Teulu Adams mewn Ffisioleg A Phatholeg yr Arennau Rhan 2

5. ADAMs mewn clefydau arennau

Mae signalau ADAMs yn hanfodol ar gyfer modiwleiddio prosesau cellog yn ystodarendatblygu, tra bod dadreoleiddio ac actifadu ADAMs yn rhan o hynnyclefyd yr arennaus. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn canolbwyntio ar rolau amlwg ADAM10 ac ADAM17 gyda mynegiant hollbresennol mewn clefydau arennau. Yn nodedig, mae signalau ADAM17/EGFR nid yn unig yn ymwneud â chychwyn AKI a'i ddatblygiad i CKD ond mae hefyd yn bwysig mewn meysydd eraill.afiechydon yr arennaufel y dangosir yn Ffig. 4.

Cistanche'smae eiddo gwrthocsidiol a gwrth-heneiddio yn helpu i amddiffyn yr arennau rhag ocsideiddio a difrod a achosir gan radicalau rhydd. hwnyn gwella iechyd yr arennauac yn lleihau'r risg o ddatblygu cymhlethdodau. Mae Cistanche hefyd yn helpurhoi hwb i'r system imiwnedd, sy'n hanfodol wrth frwydro yn erbyn heintiau'r arennau ahybu iechyd yr arennau.

Cliciwch Ar Herba Cistanches Ar gyfer Clefyd yr Arennau

Gofynnwch am fwy:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Trwy gyfuno meddygaeth lysieuol Tsieineaidd traddodiadol a meddygaeth orllewinol fodern, mae'r rhai sy'n dioddef oafiechydon yr arennaud yn gallu cael dull mwy cynhwysfawr o drin y cyflwr a gwella ansawdd eu bywyd.CistancheDylid ei ddefnyddio fel rhan o gynllun triniaeth ond ni ddylid ei ddefnyddio yn lle triniaethau meddygol confensiynol.

5.1. Anaf acíwt i'r arennau

Nodweddir AKI gan gynnydd cyflym mewn creatinin serwm, yn amlygu gydag oliguria neu anuria, ac yn cyflwyno newidiadau swyddogaethol a strwythurol arennol. Mae nifer o astudiaethau wedi cadarnhau bod actifadu ADAM17 yn cyfrannu at ddatblygiad AKI, gan awgrymu bod taflu cyfryngol ADAM yn amharu ar homeostasis cellog ac yn hyrwyddo anaf i feinwe [33, 48, 49]. Yn dilyniant oAKI,Mae gorfynegiant ADAM17 yn gyrru anaf celloedd epithelial tiwbaidd, yn bennaf trwy actifadu signalau EGFR i achosi llid ac ymlediad. Mae actifadu signalau ADAM17 / EGFR yn barhaus ar ôl AKI yn uwchreoleiddio synthesis a rhyddhau ffactorau pro-llidiol a pro-ffibrotic sy'n arwain at ymdreiddiad macrophage yn ogystal â ffibrosis arennol [35, 50]. Ar ben hynny, mae ADAM17 yn cymell signalau traws-IL-6 trwy daflu'r derbynnydd IL-6 sy'n rhwym i bilen [51], y dangoswyd ei fod yn gyrru glomerwloneffritis crescentig [52, 53] a neffritis lupws [54]. Ar y llaw arall, mae ADAM17 yn achosi colli KIM-1. Mae gollwng KIM cyfansoddol ac ysgogedig gan ADAM17 yn lleihau gallu apoptotig TECs ac yn cyfyngu ar adferiad yaren[55]. Yn ogystal, gall ADAM10 fod yn bwysig mewn anaf tiwbyn arennol. Mae ADAM10 wedi'i actifadu yn mynegi'n bennaf mewn TECs mewn modelau arbrofol o AKI. Mae ADAM10 yn ymwneud â rhyddhau ac ailddosbarthu Meprin A, sy'n gyfrifol am lid ac ailfodelu ECM yn AKI [56]. Mae ADAM10 hefyd yn cymryd rhan mewn rhyddhau ectodomain KIM, ac mae gollwng KIM a achosir gan ADAM-1 yn hanfodol ar gyfer modiwleiddio clirio ffagocytig o gelloedd apoptotig ar ôl AKI [57]. Gyda'i gilydd, mae ADAM17 ac ADAM10 yn cael eu gorfynegi a'u gweithredu mewn celloedd tiwbaidd arennol ac yn chwarae rhan niweidiol yn AKI.

5.2. Clefyd cronig yn yr arennau

Mae ADAMs nid yn unig yn cymryd rhan yn y broses o gychwyn AKI ond maent hefyd yn hanfodol ar gyfer dilyniant CKD. Mae mynegiant uwch ADAM17 wedi'i arsylwi yn yarennau CKDcleifion, gan gyd-leoli â TGFa mewn rhanbarthau ffibrotig, gan dynnu sylw at bwysigrwydd rolau pro-llidiol a phroffidiol ADAM17 yn natblygiadCKD[13]. Ar ben hynny, mae cylchredeg gweithgaredd ADAM17 yn cynyddu'n sylweddol gyda dilyniant CKD, ac fe'i nodwyd fel ffactor risg annibynnol ar gyfer canlyniadau arennol [58]. Yn y model anifail rhwystr ureteral unochrog (UUO), mae actifadu ADAM17 yn berthnasol i ymateb ffibrotig yr arennau i anafiadau tiwbaidd amrywiol [33, 34]. Yn ogystal, mae upregulation ADAM10 wedi'i arsylwi mewn cleifion CKD a llygod UUO, sy'n gwaethygu niwed i'r arennau gan arwain at fwy o ffactorau ffibrotig ac EMT epithelia tiwbaidd [59]. Ar ben hynny, mae Li et al wedi dangos bod mynegiant ADAM10 wedi cynyddu yn ystod dilyniant neffropathi IgA a bod actifadu parhaus ADAM10, yn ei dro, yn hyrwyddo ffibrosis interstitial arennau a chamweithrediad arennol [60]. Yn bwysig, canfu ein hymchwil diweddar fod ADAM19 yn cael ei ddadreoleiddio yn y model aren acíwt-cronig, ynghyd â mynegiant cynyddol o ADAM19 yn aren cleifion neffroleg IgA â dosbarthiadau difrifol [61]. Dadreoleiddio genynnau ffibrotig a ysgogwyd yn uniongyrchol ADAM19, CCL2, ac ymdreiddiad macrophage, tra gallai disbyddu macrophages leddfu effeithiau ffibrotig ADAM19 [61]. Ar ben hynny, arweiniodd uwch-reoleiddio ADAM19 at grynhoad o barth mewngellol Notch1, tra gallai antagonist llwybr Notch1 leihau lefel CCL2 a ymdreiddiad macrophage [61]. Mae'r canfyddiadau hyn yn rhoi mewnwelediad newydd i fynegiant ADAM19 yn ystodafiechydon yr arennauac yn cynnig mecanweithiau posibl o ffibrosis arennol sylfaenol ADAM19.

