraddio NLRP3 wedi'i gyfryngu gan awtoffagy ac yn is-reoleiddio mynegiant IL-1 wedi'i gyfryngu gan y NLRP3 inflammasome [105] (Ffig. 4C). Canfuwyd bod ROS, elfen bwysig yn activation NLRP3, wedi gostwng yn sylweddol ar ôl triniaeth 1,25D3 mewn macrophages peritoneol [105]. Mae triniaeth 1,25D3 yn cynyddu awtoffagi mewn fflapiau croen, a allai gyfrannu at leihau straen ocsideiddiol, a thrwy hynny wella goroesiad fap croen yn sylweddol [106]. Yn ogystal, gwyddys bod 1,25D3 yn ysgogi awtophagi i atal apoptosis mewn rhai afiechydon. Er enghraifft, mae 1,25D3 yn atal apoptosis cellog a achosir gan firws ffliw trwy adfer fflwcs awtoffagic, gan ddarparu strategaeth therapiwtig ar gyfer haint firaol [84] (Ffig. 4C).

Gan fod VDR yn bodoli'n eang mewn celloedd endothelaidd fasgwlaidd a chelloedd cyhyrau llyfn, mae rôl reoleiddiol 1,25D3 mewn angiogenesis a gweithgaredd celloedd fasgwlaidd wedi'i adrodd [107]. Mae astudiaethau wedi dangos bod 1,25D3 yn hyrwyddo fasgwlareiddio mewn fflapiau croen [106]. Fodd bynnag, adroddwyd hefyd bod 1,25D3 yn lleihau neofasgwlareiddio retinol a chornbilen mewn llygod [108]. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod rôl 1,25D3 wrth reoleiddio angiogenesis yn amrywio mewn gwahanol glefydau. Yn ogystal, archwiliwyd gallu pro-angiogenig awtophagy yn y periodontium. Mae autophagy yn hyrwyddo angiogenesis wedi'i gyfryngu gan y coesyn mesenchymal, gan gynnwys PDLSCs [99, 100]. Canfuwyd bod actifadu awtoffagy gan rapamycin mewn PDLSCs yn cynyddu secretion cytocinau sy'n hyrwyddo angiogenesis fel angiogenin a ffactor twf ffibroblast sylfaenol, tra bod ataliad awtoffagi gyda dymchwel Beclin1 wedi arwain at atal gallu pro-angiogenig [101]. Mae'r canlyniadau uchod yn rhoi mewnwelediadau newydd i'r angiogenesis awtoffagy-gyfryngol posibl gan 1,25D3 yn y periodontium (Ffig. 4 C).

budd-daliadau cistanche-cryfhau system imiwnedd

Homeostasis asgwrn

Mae homeostasis asgwrn alfeolaidd yn cael ei reoli'n dynn gan y cydbwysedd rhwng osteoclastogenesis ac osteoblastogenesis. Mewn periodontitis, mae anghydbwysedd o blaid atsugniad esgyrn yn arwain at atsugniad patholegol o asgwrn alfeolaidd [109]. Mae autophagy, chwaraewr newydd, a nodwyd yn ystod y blynyddoedd diwethaf, yn chwarae rhan bwysig mewn homeostasis esgyrn ac mae'n ymwneud â rheoleiddio metaboledd esgyrn alfeolaidd yn achos periodontitis [13, 110]. Yn gyffredinol, mae awtoffagy yn anhepgor ar gyfer gwahaniaethu, goroesiad a swyddogaethau arferol celloedd esgyrn (gan gynnwys osteoclasts, osteoblasts, ac osteocytes); felly, gallai awtoffagy amhariad arwain at batholegau esgyrn [111-114]. Er enghraifft, mae autophagy yn cyfrannu nid yn unig at oroesiad osteoblastau o dan straen ocsideiddiol [113, 114] ac yn darparu ffynonellau ynni ar gyfer gwahaniaethu osteoblast [115] ond hefyd i adamsugniad osteoclast [114]. Mae autophagy hefyd yn ymwneud â gwahaniaethu terfynol osteoblastau yn osteocytes ac mae'n chwarae rhan bwysig mewn goroesiad osteocyte [116]. Yn ystod y broses hon, mae awtoffagy yn addasu maint a chynnwys organynnau ac yn helpu celloedd i addasu i hypocsia a chyflyrau maethol gwael a storio egni, gan rwystro colled esgyrn [111]. Ar ben hynny, dangoswyd bod awtophagi gwell mewn osteoblastau yn lleihau atsugniad esgyrn sy'n gysylltiedig â llid, fel periodontitis apical [117].

