Targedau Amgen i Ymladd Clefyd Alzheimer: Ffocws Ar Astrocytes Rhan 4

Nododd astudiaethau diweddar lwybr trawsddygiadur signal Janus kinase 2-ac ysgogydd trawsgrifio 3 (JAK2-STAT3) fel llwybr allweddol ar gyfer sefydlu a chynnal adweithedd astrocyte.

Mae actifyddion trawsgrifio yn ddosbarth o broteinau sy'n hyrwyddo mynegiant genynnau, ac maent yn chwarae rhan bwysig ym maes niwrowyddoniaeth. Mae mwy a mwy o astudiaethau wedi dangos bod actifyddion trawsgrifio hefyd yn chwarae rhan bwysig yn ein cof.

Yn gyntaf, gall actifyddion trawsgrifio gynorthwyo celloedd yr ymennydd i sefydlu a chryfhau cysylltiadau synaptig newydd. Mae'r cysylltiadau synaptig hyn yn sail i drosglwyddo gwybodaeth niwral a chonglfaen ein dysgu a'n cof. Felly, gall rôl ysgogwyr trawsgrifio ein helpu i feistroli gwybodaeth a phrofiad newydd yn well.

Yn ail, gall gweithredwyr trawsgrifio hefyd ein helpu i gynnal ein hatgofion. Mae astudiaethau wedi dangos, trwy actifadu ysgogwyr trawsgrifio, y gallwn wneud rhai atgofion yn fwy sefydlog ac yn haws eu cofio. Mae hyn yn bwysig iawn ar gyfer gwybodaeth y mae angen i ni ei chofio yn ein bywydau bob dydd, megis rhifau ffôn, llwybrau, ac ati.

Yn olaf, gall actifyddion trawsgrifio hefyd helpu i atal a lleddfu rhai anhwylderau cof, megis clefydau fel clefyd Alzheimer. Mae'r clefydau hyn yn aml yn arwain at apoptosis o gelloedd yr ymennydd a synapsau, gan arwain at golli cof. Trwy actifadu actifyddion trawsgrifio, gallwn helpu celloedd yr ymennydd a synapsau i gynnal bywiogrwydd yn well, a thrwy hynny atal a lleddfu'r anhwylderau cof hyn.

Felly, gallwn weld bod ysgogwyr trawsgrifio a chof yn anwahanadwy. Gallwn gynyddu eu gweithgaredd trwy rai dulliau, megis ymarfer corff a diet, i wella ein cof. Gadewch inni wynebu’r broblem hon yn gadarnhaol, a chredaf y byddwn yn gwneud mwy o gynnydd yn hyn o beth. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche deserticola yn feddyginiaeth draddodiadol Tsieineaidd gyda llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effaith Cistanche deserticola o'r gwahanol gynhwysion gweithredol y mae'n eu cynnwys, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hyrwyddo iechyd yr ymennydd mewn sawl ffordd.

Cliciwch Gwybod Cof Tymor Byr sut i wella

Gan ddefnyddio technegau cyflwyno adenofirol, roedd awduron naill ai'n is-reoleiddio neu'n uwchreoleiddio llwybr JAK2-STAT3 yn benodol mewn astrocytes hippocampal. Canfuwyd bod llwybr JAK2-STAT3 yn angenrheidiol ac yn ddigonol i sbarduno adweithedd astrocyte yn hippocampus llygod APP trawsgenig, gan reoli hefyd ar gyfer mynegiant genynnau amrywiaeth o enynnau, y mae llawer ohonynt yn cynnwys y broses ymfflamychol.

Roedd is-reoleiddio'r llwybr hwn hefyd yn lleihau dyddodion A ac yn gwella dysgu gofodol llygod ond nid yn adalw cof. Ar y llaw arall, arweiniodd dadreoleiddio llwybr JAK2-STAT3 at ganlyniadau niweidiol a chyferbyniol [207].

Mae astrocytes yn ymwneud â chynhyrchu a chlirio ROS, gan gyd-fynd â'r straen ocsideiddiol a geir yn AD, y mae ei ostyngiad wedi'i brofi fel targed therapiwtig posibl. Yn ddiddorol, dangoswyd bod meysydd electromagnetig radio-amledd (EMF) ffonau symudol yn lleihau cynhyrchiant ROS a achosir gan A a H2O mewn astrocytau cynradd dynol a llygod mawr, yn ogystal â’r cyd-leoliad rhwng y cytosolig (p47-phox). ) a philen (gp91-phox) is-uned NADPH oxidase, sy'n dynodi ataliad ei weithgaredd [212].