Mae hyperparathyroidiaeth eilaidd (SHPT) yn gymhlethdod cyffredin mewnCKDcleifion, a nodweddir gan annormaleddau mwynau ac ysgerbydol, a thueddiad i anystwythder fasgwlaidd a chalchiad. Mae hyperplasia parathyroid wedi'i briodoli'n rhannol i actifadu EGFR, a dylai atal actifadu EGFR wanhau dilyniant SHPT yn effeithiol. Yn nodedig, mewn cleifion â SHPT, mae lefelau ADAM17 yn uchel yn y meinweoedd parathyroid, gan waethygu hyperplasia nodular a yrrir gan EGFR. Mae Arcidiacono et al wedi canfod bod atal mynegiant ADAM17 wedi gwanhau ehangu chwarren parathyroid a gostwng lefelau hormonau parathyroid mewn llygod mawr SHPT [62]. Yn bwysig, mae ataliad 1,{5}}dihydroxy fitamin D o ADAM17 nid yn unig yn lleddfu dilyniant SHPT ond hefyd yn gwanhau llid systemig a yrrir gan ADAM17/TGFa [63].

Mae CKD yn ffactor risg sydd wedi'i hen sefydlu ar gyfer digwyddiadau cardiofasgwlaidd (CV). Mae cyfradd y digwyddiadau CV yn uchel gydaclefyd yr arennaumae dilyniant, a'r sbectrwm eang o ddigwyddiadau CV yn y boblogaeth hon yn hanfodol ar gyfer rhagolygon CKD. Mae ADAMs yn ymwneud â datblygu a dilyniant clefyd CV, er enghraifft, mae ADAM17 yn gysylltiedig â risg uwch o farwolaeth CV mewn cleifion â chlefydau rhydwelïau coronaidd [64]. Mae'n haeddu mwy o sylw i rôl ADAMs yn natblygiad gweithrediadau arennol a digwyddiadau CV mewn cleifion CKD. Mae cylchredeg gweithgaredd ADAM o 2570 o gleifion CKD wedi'i asesu yn astudiaeth NEFRONA, sy'n dangos bod gweithgaredd ADAM yn gysylltiedig yn annibynnol â digwyddiadau CV mewn cleifion CKD [58]. Ar ben hynny, mae lefel uchel ADAM17 yn cydberthyn â lefel uchel o ffactor twf ffibroblast 23, sy'n ddangosydd pwysig o straen ocsideiddiol a risg CV mewn cleifion CKD [65]. Felly, mae'r cysylltiad pathogenig posibl rhwng y cyflyrau hyn yn cael ei gynrychioli gan gynhyrchiad gwell o TGFb a ryddhawyd gan ADAM, sy'n gweithredu fel cyfryngwr yn yr arennau traws-siarad a chlefyd CV. Mae tebygrwydd hefyd wedi'i ganfod ymhlith y teulu matrics metalloproteinases fel y trafodwyd mewn adolygiadau diweddar [66, 67]. Mae'r holl ddarnau pwysig hyn o dystiolaeth wedi cadarnhau bod metalloproteinasau yn cyfrannu at atgyfnerthu'r risg-oriented o CKD i glefydau CV.

5.3. Clefyd yr arennau diabetig

Clefyd yr arennau diabetig (DKD)yn cael ei nodweddu gan albwminwria parhaus a dirywiad cynyddol mewnswyddogaeth yr arennau, ynghyd â chroniad ECM a ffibrosis. Mae tystiolaeth gynyddol wedi dangos bod ADAM10, ADAM17, ac ADAM19 yn cael eu cymell yn benodol mewn glomeruli a thiwbylau mewn cleifion DKD [68, 69]. Canfu Alan et al fod gorfynegiant serwm ADAM10 yn hynod gysylltiedig â chynhyrchion terfynol glyciad uwch, sydd wedi'u cydnabod fel cyfranwyr pwysig at gymhlethdodau diabetig [70]. Ar ben hynny, gwelir uwch-reoleiddio ADAM17 wrinol mewn cleifion diabetig ag albwminwria ac mae ensym trosi angiotensin wrinol uchel 2 (ACE2) yn cyd-fynd ag ef, a all ddangos rôl bosibl ADAM17-ACE2 cyfryngol mewn pathogenesis DKD [71].

