Ensym trosi Angiotensin 2 A Chlefydau Arennau Yn Oes Clefyd Coronafeirws 2019
Mar 14, 2022
Yn y degawdau ers darganfod ensym trosi angiotensin 2 (ACE2), mae ei rôl amddiffynnol o ran actifadu antagonizing echel glasurol system renin-angiotensin (RAS) wedi'i gydnabod mewn astudiaethau clinigol ac arbrofol ararena chlefydau cardiofasgwlaidd. Effeithiau atalydd ACE/atalyddion derbynnydd angiotensin math 1 (ACEi/ARBs) ar echel ACE2-angiotensin-({3}}) (Ang-({5}}))-derbynnydd-Mas (MasR) mae actifadu wedi annog y defnydd o atalyddion o'r fath mewn cleifion âarena chlefydau cardiofasgwlaidd tan ymddangosiad clefyd coronafeirws 2019 (COVID-19). Mae swyddogaethau echelin ACE Ang-(1-7)-MasR ac ACEi/ARBs nas heriwyd yn flaenorol yn cael eu hail-werthuso yn oes COVID-19; y rhagdybiaeth yw y gall ACEi/ARBs gynyddu'r risg o heintiau coronafeirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 trwy ddadreoleiddio lefel mynegiant derbynnydd ACE2 dynol. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn archwilio strwythur moleciwlaidd ACE2, swyddogaeth (fel ensym o'r RAS), a dosbarthiad. Rydym yn archwilio'r rolau a chwaraeir gan ACE2 yn yaren, cardiofasgwlaidd, a chlefydau ysgyfeiniol, gan amlygu astudiaethau a ddiffiniodd y buddion a gafwyd pan ysgogodd ACEi/ARBs yr echelin leol ACE Ang-(1-7)-MasR. Yn olaf, bydd y cwestiwn a ddylid atal therapïau ACEi/ARB mewn-19-cleifion heintiedig COVID yn cael ei adolygu drwy gyfeirio at y dystiolaeth sydd ar gael.
Geiriau allweddol:Angiotensin sy'n trosi ensym 2; Clefydau cardiofasgwlaidd; COVID-19; Clefydau arennau; swyddogaeth arennol
BYDD CISTANCHE YN GWELLA SWYDDOGAETH YR AREN/ARRENAU
RHAGARWEINIAD
Dros y ddau ddegawd ers ei ddarganfod yn 2000 [1,2], dangoswyd bod ensym trosi angiotensin 2 (ACE2) yn amddiffyn rhag gweithredoedd penodol o'r system renin-angiotensin clasurol (RAS) (Ffig. 1). Mae'r RAS yn ffisiolegol hanfodol ond mae'n cyfrannu at bathogenesis llawer o afiechydon. Mae'r RAS yn cynnwys ACE, angiotensin II (Ang II), a'r derbynnydd angiotensin math 1 (AT1R). Mae atal yr echelin ACE-Ang II-AT1R gan atalyddion ACE / atalyddion AT1R (ACEi / ARBs) wedi dod yn "dogma" rheoli ar gyfer cleifion âarena chlefydau cardiofasgwlaidd [3-6]. Mewn cyferbyniad, mae echel ACE2-angiotensin-(1-7) (Ang-({5}}))-derbynnydd Mas (MasR) i raddau helaeth yn lliniaru canlyniadau actifadu AT1R, gan wrthbwyso actifadu'r RAS clasurol [7]. Felly, mae blocâd o'r RAS clasurol trwy actifadu'r echelin ACE Ang-(1-7)-MasR ar yr un pryd wedi dod i'r amlwg fel strategaeth therapiwtig ddeniadol [8-11]. Mae'r dystiolaeth yn dangos bod ACEi/ARBs yn gwella gweithgarwch echel ACE Ang-(1-7)-MasR [12-15], er nad yw'r asiantau yn targedu ACE2, Ang-({{{21}) yn uniongyrchol }}), neu MasR, gan awgrymu ymhellach bod ACEi/ARBs yn werthfawr i gleifion agarenneu glefydau cardiofasgwlaidd.
Fodd bynnag, mae'r dogma hwn yn cael ei fygwth gan y clefyd coronafeirws pandemig firaol 2019 (COVID-19). Mae astudiaethau strwythurol [16-18] wedi dangos bod y firws achosol, coronafeirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARSCoV-2), yn defnyddio ACE2 epithelial llwybr anadlu fel y derbynnydd ar gyfer mynediad i'r gwesteiwr dynol. Awgrymwyd y gallai ACEi/ARBs gynyddu’r bregusrwydd i haint SARSCoV-2 trwy uwchreoleiddio’r derbynnydd ACE2 firaol [19-21], gan sbarduno dadl ddwys ynghylch a ddylid parhau â ACEi/ARBs neu eu hatal mewn cleifion. gyda COVID-19. Yn wir, mae clinigwyr wedi cael eu gorfodi i barhau neu derfynu ACEi/ARBs mewn cleifion â COVID-19 a gwaelodolarena/neu glefydau cardiofasgwlaidd, heb dystiolaeth ddibynadwy ar gyfer penderfyniadau o'r fath.
Yn yr adolygiad hwn, bydd y strwythur moleciwlaidd, swyddogaeth (fel ensym o'r RAS), a dosbarthiad ACE2 yn cael eu trafod. Byddwn yn archwilio rôl ACE2 ynafiechydon yr arennau, gan amlygu astudiaethau sydd wedi dangos y manteision a ddaw pan fydd ACEi/ARBs yn actifadu'r echel ACE leol2-Ang-(1-7)-MasR. Bydd y rolau a chwaraeir gan ACE2 mewn clefydau cardiofasgwlaidd a pwlmonaidd hefyd yn cael eu crynhoi. Yn olaf, bydd y gwahanol farnau ar ddefnyddio neu beidio â defnyddio ACEi/ARBs mewn cleifion â COVID-19 yn cael eu hadolygu drwy dynnu ar y dystiolaeth sydd wedi cronni hyd yma; rhaid i wneud penderfyniadau fod yn rhesymol.
