Lefelau Asid Wrig Serwm wedi'u Newid mewn Anhwylderau Arennau Ⅱ

2. Hyperuricemia a'r Arennau

O ystyried hydoddedd asid wrig, gellir diffinio hyperwricemia fel lefel asid serwm wrig > 7. 0 mg/dL, waeth beth fo'u rhyw [11]. Gan fod yarennauyw prif lwybr ysgarthiad asid wrig, gall gostyngiad mewn GFR arwain at hyperwricemia. Ffigur2 yn dangos cydberthynas rhwng yr amcangyfrif GFR (eGFR) a lefel asid serwm wrig mewn carfan Corea [12]. Gall cynnydd yn yr adamsugno tiwbaidd procsimol o asid wrig hefyd gynhyrchu hyperwricemia. Mae cysylltiad hyperwricemia ag imwy o risg cardiofasgwlaiddgellir ei esbonio'n rhannol gan actifadu'r system renin-angiotensin (RAS). Pan ysgogwyd hyperwricemia ysgafn mewn llygod mawr trwy ddarparu asid ocsonig yn y diet, codwyd pwysedd gwaed, a chynyddodd mynegiant renin juxtaglomerwlaidd [13]. Roedd gweithgaredd renin plasma a chrynodiad aldosterone plasma hefyd yn uchel mewn llygod mawr â hyperuricemia [14], ond roedd y cysylltiadau hyn yn aneglur mewn oedolion â gorbwysedd hanfodol [15]. Gall hyperwricemia mewn pobl effeithio ar weithgaredd RAS mewnarennol [16].

Ffigur 2. Lefelau asid serwm wrig yn ôl newidiadau mewn eGFR. Wrth i eGFR leihau mewn cleifion âclefyd cronig yn yr arennau, mae lefel asid wrig serwm yn tueddu i gynyddu. Talfyriad: eGFR, amcangyfrif o gyfradd hidlo glomerwlaidd. Addasiad o'r erthygl gan Oh et al. [12] yn ôl y Creative Commons Attribution 4.0 Trwydded Ryngwladol.

CLICIWCH YMA I GAEL PERLYSIAU NATURIOL AR GYFER TRINIAETHAU CKD

Yn ddiddorol, gallai febuxostat gael rhai effeithiau ffafriol ar ddilyniant arennol Arafodd Febuxostat ddirywiad mewn eGFR dros 6 mis mewn 45 o gleifion â chamau CKD 3 a 4, o gymharu â 48 yn y grŵp plasebo (22. Mewn cleifion llawdriniaeth gardiaidd ag aneGFR < 60 mL/munud). /1.73 m2, roedd swyddogaeth yr arennau wedi'i gadw'n fwy gan febuxostat na chan allopurinol (23]. Mae angen treialon clinigol mwy i gymharu effeithiau febuxostat ac allopurinol.

Y cwestiwn nesaf i'w ystyried yw a yw hyperuricemia yn cynyddu nifer yr achosion o astudiaethau Arsylwadol yn adrodd yn gyson bod hyperuricemia yn rhagweld datblygiad CKD (24). Fodd bynnag, mae rôl pathogenig asid wrig mewn CKD newydd yn aneglur et al. archwiliodd yn ddiweddar y cysylltiad rhwng therapi gostwng asid wrig a nifer yr achosion o CKD mewn carfan fawr o gyn-filwyr yr Unol Daleithiau heb unrhyw CKD yn bodoli eisoes a chanfuwyd mewn cleifion âswyddogaeth yr arennauo fewn yr ystod gyfeirio, nid oedd eGFR > 60 mL/min/1.73 m therapi gostwng asid wrig yn gysylltiedig â chadwraeth swyddogaeth yr arennau. Mewn cleifion â lefelau asid wrig serwm gwaelodlin o<8 mg/dL, uric-acid-lowering therapy was paradoxically associated with a higher risk of incident CKD, indicated by the development of an eGFR < 60 mL/min/1.73 m% or new-onset albuminuria (25 Therefore, evidence for the causal effect of uric acid on CKD is currently lacking. Properly powered randomized clinical trials in patients with no pre-existing CKD are necessary.

2.2. Clefyd yr Arennau Diabetig (DKD)

Mae hyperuricemia yn aml yn gysylltiedig â diabetes mellitus (DM) (11], ac mae'n ymddangos bod ymwrthedd inswlin yn cydberthyn â lefelau asid wrig serwm ac yn cydberthyn yn wrthdro â chlirio arennol asid wrig 26]. Yn ogystal, gall hyperuricemia fod yn gysylltiedig â risg uwch o DKD mewn cleifion â DM math 2 (27]. Fodd bynnag, nid yw'r berthynas achosol rhwng hyperwricemia a DM neu DKD wedi'i ddogfennu. Mae atalyddion sodiwm-glwcos cotransporter 2 (SGLT2)) yn therapiwteg llinell gyntaf yn DKD oherwydd eu hamddiffyniad cardiorenaidd. Mae ganddynt effaith gostwng asid wrig, a gadarnhawyd gan feta-ddadansoddiad o 62 o dreialon clinigol (28).Roedd triniaeth gydag atalydd SCLT2 yn gyson yn gostwng crynodiadau asid serwm wrig mewn cyfanswm o 34,941 o gleifion â DM math 2. Pryd llinell sylfaen roedd lefelau asid wrig o fewn y terfyn arferol, roedd atalyddion SGLT2 fel arfer wedi gostwng crynodiadau asid serwm wrig gan 0.60-0.75 mg/dL mewn treialon yn para 6-12 o fisoedd. ysgogwyd effaith yn gyflym o fewn dyddiau a pharhaodd trwy gydol treialon o 2-vera hyd [29].