Yn unol â'r rhain, mae hyperglycemia mewn llygod diabetig math 1 yn dadreoleiddio mynegiant ADAM17 arennol ac yn ysgogi actifadu ADAM17, sy'n gwella straen ocsideiddiol a chroniad matrics allgellog. Yn nodedig, mae llygod sy'n cael eu trin â TMI-005, atalydd ADAM17, yn cael eu hamddiffyn rhag difrod arennol trwy leihau gweithgaredd colagen math Ⅳ, Nox4, a NADPH oxidase [32]. Yn bwysicach fyth, mae llygod sy'n tynnu allan ADAM17 wedi'u defnyddio i amddiffyn anaf pro-llidiol arennol a phro-ffibrotic a achosir gan ddiabetes math 1, sy'n dangos bod dileu ADAM17 endothelaidd penodol yn atal ffibrosis arennol a llid, ac mae dileu tiwbaidd procsimol penodol ADAM17 yn amddiffyn rhag digwyddiadau pro-ffibrotic, colli podocyte, ac yn gwanhau'r RAS arennol [72]. Mewn llygod db/db, mae ADAM17 yn cael ei uwchreoleiddio a'i gyd-leoli ag ACE2 mewn tiwbiau arennol. Nododd un astudiaeth fod ADAM17 wedi'i actifadunam ar swyddogaeth yr arennautrwy gymell gweithgaredd ACE2, a thriniaeth gyda rosiglitazone, fe wnaeth wella'r hyperglycemia ac adfer yr ADAM17, gan wanhau a achosir gan AGEanaf i'r arennaumewn llygod db/db [73]. Nododd astudiaeth arall, mewn llygod db/db, bod hyfforddiant ymarfer corff yn unig neu wedi'i gyfuno â metformin wedi'i ddiogelu rhag albwminwria trwy atal colli ACE2 arennol wedi'i gyfryngu gan ADAM [74]. Mae ADAM17 yn cynyddu'n sylweddol mewn arennau llygod mawr diabetig a achosir gan streptozotocin (STZ), tra gallai ataliad ADAM17 leddfu llid arennol [75]. Ar ben hynny, mae trawsweithrediad EGFR sy'n ddibynnol ar Src mewn neffropathi diabetig a achosir gan STZ yn arwain at ddisbyddiad podocyte a chroniad ECM, tra bod ataliad ADAM17 yn diddymu ffosfforyleiddiad EGFR, gan danlinellu'r rhyngweithio rhwng signalau ADAM17 ac EGFR yn DKD [40]. Mae diffyg TIMP3, atalydd ADAM17 mewndarddol, trwch pilen gwaethygol ac ehangiad mesangial mewn llygod diabetig, gan gyfrannu at straen ocsideiddiol ac awtophagi trwy ryngweithiad FoxO1 / STAT1 [76]. Ar ben hynny, mae dileu podocyte o ADAM17 yn gwanhau croniad ECM a achosir gan STZ, difrod glomerwlaidd, ac albwmin wrinol, sy'n dangos y gallai targedu signalau ADAM17 fod yn therapiwtig ar gyfer DKD.

5.4. Clefyd yr arennau polycystig

Clefyd yr arennau polycystig (PKD)yn cael ei nodweddu gan systiau arennol sy'n tyfu'n raddol, gan arwain at glefyd arennol ffibrocystig cynyddol a chamweithrediad arennol. Wrth i PKD fynd rhagddo, mae newidiadau mewn amlhau celloedd, apoptosis, ac adlyniad, yn ogystal â mwy o ECM a metaboledd cellog yn chwarae rhan hanfodol wrth waethygu anaf i'r arennau. Gall signalau ADAM17/EGFR hefyd fod yn bwysig yn natblygiad PKD. Mae mynegiant ac actifadu gormodol o ADAM17 wedi'u nodi mewn celloedd PKD, tra bod gollwng EFGR a reoleiddir gan ADAM yn ysgogi actifadu llwybr EGFR/MAPK/ERK ac mae'n debyg yn hybu ymlediad TEC. Ar ben hynny, mae newidiadau mewn metaboledd cellog a defnydd o glwcos yn cyd-fynd â ffurfio ac ehangu codennau arennol, ac mae ataliad ADAM17 yn cymryd rhan wrth rwystro'r effeithiau hyn [78]. Yn ogystal, mae treiglad PKD1 yn newid polaredd celloedd ac adlyniad trwy ddwysáu E-cadherin shedding, sy'n cael ei fodiwleiddio gan gynnydd ADAM10. Mae ataliad penodol o ADAM10 yn strategaeth i leddfu cystogenesis [79]. Ar hyn o bryd, mae rhai datblygiadau pwysig wrth drin PKD wedi canolbwyntio ar atal dilyniantarencodennau a gwanhau dirywiadswyddogaeth yr arennau, ond ni chyhoeddwyd unrhyw astudiaethau mwy newydd ynghylch podocytau. Er bod ADAMs yn cynrychioli targedau therapiwtig addawol i wanhau dilyniant cyst yr arennau, mae'n debyg y bydd rheoli PKD yn y dyfodol yn cynnwys therapi amlgyffuriau i dargedu llwybrau moleciwlaidd penodol sy'n dylanwadu ar secretion hylif syst, amlhau celloedd, llid, a ffibrosis.

5.5. Camweithrediad trawsblannu arennau

Mae ADAMs sydd wedi'u dadreoleiddio hefyd wedi'u cydnabod mewn neffropathi alografft, sy'n gyfranwyr pwysig at lid, ymateb imiwn, a ffibrosis. Sylwodd astudiaeth fod mynegiant enfawr ADAM10 ynghyd ag ymdreiddio i gelloedd T i mewnarentrawsblannu cleifion â gwrthodiad interstitial acíwt, gan awgrymu y gallai ADAM10 reoleiddio ymateb imiwn a llid yn ystod gwrthodiad alograft acíwt [12]. Mae signalau ADAM17 sy'n ymwneud ag ysgogi llid yn ystod neffropathi alografft hefyd wedi'i asesu. Mae ADAM17 yn cael ei fynegi a'i actifadu mewn TECs o arennau wedi'u trawsblannu, ac mae actifadu ADAM17 yn hyrwyddo gollwng derbynyddion ffactor necrosis tiwmor [80]. Dangosodd astudiaethau eraill ymhellach fod mynegiant ADAM17 wedi'i uwchreoleiddio mewn gwrthodiad alografft arennol cronig, a allai fod yn gyfrifol am fodiwleiddio llid a ffibrosis [14, 81]. Yn ogystal, canfuwyd mynegiant gwell ADAM19 mewn briwiau sclerotic glomerwlaidd, tiwbyn arennol, a CD4 llidiol ynghyd â chelloedd mewn neffropathi alografft cronig, yn ogystal ag mewn cleifion â gwrthodiad acíwt o alografftiau arennau [82].