Mae'r canfyddiadau uchod yn awgrymu y gallai fod goblygiadau therapiwtig i reoleiddio awtophagy mewn celloedd esgyrn [110]. Mae 1,25D3, rheolydd autophagy allweddol, yn hyrwyddo cynhyrchu osteoblast ac yn amddiffyn osteoblastau rhag apoptosis [118, 119]. Gall awtophagy fod yn fecanwaith sy'n dod i'r amlwg lle mae 1,25D3 yn rheoleiddio gwahaniaethu a swyddogaeth celloedd esgyrn (Ffig. 4D). Mae astudiaethau diweddar wedi ymchwilio i rôl 1,25D3 mewn metaboledd esgyrn trwy reoleiddio awtophagi. Er enghraifft, mae 1,25D3 yn amddiffyn osteoblastau rhag lipotoxicity in vitro a achosir gan palmitate trwy reoleiddio awtoffagi â nam i awtophag swyddogaethol, a thrwy hynny wella goroesiad a swyddogaeth celloedd [119]. Mae 1,25D3 yn chwarae rhan ddeuol yn awtoffagi osteoclastau. Yn absenoldeb RANKL, mae 1,25D3 yn atal yn uniongyrchol awtoffagi rhagflaenwyr osteoclast (OCPs). Fodd bynnag, oherwydd ei effaith gadarnhaol ar signalau RANKL, gallai 1,25D3 gynyddu awtoffagi OCPs a achosir gan RANKL, gan arwain yn y pen draw at effaith pro-osteoclastogenesis net. Gostyngwyd osteoclastogenesis a achosir gan RANKL yn ddramatig trwy ychwanegu atalyddion awtoffagy, gan gefnogi ymhellach effaith pro-osteoclastogenesis 1,25D3 trwy awtoffagy [120]. Canfuwyd hefyd bod 1,25D3 yn atal marwolaeth osteocyte o dan amodau hypocsig mewn modd sy'n dibynnu ar lwybr mTOR. Mae hyn yn codi'r posibilrwydd o ddefnyddio 1,25D3 fel ymyriad therapiwtig ar gyfer amodau lle mae marwolaeth osteocyte yn digwydd o dan hypocsia [121]. Ymhellach, mae'n hysbys bod diabetes mellitus yn ffactor risg mawr ar gyfer clefyd periodontol, a chredir bod yr amodau hyn yn gysylltiedig yn fiolegol â'i gilydd. Mae diabetes mellitus yn gysylltiedig â nifer uchel o achosion o dorri esgyrn a llai o ddwysedd esgyrn. Mae 1,25D3 yn cael effaith osteoprotective trwy leihau awtoffagi a achosir gan glwcos uchel trwy'r llwybr signalau PI3K / Akt / FoxO1, gan ddarparu mewnwelediadau newydd ar strategaethau ar gyfer colli esgyrn a achosir gan ddiabetes [122].

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Casgliadau

Gellir cyflawni rôl amddiffynnol 1,25D3 yn pathogenesis periodontitis, gan gynnwys clirio pathogenau periodontol, cynnal y rhwystr epithelial, rhyddhad rhag llid, a lleihau colled esgyrn alfeolaidd, yn rhannol, trwy reoleiddio awtophag. Mae signalau 1,25D3 yn rheoleiddio awtophagi, ac mae rheoleiddio awtophagi yn bwysig ar gyfer iechyd periodontol. O ystyried bod awtoffagi yn ymwneud ag effaith amddiffynnol 1,25D3 ar haint, llid, a metaboledd esgyrn mewn amrywiol glefydau, gall astudiaethau pellach ar y cysylltiad rhwng 1,25D3 ac awtophagi mewn periodontitis ddatgelu potensial therapiwtig 1,25D3 a strategaethau newydd. ar gyfer atal a thrin periodontol.

Cyfeiriadau

1. Slotiau J. Periodontitis: ffeithiau, fallacies, a'r dyfodol. Cyfnodontol 2000. 2017;75(1):7–23. https://doi.org/10.1111/prd.12221 .