Mae atalyddion SGLT2 yn lleihau crynodiadau asid serwm wrig trwy godi croniad asid wrig arennol. Fodd bynnag, mae'r mecanweithiau moleciwlaidd y mae atalyddion SCIT2 yn eu defnyddio i weithredu wricosurig yn aneglur. Mae'n ymddangos yn debygol bod atalyddion SGLT2 yn achosi hyperuricosuria trwy leihau adamsugniad yn hytrach na thrwy wella secretion asid wrig yn y tiwbyn procsimol Ffigur 3). Fel y disgrifir uchod, URAT1 a GLUT9 yw'r prif gludwyr asid wrig ar gyfer adamsugniad. Mae gan GLUT9 ddau isoform, GLUT9a a GLUT9b, sy'n cludo glwcos ac asid wrig yn y tiwbyn procsimol (30]. Yn wahanol i GLUT9a, rhagdybir bod GLUT9b wedi'i leoli yn y bilen apigol ac yn cael ei llethu gan glwcosuria gormodol pan fydd SGLT2 yn cael ei atal, gyda'i lleihawyd y gallu i adamsugno asid wrig yn sylweddol (29. Ar y llaw arall, cynigiwyd rôl URAT1 yn effaith wricosurig ataliad SGLT2 mewn llygod [31]. Awgrymwyd hyn hefyd mewn bodau dynol oherwydd bod uricosuria wedi'i achosi gan therapi cyfuniad ag empagliflozin a benzbromarone nid oedd yn wahanol i monotherapi benzbro.Marone (32].Felly, ymddengys mai URAT1 yw targed atalyddion SGLT2 i gymell hyperuricosuria.

Ffigur 3. Mecanweithiau posibl y mae atalyddion SGLT2 yn eu defnyddio i gynyddu wricosuria yn y tiwbyn procsimol. URAT1 a GLUT9 yw'r prif lwybrau ar gyfer adamsugniad asid wrig. Pan fydd atalyddion SGLT2 yn atal SGLT2, mae GLUT9b yn cael ei lethu gan ormod o glwcos ac mae ei allu i gludo asid wrig yn lleihau. Gall atalyddion SGLT2 hefyd atal URAT1, gan gynyddu wricosuria ymhellach. Byrfoddau: GLUT9, cludwr glwcos 9; SGLT2, sodiwm-glwcos cotransporter 2; URAT1, cludwr urate 1

2.3. ADTKD

ADTKD yn beth princlefyd yr arennau genetigwedi'i nodweddu gan ddifrod tiwbaidd a ffibrosis rhyngranol a all symud ymlaen i gam olaf clefyd yr arennau. Yn fwy cywir, mae ADTKD yn grŵp o gyflyrau gydag etifeddiaeth awtosomaidd dominyddol. Treigladau yn UMOD a MUC1 yw achosion nodweddiadol ADTKD, ond mae isdeipiau prinnach eraill (REN, SEC61A1), annodweddiadol (DNAJB11), neu heterogenaidd (HNF1B) hefyd wedi'u disgrifio [33]. Mae UMOD yn amgodio uromodulin, y protein mwyaf helaeth sy'n cael ei gyfrinachu mewn wrin arferol, ond sydd â rolau lluosog anhysbys mewn ffisioleg arennol a phathoffisioleg. Mae MUC1 yn amgodio mwcin epithelial trawsbilen-1 ac mae ganddo rolau mewn amddiffyn rhwystr epithelial. Mae REN yn amgodio preprorenin, sy'n cael ei drawsnewid i prorenin a renin, ac mae ganddo rôl wrth reoleiddio pwysedd gwaed a chydbwysedd electrolyte. Mae HNF1B yn amgodio ffactor niwclear hepatocyte 1 sy'n cynnwys ffactor trawsgrifio homeodomain (HNF1 ), sydd â rôl yn natblygiad nifer o organau, gan gynnwys yr arennau. Oherwydd mwy o ymwybyddiaeth a phrofion genetig, ADTKD yw'r trydydd clefyd yr arennau monogenig etifeddol mwyaf cyffredin yng ngwledydd y Gorllewin, ar ôl clefyd yr arennau polycystig dominyddol awtosomaidd a threigladau colagen math IV [34]. Hyd nes iddo gael ei ddiffinio'n ddiweddar fel endid clefyd penodol, defnyddiwyd y termau amrywiol canlynol i ddisgrifio'r anhwylder hwn: uromodulinclefyd yr arennau, clefyd yr arennau sy'n gysylltiedig ag uromodulin,mucin-1 clefyd yr arennau, neffropathi hyperwrismig teulu ifanc, clefyd yr arennau systig medullary math 1, clefyd yr arennau systig medullary math 2, a chlefyd yr arennau sy'n gysylltiedig â renin. Oherwydd bod y termau hyn yn ddryslyd neu'n gamarweiniol, roedd consensws rhyngwladol erbynClefyd yr ArennauCyrhaeddwyd Gwella Canlyniadau Byd-eang (KDIGO) i ddefnyddio'r term "clefyd yr arennau tubulointerstitial dominyddol awtosomaidd", gydag is-ddosbarthiad yn seiliedig ar ddiffygion genetig sylfaenol [34].