6. Rhagolwg therapiwtig

Mae teulu ADAM yn dod i'r amlwg fel targed therapiwtig newydd mewn cleifion â chlefydau'r arennau a chymhlethdodau cysylltiedig. Yn bwysig, bydd rolau ADAMs mewn clefyd yr arennau dynol yn cael eu dilysu ar ôl therapïau penodol sy'n targedu ei lwybrau. Hyd yn hyn, mae atalyddion moleciwl bach sy'n modiwleiddio metalloproteinasau yn canolbwyntio'n bennaf ar ddadreoleiddio gweithgaredd proteolytig ADAMs a metalloproteinases matrics. Mae'r genhedlaeth gyntaf o atalyddion moleciwl bach yn targedu ïon sinc metalloproteinases, sy'n dangos detholedd gwael a sawl sgîl-effeithiau [83]. Felly, mae moleciwlau bach wedi'u targedu'n benodol yn cael eu datblygu a threialon clinigol, megis GI254023X gyda detholusrwydd uchel ar gyfer ADAM10 [84]. Ar y llaw arall, mae therapiwteg protein, yn seiliedig ar ryngweithio antigen-gwrthgorff a TIMP-ADAMs, yn cynnig y potensial uwch ar gyfer detholusrwydd a sefydlogrwydd. Er bod TIMPs yn rheoli gweithgaredd ADAMs mewn gofod ac amser yn fanwl gywir, mae rhyngweithiadau ADAM-annibynnol o TIMPs yn eu gwneud yn sgaffaldiau protein dadleuol ar gyfer trin clefydau. Felly, mae deall swyddogaeth ADAMs-annibynnol TIMPs yn hanfodol i ddatblygu'r genhedlaeth nesaf o sgaffaldiau TIMP fel therapiwteg effeithlon. Ar ben hynny, mae gwrthgyrff naturiol, sy'n targedu wyneb y parth catalytig, yn dod i'r amlwg gydag imiwnogenigrwydd a gwenwyndra isel. Yn ogystal, gallai dealltwriaeth bellach o swbstradau penodol ADAMs mewn clefydau'r arennau helpu i ddatblygu triniaethau wedi'u targedu'n uchel. Gan fod nodweddion moleciwlaidd ADAMs a rheoleiddwyr yn amrywio mewn gwahanol feinweoedd, mae angen deall homeostasis Adams trwy'r corff cyfan i harneisio ei botensial llawn ar gyfer modiwleiddio therapiwtig.

7. Cwestiynau rhagorol

ADAMsyn rheolyddion pwysig ynarenembryogenesis a dilyniant patholegol. Mewn datblygiad embryo arennau,ADAMscymryd rhan mewn amlhau celloedd, gwahaniaethu, a mudo, yn bennaf trwy signalau Notch cyfryngol ADAM a signalau EGFR wedi'u cyfryngu gan ADAM. Ar anaf i'r arennau, mae ADAMs yn cael eu hail-fynegi a'u gweithredu mewn tiwbiau procsimol, mesangium glomerwlaidd, a podocytes, sy'n cyfrannu at lid a ffibrosis. Mae'r maes yn parhau i ddatblygu, gyda chydnabod swbstrad ADAMs mewn clefydau arennau a dealltwriaeth gynyddol o'r mecanweithiau sy'n sail i'r cysylltiadau rhwng y teulu ADAM a chlefydau'r arennau. Er bod effeithiau niweidiol ADAMs mewn anafiadau i'r arennau wedi'u sefydlu, mae effeithiau cellog ADAMs yn amrywiol iawn mewn gwahanol glefydau'r arennau, ac mae'r union signalau oherwydd actifadu ADAMs yn parhau i fod yn anodd i'w canfod. Felly, erys sawl cwestiwn pwysig y mae angen mynd i’r afael â hwy ymhellach. Ar y naill law, y cwestiwn mwyaf blaenllaw fydd pa swbstradau o ADAMs sy'n pennu prosesau patholegol arennau penodol, ac a yw agweddau ar anaf i'r arennau a achosir gan ADAMs oherwydd effeithwyr penodol yn parhau i fod yn anhysbys. Ar y llaw arall, mae deall sut mae gweithgaredd ADAM yn cael ei reoleiddio mewn gwahanol gelloedd mewn modd sy'n dibynnu ar yr amgylchedd yn hanfodol ar gyfer datrys mewnwelediadau i'w rolau mewn patholeg arennau. Yn bwysig, mae cyfieithu clinigol data arbrofol i'r system ddynol yn parhau i fod yn heriol. Gallai targedau ADAMs reoleiddio prosesau cellog y tu hwnt i'r aren a gallai eu targedu ffarmacolegol arwain at sgîl-effeithiau annisgwyl. Felly, bydd ystyried penodoldeb meinwe a graddau modyliad ADAMs yn hanfodol er mwyn cynyddu ei effaith amddiffynnol. Er gwaethaf yr anawsterau amlwg, yn seiliedig ar hollbresenoldeb a phwysigrwydd ADAMs mewn ffisioleg a phatholeg, gall gwybodaeth a geir o'r aren wella ein dealltwriaeth o gymwysiadau posibl y teulu Adams a darparu mewnwelediadau trosiadol newydd i organau eraill.

8. Strategaeth chwilio a meini prawf dethol

Nodwyd data ar gyfer yr Adolygiad hwn trwy chwiliadau o MEDLINE, Cynnwys Cyfredol, PubMed, a chyfeiriadau o erthyglau perthnasol gan ddefnyddio'r termau chwilio "aren", "ADAM", a "nephrogenesis". Cynhwyswyd crynodebau ac adroddiadau o gyfarfodydd dim ond pan oeddent yn ymwneud yn uniongyrchol â gwaith a gyhoeddwyd yn flaenorol. Dim ond erthyglau a gyhoeddwyd yn Saesneg rhwng 1980 a 2021 a gynhwyswyd.

Cyfranwyr

Datganiad o Ddiddordeb Cystadleuol

Mae'r awduron wedi datgan nad oes unrhyw fuddiant cystadleuol yn bodoli.

Diolchiadau

Cefnogwyd yr astudiaeth hon gan arian gan Sefydliad Cenedlaethol Gwyddoniaeth Naturiol Tsieina (81770674) a Chynllun Ymchwil a Datblygu Sylfaenol Talaith Zhejiang (2020C03034) i Fei Han. Nid oedd gan y sefydliad ariannu rôl wrth ddylunio, dehongli nac ysgrifennu'r erthygl adolygu hon.