2. Ebersole JL, Dawson D, Emecen-Huja P, Nagarajan R, Howard K, Grady ME, et al. Y rhyfel periodontol: microbau ac imiwnedd. Periodontol 2000. 2017;75(1):52–115. https://doi.org/10.1111/prd.12222 .

3. Holic MF. Y pandemig diffyg fitamin D: dulliau ar gyfer diagnosis, triniaeth ac atal. Parch Endocr Metab Anhwylder. 2017; 18(2): 153–65. https://doi.org/10.1007/s11154-017-9424-1.

4. Holick MF, Binkley NC, Bischof-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Gwerthuso, trin ac atal diffyg fitamin D: canllaw ymarfer clinigol y Gymdeithas Endocrinaidd. J Clin Endo‑ crinol Metab. 2011; 96(7): 1911-30. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385.

5. Isola G, Alibrandi A, Rapisarda E, Matarese G, Williams RC, Leonardi R. Cymdeithas fitamin D mewn cleifion â periodontitis: astudiaeth drawsdoriadol. J Periodontal Res. 2020; 55(5):602–12. https://doi.org/10.1111/jre . 12746. llechwraidd a.

6. Anbarcioglu E, Kirtiloglu T, Öztürk A, Kolbakir F, Acıkgöz G, Colak R. Diffyg fitamin D mewn cleifion â periodontitis ymosodol. Llafar Dis. 2019; 25(1): 242–9. https://doi.org/10.1111/odi.12968 .

7. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, Beic D, JH Gwyn, Dawson-Hughes B, et al. Gweithrediadau ysgerbydol ac allsgerbydol fitamin D: tystiolaeth gyfredol a chwestiynau heb eu datrys. Endocr Parch. 2019; 40(4):1109–51. https:// doi.org/10.1210/er.2018-00126.

8. Jeon SM, Shin EA. Archwilio metaboledd fitamin D a swyddogaeth canser. Exp Mol Med. 2018; 50(4):1–14. https://doi.org/10.1038/ s12276-018-0038-9.

9. Liu K, Meng H, Hou J. Nodweddu swyddogaeth awtocrin/paracrine fitamin D mewn ffibroblastau gingival dynol a chelloedd gewynnau periodontol. PLoS UN. 2012; 7(6):e39878. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0039878 .

10. Menzel LP, Ruddick W, Chowdhury MH, Brice DC, Clance R, Porcelli E, et al. Ysgogi fitamin D yn yr epitheliwm gingival a'i rôl mewn llid gingival a cholli esgyrn alfeolaidd. J Periodontal Res. 2019; 54(4):444–52. https://doi.org/10.1111/jre.12646 .

11. Wang Y, Zhu J, DeLuca HF. Ble mae'r derbynnydd fitamin D? Arch Biochem Biophys. 2012; 523(1): 123-33. https://doi.org/10.1016/j.abb.2012.04.001 .

12. Ebersole JL, Kirakodu S, Novak MJ, Dawson D, Stromberg AJ, Orraca L, et al. Proffiliau mynegiant genynnau llwybr awtophag meinwe gingival mewn periodontitis a heneiddio. J Periodontal Res. 2021; 56(1):34–45. https://doi. org/10.1111/jre.12789.

13. Yang Y, Huang Y, Li W. Autophagy a'i arwyddocâd mewn clefyd periodontol. J Periodontal Res. 2021; 56(1):18–26. https://doi.org/10.1111/jre . 12810.

14. Rubinsztein DC, Codogno P, Levine B. Modiwleiddio awtophagy fel targed therapiwtig posibl ar gyfer clefydau amrywiol. Nat Parch Drug Discov. 2012; 11(9):709–30. https://doi.org/10.1038/nrd3802 .

15. Bhutia SK. Fitamin D mewn signalau awtoffagi ar gyfer iechyd a chlefydau: Cipolwg ar fecanweithiau posibl a safbwyntiau'r dyfodol. J Nutr Biochem. 2022; 99: 108841. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2021.108841 .

16. Pahar B, Madonna S, Das A, Albanesi C, Girolomoni G. Rōl imiwnomodwlaidd y peptid gwrthficrobaidd LL-37 mewn clefydau hunanimiwn a heintiau firaol. Brechlynnau. 2020. https://doi.org/10.3390/vaccines8030517.