Gall cleifion ADTKD nodweddiadol gyflwyno azotemia asymptomatig a ddarganfuwyd yn ddamweiniol yn ystod profion labordy arferol [35]. Dylid amau'r diagnosis hwn pan fydd CKD sy'n datblygu'n araf yn cyd-fynd ag absenoldeb proteinwria sylweddol gyda gwaddod wrin di-flewyn ar dafod, pwysedd gwaed arferol neu ychydig yn uwch, arennau arferol neu fach, a hanes teuluol cadarnhaol o CKD cynyddol [33,34] . Gellir gwneud diagnosis manwl gywir yn enetig, ac mae biopsi arennau fel arfer yn ddiangen oherwydd ei fod yn dangos ffibrosis interstitaidd amhenodol ac atroffi tiwbaidd [35].

Yn nodedig, mae hyperuricemia a gowt eilaidd yn gliwiau clinigol pwysig ar gyfer gwneud diagnosis o ADTKD. Mewn cleifion ag ADTKD-UMOD ac ADTKD-REN, mae hyperuricemia yn aml yn digwydd yn ystod plentyndod, a gall gowt cynnar ymddangos yn ystod yr arddegau â hyperuricemia hypowricosurig [34,36]. Er bod y mecanweithiau moleciwlaidd ar gyfer ysgogi hyperwricemia wedi'u diffinio'n aneglur, mae addasiadau tiwbaidd procsimol yn bosibl mewn ymateb i gyfangiadau cyfaint plasma a achosir gan neffropathi sy'n colli halen yn ADTKD-UMOD ac anemia a hypotension yn ADTKD-REN. Gall ymateb cydadferol yn y tiwbyn procsimol gyd-fynd ag ail-amsugno gwell o asid wrig ac arwain at hyperuricemia [37]. Roedd llygod cnocio uromodulin oed, yn ogystal â hyperuricemia a gorbwysedd, wedi dadreoleiddio cludwr asid wrig URAT1 a chyfnewidydd sodiwm-hydrogen 3 (NHE3) yn y tiwbyn procsimol [38].

Mewn cyferbyniad, mae gan ADTKD-MUC1 nifer yr achosion o hyperuricemia a gowt yn debyg i glefydau datblygedig eraill yr arennau [39]. Fel mewn achosion eraill o CKD, nodir bod allopurinol a febuxostat yn gostwng lefelau asid serwm wrig. Mae hyperuricemia a hypomagnesemia yn nodweddion labordy nodweddiadol yn ADTKD-HNF1B. Yn benodol, adroddwyd hyperuricemia mewn 37% o gleifion pediatrig gyda dyfodiad cynnar yn eu babandod [40] ac mewn 20% o gleifion sy'n oedolion [41]. Mae angen esbonio'r rheswm pam mae hyperuricemia yn cael ei adrodd yn amlach mewn babanod. Gall gwastraffu magnesiwm arennol yn ADTKD-HNF1B fod yn gysylltiedig â chanfod bod trawsgrifiad o FXYD2, sef is-uned y Na+/K+ -ATPase, yn cael ei reoleiddio gan HNF1 yn y tiwbyn distal [42]. Yn y tiwbyn troellog distal, mae'r nifer sy'n derbyn Mg trawsgellog yn cael ei yrru gan weithgaredd Na+/K ATPase, sy'n rheoli potensial y bilen yn y bilen apigol [34]

2.4. Thiazide a Diwretigion Dolen

Mae hyperuricemia yn aml yn cael ei gymhlethu gan ddefnydd diuretig, a thïasid a diwretigion dolen yw prif achosion hyperwricemia eilaidd [43]. Gall hyperwricemia a achosir gan ddiwretig ddigwydd o fewn ychydig ddyddiau ar ôl dechrau meddyginiaeth, mae'n ymddangos ei fod yn ddibynnol ar ddos, ac yn parhau yn ystod y cyfnod gweinyddu [43,44]