Cyfeiriadau

[1] Edwards DR, Handsley MM, Pennington CJ. Mae meteloproteinasau ADAM. Mol Agweddau Med 2008; 29:258–89.

[2] Primakoff P, Myles DG. Y teulu genyn ADAM: proteinau arwyneb gyda gweithgaredd adlyniad a proteas. Tueddiadau Genet 2000; 16:83–7.

[3] Mwsogl ML, Lambert MH. Proteasau teulu ADAM yn colli proteinau pilen. Traethodau Biocemeg 2002; 38:141–53.

[4] Endres K, Anders A, Kojro E, Gilbert S, Fahrenholz F, Postina R. Mae ensym trosi ffactor-alffa tiwmor necrosis yn cael ei brosesu gan broprotein-convertases i'w ffurf aeddfed sy'n cael ei ddiraddio ar ysgogiad ester phorbol. Eur J Biochem 2003; 270: 2386-93.

[5] Takeda S, Igarashi T, Mori H, Araki S. Mae strwythurau grisial o VAP1 yn datgelu pensaernïaeth parth MDC ADAMs a'i sgaffald siâp C unigryw. EMBO J 2006; 25: 2388-96.

[6] Prox J, Willenbrock M, Weber S, Lehmann T, Schmidt-Arras D, Schwanbeck R, et al. Mae Tetraspanin15 yn rheoleiddio masnachu mewn cell a gweithgaredd yr ectodomain sheddase ADAM10. Gwyddor Bywyd Cell Mol 2012; 69: 2919–32.

[7] Saraceno C, Marcello E, Di Marino D, Borroni B, Claeysen S, Perroy J, et al. Mae masnachu ADAM10 wedi'i gyfryngu gan SAP97-o allbyst Golgi yn dibynnu ar ffosfforyleiddiad PKC. Disgyn Marwolaeth Cell 2014; 5:e1547.

[8] Seliau DF, Courtneidge SA. Teulu metalloproteasau ADAMs: proteinau aml-barth gyda swyddogaethau lluosog. Genes Dev 2003;17.

[9] Jones JC, Rustagi S, Dempsey PJ. Proteasau ADAM a swyddogaeth gastroberfeddol. Annu Parch Physiol 2016; 78:243-76.

[10] Shimoda M, Principe S, Jackson HW, Luga V, Fang H, Molyneux SD, et al. Mae colli'r teulu genyn Timp yn ddigon ar gyfer caffael cyflwr celloedd tebyg i CAF. Nat Cell Biol 2014; 16:889–901.

[11] Stoc A, Keller S, Riedle S, Sanderson AS, Runz S, Le Naour F, et al. Rôl i ecsosomau yn holltiad ectodomain cyfansoddol ac a achosir gan ysgogiad o L1 a CD44. Biocemeg J 2006; 393:609–18.

[12] Schramme A, Abdel-Bakky MS, Gutwein P, Oberm€ uller N, Baer PC, Hauser IA, et al. Nodweddu CXCL16 ac ADAM10 yn yr aren arferol ac wedi'i thrawsblannu. Int Arennau 2008; 74: 328-38.

[13] Melenhorst WB, Visser L, Timmer A, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van Goor H. ADAM17 upregulation mewn clefyd arennol dynol: rôl mewn modiwleiddio TGF-alffa argaeledd? Am J Physiol Arennol Ffisiol 2009; 297 F781-F90.

[14] Mulder GM, Melenhorst WBWH, Celie JWAM, Kloosterhuis NJ, Hillebrands JL, Ploeg RJ, et al. Uwchraddio ADAM17 mewn camweithrediad trawsblaniad arennol a ffibrosis arennol nad yw'n gysylltiedig â thrawsblannu. Trawsblannu Nephrol Dial 2012; 27:2114–22.

[15] Takeda S. ADAM ac ADAMTS teulu proteinau a metalloproteinases gwenwyn nadroedd: trosolwg strwythurol. Tocsinau (Basel) 2016; 8.

[16] Stuart RO, Bush KT, Nigam SK. Newidiadau mewn patrymau mynegiant genynnau yn y blaguryn wreterig a mesenchyme metaneffrig mewn modelau o ddatblygiad yr arennau. Int Arennau 2003; 64: 1997-2008.

[17] Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS, et al. Mae proteinau hollt yn rhwymo derbynyddion Robo ac mae ganddynt rôl sy'n cael ei chadw'n esblygiadol mewn arweiniad atgyrchol axon. Cell 1999; 96: 795-806.

[18] Piper M, Georgas K, Yamada T, Little M. Mynegiad o deulu genynnau asgwrn cefn Slit a'u derbynyddion tybiedig, y genynnau Robo, yn yr aren murine sy'n datblygu. Mech Dev 2000; 94:213–7.

[19] Guo Q, Wang Y, Tripathi P, Manda KR, Mukherjee M, Chaklader M, et al. Mae Adam10 yn cyfryngu'r dewis rhwng prif gelloedd a chelloedd rhyngosodedig yn yr aren. J Am Soc Nephrol 2015; 26:149–59.

[20] Boyle SC, Liu Z, Kopan R. Mae angen signalau notch ar gyfer ffurfio celloedd mesangial o ragflaenydd mesenchyme stromal yn ystod datblygiad yr arennau. Datblygiad 2014; 141:346–54.

[21] Cheng HT, Kopan R. Rôl signalau Notch yn y fanyleb podocyte a thiwbiau procsimol o fewn aren y llygoden sy'n datblygu. Int Arennau 2005; 68:1951–2.

[22] Alabi RO, Glomski K, Haxaire C, Weskamp G, Monette S, Blobel CP. Mae signalau dibynnol ADAM trwy Notch1 a Notch4 yn rheoli datblygiad gwelyau fasgwlaidd sy'n benodol i organ. Cylch 2016; 119: 519-31.

[23] Farber G, Hurtado R, Loh S, Monette S, Mtui J, Kopan R, et al. Mae aeddfedu celloedd endothelaidd glomerwlaidd yn dibynnu ar ADAM10, rheolydd allweddol signalau Notch. Angiogenesis 2018; 21: 335-47.

[24] Gutwein P, Schramme A, Abdel-Bakky MS, Doberstein K, Hauser IA, Ludwig A, et al. Mynegir ADAM10 mewn podocytau dynol ac fe'i ceir ym fesiglau wrinol cleifion â chlefydau glomerwlaidd yr arennau. J Biomed Sci 2010; 17:3.

[25] Capone C, Dabertrand F, Barwn-Menguy C, Chalaris A, Ghezali L, Domenga-Denier V, et al. Mewnwelediadau mecanyddol i lwybr sensitif TIMP sy'n ymwneud yn gyfansoddiadol â rheoleiddio hemodynameg yr ymennydd. Elife 2016; 5.

[26] Sakurai H, Tsukamoto T, Kjelsberg CA, Cantley LG, Nigam SK. Mae ligandau derbynyddion EGF yn ffracsiwn mawr o forffogenau canghennog in vitro sy'n cael eu secretu gan yr arennau embryonig. Am J Physiol 1997; 273 F463-F72.

[27] Rogers SA, Ryan G, Hammerman MR. Mae angen ffactor twf trawsnewid metaneffrig alffa ar gyfer organogenesis arennol in vitro. Am J Physiol 1992; 262 F533-F9.

[28] Carev D, Saraga M, Saraga-Babic M. Mynegiant o ffilamentau canolradd, EGF a TGF-alpha yn natblygiad cynnar yr arennau dynol. J Mol Hisol 2008; 39:227–35.

[29] Mae Takemura T, Hino S, Kuwajima H, Yanagida H, Okada M, Nagata M, et al. Sefydlu morffogenesis dwythell casglu in vitro gan ffactor twf tebyg i ffactor twf epidermaidd sy'n rhwymo heparin. Am Soc Nephrol 2001; 12:964–72.

[30] Niranjan T, Bielesz B, Gruenwald A, Ponda AS, Kopp JB, Thomas DB, et al. Mae llwybr Notch mewn podocytes yn chwarae rhan yn natblygiad clefyd glomerwlaidd. Nat Med 2008; 14:290–8.

[31] Mae Morgado-Pascual JL, Rayego-Mateos S, Valdivielso JM, Ortiz A, Egido J, Ruiz Ortega M. Paricalcitol yn atal ffactorau pro-llidiol a achosir gan aldosterone trwy fodiwleiddio llwybr derbynnydd ffactor twf epidermaidd mewn celloedd epithelial tiwbaidd diwylliedig. Biomed Res Cyf 2015; 2015: 783538.

[32] Ford BM, Eid AA, G€ooz M, Barnes JL, Gorin YC, Abboud HE. Mae ADAM17 yn cyfryngu mynegiant Nox4 a gweithgaredd NADPH oxidase yng nghortecs arennau llygod OVE26. Am J Physiol Arennol Ffisiol 2013; 305 F323-F32.

[33] Kefaloyianni E, Muthu ML, Kaeppler J, Haul X, Sabbisetti V, Chalaris A, et al. Mae rhyddhau swbstrad ADAM17 yn y tiwbyn procsimol yn gyrru ffibrosis yr arennau. Mewnwelediad JCI 2016;1.

[34] Kefaloyianni E, Keerthi Raja MR, Schumacher J, Muthu ML, Krishnadoss V, Waikar SS, et al. Mae amffiregulin sy'n deillio o tiwbyn agos yn chwyddo ac yn integreiddio signalau derbynnydd EGF proffil-erotig mewn ffibrosis yr arennau. J Am Soc Nephrol 2019; 30: 2370-83.

[35] Zhuang S, Kinsey GR, Rasbach K, Schnellmann RG. Ffactor twf epidermaidd sy'n rhwymo heparin a kinases teulu Src yn amlhau celloedd epithelial arennol. Am J Physiol Arennol Ffisiol 2008; 294 F459-F68.

[36] G€ oz M, G€ oz P, Luttrell LM, Raymond JR. 5-Mae derbynnydd HT2A yn achosi ffosfforyleiddiad ERK ac amlhau trwy ADAM-17 actifadu ensymau trosi ffactor-alffa tiwmor (TACE) a ffactor twf epidermaidd sy'n rhwym i heparin (HB-EGF) mewn celloedd mesangial. . J Biol Chem 2006; 281: 21004–12.

[37] Akool ES, Gauer S, Osman B, Doller A, Schulz S, Geiger H, et al. Mae Cyclosporin A a tacrolimus yn ysgogi llwybr Erk1/2 arennol trwy signalau derbynnydd EGF a achosir gan ROS a metalloproteinase. Biochem Pharmacol 2012; 83:286–95.

[38] Li R, Wang T, Walia K, Gao B, Krepinsky JC. Mae angen ei derfynfa C a FAK i reoleiddio ymatebion probrotig trwy actifadu ADAM17 mewn glwcos uchel. J Cell Sci 2018:131.

[39] Uttarwar L, Peng F, Wu D, Kumar S, Gao B, Ingram AJ, et al. Mae rhyddhau HB-EGF yn cyfryngu actifadu'r derbynnydd ffactor twf epidermaidd mewn celloedd mesangial a achosir gan glwcos. Am J Physiol Arennol Ffisiol 2011; 300 F921-F31.

[40] Taniguchi K, Xia L, Goldberg HJ, Lee KWK, Shah A, Stavar L, et al. Mae atal Src kinase yn blocio trawsweithrediad EGFR uchel a achosir gan glwcos a synthesis colagen mewn celloedd mesangial ac yn atal neffropathi diabetig mewn llygod. Diabetes 2013; 62:3874–86.

[41] Schramme A, Abdel-Bakky MS, K€ ampfer-Kolb N, Pfeilschifter J, Gutwein P. Mae rôl CXCL16 a'i feteloproteinasau prosesu ADAM10 ac ADAM17 yn amlhau a mudo celloedd mesangial dynol. Biochem Res Commun 2008; 370:311–6.

[42] Martin J, Eynstone LV, Davies M, Williams JD, Steadman R. Rôl ADAM 15 mewn mudo celloedd mesangial glomerwlaidd. J Biol Chem 2002; 277: 33683–9.

[43] Anaf Nagata M. Podocyte a'i ganlyniadau. Arennau Int 2016; 89: 1221-30.

[44] Dey M, Baldys A, Sumter DB, G€ oz P, Luttrell LM, Raymond JR, et al. Mae Bradykinin yn lleihau athreiddedd podocyte trwy actifadu derbynnydd ffactor twf epidermaidd dibynnol ADAM ac ad-drefnu zonula occludens-1. J Pharmacol Exp Ther 2010; 334: 775-83.

[45] Gutwein P, Abdel-Bakky MS, Schramme A, Doberstein K, K€ ampfer-Kolb N, Amann K, et al. Mynegir CXCL16 mewn podocytau ac mae'n gweithredu fel derbynnydd sborionwyr ar gyfer lipoprotein dwysedd isel ocsidiedig. Am J Pathol 2009; 174: 2061-72.

[46] Chen Y, Wang Z, Li Q, Yu L, Zhu Y, Wang J, et al. Mae oxLDL yn hyrwyddo mudo podocyte trwy reoleiddio CXCL16, ADAM10, ac ACTN4. Cynrychiolydd Mol Med 2020; 22: 1976-84.

[47] Niranjan T, Murea M, Susztak K. Rôl pathogenig actifadu Notch mewn podocytau. Nephron Exp Nephrol 2009;111 e73-e9.

[48] ​​Chueh TI, Zheng CM, Hou YC, Lu KC. Tystiolaeth newydd o anaf acíwt i'r arennau yn COVID-19. J Clin Med 2020;9.

[49] Kato T, Hagiyama M, Ito A. Arennol ADAM10 a 17: Eu hystyron ffisiolegol a meddygol. Biol Datblygu Celloedd Blaen 2018; 6:153.

[50] Waheed F, Dan Q, Amoozadeh Y, Zhang Y, Tanimura S, Speight P, et al. Rôl ganolog y ffactor cyfnewid GEF-H1 mewn actifadu dilyniannol a achosir gan TNF o Rac, ADAM17 / TACE, a RhoA mewn celloedd epithelial tiwbaidd. Cell Mol Biol 2013;24:1068–82.

[51] Gweithgaredd Schumacher N, Rose-John S. ADAM17 ac IL-6 traws-signalu mewn llid a chanser. Canserau (Basel) 2019:11.

[52] Braun GS, Nagayama Y, Maruta Y, Heymann F, van Roeyen CR, Klinkhammer BM, et al. Mae IL-6 traws-signaling yn gyrru murine cilgantaidd GN. J Am Soc Nephrol 2016; 27:132–42.

[53] Luig M, Kluger MA, Goerke B, Meyer M, Nosko A, Yan I, et al. Mae IL-6 a achosir gan lid yn gweithredu fel brêc naturiol ar facroffagau ac yn cyfyngu ar GN. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 1597-607.

[54] Tsantikos E, Maxwell MJ, Putoczki T, Ernst M, Rose-John S, Tarlinton DM, et al. Mae signalau traws-interleukin-6 yn gwaethygu llid a phatholeg arennol mewn llygod sy'n dueddol o fod yn lwpws. Arthritis Rheum 2013; 65: 2691-702.

[55] Gandhi R, Yi J, Ha J, Shi H, Ismail O, Nathoo S, et al. Mae gollwng derbynyddion carlam yn atal efferocytosis wedi'i gyfryngu gan foleciwl anaf i'r arennau-1 (KIM-1). Am J Physiol Arennol Ffisiol 2014; 307 F205-F21.

[56] Herzog C, Haun RS, Ludwig A, Shah SV, Kaushal GP. ADAM10 yw'r prif sheddase sy'n gyfrifol am ryddhau meprin sy'n gysylltiedig â philen A. J Biol Chem 2014; 289:13308–22. [57] Sriranganathan S, Tutunea-Fatan E, Abbasi A, Gunaratnam L. Mapio a nodweddu swyddogaethol moleciwl anaf arennau murine-1 safle holltiad proteolytig. Biochem Cell Mol 2021; 476: 1093-108.

[58] Palau V, Riera M, Duran X, Valdivielso JM, Betriu A, Fernandez E, et al. Mae cylchrediad ADAMs yn gysylltiedig â chanlyniadau arennol a chardiofasgwlaidd mewn cleifion clefyd cronig yn yr arennau. Nephrol Dial Transpl 2020; 35:130–8.

[59] Gall Hou L, Du Y, Zhao C, Wu Y. PAX2 gymell mynegiant ADAM10 mewn celloedd epithelial tiwbaidd arennol a chyfrannu at drawsnewid epithelial-i-mesenchymal. In Urol Nephrol 2018; 50: 1729–41.

[60] Li B, Zhu C, Dong L, Qin J, Xiang W, Davidson AJ, et al. Mae ADAM10 yn cyfryngu datblygiad tiwbyn procsimol ectopig a ffibrosis arennol trwy signalau Notch. J Pathol 2020; 252: 274-89. [61] Wang J, Nie W, Xie X, Bai M, Ma Y, Jin L, et al. Mae MicroRNA-874-3p/ADAM (Disintegrin a Metalloprotease) 19 yn cyfryngu gweithrediad macrophage a ffibrosis arennol ar ôl anaf acíwt i'r arennau. Gorbwysedd 2021; 77: 1613-26.

[62] Arcidiacono MV, Yang J, Fernandez E, Dusso A. Mae sefydlu C/EBPb yn cyfrannu at ataliad fitamin D o fynegiant ADAM17 a hyperplasia parathyroid mewn clefyd yr arennau. Neffroleg, dialysis, trawsblannu: cyhoeddiad swyddogol y Gymdeithas Dialysis a Thrawsblaniadau Ewropeaidd - Cymdeithas Arennol Ewropeaidd. 2015; 30: 423-33.

[63] Dusso A, Arcidiacono MV, Yang J, Tokumoto M. Ataliad fitamin D o TACE ac atal osteodystroffi arennol a marwolaethau cardiofasgwlaidd. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 121: 193-8.