17. Wuersching SN, Huth KC, Hickel R, Kollmuss M. Effaith ataliol LL-37 a lactoferricin dynol ar dwf a ffurfiant biofilm o anaerobau sy'n gysylltiedig â chlefydau'r geg. Anaerobe. 2021; 67: 102301. https://doi. org/10.1016/j.anaerobe.2020.102301 .

18. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, Nagai Y, Wang Q, Liao J, et al. Ar flaen y gad: 1,25-dihydroxyvitamin D3 yn anwythydd uniongyrchol mynegiant genynnau peptid gwrthficrobaidd. J Immunol. 2004; 173(5): 2909–12. https://doi. org/10.4049/jimmunol.173.5.2909.

19. McMahon L, Schwartz K, Yilmaz O, Brown E, Ryan LK, Diamond G. Fitamin D-gyfryngol ymsefydlu o imiwnedd cynhenid ​​​​mewn celloedd epithelial gingival. Heintio Imiwn. 2011; 79(6): 2250–6. https://doi.org/10.1128/IAI . 00099-11.

20. Putneva AS, Karavaeva TM, Maximenya MV, Fefelova EV, Borodulina II, Tereshkov PP, et al. Deinameg nodweddion imiwnedd a biocemegol hylif y geg mewn pobl â phydredd sy'n derbyn fitamin D. Stomatologiia. 2020; 99(6): 13–8. https://doi.org/10.17116/stomat20209906113 .

21. Gyll J, Ridell K, Öhlund I, Karlsland Åkeson P, Johansson I, Lif HP. Statws fitamin D a phydredd dannedd mewn plant iach o Sweden. Nutr J. 2018;17(1):11. https://doi.org/10.1186/s12937-018-0318-1.

22. Bouzid D, Merzouki S, Bachiri M, Ailane SE, Zerroug MM. Mae fitamin D(3) yn gyffur newydd yn erbyn Candida albicans. J Mycol Med. 2017; 27(1):79–82. https://doi.org/10.1016/j.mycmed.2016.10.003 .

23. Andrade JC, Morais-Braga MF, Guedes GM, Tintino SR, Freitas MA, Menezes IR, et al. Gwella gweithgaredd gwrthfiotig aminoglycosidau gan alffa-tocopherol a deilliadau colesterol eraill. Fferyllydd Biomed. 2014; 68(8): 1065–9. https://doi.org/10.1016/j.biopha. 2014.10.011.

24. Grenier D, Morin AS, Fournier-Larente J, Chen H. Mae fitamin D yn atal twf a ffyrnigrwydd mynegiant genynnau ffactor gan Porphyromonas gingivalis ac yn blocio actifadu'r ffactor trawsgrifio ffactor niwclear kappa B mewn monocytes. J Periodontal Res. 2016; 51(3):359–65. https:// doi.org/10.1111/jre.12315 .

25. Groeger SE, Meyle J. Rhwystr epithelial a haint bacteriol geneuol. Peri‑ odontol. 2015; 69(1):46–67. https://doi.org/10.1111/prd.12094 .

26. O C, Kim HJ, Kim HM. Mae fitamin D yn cynnal cyffyrdd rhynggellog E-cadherin trwy ddadreoleiddio cynhyrchu MMP-9 mewn keratinocytes gingival dynol sy'n cael eu trin gan TNF- . J Mewnblaniad Periodontal Sci. 2019; 49(5):270–86. https://doi.org/10.5051/jpis.2019.49.5.270 .

27. Zhang YG, Wu S, Haul J. Fitamin D, derbynnydd Fitamin D, a rhwystrau meinwe. Rhwystrau Meinwe. 2013. https://doi.org/10.4161/tisb.23118 .

28. Domazetovic V, Iantomasi T, Bonanomi AG, Stio M. Mae fitamin D yn rheoleiddio mynegiant claudin-2 a claudin-4 mewn colitis briwiol gweithredol gan p-Stat-6 a Smad{{5} } signalau. Int J Colorectal Dis. 2020; 35(7): 1231–42. https://doi.org/10.1007/s00384-020-03576-0.

29. Zhao B, Li R, Yang F, Yu F, Xu N, Zhang F, et al. Mae gostyngiad derbynnydd fitamin D a achosir gan LPS mewn keratinocytes llafar yn gysylltiedig â planws cen llafar. Cynrychiolydd Gwyddonol 2018; 8(1):763. https://doi.org/10.1038/ s41598-018-19234-z.

30. Ge X, Wang L, Li M, Xu N, Yu F, Yang F, et al. Mae signalau fitamin D/VDR yn atal IFN ac IL-1 a achosir gan LPS mewn epithelia llafar trwy reoleiddio llwybr signalau ffactor anwythol hypocsia-1. Arwydd Cymun Cell. 2019; 17(1):18. https://doi.org/10.1186/s12964-019-0331-9.

31. Corcoran SE, O'Neill LA. HIF1 ac ail-raglennu metabolaidd mewn difrïo. J Clin Buddsoddi. 2016; 126(10):3699–707. https://doi.org/10.1172/ JCI84431 .

32. Zhang C, Liu K, Hou J. Ymestyn y llwybr fitamin D i fitamin D3 a CYP27A1 mewn celloedd ligament periodontol. J Periodontol. 2021; 92(7):44–53. https://doi.org/10.1002/JPER.20-0225.

33. Nastri L, Guida L, Annunziata M, Ruggiero N, Rizzo A. Effaith modiwl fitamin D ar fynegiant cytocinau gan ffibroblastau gingival dynol a chelloedd gewynnau periodontol. Stomatol Minerva. 2018; 67(3): 102–10. https://doi.org/10.23736/S0026-4970.18.04118-3.

34. Bashutski JD, Eber RM, Kinney JS, Benavides E, Maitra S, Braun TM, et al. Effaith statws fitamin D ar ganlyniadau llawdriniaethau periodontol. J Dent Res. 2011; 90(8): 1007–12. https://doi.org/10.1177/0022034511 407771.

35. Meghil MM, Hutchens L, Raed A, Multani NA, Rajendran M, Zhu H, et al. Dylanwad ychwanegiad fitamin D ar farcwyr llidiol lleol a systemig mewn cleifion periodontitis: astudiaeth beilot. Llafar Dis. 2019; 25(5): 1403–13. https://doi.org/10.1111/odi.13097 .

36. Li H, Zhong X, Li W, Wang Q. Effeithiau 1,25-dihydroxyvitamin D3 ar periodontitis arbrofol a llwybr llidus AhR/NF-κB/NLRP3 mewn model llygoden. J Appl Llafar Sci. 2019;27:e20180713. https:// doi.org/10.1590/1678-7757-2018-0713.

37. Gao W, Tang H, Wang D, Zhou X, Song Y, Wang Z. Effaith ychwanegiad fitamin D tymor byr ar ôl triniaeth periodontol anlawfeddygol: treial clinigol ar hap, wedi'i guddio'n ddwbl, a reolir gan blasebo. J Periodontal Res. 2020; 55(3):354–62. https://doi.org/10.1111/jre.12719 .

38. Xu QA, Li ZF, Zhang P, Cao LH, Fan MW. Effeithiau 1,25-dihydroxyvitamin D(3) ar secretiad cytocin macrophage wedi'i ysgogi gan Porphyromonas gingivalis. Jpn J Heintio Dis. 2016; 69(6): 482–7. https://doi.org/10.7883/ yoken.JJID.2015.396 .

39. Li ZF, Cao LH, Wang Y, Zhang Z, Fan MW, Xu QA. Effaith ataliol 1,25-dihydroxy fitamin D(3) ar lid a achosir gan Porphyromonas gingivalis ac atsugniad esgyrn in vivo. Arch Llafar Biol. 2016;72:146– 56. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2016.08.029.

40. Tang Y, Liu J, Yan Y, Fang H, Guo C, Xie R, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 yn hyrwyddo apoptosis neutrophil mewn periodontitis gyda chleifion diabetes math 2 trwy'r llwybr p38/MAPK. Meddygaeth. 2018; 97(52): e13903. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013903 .

41. Esgob E, Ismailova A, Dimeloe SK, Hewison M, Gwyn JH. Fitamin D a rheoleiddio imiwnedd: gwrthfacterol, gwrthfeirysol, gwrthlidiol. JBMR Byd Gwaith. 2020. https://doi.org/10.1002/jbm4.10405 .