Gall diwretigion thïasid a dolen, yn uniongyrchol ac yn anuniongyrchol, gynyddu adamsugniad asid wrig yn y tiwbyn procsimol. Gall rhyngweithio uniongyrchol diwretigion â chludwyr asid wrig adamsugno neu secretiad ddigwydd, ac mae disbyddiad cyfaint a achosir gan ddiwretig yn cynyddu adamsugniad asid wrig yn anuniongyrchol gan y tiwbyn procsimol (45). Mae Ffigur 4 yn dangos llwybrau cyfrinachol diwretigion thiasid a dolennau ar gyfer eu danfon i'r mannau gweithredu tiwbaidd a'r ataliad neu'r ysgogiad posibl o gludwyr asid wrig yn y tiwbyn cyfagos. Mae diwretigion Thiazide a dolen yn mynd i mewn i'r gell tiwbaidd procsimol trwy gludwyr anion organig basolateral OAT1 ac OAT3, a gallant adael trwy URAT1 neu NPT4 sydd wedi'u lleoli'n apically (46) Ar y llaw arall, URAT1 yw'r prif gludwr ar gyfer adamsugniad asid wrig, ac OAT1 a NPT4 yw y prif lwybrau ar gyfer secretion asid wrig. Felly, byddai rhwymo cystadleuol rhwng diwretigion ac asid wrig ar gyfer y basolateral OAT1 ac OAT3, ac apical NPT4 yn lleihau secretion asid wrig gan y tiwbyn procsimol. Mae'r URAT1 sydd wedi'i leoli'n apical yn gweithredu fel cyfnewidydd anion a gall adamsugno asid wrig yn gyfnewid am secretion thiazide neu ddiwretigion dolen (471 Felly, bydd gostyngiad mewn secretion asid wrig, yn ogystal â chynnydd mewn adamsugniad asid wrig gan y tiwbyn procsimol, yn arwain at hyperwricemia a achosir gan ddiwretig.

Ffigur 4. Mecanweithiau posibl i thiazide a diwretigion dolen leihau wricosuria yn y tiwbyn procsimol. URAT1 yw'r prif gludwr ar gyfer adamsugno asid wrig, ac OAT1 a NPT4 yw'r prif lwybrau ar gyfer secretion asid wrig. Mae diwretigion Thiazide a dolen yn mynd i mewn i'r gell tiwbaidd procsimol yn fasochrol trwy OAT1 ac OAT3 ac yn gadael trwy URAT1 neu NPT4 sydd wedi'u lleoli'n apical. Byddai rhwymiad cystadleuol rhwng diwretigion ac asid wrig ar gyfer yr OAT1 a'r OAT3 basoochrog a NPT4 apical yn lleihau secretiad asid wrig gan y tiwbyn procsimol. Mae'r URAT1 sydd wedi'i leoli'n apically yn gweithredu fel cyfnewidydd anion a gall adamsugno asid wrig yn gyfnewid am secretion thiazide neu diwretigion dolen. - hyperwricemia a achosir. Byrfoddau: GLUT9, cludwr glwcos 9NPT4, sodiwm-ddibynnol, cludwr ffosffad anorganig 4; OAT1, cludwr anion organig 1OAT3, cludwr anion organig 3; URAT1, trawsgludwr urad 1 .

3. Hypouricemia a'r Arennau

Gall hypouricemia, a ddiffinnir fel lefel asid serwm wrig < 2.0 mg/dL (11], gael ei gynhyrchu trwy wastraff arennol asid wrig.) O ystyried gwerthoedd normal ysgarthiad ffracsiynol asid wrig (~10%) , mae rôl hanfodol yr arennau yn agosach at gadwraeth yn hytrach na dileu asid wrig.Felly, mae nam ar swyddogaeth wrig-asid-cludiant yn y tiwbyn procsimol yn arwain at hypouricemia.Mewn llawer o achosion, gall hypouricemia fynd heb i neb sylwi oherwydd ei fod fel arfer yn digwydd heb symptomau ■ Mae angen ymchwilio i'w ganlyniadau clinigol.

3.1. Hypouricemia Arennol

Gelwir hypowricemia a achosir gan ddiffyg tiwbaidd arennol yn "hypouricemia arennol", a gelwir treigladau colli swyddogaeth y genynnau SLC22A12 a SLC2A9 yn hypowricemia arennol math 1 a math 2, yn y drefn honno [48]. Mae'r genynnau SLC22A12 a SLC2A9 yn amgodio'r URAT1 sydd wedi'i leoli'n apically a'r GLUT9 sydd wedi'i leoli'n fasoochrog, yn y drefn honno, y prif gludwyr asid wrig ailamsugnol yn y tiwbyn procsimol. Mewn hypouricemia arennol math 1 neu 2, mae ysgarthiad ffracsiynol asid wrig yn cynyddu i lawer uwch na 10% er gwaethaf lefel isel iawn o asid serwm wrig. Gall cleifion â hypowricemia arennol gyflwyno hematuria, urolithiasis, ac AKI a achosir gan ymarfer corff.