[64] Morange PE, Tregouet DA, Godefroy T, Saut N, Bickel C, Rupprecht HJ, et al. Polymorphisms y tiwmor necrosis ffactor-alffa (TNF) a'r ensym trosi TNF-alpha (TACE / ADAM17) genynnau ynghylch marwolaethau cardiofasgwlaidd: yr astudiaeth AtheroGene. J Mol Med 2008;86:1153–61.

[65] Perna AF, Pizza A, Di Nunzio A, Bellantone R, Raffaelli M, Cicchella T, et al. ADAM17, Chwaraewr Newydd yn y Pathogenesis o Glefyd Cronig yr Arennau - Anhwylder Mwynau ac Esgyrn. J Ren Nutr 2017; 27:453–7.

[66] Provenzano M, Andreucci M, Garofalo C, Faga T, Michael A, Ielapi N, et al. Y cysylltiad rhwng metalloproteinasau matrics a chlefyd cronig yn yr arennau a chlefyd fasgwlaidd ymylol: golau ar ddiwedd y twnnel? Biomoleciwlau 2020:10.

[67] Andreucci M, Provenzano M, Faga T, Michael A, Patella G, Mastroroberto P, et al. Aniwrysmau aortig, clefyd cronig yn yr arennau, a metalloproteinases. Biomoleciwlau 2021:11.

[68] Lattenist L, Ochodnicky P, Ahdi M, Claessen N, Leemans JC, Satchell SC, et al. Mynegiant derbynnydd protein C endothelaidd arennol a gollwng yn ystod neffropathi diabetig. J Thromb Haemost 2016; 14: 1171-82.

[69] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Timmer A, Huitema S, Bulthuis M, Timens W, et al. Mynegiant ADAM19 mewn nephrogenesis dynol a chlefyd arennol: cysylltiadau â dirywiad clinigol a strwythurol. Int Arennau 2006; 70: 1269-78.

[70] Lee ACH, Lam JKY, Shiu SWM, Wong Y, Betteridge DJ, Tan KCB. Mae lefel serwm y derbynyddion hydawdd ar gyfer cynhyrchion terfynol glyciad uwch yn gysylltiedig â disintegrin a metalloproteinase 10 mewn diabetes Math 1. PLoS Un 2015;10:e0137330.

[71] Gutta S, Grobe N, Kumbaji M, Osman H, Saklayen M, Li G, et al. Mwy o ensym trosi angiotensin wrinol 2 a neprilysin mewn cleifion â diabetes math 2. Am J Physiol Arennol Ffisiol 2018; 315 F263-F74.

[72] Palau V, Nugraha B, Benito D, Pascual J, Emmert MY, Hoerstrup SP, et al. Mae dileu adam17 tiwbaidd endothelaidd penodol a phrocsimol yn amddiffyn rhag neffropathi diabetig. Int J Mol Sci 2021:22.

[73] Chodavarapu H, Grobe N, Somineni HK, Salem ESB, Madhu M, Elased KM. Mae triniaeth rosiglitazone ar gyfer llygod db/db diabetig math 2 yn gwanhau albwmin wrinol ac ysgarthiad ensym 2 sy'n trosi angiotensin. PLoS Un 2013; 8:e62833.

[74] Somineni HK, Meddyg Teulu Boivin, Elased KM. Mae hyfforddiant ymarfer corff dyddiol yn amddiffyn rhag albwminwria ac ensym 2 sy'n trosi angiotensin mewn llygod diabetig db/db. J Endocrinol 2014; 221: 235-51.

[75] Liu S, Ye L, Tao J, Ge C, Huang L, Yu J. Mae cyfanswm ffllavones manihot Abelmoschus yn gwella neffropathi diabetig trwy atal gweithgaredd llwybr signalau iRhom2/TACE mewn llygod mawr. Pharm Biol 2017;56.

[76] Fiorentino L, Cavalera M, Menini S, Marchetti V, Mavilio M, Fabrizi M, et al. Mae colli TIMP3 yn sail i neffropathi diabetig trwy ryngweithiad FoxO1/STAT1. EMBO Mol Med 2013; 5:441–55.

[77] Casagrande V, Giuliani G, Menini S, Pugliese G, Federici M, Menghini R. Mae adfer lefelau TIMP3 arennol trwy ddull genetig a ffarmacolegol yn atal neffropathi diabetig arbrofol. Clin Transl Med 2021; 11:e305.

[78] Beck Gooz M, Maldonado EN, Dang Y, Amria MY, Higashiyama S, Abboud HE, et al. Mae ADAM17 yn hyrwyddo toreth o gasglu celloedd epithelial arennau dwythellol trwy actifadu ERK a mwy o glycolysis mewn clefyd yr arennau polycystig. Am J Physiol Arennol Ffisiol 2014; 307 F551-F9.

[79] Xu JX, Lu TS, Li S, Wu Y, Ding L, Denker BM, et al. Mae Polycystin-1 a Ga12 yn rheoleiddio holltiad E-cadherin mewn celloedd epithelial arennau. Genomeg Ffisiol 2015; 47:24-32.

[80] Wang J, Li Z, Al-Lamki R, Wang J, Zuo N, Bradley JR, et al. Rôl ffactor necrosis tiwmor - ensym trawsnewidiol wrth wrthod trawsblaniad arennol. Am J Nephrol 2010; 32:362–8.

[81] Berthier CC, Lods N, Joosten SA, van Kooten C, Leppert D, Lindberg RLP, et al. Rheoleiddio gwahaniaethol metzincins mewn gwrthodiad alografft arennol cronig arbrofol: marcwyr posibl a thargedau therapiwtig newydd. Int Arennau 2006; 69:358-68.

[82] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van der Leij J, Huitema S, van den Berg A, et al. Dadreoleiddio ADAM19 mewn neffropathi alografft cronig. Am J Transpl 2006; 6: 1673-81.

[83] Raeeszadeh-Sarmazdeh M, Do LD, Hritz BG. Metalloproteinases a'u hatalyddion: potensial ar gyfer datblygu therapiwteg newydd. Celloedd 2020; 9.

[84] Hoettecke N, Ludwig A, Foro S, Schmidt B. Gwell synthesis o atalydd ADAM10 GI254023X. Neurodegener Dis 2010; 7:232–8.

Gofynnwch am fwy: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501