ACE2 STRWYTHUR, SWYDDOGAETH, A DOSBARTHIADFwy na chanrif ar ôl darganfod renin, darganfuwyd ACE2 bron ar yr un pryd gan ddau grŵp ymchwil yn 2000 [1,2]. Sefydlwyd ei briodweddau ensymig yn fuan [22] a diffiniwyd echel ACE2-Ang-({8}})-MasR [23]. Mae'r genyn ACE2 dynol wedi'i leoli mewn cromosom Xp22 ac mae'n 40 kb o ran maint. Mae'r genyn yn cynnwys 18 exon, y rhan fwyaf ohonynt yn debyg i rai ACE [2]. Fel sy'n wir am ACE, mae terminws N ACE2 yn barth metalloprotease sinc sy'n agored i'r wyneb allgellog. Yn strwythurol, mae ACE yn arddangos dau safle enzymatically weithgar, tra bod ACE2 dim ond un (Ffig. 2). Mae gwahaniaeth mawr rhwng ACE ac ACE2 ym mhenodiadau swbstrad penodol y parthau N-terminal. Mae ACE yn hollti gweddillion dipeptid C-terminal o swbstradau sy'n agored i niwed (ac felly mae'n peptidyl dipeptidase), gan drosi Ang I i Ang II [22,24] a bradykinin i fetabolion anactif [25]. Mae Ang-1-7) hefyd yn swbstrad o ACE, ac yn cael ei drawsnewid yn fetabolyn anactif, Ang-(1-5), gan yr ensym [26,27]. Mewn cyferbyniad, mae ACE2 yn carboxypeptidase syml sy'n hydrolysu Ang I ac Ang II i Ang 1-9 ac Ang-(1-7), yn y drefn honno, er bod yr affinedd ar gyfer Ang II 400-plyg yn fwy na hynny am Ang I [24]. Nid yw ACE2 yn hollti bradykinin. Mae atalyddion confensiynol ACE, gan gynnwys ramipril, yn rhwystro'r gweithgaredd ensymatig, ond mae ACE2 yn ansensitif i'r dosbarth hwn o asiantau [22]. Mae terminws C ACE2 yn barth trawsbilen gyda chynffon sytosolig heb unrhyw debygrwydd i ACE. Gelwir hyn yn barth tebyg i gasglwr, sef homolog o gasglwr, protein a fynegir yn yaren, ac yn rheoleiddio masnachu cludwyr asid amino i wyneb y gell, gan roi swyddogaeth unigryw ar ACE2. Yn annisgwyl, mae ACE2 yn gwasanaethu fel y derbynnydd cynnal ar gyfer coronafirws. Dangoswyd, yn gynnar yn y 2000au, bod rhyngweithio rhwng parth rhwymo derbynyddion y protein pigyn firaol a pharth proteas y gwesteiwr ACE2 yn hanfodol ar gyfer mynediad i'r firws SARSCoV ac, yn fwy diweddar, SARS-CoV-2 [16,17,28,29]. O'i gymharu â SARS-CoV, mae sawl treiglad mewn gweddillion asid amino yn y rhyngwyneb rhwng SARS-CoV-2 ac ACE2 yn amlwg; gall rhai gryfhau'r rhyngweithiadau rhwng SARS-CoV-2 ac ACE2 ond gall eraill leihau'r affinedd trwy effeithio'n negyddol ar ryngweithiadau hydroffobig a ffurfio pontydd halen [17], er bod affinedd rhwymol gyffredinol SARS-CoV{-2 i Mae ACE2 10- i 20-blygu'n uwch na SARS-CoV [29], a allai esbonio'n rhannol dyfalbarhad COVID-19.