Ymhlith gwahanol fwtaniadau yn y genyn SLC22A12, roedd W258X (rs121907892) yn bennaf mewn cleifion â hypowricemia arennol math 1 mewn adroddiadau o Japan [49] a Korea [50]. Er bod hypowricemia arennol math 1 yn digwydd yn bennaf mewn plant Asiaidd, adroddwyd am achosion o hypowricemia arennol math 2 mewn gwahanol rannau o'r byd, gan gynnwys Asia, y Dwyrain Canol, ac Ewrop. Roedd cleifion â hypowricemia arennol math 2 yn aml yn cael eu diagnosio yn ystod oedolaeth [51].

Mae AKI a achosir gan ymarfer corff yn gyflwyniad clinigol pwysig o hypowricemia arennol. Gellir ei wahaniaethu oddi wrth AKI sy'n gysylltiedig â rhabdomyolysis oherwydd absenoldeb lefelau creatinin kinase uchel a myoglobinwria. Mae data wrin yn gydnaws ag azotemia cyn-arennol, aswyddogaeth yr arennauyn gwella'n raddol gyda hydradiad. Y canfyddiadau tomograffeg gyfrifiadurol nodweddiadol yw fasoconstriction arennol anghyson neu welliannau aml-gyferbyniad gohiriedig ar siâp lletem yn yr arennau [52]. Mae'r rheswm pam y gall AKI a achosir gan ymarfer corff ddigwydd mewn cleifion â hypowricemia arennol yn aneglur. Edrychwyd ar ddwy agwedd wahanol yn pathogenesis anafiadau arennol: lefel asid serwm wrig isel a lefel asid wrig wrin uchel. Yn ddiddorol, gall asid wrig weithredu fel gwrthocsidydd mewn plasma a gall weithredu fel pro-oxidant yn y gell [53]. Mewn cleifion â hypouricemia, mae gweithgaredd gwrthocsidiol asid wrig yn cael ei lethu gan y crynodiad enfawr o rywogaethau ocsigen adweithiol a gynhyrchir gan ymarfer corff cynhwysfawr. Felly, gall colli gweithgaredd gwrthocsidiol mewn plasma arwain at gyfyngiad fasgwlaidd a difrod endothelaidd, gan symud ymlaen i AKI [54]. Yn ôl y safbwynt arall, yn yr arennau o hypowricemia arennol ar ôl ymarfer corff egnïol, gallai llid dwys gael ei ysgogi gan grynodiad mewnluminal uchel o asid wrig yn y tiwbyn syth procsimol ac aelod esgynnol trwchus dolen Henle [55]. Cafodd y teulu derbynnydd oligomereiddio tebyg i barth sy'n rhwymo niwcleotidau pyrin sy'n cynnwys signal inflammasome 3 (NLRP3) sy'n gysylltiedig ag AKI a achosir gan ymarfer corff mewn llygod URAT dwbl ei wanhau gan therapi gostwng wrig-asid gan ddefnyddio allopurinol neu topiroxostat [56].

3.2. Syndrom Fanconi

Mae syndrom Fanconi yn cael ei achosi gan gamweithrediad tiwbaidd procsimol cyffredinol ac yn cael ei amlygu gan ffosffaturia, glwcosuria arennol, aminoaciduria, proteinwria tiwbaidd, ac asidosis tiwbaidd arennol procsimol [57]. Mae'n eilradd i glefyd systemig mewn llawer o achosion, a'r enw arno yw syndrom Fanconi arennol (RFS) pan fydd yn gyfyngedig ar yr arennau. Gan mai'r tiwbyn procsimol yw'r unig segment neffron sy'n gallu trin asid wrig yn yr arennau, mae hypowricemia a hyperuricosuria hefyd yn gliwiau pwysig ar gyfer diagnosis syndrom Fanconi.

Mae etioleg RFS yn cynnwys anhwylderau etifeddol a chaffaeledig ac mae RFS, pan gaiff ei ddiagnosio mewn oedolion, yn fwyaf cyffredin yn gysylltiedig â gwenwyndra cyffuriau [58]. Mae'r cyfryngau sy'n gysylltiedig yn aml yn cynnwys cisplatin, ifosfamide, tenofovir, sodium valproate, a gwrthfiotigau aminoglycoside [59]. Pan fydd y cyffuriau hyn yn cronni yn y celloedd tiwbaidd procsimol oherwydd tagfa draffig rhwng y fynedfa waelodol a'r allanfa apical, mae disbyddiad a chamweithrediad DNA mitocondriaidd yn digwydd, a all yn y pen draw achosi math o diwbwlopathi procsimol a nodweddir gan syndrom AKI a Fanconi [60].