42. Bi CS, Li X, Qu HL, Sul LJ, An Y, Hong YL, et al. Mae Calcitriol yn atal osteoclastogenesis mewn amgylchedd llidiol trwy newid cyfran a swyddogaeth is-setiau celloedd cynorthwyydd T (Th2 / Th17). Cell Prolif. 2020; 53(6): e12827. https://doi.org/10.1111/cpr.12827.

43. Bi CS, Wang J, Qu HL, Li X, Tian BM, Ge S, et al. Mae Calcitriol yn atal difrod esgyrn alfeolaidd a achosir gan lipopolysaccharid mewn llygod mawr trwy reoleiddio polareiddio is-set cell cynorthwy-ydd T. J Periodontal Res. 2019; 54(6):612–23. https://doi.org/10.1111/jre.12661 .

44. Alshouibi EN, Kaye EK, Cabral HJ, Leone CW, Garcia RI. Fitamin D ac iechyd periodontol mewn dynion hŷn. J Dent Res. 2013; 92(8):689–93. https:// doi.org/10.1177/0022034513495239 .

45. Li H, Xie H, Fu M, Li W, Guo B, Ding Y, et al. 25-Mae hydroxyvitamin D3 yn lleddfu periodontitis trwy fodiwleiddio mynegiant ffactorau sy'n gysylltiedig â llid mewn llygod diabetig. Steroidau. 2013; 78(2): 115-20. https:// doi.org/10.1016/j.steroids.2012.10.015 .

46. ​​Wang Q, Li H, Xie H, Fu M, Guo B, Ding Y, et al. 25-Mae hydroxyvitamin D3 yn gwanhau periodontitis arbrofol trwy is-reoleiddio signalau TLR4 a JAK1/STAT3 mewn llygod diabetig. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013; 135:43-50. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.01.008 .

47. Gutiérrez-Vázquez C, Quintana FJ. Rheoleiddio'r ymateb imiwn gan y derbynnydd hydrocarbon aryl. Imiwnedd. 2018; 48(1):19–33. https:// doi.org/10.1016/j.immuni.2017.12.012 .

48. Huai W, Zhao R, Cân H, Zhao J, Zhang L, Gao C, et al. Mae derbynnydd hydrocarbon Aryl yn rheoleiddio gweithgaredd inflamasome NLRP3 yn negyddol trwy atal trawsgrifiad NLRP3. Cymmun Nat. 2014; 5: 4738. https://doi.org/10. 1038/ncomms5738.

49. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Rausch-Fan X, Moritz A, et al. Effaith fitamin D(3) ar y gwahaniaethu osteogenig o gelloedd stromal ligament periodontal dynol o dan amodau llidiol. J Periodontal Res. 2021; 56(3):579–88. https://doi.org/10.1111/jre.12858 .

50. Ji Y, Zhang P, Xing Y, Jia L, Zhang Y, Jia T, et al. Effaith 1 , 25-dihydroxy- fitamin D3 ar wahaniaethu osteogenig bôn-gelloedd gewynnau periodontol dynol a'r mecanwaith rheoleiddio sylfaenol. Int J Mol Med. 2019; 43(1): 167–76. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3947 .

51. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Moritz A, Rausch-Fan X, et al. Mae gweithgaredd traws-arysgrifol derbynyddion fitamin D mewn celloedd ligament periodontol dynol yn cael ei leihau o dan amodau llidiol. J Periodontol. 2021; 92(1): 137–48. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0541.

52. Mizushima N. Hanes byr o awtophageg o fioleg celloedd i ffisioleg ac afiechyd. Nat Cell Biol. 2018; 20(5):521–7. https://doi.org/10. 1038/s41556-018-0092-5.

53. Shibutani ST, Saitoh T, Nowag H, Münz C, Yoshimori T. Autophagy a phroteinau sy'n gysylltiedig ag awtophagi yn y system imiwnedd. Nat Immunol. 2015; 16(10): 1014–24. https://doi.org/10.1038/ni.3273 .

54. Zhao M, Duan XH, Wu ZZ, Gao CC, Wang N, Zheng ZH. Mae diffyg fitamin D difrifol yn effeithio ar fynegiant genynnau sy'n gysylltiedig ag awtophagi mewn PBMCs ac is-setiau celloedd T mewn lupus erythematosus systemig gweithredol. Am J Clin Exp Immunol. 2017; 6(4):43–51.

55. Lan T, Shen Z, Hu Z, Yan B. Fitamin D/VDR yn pathogenesis dirywiad disg rhyngfertebraidd: A yw awtophageg yn chwarae rhan? Fferyllydd Biomed. 2022; 148: 112739. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022 . 112739. llarieidd-dra eg.

56. Wang J. Beclin 1 pontydd autophagy, apoptosis, a gwahaniaethu. Autophagy. 2008; 4(7):947–8. https://doi.org/10.4161/auto.6787.

57. Mei Y, Glover K, Su M, Sinha SC. Hyblygrwydd cydffurfiol BECN1: hanfodol i'w rôl allweddol mewn awtophagi a thu hwnt. Gwydd Protein. 2016; 25(10): 1767–85. https://doi.org/10.1002/pro.2984

58. Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, et al. Mae fitamin D3 yn achosi awtoffagi mewn monocytau dynol / macroffagau trwy gathelicidin. Microb Host Cell. 2009; 6(3):231–43. https://doi.org/10.1016/j. chom.2009.08.004.

59. Kumar S, Nanduri R, Bhagyaraj E, Kalra R, Ahuja N, Chacko AP, et al. Vita-min D3-VDR-PTPN6 awtoffagi-gyfryngol echel yn cyfrannu at atal ffurfio celloedd ewyn macrophage. Autophagy. 2021; 17(9):2273– 89. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1822088.

60. Haul J. Mae derbynnydd VDR/fitamin D yn rheoleiddio gweithgaredd awtoffagic trwy ATG16L1. Autophagy. 2016; 12(6): 1057–8. https://doi.org/10.1080/15548 627.2015.1072670 .

61. Tavera-Mendoza LE, Westerling T, Libby E, Marusyk A, Cato L, Cassani R, et al. Mae derbynnydd fitamin D yn rheoleiddio awtoffagi yn y chwarren famari arferol a chelloedd canser y fron luminal. Proc Natl Acad Sci UDA. 2017; 114(11):E2186–94. https://doi.org/10.1073/pnas.1615015114 .

62. Wu S, Haul J, Fitamin D. derbynnydd fitamin D, a macroautophagy mewn llid a haint. Discov Med. 2011; 11(59):325–35.

63. Mae Y, Liu W, Xue P, Zhang Y, Wang Q, Jin Y. Mae angen mwy o awtophagi i amddiffyn bôn-gelloedd ligament periodontol rhag apoptosis yn y micro-amgylchedd llidiol. J Clin Periodontol. 2016; 43(7):618–25. https://doi.org/10.1111/jcpe.12549 .

64. Bullon P, Cordero MD, Quiles JL, Ramirez-Tortosa Mdel C, Gonzalez Alonso A, Alfonsi S, et al. Autophagy mewn cleifion periodontitis a ffibroblastau gingival: datrys y cysylltiad rhwng clefydau cronig a llid. Med BMC. 2012; 10:122. https://doi.org/10.1186/ 1741-7015-10-122 .

65. Hu X, Niu L, Ma C, Huang Y, Yang X, Shi Y, et al. Mae calcitriol yn lleihau Porphyromonas gingivalis byw wedi'i fewnoli i gelloedd epithelial a monocytes trwy hyrwyddo awtoffagy. J Periodontol. 2020; 91(7):956–66. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0510.

66. Huang FC, Huang SC. Mae fitamin D3 gweithredol yn gwanhau difrifoldeb colitis Salmonela mewn llygod trwy drefnu imiwnedd cynhenid. Immun Infamm Dis. 2021; 9(2): 481–91. https://doi.org/10.1002/iid3.408 .

67. Das LM, Binko AC, Traylor ZP, Peng H, Lu KQ. Mae fitamin D yn gwella llosg haul trwy gynyddu autophagy mewn macroffagau M2. Autophagy. 2019; 15(5):813–26. https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1569298 .

68. Zhou Y, Xue Y, Bao A, Han L, Bao W, Xia C, et al. Effaith diffyg Fitamin D ac ychwanegiad mewn cyfnod llaetha a bywyd cynnar ar lid llwybr anadlu alergaidd a mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig ag awtoffagi mewn model llygoden hirgrwn. J Infamm Res. 2021; 14:4125-41. https:// doi.org/10.2147/JIR.S321642 .