Yn ddiweddar, ymchwiliwyd i gyfansoddion anthocyanin gwrthocsidiol eraill [277]. Yn eu plith, mae pelargonidin, sy'n gweithredu fel agonydd derbynnydd estrogen, wedi'i brofi mewn llygod mawr a gafodd chwistrelliad intrahippocampal o A (25-35).

Arweiniodd triniaeth pelargonidin at berfformiad prawf drysfa ddŵr Morris yn well. Mae gweithgareddau catalase hippocampal uwch a acetylcholinesterase wedi'u canfod, ynghyd â mynegiant protein GFAP is, ond dim newid mewn synthase ocsid nitrig anwythadwy (iNOS), o'i gymharu ag anifeiliaid rheoli [213]. Yn ddiweddar, canfuwyd bod y monascin cyfansawdd yn actifadu mynegiant sawl genyn gwrthocsidiol. megis SOD-1, SOD-2, SOD-3, a HSP16.2 a lleihau gwenwyndra A mewn straen C. elegans [214], gan awgrymu ei botensial gwrthocsidiol.

Yn ogystal, mae resveratrol [278], tocotrienol [279], epicatechins [280], H-1, 2-dithiole-3-thione [281], curcumin, andepigallocatechin-3-gallate [282] wedi dangos priodweddau gwrth/ocsidydd in vitro ac in vivo nifer o fodelau o wenwyndra cyfryngol A ac AD. Fel rheolyddion sylfaenol homeostasis yr ymennydd, mae astrocytes hefyd yn rheoleiddio'r crynodiad Ca2+ mewngellol trwy ddargludiant canolraddol a weithredir gan galsiwm. sianel potasiwm, KCa3.1.

Mae'r sianel hon yn cymryd rhan weithredol yn y newid ffenotypig o astrocytes yn ystod astrogliosis a welwyd yn AD. Trwy ddefnyddio llygod taro KCa3.1, cafodd diffygion cof, colled niwronau, actifadu glial, ffosfforyleiddiad tau, a diffygion signalau inswlin eu gwella o'u cymharu ag anifeiliaid rheoli, gan wneud y sianel hon yn darged ffarmacolegol diddorol yn AD [215].

Yn ystod y broses niwrolidiol, rhyddhaodd ATP ac ADPare o amgylch placiau, gan arwain at actifadu'r purinoreceptors metabotropig P2Y1 (P2Y1Rs) a fynegir gan astrocytes, sy'n cynyddu cyfradd digwyddiadau calsiwm digymell [283].

Arweiniodd trwythiad intracerebroventricular cronig o atalyddion P2Y1R at adferiad strwythurol a swyddogaethol o astrocytes a chadw diffygion cof [216]. Gan fod cleifion AD yn dangos lefelau uwch o'r inastrocytes A2A derbynnydd adenosine cypledig Gs, Orr et al. astudio in vivo abladiad derbynyddion A2A astrocytig gan ddangos ei fod yn gwella cof hirdymor [284].

Mae'r naws adenosine ar yr A2Areceptors astrocytig hefyd wedi'i fodiwleiddio trwy atalydd niwcleosidetransporter equilibrative equilibrative equilibrative BBB (ENT), J4, a brofwyd mewn llygod APP/PS1.

Yn benodol, rhwystrodd J4 gylchrediad adenosine o'r gofod allgellog a gyflawnir gan ENTs, gan arwain at atal y dirywiad mewn cof gofodol, nodwedd gyffredin mewn cleifion AD [217]. Yn ogystal, fe wnaeth istradefylline, antagonist dethol o dderbynyddion A2A, wella'r perfformiad mewn profion ymddygiad mewn llygod APP trawsgenig [218].

3.7. Modylu Astrocytes Yn ôl Eu Cyflwr Morffoweithredol: Achos Palmitoylethanolamide

Mewn AD, fel mewn anhwylderau niwroddirywiol eraill, mae astrocytes yn cael newidiadau morffolegol, biocemegol, metabolaidd a thrawsgrifiadol, yn ogystal ag ailfodelu ffisiolegol.

Gallai'r holl aildrefnu hyn arwain at naill ai ennill neu golli un neu fwy o swyddogaethau [126]. Felly, ni ddylai newidiadau patholegol mewn astrocytes gyfeirio at hypertroffedd yn unig. Yn wir, gallai atroffi morffolegol hefyd gyfrannu at fethiannau synaptig cynnar AD a diffygion gwybyddol [126,285]. Am y rhesymau hyn, gallai moleciwlau sy'n gallu modiwleiddio morffoleg astrocyte a swyddogaethau yn ôl eu statws adweithiol neu atroffig fod yn therapiwteg werthfawr.

Hyd eithaf ein gwybodaeth, yr unig foleciwl sydd hyd yma wedi dangos rhai arwyddion i gael effeithiau o'r fath yw palmitoylethanolamide (PEA). Mae PEA yn amid sy'n digwydd yn naturiol o ethanolamid ac asid palmitig, yn gyntaf wedi'i ynysu oddi wrth lecithin soi, melynwy, a blawd cnau daear. Mae'n gweithredu fel negesydd lipid sy'n dynwared nifer o gamau gweithredu sy'n cael eu gyrru gan endocannabinoid, er nad yw'n rhwymo i dderbynyddion cannabinoid [286].

Rydym ni a grwpiau eraill wedi dangos bod PEA yn rhoi eiddo gwrthlidiol a niwro-amddiffynnol mewn sawl model rhag-glinigol o wenwyndra a achosir gan A ac AD [287]. Mae PEA in vitro yn gwanhau mynegiant astrocyte a achosir gan A o GFAP a S100Band rhyddhau moleciwlau pro-llidiol [273,288]. Mewn model llawfeddygol o A niwrowenwyndra roedd triniaeth PEA yn lleihau hypertroffedd astrocyte a marcwyr llid, gan gynnwys iNOS, cyclooxygenase (COX)-2, IL-1 , a TNF- [289].

Dangosodd PEA hefyd y gallu i amddiffyn llai o hyfywedd a cholled niwronaidd a achosir gan A in vitro, ex vivo, ac in vivo [208,209,286,289,290]. Mae'r canlyniadau hyn wedi'u cadarnhau hefyd mewn astrocytes cynradd sy'n deillio o cortecs rhagflaenol llygod 3xTg-AD, lle roedd PEA yn hyrwyddo hyfywedd niwronaidd [210]. Cytunodd yr holl adroddiadau hyn i ddangos bod PEA wedi rhoi'r effeithiau hyn trwy'r PPAR trwy ddefnyddio antagonyddion detholus, wedi'u hategu gan arbrofion mewn modelau lle'r oedd y derbynnydd wedi'i abladu'n enetig [291-293].

Fodd bynnag, dangosodd astudiaethau y gallai effeithiau PEA hefyd gynnwys y derbynnydd cypledig G-protein amddifad55 [294], a'r sianel math 1 vanilloid potensial derbynnydd dros dro [295].

Ar ben hynny, mae PEAcan yn gweithredu actifadu derbynyddion cannabinoid yn anuniongyrchol, trwy'r hyn a elwir yn entourageeffect [296], gan weithio fel swbstrad ffug ar gyfer asid brasterog amide hydrolase, ensym sy'n ymwneud â metaboledd yr anandamid endocannabinoid (AEA) [297]. Yn wir, o ganlyniad i leihau ei gataboledd, mae lefelau AEA yn codi. Felly, yn ei dro, gallai AEA rwymo i dderbynyddion cannabinoid.

Un nodwedd arbennig ychwanegol o PEA yw ei allu i weithredu fel antagonist anaf lleol awtacoid, gan leddfu celloedd mast sydd bellach yn cael eu hystyried yn effeithiau hanfodol yn ystod dilyniant AD [298].

Yn y modd hwn, mae PEA yn cyfrannu at amddiffyn niwronau rhag excitotoxicity [297]. Yn ddiddorol, mae modiwleiddio'r croes-siarad rhwng celloedd mast a chelloedd glial yn dod i'r amlwg fel dull gwerthfawr o drin nifer o batholegau niwrolidiol, gan gynnwys AD [299]. Mae rhai erthyglau yn cyflwyno adolygiad helaeth o swyddogaethau PEAbiolegol yn y CNS [296,297,300].

Mae gwahanol fformwleiddiadau o PEA wedi'u syntheseiddio i wella ei fio-argaeledd a'i effeithiolrwydd, gan gynnwys y ffurfiau ultramicronized (um-PEA) a PEA-oxazoline yn ogystal â'r cyfuniad o PEA â luteolin (Lut), cyfansoddyn gwrthocsidiol, wedi'i ultramicronized gyda'i gilydd (cyd-ultra PEA / Lut). Roedd rhag-driniaeth gyda um-PEA o dafelli hippocampal llygod mawr yn herio'n llym gydag A 42 wedi lleihau mynegiant iNOS a GFAP yn sylweddol [301].

Adferodd hefyd hyfywedd celloedd glioma a niwroblastoma a amharwyd gan driniaeth lipopolysaccharide a interfferon-gamma, gan leihau mynegiant protein iNOS a COX-2 [211]. Fe wnaeth bio-argaeledd llafar Um-PEAdemonstrated a'i weinyddiaeth gronig leihau marcwyr niwrolidiol a dangos effeithiau niwro-amddiffynnol mewn llygod 3xTg-AD [210,219,302,303].

Wrth gymharu hipocampi 6-mis oed â llygod 3xTg-AD o 12-mis oed, ni ddangosodd yr anifeiliaid iau hypertroffedd astrocyte (a fesurwyd fel cynnydd mewn imiwn-adweithedd GFAP) ond dangoswyd proses niwrolidiol ddwys barhaus gyda lefelau uchel o iNOS, TNF-, chemocines, a interleukins, tra bod llygod hŷn yn dangos atroffi sylweddol astrocyte heb ddrychiad mewn marcwyr niwrolidiol.

Roedd rhag-driniaeth isgroenol cronig gydag um-PEA am 3 mis yn atal sefydlu'r broses fflogistic yn yr hippocampi o lygod 3xTg-AD mis oed o 6-mis oed, o gymharu â rhai wedi'u trin â cherbydau. Fe wnaeth Um-PEA hefyd atal y perfformiad newidiedig mewn tasgau gwybyddol a lleihau ffurfio A a ffosfforyleiddiad o brotein tau yn yr hippocampus [219].

Canfuwyd hypertroffwy astrocyte yng nghorticau llygod mis oed a gafodd eu trin â cherbydau, a gostyngodd triniaeth gronig um-PEA mRNA GFAP a mynegiant protein [210]. Yn ddiddorol, dangosodd llygod 3xTgAD a gafodd weinyddiaeth isgroenol um-PEA am 3 mis, cyn cael eu profi yn 12 mis oed, imiwn-adweithedd GFAP astrocyte wedi'i adfer i lefel rheolaethau nad ydynt yn Tg, gan wella eu canlyniad hefyd mewn asesiad ymddygiadol o gof tymor byr [219] .

Gyda'i gilydd mae'r adroddiadau hyn yn dangos bod um-PEA wedi gweithredu i atal naill ai hypertroffedd astrocyte neu atroffi. Mae hyn yn dangos bod PEA wedi ymddwyn fel modulator morffoleg astrocyte a chyflwr adweithedd celloedd. Mae hyn gan fod y presennol yn gweld adweithedd astrocyte fel proses esblygol a gwrthdroadwy a achosir gan sbardunau anghynhenid ​​[126,304].

Mae fformiwleiddiad arall sy'n cyfuno'r effeithiau PEA a grybwyllwyd uchod â gweithredoedd gwrthocsidiol Lut wedi'i brofi mewn modelau AD preclinical. Dangosodd Co-ultra PEA/Lut effeithiau gwrthlidiol ac antiapoptotig mewn A 42-sleisys hippocampal llygod mawr a chelloedd niwroblastoma [301].

In vivo, fe wnaeth gweinyddu cyd-ultra PEA/Lut am bythefnos mewn llygod a dderbyniodd un arllwysiad intrahippocampal o A 42 atal hypertroffedd A-inducedastrocyte, yn ogystal â'r dadreoleiddio mewn mynegiant genynnau o cytocinau pro-llidiol ac ensymau a geir mewn llygod mawr a gafodd eu trin â cerbyd. At hynny, fe wnaeth cyd-ultra PEA / Lut atal y gostyngiad A-mediated mewn mynegiant genynnau o niwrotroffinau sy'n deillio o glial a'r ymennydd [35].

Er gwaethaf y nodweddion addawol hyn, nid oes unrhyw astudiaethau eto wedi egluro mecanweithiau synergaidd gweithredoedd cysylltiad PEA â Lut. Er gwaethaf hyn, ers i weinyddiaeth PEA/Lut cyd-ultra ddechrau yr un diwrnod â'r trwythiad llawfeddygol, i fodelu cam cyntaf A 42. cronni fel yn y cyfnod prodromal o AD, roedd yr astudiaeth a adroddwyd uchod yn dynwared ymyriad therapiwtig posibl ar gam cynharaf y clefyd. Mae'r canlyniadau'n cefnogi'r thesis y gallai targedu astrocytes ar ddechrau'r patholeg gael effaith gadarnhaol.

Mae astudiaethau diweddar iawn eraill yn cefnogi'r farn hon. Mae adroddiadau gan grŵp Dr. Escartin wedi modiwleiddio actifadu astrocytes mewn llygod 9-mis oed3xTg-AD. Fe wnaeth is-reoleiddio llwybr JAK2-STAT3 adfer yn llawn newidiadau synaptig cynnar a hirdymor llygod [207], gwell cof tymor byr, a llai o ymddygiad pryder [176], gan gefnogi'r rhagdybiaeth bod targedu astrocytes yn y camau cynnar iawn. o AD fod yn fuddiol.

Mae gwerth trosiadol posibl PEA ultramicronized neu gyd-micronized fel strategaeth therapiwtig ataliol mewn AD yn cael ei gadarnhau gan ei ddiogelwch a'i oddefgarwch, fel y mae eisoes yn y farchnad ddynol a milfeddygol fel bwyd at ddibenion meddygol arbennig a bwyd anifeiliaid cyflenwol, yn y drefn honno.

Mae rhai astudiaethau dynol un neu ychydig o achosion wedi'u cynnal yn dangos canlyniadau ffafriol wrth wella MCI a dementia frontotemporal [305,306], wrth wella ar ôl strôc [307], ac wrth reoli poen niwropathig sy'n gysylltiedig â niwro-llid [308].

4. Casgliadau

Er gwaethaf yr ymchwil sylfaenol a meddygol ysbeidiol a bodolaeth therapïau cymeradwy, mae angen clinigol enfawr heb ei ddiwallu am therapïau effeithiol ar gyfer AD, yn enwedig triniaethau y bwriedir iddynt fynd i'r afael â sail fiolegol y patholeg i addasu ei chwrs hirdymor yn ffafriol. Nid yw cyffuriau a gymeradwyir ar hyn o bryd yn targedu patholeg anaerobig sylfaenol gan mai dim ond effeithiau buddiol cymedrol y maent yn eu darparu i is-set fach o gleifion.

At hynny, nid oes unrhyw driniaethau ar gael i wrthweithio AD yn ei gyfnod cynharaf, a allai gynrychioli'r amser gorau i ddechrau therapi. Yn wir, mae dyddodiad i blaciau amyloid, ac yna marcwyr niwroddirywiad, patholeg ysgafn, a lleihau cyfaint yr ymennydd, yn cychwyn degawdau cyn i arwyddion clinigol gweladwy ddechrau.

Mae camweithrediad astrocytes wedi'u cysylltu â'r newidiadau moleciwlaidd a welwyd yn AD, gan gynrychioli targed addawol ar gyfer rheoli clefydau. Fodd bynnag, mae newidiadau morffofunctional sy'n digwydd mewn astrocytes yn amrywio yn dibynnu ar gam y patholeg. Felly, gallai moleciwlau sy'n gallu cywiro camweithrediad astrocytes gynrychioli strategaeth ffarmacolegol addawol.

Wrth adolygu canfyddiadau'r llenyddiaeth, yr unig gyfansoddyn hyd yn hyn sy'n ymddangos fel pe bai'n cael yr effaith hon yw PEA.

Dangosodd ein hastudiaeth flaenorol yn wir allu PEA i normaleiddio'r newidiadau astrocyte a welwyd mewn model arbrofol o AD, y llygod 3xTg-AD, wedi'u cynysgaeddu â dilysrwydd wyneb, lluniad a rhagfynegiad, gan ddod â nhw yn ôl i gyflwr homeostatig. Mae hynny a phosibiliadau eraill o ddulliau therapiwtig newydd yn cynrychioli sbringfwrdd pwysig ar gyfer datblygu therapïau ar gyfer clefyd nad oes modd ei wella o hyd, fel AD.

Cyfraniadau Awdur: Cysyniadoli, CS; adnoddau, CS a GC; paratoi drafft ysgrifennu-gwreiddiol, RF, MV, a CS; paratoi ffigurau a thablau, GM, RF, a MV; ysgrifennu-adolygu a golygu, MV, LS, a CS Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i fersiwn gyhoeddedig y llawysgrif.

Ariannu: Ni dderbyniodd yr ymchwil hwn unrhyw gyllid allanol.

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol: Amherthnasol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus: Amherthnasol.

Gwrthdaro Buddiannau: Mae Marta Valenza yn datgelu contract tymor gwaith blaenorol (2019–2020) gydag Epitech Group SpA, a oedd eisoes wedi cau ar adeg paratoi’r erthygl adolygu bresennol. Nid yw'r awduron eraill yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

1. FDA. Cyfarfod Pwyllgor Cynghori ar Gyffuriau'r System Nerfol a'r System Nerfol Ganolog (PCNS). 2020. Ar gael ar-lein: https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/november-6-2020-meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (cyrchwyd ar 6). Tachwedd 2020).

2. Sevigny, J. ; Chiao, P.; Bussiere, T.; Weinreb, PH; Williams, L.; Maier, M.; Dunstan, R.; Salloway, S.; Chen, T.; Ling, Y. ; et al. Mae Theantibody aducanumab yn lleihau placiau Abeta mewn clefyd Alzheimer. Natur 2016, 537, 50–56. [CrossRef]

3. Ayton, S.; Bush, AI beta-amyloid: Yr anhysbys hysbys. Heneiddio Res. Parch 2021, 65, 101212. [CrossRef]

4. 2020 Ffeithiau a ffigurau clefyd Alzheimer. Dement Alzheimer. 2020, 16, 391–460. [CrossRef]

5. Reitz, C.; Rogaeva, E.; Beecham, GW Dechrau hwyr yn erbyn clefyd Alzheimer cynnar anmendelaidd: Gwahaniaeth heb wahaniaeth? Neurol. Genet. 2020, 6, e512. [CrossRef]

6. Matsuzaki, T.; Sasaki, K.; Tanizaki, Y.; Hata, J. ; Fujimi, K.; Matsui, Y.; Sekita, A. ; Suzuki, SO; Kanba, S.; Kiyohara, Y.; et al. Mae ymwrthedd i inswlin yn gysylltiedig â phatholeg clefyd Alzheimer: Astudiaeth Hisayama. Niwroleg 2010, 75, 764–770. [CrossRef]

7. Ott, BR; Lafleche, G. ; Whelihan, WM; Buongiorno, GW; Albert, Llsgr; Fogel, BS Ymwybyddiaeth nam o ddiffygion mewn clefyd Alzheimer. Alzheimer Dis. Cymdeithasfa. Anhwylder. 1996, 10, 68–76. [CrossRef] [PubMed]

8. Kivipelto, M.; Mangialasche, F.; Ngandu, T. Ymyriadau ffordd o fyw i atal nam gwybyddol, dementia, a chlefyd Alzheimer. Nat. Neurol y Parch. 2018, 14, 653–666. [CrossRef]

9. Steen, E. ; Terry, BM; Rivera, EJ; Cannon, JL; Neely, TR; Tavares, R.; Xu, XJ; Wands, JR; de la Monte, SM Mynegiant ffactor twf tebyg i inswlin ac inswlin a mecanweithiau signalau mewn clefyd Alzheimer - ai diabetes math 3 yw hwn? J. AlzheimersDis. 2005, 7, 63–80. [CrossRef]

10. Craen, PK; Walker, R.; Hubbard, RA; Li, G. ; Nathan, DM; Zheng, H.; Haneuse, S.; Crefft, S.; Montine, TJ; Kahn, De-ddwyrain; et al. Lefelau glwcos a risg o ddementia. N. Saesneg. J. Med. 2013, 369, 540–548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com