Gyda datblygiadau mewn geneteg moleciwlaidd, mae tri math genetig o RFS wedi'u nodi: syndrom renotubular Fanconi (FRTS) math 1, 2, a 3 [57]. Ystyriwyd bod y rhain yn syndrom Fanconi idiopathig yn flaenorol, ond mae achosion o RFS sy'n cychwyn yn oedolion idiopathig yn dal i gael eu hadrodd [61]. Etifeddir FRTS1 mewn modd awtosomaidd dominyddol ac mae'n gysylltiedig â methiant cynyddol yr arennau. Nid yw'r genyn a'r cynnyrch genyn a newidiwyd yn FRTS1 wedi'u nodi, ond mae'r locws genyn ar gyfer y clefyd hwn wedi'i fapio i gromosom dynol 15q15.3 [62]. Nodweddir FRTS2 gan wastraffu ffosffad a rickets ac fe'i hachosir gan fwtaniad yn SLC34A1, sy'n amgodio'r cludwr ffosffad NaPi-IIa [63]. FRTS3 yw'r prototeip o RFS a nodweddir gan ddim methiant yr arennau [57] a'r etifeddiaeth awtosomaidd dominyddol o dreiglad missens heterosygaidd yn y genyn EHHADH [64].

3.3. Clefyd Coronafeirws 2019 (COVID-19)

Mae cyfranogiad arennau mewn cleifion â COVID-19 yn gyffredin a gall amrywio o annormaleddau wrinol i AKI sydd angen therapi amnewid arennau. Mae'r AKI sy'n gysylltiedig â COVID-19-yn gysylltiedig â marwolaethau uchel ac mae'n gweithredu fel ffactor risg annibynnol ar gyfer pob achos o farwolaeth yn yr ysbyty mewn cleifion â COVID-19 [65]. Yn ôl biopsïau arennau a chyfresi awtopsi, anaf tiwbaidd acíwt yw'r patholeg arennol amlycaf, er bod patholegau glomerwlaidd, megis glomerwlopathi cwympo a microangiopathi thrombotig, wedi'u canfod [66].

Er y gall niwed i'r arennau ddeillio o ffactorau hemodynamig ac ymatebion imiwn camweithredol mewn cleifion â COVID-19 [67], mae rhywfaint o dystiolaeth hefyd o haint uniongyrchol ar yr arennau a achosir gan coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARS-CoV{{4). }}). Canfuwyd SARS-CoV-2 yn arennau cleifion â COVID-19 gan ddefnyddio immunohistochemistry, immunofluorescence, trawsgrifio gwrthdro amser real-adwaith cadwyn polymeras, hybrideiddio in situ, a microsgopeg electron [68]. Oherwydd bod targed derbynnydd ensym 2 sy'n trosi angiotensin o SARS-CoV-2 wedi'i fynegi'n fawr mewn celloedd tiwbyn procsimol, mae Werion et al. ymchwilio i amlygiadau penodol o gamweithrediad tiwbyn procsimol mewn cleifion â COVID-19 [69]. Mewn carfan o 49 o gleifion yr oedd angen mynd i'r ysbyty arnynt, canfuwyd proteinwria pwysau moleciwlaidd isel, aminoasiduria niwtral, a thriniaeth ddiffygiol o asid wrig neu ffosffad. Ymhlith y nodweddion hyn o gamweithrediad tiwbyn procsimol, roedd hypouricemia ag uricosuria amhriodol yn gysylltiedig yn annibynnol â difrifoldeb y clefyd a chynnydd sylweddol yn y risg o fethiant anadlol, gan olygu bod angen awyru mecanyddol ymledol. Roedd yr awduron hefyd yn dogfennu anaf tiwbaidd procsimol amlwg gyda cholli ffin brwsh, necrosis tiwbaidd acíwt, malurion mewnluminal, a gostyngiad amlwg yn y mynegiant o megalin yn ymyl y brwsh. Nodwyd gronynnau sy'n debyg i coronafirysau yn y celloedd tiwbaidd procsimol trwy ficrosgopeg electron trawsyrru [69].

Dilyswyd y canlyniadau hyn gan ddwy garfan annibynnol yn cynnwys 192 a 325 o gleifion yn yr ysbyty gyda COVID-19 ym Mrwsel, Gwlad Belg [70]. Daethpwyd i'r un casgliad bod hypowricemia yn gyffredin mewn cleifion COVID-19 y mae angen mynd i'r ysbyty arnynt, ac yn gysylltiedig â difrifoldeb y clefyd a dilyniant i fethiant anadlol. Adroddwyd am ganfyddiadau tebyg gan glaf pediatrig [71] a charfan Tsieineaidd yn cynnwys 1854 o gleifion [72].

3.4. Anhwylderau Hyponatremig: SIAD, RSW, a Hyponatremia a Achosir gan Thiazide

Mae nifer o anhwylderau hyponatremig yn gysylltiedig â newid yn lefelau asid serwm wrig. Er bod lefel asid serwm wrig yn normal neu'n uchel mewn hyponatremia hypovolemig, mae hypowricemia fel arfer yn gysylltiedig â SIAD, CSW / RSW, a hyponatremia a achosir gan thiazide.