Mae Renin yn trosi angiotensinogen i Ang I, sy'n cael ei hollti wedyn gan ACE i ffurfio Ang II (Ffig. 1). Mae Ang II yn foleciwl effeithydd mawr o'r RAS clasurol, ac mae'n clymu i'w dderbynnydd cypledig G-protein-G (GPCR), a elwir yn AT1R. Wrth i actifadu AT1R gyfryngu prosesau fasoconstrictive, proliferative, proinflammatory, a phrobrotig, mae antagonyddion derbynyddion fel ACEi / ARBs wedi dod yn gonglfaen iarena therapiwteg clefyd cardiofasgwlaidd [4-6,30]. Mae ACE2 yn hollti Ang II i Ang-(1-7), sy'n clymu i GPCR arall (MasR) [7,23,31]. Wrth i actifadu MasR ddiddymu'r prosesau pathogenig a gyfryngir gan AT1R, mae echel ACE2-Ang-(1-7)-MasR yn ei hanfod yn gwrthbwyso gweithredoedd y RAS clasurol, gan atal y difrod i organau a drafodir yn ddiweddarach. I’r gwrthwyneb, mae gwarchae RAS gan ACEi/ARBs yn dadreoleiddio mynegiant ACE2, er bod yr union fecanwaith yn aneglur er gwaethaf tystiolaeth gadarn gan sawl anifail
astudiaethau [15,32-34]. Fodd bynnag, darganfuwyd rôl yr ensym trosi TNF (TACE) wrth holltiad yr ectodomain ACE2 wedyn [35]. Gan ddefnyddio llygod p47phox-/-, lle mae is-uned p47phox o ffosffad nicotinamide adenine dinucleotide yn chwarae rhan hanfodol yn y genhedlaeth uwchocsid a achosir gan Ang II, canfuwyd bod straen ocsideiddiol ac yna actifadu RAS yn gwella mynegiant / gweithgaredd TACE trwy ffosfforyleiddiad mitogen p38. -activated protein kinase, i hollti ACE2 o cardiomyocytes (Ffig. 3). Roedd dileu Tace yn benodol o'r myocardiwm yn atal colli ACE2 er gwaethaf trwyth Ang II [35]. Mae rôl y derbynnydd math 2 angiotensin (AT2R) yn gysylltiedig â rôl yr echelin ACE Ang-(1-7)-MasR, ond nid yw'n cael ei deall yn iawn (Ffig. 1). Mae AT2R yn dderbynnydd ar gyfer Ang II, ond mae canlyniadau actifadu AT2R yn groes i ganlyniadau actifadu AT1R. Cafodd effaith vasoprotective gwrthlidiol gwarchae AT1R gan valsartan ei wanhau'n sylweddol mewn llygod taro AT2R (KO), gan awgrymu bod ysgogiad AT2R ar ôl blocâd AT1 yn
bwysig o ran amddiffyniad fasgwlaidd [36]. Ymhellach, mae'n ymddangos bod Ang-(1-7) yn gweithredu fel gweithydd AT2R, fel y dangosir orau gan yr adroddiad bod effaith gwrth-atherosglerotig Ang-(1-7) mewn llygod ApoE-/- wedi'i diddymu gan ataliad cemegol o AT2R. Datgelodd gwarchae AT2R hefyd fod effaith gwrth-hypertensive Ang-(1-7) wedi'i gyfryngu'n bennaf gan AT2R yn hytrach na MasR [37,38]. Yn fwy diweddar, mae rôl amddiffynnol organ-benodol ar gyfer ATR2 wedi'i hawgrymu gan gyfres o astudiaethau sy'n defnyddio gweithydd AT2R nad yw'n peptid [39-42]. Roedd actifadu AT2R yn y tiwbiau cyfagos yn atal cadw sodiwm trwy fewnoli / anactifadu'r prif gludwyr sodiwm a lleihau pwysedd gwaed llygod mawr gorbwysedd [42]. Gan fod AT2R hefyd yn cael effeithiau gwrthlidiol yn yaren[41], lleddfu ysgogiad AT2R yn sylweddolarennolpatholeg mewn model cnofilod o diabetes mellitus math 1 (T1DM). Felly, ynghyd â Masr, ymddengys mai AT2R yw prif dderbynnydd cangen gwrthbwyso amgen o'r RAS. Mae angen astudiaeth bellach o swyddogaethau organ-benodol gan safle mynegiant AT2R, a swyddogaethau AT2R sy'n wahanol i rai MasR.
Roedd blotio gogleddol yn awgrymu i ddechrau bod mynegiant ACE2 wedi'i gyfyngu i'r galon,aren,a testis [2]. Fodd bynnag, ehangodd astudiaethau diweddarach y dosbarthiad anatomegol. Mae niwmocytes math 2 yr ysgyfaint a'r celloedd endothelaidd (ECs) a chelloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd (VSMCs) o wahanol organau yn mynegi ACE2 [43]. Mae celloedd epithelial villi berfeddol hefyd yn mynegi ACE2, sy'n rheoleiddio trafnidiaeth asid amino [44]. Mynegir ACE2 fel arfer gan hepatocytes bodau dynol iach, a hefyd mewn celloedd epithelial dwythell bustl ac ECS sinwsoidaidd cleifion â chlefyd cirrhotig yr afu [45]. Mewn cyferbyniad, mae tystiolaeth uniongyrchol o fynegiant ACE2 yn yr ymennydd dynol yn parhau i fod yn ddiffygiol, er bod mynegiant ACE2 wedi'i adrodd mewn is-set o niwronau parafentriglaidd llygoden [46]. Yn bwysicaf oll, gydag ymddangosiad COVID-19, mae data sy'n seiliedig ar ddadansoddiad trawsgrifiad un-gell o fynegiant ACE2 yn tyfu'n ffrwydrol [47-49], gan roi llawer o fewnwelediadau o ansawdd uchel a fydd yn chwyldroi ein gwybodaeth am fynegiant ACE2 .
BYDD CISTANCHE YN GWELLA CLEFYD YR ARREN/ARENAU
ACE2 MEWN CLEFYDAU'R ARREN
Canlyniadau o astudiaethau anifeiliaidRôl ACE2 ynafiechydon yr arennauwedi'i sefydlu orau mewn modelau anifeiliaid o neffropathi diabetig. Derbynnir yn eang bellach fod gweithrediad RAS o fewn yr arennau yn arbennig o bwysig o ran pathogenesis neffropathi o'r fath [50]. Yn baradocsaidd, mae cydrannau RAS systemig yn cael eu dadreoleiddio er gwaethaf gweithrediad cadarn cydrannau RAS mewn-arennol mewn cleifion â neffropathi diabetig; mae hyn wedi esgor ar lawer o ddadlau [51]. Mae anwythiad T1DM gyda streptozotocin (STZ) yn is-reoleiddio mynegiant ACE2 mewn celloedd epithelial tiwbaidd procsimol llygoden [52]. O'i gymharu â llygod math T1DM gwyllt, cyflymodd dileu Ace2 mewn llygod T1DM a achoswyd gan STZ y dirywiad mewnswyddogaeth arennola chynyddodd maint y difrod glomerwlaidd a thubulointerstitial mewn modd sy'n dibynnu ar amser [53]. Roedd colli Ace2 yn gysylltiedig ag albwminwria gwaethygol a drychiad pwysedd gwaed [52]; roedd yr ymatebolrwydd i perindopril wedi'i wanhau'n sylweddol trwy ddileu Ace2 yn enetig neu driniaeth ag atalydd ACE2. Gwaethygu oarennolMae histoleg ac albwminwria ar ôl dileu genynnau Ace2 hefyd wedi'i ddangos mewn llygod Akita, model anifail arall o T1DM [46].
Mae canlyniadau modelau anifeiliaid o diabetes mellitus math 2 (T2DM) braidd yn gymhleth. O'i gymharu â llygod math gwyllt, roedd mynegiant ACE2 yn sylweddol uwch yn yareno lygod db/db, model o T2DM, gyda drychiad cydamserol yn lefel ACE2 mewn wrin ond nid plasma [54,55]. Gall hyn adlewyrchu colli'r ectodomain ACE2 ar sail TACE [56], sy'n cael ei actifadu gan lefelau glwcos uchel mewn amrywiol gelloedd, gan gynnwysaren, celloedd epithelial tiwbaidd procsimol [57,58]. Mae TACE, a elwir hefyd yn disintegrin a metalloproteinase 17 (ADAM17), yn metalloproteinase a all daflu'r ectodomain ACE2 sydd wedi'i ddadreoleiddio yn yarennauo lygod diabetig pan fydd ei atalydd mewndarddol, atalydd meinwe metalloproteinase 3, yn cael ei isreoleiddio [55]. Ynghyd ag arsylwadau o fodelau llygoden o T1DM, mae wedi cael ei ddyfalu y gallai dadreoleiddio mynegiant a gweithgaredd ACE2 tiwbaidd fod yn ddigwyddiad cynnar yn ystod cwrs naturiol afiechyd, ond mae'n ymddangos bod y nodweddion hyn yn dadfeilio ar ddadreoleiddio TACE wrth i neffropathi diabetig fynd rhagddo, er ymhellach. mae angen astudiaethau i ddatgelu'r union gysylltiad rhwng signalau glwcos sy'n dibynnu ar amser a rheoleiddio ACE2 o fewn yr arennau. Mae newidiadau mewn mynegiant ACE2 hefyd wedi'u nodi mewn Col4a3-/- llygod, model anifail o syndrom Alport [59], a nodweddir gan ddiffyg genetig yn y bilen islawr glomerwlaidd. Mae'r llygod yn normal ar enedigaeth, ond yn fuan maent yn datblygu proteinwria ac anafiadau tubulointerstitial glomerwlaidd cynyddol. Mae cydberthynas gwrthdro rhwng mynegiant ACE2 a dilyniantanaf arennolmewn llygod o'r fath, gyda chynnydd canlyniadol yn lefel Ang II a dirywiad yn lefel Ang-(1-7).
Mae effaith gweinyddu ACE2 wedi'i harchwilio mewn sawl model anifeiliaid oanaf i'r arennau. Roedd ACE2 dynol ailgyfunol (rhACE2) i bob pwrpas yn gwanhau gorbwysedd cyfryngol Ang II aanaf arennol[10,11], oedi wrth ddilyniant neffropathi diabetig mewn llygod Akita (gyda gostyngiad mewn albwminwria) [60], a ffibrosis tubulointerstitial ataliedig mewn anifeiliaid ApoE-/- (model o atherosglerosis gyda blaengararenbriwiau) trwy ddiddymu ffosfforyleiddiad AKT [61]. Mae murine ailgyfunol ACE2 (rmACE2) wedi'i roi i lygod â neffropathi diabetig a achosir gan STZ, felly llygod db/db a Col4a3-/- llygod [62,63]. Yn syndod, roedd effaith amddiffynnol rmACE2 yn amlwg yn Col4a3-/- llygod [62,63] yn unig, waeth beth oedd y llwybr danfon; Cyflwynwyd rmACE2 gan bwmp bach osmotig mewn un astudiaeth [62] a chwistrellwyd DNA minicircle Ace2 unwaith yn yr astudiaeth arall [63]. Felly, gellir priodoli'r gwahaniaethau yn effeithiolrwydd triniaeth rmACE2 yn bennaf i lefel/gweithgaredd ACE2 yn yarenmeinwe neu wrin, wrth i weithgarwch ACE2 wrinol gynyddu'n sylweddol mewn llygod Col4a3-/- yn unig, er gwaethaf cynnydd trawiadol yng ngweithgareddau serwm yr holl lygod wedi'u chwistrellu gan STZ, llygod db/db, a Col4a3-/- llygod [63] . Un esboniad posibl yw y gall rmACE2 basio drwy'r rhwystr hidlo glomerwlaidd dim ond pan fydd proteinwria amlwg ar waith (ee, mewn llygod Col4a3-/-), ac felly, gall effeithiolrwydd cyflwyno systemig ACE2 fod yn gyfyngedig mewn llygod â proteinwria ysgafn (ee, llygod wedi'u chwistrellu gan STZ, llygod db/db) [63].
BYDD CISTANCHE YN GWELLA POEN YN YR AREN/ARENIAD
Yn seiliedig ar y rôl a chwaraeir gan ACE2 ynarenhomeostasis, mae nifer o ymyriadau ffarmacolegol sy'n ceisio uwchreoleiddio mynegiant ACE2 wedi'u profi mewn modelau clefyd amrywiol; y canlyniadau mwyaf cyson yw canlyniadau astudiaethau sy'n defnyddio ACEi/ARBs. Nododd un astudiaeth ar lygod mawr normotensive fod lisinopril neu losartan yn ychwanegu'n sylweddol at weithgaredd ACE2 yn y cortecs arennol, a mwy o ysgarthu wrinol o Ang-(1-7) [34]. Mewn 2-wythnos o driniaeth telmisartan o lygod uwchreoleiddiwyd ACE2 a mynegiant ACE wedi'i isreoleiddio yng nghyfryngau tunica a haen endothelaidd rhydwelïol yr arennau, yn y drefn honno [64]. Mewn llygod db/db a roddwyd candesartan, cafodd difrod tiwbaidd arennol ac albwminwria eu lleddfu; cynyddodd lefelau mynegiant ACE2, AT2R, a MasR; a gweithgarwch ACE2 wedi'i wella, gyda gostyngiad mewn kinase protein allgellog a reoleiddir gan signal (ERK) 1/2 ffosfforyleiddiad [12], er bod dosau uwch-uchel o candesartan yn cael eu hyrwyddoanaf arennola mwy o actifadu arennol ERK1/2. Fe wnaeth triniaeth Olmesartan o Col4a3-/- llygod wella histoleg glomerwlaidd a thiwbaidd (patholegol), gydag uwch-reoleiddio mynegiant ACE2 a gweithrediad dilynol yr ACE2-Ang-(1-7)-MasR echelin, er gwaethaf dyfalbarhad y diffyg genetig [65].
Mae ymyriadau ffarmacolegol eraill sy'n ceisio actifadu'r echelin ACE Ang-(1-7)-MasR wedi arwain at ganlyniadau llai cyson neu mae angen eu dilysu ymhellach [66-72]. Mae canlyniadau triniaeth ag asetwrad diminazene (DIZE), actifydd ACE2 hysbys, ychydig yn gwrthdaro, ac mae'n ymddangos eu bod yn dibynnu ar y model arbrofol a ddewiswyd [66,67]. Adferodd DIZE fynegiant glomerwlaidd ACE2 a lefelau normaleiddio arennau cyfan Ang II ac Ang-(1–7) mewn llygod mawr diabetig a achosir gan STZ [66], ond ni chafodd unrhyw effaith ar bwysedd gwaed mewn indole-3-Cyp1a a achosir gan garbinol-3- {18}}Ren{19}} llygod mawr trawsgenig â gorbwysedd malaen, er gwaethaf anwythiad sylweddol oarenGweithgaredd ACE2 a mynegiant Ang-(1-7) [67]. Gall hyn olygu na chafodd gorfynegiant genetig renin ei oresgyn trwy actifadu ACE2 yn ffarmacolegol. Mae'r ffaith bod fitamin D yn rheoleiddiwr negyddol o drawsgrifio renin [69] wedi annog ymchwiliadau i effeithiau fitamin D gweithredol ar fynegiant ACE2 yr arennau. Roedd Calcitriol yn uwch-reoleiddio ACE2, ond mynegiant ACE wedi'i isreoleiddio yn aren llygod mawr diabetig a achosir gan STZ; lliniarwyd ffosfforyleiddiad yr arennau o p38 ac ERK [70]. Fodd bynnag, ni wnaeth paricalcitol yn unig neu mewn cyfuniad ag aliskiren, atalydd renin uniongyrchol, leihau ysgarthiad albwmin wrinol mewn llygod diabetig nad ydynt yn ordew, er gwaethaf gostyngiad mewn gweithgaredd serwm ACE2 a mynegiant cortigol ACE2 gwell [71]. I'r gwrthwyneb, mae rôl ar gyfer ffactor twf ffibroblast 23 (FGF23) mewn modiwleiddio negyddol mynegiant ACE2 wedi'i awgrymu [73-75]. Yn wir, roedd cyfuniad FGF23/losartan yn peryglu effaith losartan ar upregulation mRNA Ace2 yn aren cyfochrog y model rhwystr wreter unochrog [72]; Nid oedd FGF23 yn unig yn effeithio ar lefel mRNA Ace2. Gyda'i gilydd, mae'r dystiolaeth arbrofol yn dangos bod ACE2 yn chwarae rhan amddiffynnol mewn sawl model clefyd yr arennau, yn enwedig pan fo'r actifadu yn lleol yn hytrach na systemig. Mae ymyriadau ffarmacolegol yn gwella mynegiant a gweithgaredd ACE2 lleol. Mae ACEi/ARBs wedi dangos canlyniadau addawol, ond nid ydynt yn gwbl gyson. Dylai astudiaethau pellach ar weithredoedd lleol ACE2 mewn clefydau’r arennau ganolbwyntio ar deilwra therapiwteg sy’n dibynnu ar y cyd-destun.
Canlyniadau gan gleifion gydaafiechydon yr arennauMae'r rhan fwyaf o astudiaethau ar ACE2 mewn bodau dynol gydaarenclefydau yn arsylwadol. Yn yr aren ddynol, mae ACE2 wedi'i arsylwi mewn celloedd epithelial tiwbaidd procsimol ac, i raddau llai, mewn glomeruli, lle mae dadreoleiddio ACE2 cydamserol a upregulation ACE wedi'u nodi mewn cleifion â T2DM a neffropathi diabetig amlwg [76,77], sy'n awgrymu newidiadau yn y cymarebau ACE/ACE2. Mae is-reoleiddio ACE2 ym meinwe'r arennau wedi'i adrodd yn gyson mewn astudiaethau eraill ar gleifion â T2DM a glomerwlosclerosis nodular [78], er bod ACE hefyd wedi'i isreoleiddio; ni fesurwyd y gymhareb ACE/ACE2. Mae dadansoddiad o lefel/gweithgaredd protein ACE2 wrinol yn anfewnwthiol ac mae wedi rhoi mewnwelediad gwerthfawr i weithgarwch echelin ACE o fewn yr arennau2-Ang-(1-7)-MasR. Mae lefelau ACE2 wrinol yn rhagfynegi risg microalbwminwria yn annibynnol, ac yn adlewyrchu camau a dilyniant cronigclefyd yr arennau(CKD) [79]. Mae diabetes yn cynyddu lefelau ACE2 wrinol ymhellach mewn cleifion o'r fath [80]. Yn ddiddorol, roedd ysgarthiad a gweithgaredd protein ACE2 wrinol yn cael eu dyrchafu ymhlith pobl ifanc gyda T1DM anghymhleth o'i gymharu â rheolaethau iach, sy'n cydberthyn â lefelau haemoglobin A1c uwch, ond nid â'r gyfradd hidlo glo merwlaidd amcangyfrifedig, pwysedd gwaed, neu albwminwria [81], gan awgrymu'n gryf bod wrinol Gall ACE2 fod yn fiofarciwr cynnar (a sensitif) o nephropa thy diabetig, gan adlewyrchu difrifoldeb y clefyd.anaf arennol,o ystyried y mecanwaith o golli ACE2 gan gelloedd epi thelial tiwbaidd procsimol ar ôl datguddiad glwcos uchel [56-58,82].
ACE2 MEWN CLEFYDAU CARdioFasgwlaidd A PHYLMYDDOL
ACE2 mewn clefydau cardiofasgwlaiddMae ACE2 i'w gael fel arfer yn y cardiomyocytes, ffibroblastau, adipocytes epicardiaidd, ac ECs llongau coronaidd [35,83,84]; Mynegir Ang-({5}})/MasR yn y cardiomyocytes, ffibroblasts, ECs, a VSMCs o lestri coronaidd [85-88]. Mae rôl yr echelin ACE{{7}Ang-(1-7)-MasR wedi cael ei harchwilio’n fanwl mewn modelau anifeiliaid amrywiol o glefyd cardiofasgwlaidd yn ogystal ag mewn pobl. Datgelodd imiwnohistocemeg ar gyfer ACE2 mewn calonnau dynol a llygod mawr fod anaf isgemig yn dadreoleiddio mynegiant ACE, yn bennaf yn yr endotheliwm fasgwlaidd a chyhyr llyfn, ac yn llai felly mewn cardiomyocytes [89]. Ymddengys mai ymateb cydadferol i isgemia yw hwn, yn hytrach na chyfryngwr anaf i feinwe, gan fod colli Ace2 yn cyflymu ymhellach ailfodelu fentriglaidd maladaptive, chwith ar ôl cnawdnychiant myocardaidd (MI), a gafodd ei atal gan driniaeth ag ARB [90,91]. Roedd gorfynegiant ACE2 [92] neu weinyddu systemig o Ang-(1-7) [93] hefyd yn cadw swyddogaeth gardiaidd a llid gwanhau ar ôl MI. Datgelodd astudiaeth o gleifion â chardiomyopathi ymledol idiopathig fod colled heterozygotic o ACE2 yn ddigon i hyrwyddo ailfodelu myocardaidd anffafriol mewn ymateb i orlwytho pwysau [94], gan awgrymu rôl amddiffynnol ar gyfer ACE2 mewn methiant y galon (HF). Mae HF gyda ffracsiwn alldafliad cadwedig wedi'i gysylltu'n agos â gordewdra, ac fe'i nodweddir gan lid mewn meinwe adipose epicardiaidd [84,95,96], sy'n cael ei ychwanegu ymhellach gan golli ACE2 a mwy o polareiddio macrophage i'r ffenoteip M1 pro-llidiol. Gwanhaodd Ang-(1-7) polareiddio macrophage M1 mewn meinwe adipose epicardiaidd llygod gordew Ace2 KO, gan atal dilyniant HF [84,97].
Mae actifadu'r echelin ACE{{0}Ang-(1-7)-MasR yn cynorthwyo i reoli pwysedd gwaed.ArennolGostyngodd lefelau mRNA Ace2 mewn llygod mawr gorbwysedd digymell (SHRs) a SHRs sy'n dueddol o gael strôc [98], a gorfynegiant lentifeirws o ACE2 [99,100] neu rag-driniaeth â rhACE2 [10] drychiad pwysedd gwaed gwanedig mewn SHRs a llygod gorbwysedd a achosir gan Ang II, yn y drefn honno. . Mae retinopathi diabetig yn gyflwr pro-llidiol arall sy'n cael ei gwtogi gan actifadu'r echelin ACE Ang-(1-7)-MasR [101,102]. Mae'n werth nodi, mae lefelau mRNA ACE2 yn rhagfynegi clefyd microfasgwlaidd yn gryf mewn cleifion diabetig; dangosodd cleifion o'r fath a oedd yn parhau i fod yn rhydd o retinopathi er gwaethaf > 40 mlynedd o reolaeth glycemig wael lefelau uwch o mRNAs wedi'u trawsgrifio o enynnau'r ACE2-Ang-(1-7)-echelin MasR nag a wnaeth oed-, rhyw -, a diabetes sy'n cyfateb i glycemia â retinopathi [103]. Yn benodol, adferodd triniaeth Ang-(1-7) swyddogaeth in vivo CD34 ynghyd â chelloedd gwneud iawn fasgwlaidd sy'n deillio o fêr esgyrn a'r celloedd angiogenig sy'n cylchredeg sy'n gamweithredol mewn pobl ddiabetig, rhag atal anaf fasgwlaidd a achosir gan straen ocsideiddiol [103]. Roedd rhoi AAV-ACE2 neu Ang-(1-7) yn fewngroesol yn lleihau gollyngiadau a llid fasgwlaidd y retina a achosir gan ddiabetes, gan atal retinopathi [102].
BYDD CISTANCHE YN GWELLA METHIANT YR AREN/ARENAU
Mae effeithiolrwydd amrywiol ACEi/ARBs o ran gwella mynegiant/gweithgaredd ACE2 yn y galon a'r llestri wedi'i archwilio'n fanwl, gan roi canlyniadau eithaf addawol a chyson [13-15,80,104-106]. Er enghraifft, roedd olmesartan yn uwchreoleiddio mynegiant ACE2 ac Ang-(1-7) yn aorta SHRs [104]. Rheolwyd pwysedd gwaed naill ai gan lisinopril neu losartan, ynghyd â chynnydd mewn lefelau mRNA Ace2 cardiaidd [105]. Mae'n ymddangos yn debygol y bydd effeithiau ACEi/ARBs ar echel ACE Ang-(1-7)-MasR yn atgyfnerthu ymhellach briodoldeb ACEi/ARBs ar gyfer cleifion â chlefydau cardiofasgwlaidd. ACE2 mewn clefydau ysgyfeiniol Mae ACE2 yn cael ei fynegi'n helaeth gan yr epitheliwm alfeolaidd a bronciolar, yr endotheliwm, a chelloedd cyhyrau llyfn pibellau ysgyfaint llygod mawr, ond nid mewn celloedd cyhyrau llyfn bronciolaidd [90]. Mae mynegiant ACE2 yn disgyn yn ddramatig gyda heneiddio yn y ddau ryw; mae llygod mawr benywaidd yn cadw mwy o fynegiant ACE2 na gwrywod. Mae anaf acíwt i'r ysgyfaint a achosir gan ysmygu yn is-reoleiddio ACE2 yr ysgyfaint ac yn uwchreoleiddio ACE [107]. Awgrymwyd rôl fanwl ar gyfer ACE2 yn ystod anaf acíwt i'r ysgyfaint gan astudiaethau ar lygod Ace2 KO. Roedd anaf i'r ysgyfaint mewn llygod o'r fath yn cael ei achosi gan anadliad asid neu sepsis [108], haint SARS-CoV [109], a bleomycin [110], ac roedd yn fwy difrifol nag mewn llygod math gwyllt. Fe wnaeth rhACE2 liniaru'r newidiadau swyddogaeth histolegol ac ysgyfaint mewn modelau anaf i'r ysgyfaint a achosir gan sepsis [108] a gorbwysedd ysgyfeiniol (PH), a ffibrosis mewn model a achosir gan bleomycin [110]. Yn nodedig, fe wnaeth chwistrelliad rhACE2 mewnwythiennol i gleifion â PH wella hemodynameg ysgyfeiniol a lleihau lefelau marcwyr ocsideiddiol a llidiol [111]. Dangosodd un ar ddeg o gleifion â PH etifeddadwy neu idiopathig weithgaredd ACE2 is na rheolaethau iach. Hon oedd yr astudiaeth gyntaf i archwilio effeithiolrwydd therapiwtig rhACE2 mewn bodau dynol, gan bwysleisio defnyddioldeb posibl ACE2 fel therapiwteg newydd. Gwanhaodd DIZE [112] a losartan [108,109,113] anaf ysgyfaint llygoden gyda chadwraeth mynegiant ACE2 [113], er nad yw eu heffeithiolrwydd wedi'i brofi mewn pobl â chlefydau ysgyfaint.
ACEi/ARBs YN ERA O COVID{0}}
Nodwyd y SARS-CoV-2 gyntaf ddiwedd 2019, ond mae'n gorwedd ar gontinwwm a rennir gan ddau coronafirws dynol pathogenig iawn (CoVs) a ddisgrifiwyd yn ystod y ddau ddegawd diwethaf, ac felly SARS-CoV a syndrom anadlol y Dwyrain Canol (MERS). )-CoV [114]. Yn ystod yr epidemig SARS-CoV cyntaf, nodwyd ACE2 dynol fel y derbynnydd ar gyfer y protein pigyn arwyneb (protein S) SARS-CoV [108,109]. Mae'n parhau i fod yn aneglur a yw haint SARSCoV-2 yn newid mynegiant ACE2; canfu astudiaethau diweddar fod mynegiant ACE2 yn cynyddu ar ôl haint [115], ac awgrymodd fod hyn yn cael ei ysgogi gan anwythiad interfferonau pan ganfu'r gell fynediad firaol [49]. Ni chafodd unrhyw bryder y gallai ACEi/ARBs ei ddefnyddio gynyddu bregusrwydd i SARS-CoV trwy uwchreoleiddio'r derbynnydd ACE2 firaol ei farcio cyn ymddangosiad COVID-19, yn ôl pob tebyg oherwydd bod y rhan fwyaf o astudiaethau ar effeithiau ACEi/ARBs ar fynegiant ACE2 yn adroddwyd wedi hynny.
Mae adroddiadau cychwynnol yn dangos bod cyd-forbidrwydd yn gyffredin iawn mewn cleifion sydd wedi'u heintio â COVID-19; mae'r rhain yn cynnwys gorbwysedd, diabetes, clefyd rhydwelïau coronaidd, a CKD [116-118]. Ar ben hynny, mae amlder cyflyrau sylfaenol sy'n bodoli eisoes yn sylweddol uwch mewn cleifion sy'n arddangos cyrsiau clinigol mwy difrifol o haint COVID-19, o gymharu â chleifion â chyrsiau clinigol ysgafn [119]. Yn fuan ar ôl nodi ACE2 fel y derbynnydd ar gyfer SARS-CoV-2 [16-18], awgrymwyd y byddai defnydd parhaus o ACEi/ARBs mewn cleifion â chlefydau gwaelodol yn hwyluso SARS-CoV-2 haint a chynyddu'r risg o glefyd difrifol a chanlyniad angheuol [19]. Yn ddiweddarach cododd eraill bryderon tebyg [20,21,120], gan sbarduno dadl ddwys ar ddefnydd parhaus neu roi’r gorau i ACEi/ARBs mewn cleifion â COVID-19 a chardiofasgwlaidd sylfaenol neuafiechydon yr arennau. Mewn gwirionedd, nododd llythyr diweddar fod llawer o gleifion o Dde America, Canolbarth America, a Sbaen, eisoes wedi stopio neu'n bwriadu torri ar draws eu triniaethau â chyffuriau o'r fath [121].
Dylid pwysleisio; fodd bynnag, er bod y pryderon hyn wedi'u mynegi (gan amlaf) gan arbenigwyr, maent wedi'u seilio ar dystiolaeth wyddonol wan iawn (Tabl 1) [122-129]. Hyd yn hyn, nid oes unrhyw dystiolaeth glinigol yn argymell yn gryf y dylid rhoi'r gorau i ACEi/ARBs neu barhau i'w defnyddio mewn cleifion sydd wedi'u heintio â COVID-19 [28,130-132]. Yn hytrach, mae’r dystiolaeth sydd ar gael yn ffafrio defnydd parhaus o ACEi/ARBs mewn cleifion â COVID-19 (Tabl 2) [133-135], er bod un astudiaeth wedi awgrymu bod ACEi/ARBs yn cynyddu’r risg o acíwt.anaf i'r arennaumewn cleifion â heintiau COVID{0}} difrifol [136]. Er enghraifft, roedd atal AT1R gan anaf ysgyfaint acíwt a ysgogwyd gan SARS-CoV mewn llygod [108], a haint SARS-CoV yn is-reoleiddio mynegiant ACE2 yn ysgyfaint llygoden a chelloedd diwylliedig, gan awgrymu bod actifadu RAS heb ei reoli yn chwarae rhan hanfodol yn y pathogenesis. o anaf ysgyfaint acíwt a achosir gan SARSCoV. Nododd un astudiaeth a gofrestrodd nifer fach o gleifion COVID-19 fod lefelau plasma Ang II yn gysylltiedig yn llinol â llwyth firaol a graddau anaf i'r ysgyfaint, ac awgrymodd yr awduron hyd yn oed y dylai ARBs gael eu hailddefnyddio i drin COVID{{10} } [137]. Yn fwy diweddar, dangosodd astudiaeth aml-ganolfan ôl-weithredol fawr gan gynnwys 1,128 o gleifion COVID-14 â gorbwysedd ar ACEi/ARBs fod defnydd cleifion mewnol gan gleifion COVID-15 wedi lleihau marwolaethau o bob achos [133]. Er gwaethaf rhagfarnau posibl y gellir eu priodoli i allosod data o lygod sydd wedi’u heintio â SARS-CoV, astudiaethau gyda niferoedd cyfyngedig o gleifion, a rhai o ddadansoddiadau ôl-weithredol, mae’n ymddangos bod y dystiolaeth bod therapïau ACEi/ARB yn beryglus yn cael ei chydbwyso gan dystiolaetham y farn gyferbyn. Mae'r ofnau yn ddi-sail. Yn briodol, mae cymdeithasau dysgedig wedi argymell parhau â therapïau antagonist RAS mewn-19 cleifion COVID â chyflyrau sylfaenol fel HF, gorbwysedd, clefyd isgemig y galon, neuclefyd yr arennau.Oni bai bod tystiolaeth bendant ar gael sy'n cefnogi rhoi'r gorau i ACEi/ARB; dylid unigoli triniaeth trwy gyfeirio at statws hemodynamig claf a chyflwyniad clinigol [131,132].
CASGLIADAU
Yn yr amser ers darganfod ACE2, ein dealltwriaeth o sut mae’r RAS yn effeithioarenac mae dilyniant clefyd cardiofasgwlaidd wedi ehangu. Dros y ddau ddegawd diwethaf, mae'r rôl amddiffynnol a chwaraewyd gan ACE2 (o ran actifadu antagonizing yr echel RAS clasurol) wedi'i ddangos mewn llawer o leoliadau clinigol ac arbrofol. Mae effeithiau cadarnhaol ACEi/ARBs ar ACE2-Ang-({3}})-MasR activation echelin annog eu presgripsiwn ar gyfer cleifion âarena chlefydau cardiofasgwlaidd, nes i COVID{0}} ymddangos. Y derbynnydd firws dynol yw ACE2; mae cyfleustodau ACEi/ARBs nas heriwyd yn flaenorol wedi'u herio felly. Awgrymwyd y gallai defnyddio ACEi/ARB gynyddu’r risg o haint SARSCoV-2 drwy uwchreoleiddio’r derbynnydd ACE2; fodd bynnag, prin yw'r dystiolaeth wyddonol. Mae llawer o dystiolaeth sydd wedi cronni hyd yn hyn yn dangos nad yw haint SARS-CoV-2 yn awgrymu y dylai therapi ACEi/ARB ddod i ben mewn cleifion a nodir fel arfer ar gyfer cyffuriau o'r fath. Cyn bo hir bydd treialon cyfeiriedig arfaethedig [122,138] yn arwain y broses o wneud penderfyniadau clinigol yng nghyd-destun ACEi/ARB mewn-19-cleifion heintiedig COVID.