3.4.1. SIAD

Mae dwy nodwedd atodol cadw dŵr, asid serwm wrig <4 mg / dL, a nitrogen urea gwaed (BUN) < 10 mg / dL, yn ddefnyddiol iawn wrth wneud diagnosis o SIAD [73]. Mae hypouricemia yn SIAD yn ganlyniad i gliriad asid wrig cynyddol sy'n gysylltiedig â gostyngiad mewn adamsugniad asid wrig tiwbaidd procsimol [74]. Mae cywiro hyponatremia trwy gyfyngiad dŵr yn normaleiddio clirio asid wrig, er gwaethaf y secretion amhriodol parhaus o arginine vasopressin [75]. Fodd bynnag, mae'r mecanwaith o adamsugno asid wrig tiwbaidd llai yn SIAD yn aneglur. Mewn pynciau â hyponatremia a achosir gan desmopressin, nid oedd ysgarthiad ffracsiynol asid wrig yn uwch, yn wahanol i gleifion hyponatremig â SIAD [76]. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu rôl ysgogiad derbynnydd vasopressin V1 (V1R) yn y cynnydd mewn clirio asid wrig arennol. Ugain mlynedd yn ddiweddarach, Taniguchi et al. archwilio'r ddamcaniaeth hon ar lefel cludwyr asid wrig arennol [77] a dangosodd fod gan lygod mawr a gafodd eu trin â terlipressin is-reoleiddiad o GLUT9 (ar gyfer adamsugno asid wrig) ac uwch-reoleiddiad o ABCG2 a NPT1 (ar gyfer secretion asid wrig) mewn cysylltiad â hypowricemia a mwy o ysgarthiad ffracsiynol o asid wrig. Mae hefyd yn bosibl y gallai ailamsugno paracellog asid wrig gael ei atal gan signalau V1R yn y tiwbyn procsimol.

3.4.2. SSC/RSW

Disgrifiwyd CSW am y tro cyntaf ym 1950 o dri chlaf â hyponatremia, tystiolaeth glinigol o ddisbyddiad cyfaint (ee, isbwysedd, tachycardia anesboniadwy, pwysedd gwythiennol canolog isel, azotemia cyn-arennol, hemoconcentration, neu alcalosis metabolig), a gwastraffu sodiwm arennol yn y lleoliad o wahanol fathau o'r clefyd cerebral [78]. Yn ogystal, rhagdybiwyd bod patholegau mewngreuanol yn tarfu ar lwybrau niwral echrydus i'r arennau, gan arwain at wastraffu halen a hypovolemia. Fodd bynnag, nid yw asesiad cywir o statws cyfaint ar gael yn glinigol, ac mae cyflawni diagnosis gwahaniaethol rhwng SSC a SIAD yn anodd. Mae'r ddau gyflwr yn bresennol gyda hyponatremia gydag osmolality plasma isel, osmolality wrin wedi'i godi'n amhriodol, crynodiad sodiwm wrin fel arfer> 40 mmol / L, a chrynodiad asid serwm wrig isel oherwydd ysgarthiad ffracsiynol cynyddol o asid wrig [79]. Felly, mae gan gleifion CSW gyfuniad anarferol o hypovolemia a hypowricemia.

Mae dadlau ynghylch bodolaeth a chyffredinolrwydd SSC yn parhau [80]. Er gwaethaf saith degawd o ymchwilio, nid yw'r sail pathoffisiolegol ar gyfer natriuresis ac wricosuria SSC wedi'i phrofi eto. Y gred gyffredinol yw mai anaml y mae CSW yn digwydd a gall fod yn is-fath o SIAD [81]. Fodd bynnag, mae Maesaka et al. adrodd nad yw SSC yn brin ac yn digwydd yn amlach mewn cleifion heb glefydau yr ymennydd na'r rhai â chlefydau yr ymennydd [82], a chynigiodd newid y derminoleg o SSC i RSW [83]. Yn ogystal, pwysleisiodd yr awduron hyn nodweddion SSC/RSW o gymharu â SIAD; yn benodol, mae hypouricemia a mwy o ysgarthiad ffracsiynol o asid wrig yn parhau ar ôl cywiro hyponatremia [84], ac mae'r diffyg tiwbaidd procsimol hwn yn aml yn cyd-fynd â mwy o ysgarthiad ffracsiynol o ffosffad [85]. Mae angen astudiaethau posibl o grwpiau mwy o gleifion i gadarnhau arwyddocâd diagnostig y paramedrau hyn.

3.4.3. Hyponatremia a achosir gan Thiasid

Fel y disgrifir uchod, gall hyperwricemia gael ei achosi trwy ddefnyddio thiazide a diwretigion dolen. Fodd bynnag, mae hypowricemia yn ganfyddiad labordy nodweddiadol pan fydd hyponatremia yn cael ei achosi gan ddiwretigion thiazide. Mae astudiaethau blaenorol wedi dangos bod gan gleifion â hyponatremia a achosir gan thiazide nodweddion clinigol SIADH, gan gynnwys crynodiad asid wrig serwm isel a lefel BUN isel [86], a gellir esbonio mecanwaith hyponatremia a achosir gan thiazide gan nephrogenic antidiuresis [87]. Mae angen ateb eto sut y mae cadw dŵr arennol a achosir gan thiazide yn tarfu ar gludo asid wrig.

4. Casgliadau

Mae lefelau asid serwm wrig yn cael eu newid gan newidiadau yn ysgarthiad arennol asid wrig. Er bod hyperwricemia a CKD yn aml yn gysylltiedig, mae rolau pathogenig hype ruricemia o ran mynychder a dilyniant CKD yn aneglur o hyd. Yn DKD, mae atalyddion SGLT2 yn cael effaith wricoswrig trwy atal cludwyr asid wrig yn y tiwbyn procsimol. Hyper wricemia a gowt yw'r prif amlygiadau clinigol yn ADTKD, clefyd yr arennau a labelwyd yn ddiweddar fel etifeddol. Mae hypowricemia arennol a achosir gan fwtaniadau colli-swyddogaeth URAT1 neu GLUT9 yn agored i AKI a achosir gan ymarfer corff, yn ôl pob tebyg oherwydd ysgarthiad wrinol gormodol o asid wrig. Mae hypouricemia sy'n deillio o wastraffu asid wrig arennol yn rhan o syndrom Fanconi, a all fod yn etifeddol neu'n gaffaeledig. Gellir esbonio syndrom Fanconi arennol a achosir gan gyffuriau gan anaf mitocondriaidd yn y tiwbyn procsimol. Mae hypouricemia yn gysylltiedig ag anaf tiwbaidd procsimol yn COVID-19 ac mae'n gysylltiedig â difrifoldeb y clefyd, gan gynnwys methiant anadlol. Ymhlith anhwylderau hyponatremig, mae hypowricemia yn ganfyddiad labordy nodweddiadol yn SIAD, CSW / RSW, a hyponatremia a achosir gan thiazide. Mae angen egluro'r mecanweithiau moleciwlaidd y mae cludiant asid wrig yn cael ei ddadreoleiddio o ran cyfaint neu anhwylderau cydbwysedd dŵr.

Cyfeiriadau

1. Álvarez-Lario, B.; Macarrón-Vicente, J. Uric asid ac esblygiad.Rhewmatoleg2010, 49, 2010–2015. [Croesgyf] [PubMed] 

2. Koo, BS; Jeong, HJ; Mab, CN; Kim, SH; Kim, HJ; Kim, GH; Mehefin, JB Dosbarthiad lefelau asid serwm wrig a chyffredinolrwydd hyper- a hypowricemia mewn poblogaeth gyffredinol Corea o 172,970.Corea J. Intern. Med.2021, 36, S264–S272. [Croesgyf] [PubMed] 

3. Halperin Kuhns, VL; Woodward, OM Gwahaniaethau rhyw wrth drin wrate.Int. J. Mol. Sci.2020, 21, 4269. [Croesgyf] [PubMed] 

4. Cho, SK; Chang, Y.; Kim, I.; Ryu, S. Cysylltiad siâp U rhwng lefel asid serwm wrig a risg o farwolaethau: Astudiaeth garfan.Arthritis rhewmatol.2018, 70, 1122–1132. [Croesgyf] [PubMed] 

5. Yanai, H. ; Adachi, H.; Nakashima, M.; Katsuyama, H. Dealltwriaeth fiolegol a chlinigol moleciwlaidd o bathoffisioleg a thriniaethau hyperwricemia a'i gysylltiad â syndrom metabolig, clefydau cardiofasgwlaidd a chlefyd cronig yn yr arennau.Int. J. Mol. Sci.2021, 22, 9221. [Croesgyf] [PubMed] 

6. Chung, S. ; Kim, GH Cludwyr Urate yn yr aren: Yr hyn y mae angen i glinigwyr ei wybod.Wasg Gwaed Electrolyte.2021, 19, 1–9. [Croesgyf] [PubMed]

7. Tan, PK; Ostertag, TM; Glöwr, JN Mecanwaith ataliad affinedd uchel y cludwr wrate dynol URAT1.Sci. Cynrychiolydd.2016, 6, 34995. 

8. Hamada, T. ; Ichida, K.; Hosoyamada, M.; Mizuta, E.; Yanagihara, K.; Sonoyama, K.; Sugihara, A.S.; Igawa, O. ; Hosoya, T.; Ohtahara, A.; et al. Gweithred wricosurig losartan trwy atal cludwr wrate 1 (URAT 1) mewn cleifion gorbwysedd.Yn. J. Hypertens.2008, 21, 1157–1162. [Croesgyf] 

9. Haul, H. ; Qu, Q. ; Qu, J. ; Lou, XY; Peng, Y. ; Zeng, Y.; Mae polymorphisms genyn Wang, G. URAT1 yn dylanwadu ar weithred wricosurig losartan mewn cleifion gorbwysedd â hyperuricemia.Ffarmacogenomeg2015, 16, 855–863. [Croesgyf] 

10. Wu, L. ; Fan, Y.; Wang, Y.; Li, Z. ; Mao, D.; Zhuang, W. Effaith amryffurfedd URAT1 ar driniaeth losartan o orbwysedd a hyperwricemia.J. Clin. Lab. Rhefrol.2021, 35, e23949. [Croesgyf]

Gwasanaeth Cefnogol:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop