Gwrthfiotigau A'r System Nerfol - Pa Wyneb O Therapi Gwrthfiotig Sy'n Real, Dr. Jekyll (Niwrowenwyndra) Neu Mr Hyde (Niwroprotection)? Rhan 3

4.8. Polymyxins

Mae polymyxins yn wrthfiotigau peptid o darddiad naturiol, a gafwyd gyntaf ym 1947 trwy eplesu yn isrywogaeth Bacillus polymyxa colistinus. Yn y 1980au cynnar, roedd data ar risgiau diogelwch eu defnydd yn ymwneud â chyfnodau difrifol o fethiant arennol, yn ogystal â niwrowenwyndra nad oedd yn cael ei ddeall yn llwyr, ac roedd argaeledd gwrthfiotigau â llai o sgîl-effeithiau posibl yn lleihau eu defnydd mewn therapi.

Gyda chyflymiad poblogaeth sy'n heneiddio a newidiadau ffordd o fyw, mae methiant arennol wedi dod yn un o'r afiechydon sy'n bygwth iechyd pobl yn ddifrifol. Methiant arennol yw amhariad hirdymor swyddogaeth arennol, na all fel arfer ryddhau gwastraff metabolig, dileu gormod o ddŵr, a chynnal cydbwysedd electrolyte arferol. Gall effeithio ar weithrediad arferol gwahanol organau yn y corff dynol a'n hiechyd meddwl a'n cof.

Gall methiant arennol gael effeithiau andwyol ar y cof. Mae astudiaethau wedi dangos y gall cleifion â methiant arennol brofi symptomau fel dirywiad cof, nam gwybyddol, a chlefyd Alzheimer. Mae hyn oherwydd bod methiant arennol yn achosi i'r corff ddiffyg ocsigen a maetholion digonol ac yn effeithio ar swyddogaeth metabolig y claf. Bydd y ffactorau hyn yn arwain at ddiffyg maeth yng nghelloedd yr ymennydd, gan achosi briwiau serebro-fasgwlaidd a niwed i'r nerfau, ac yn y pen draw effeithio ar ffurfio a chynnal cof.

Fodd bynnag, peidiwch â digalonni. Nid yw methiant arennol yn golygu na allwch chi gadw cof da mwyach. Gall mabwysiadu'r ffordd iach o fyw ganlynol ac agwedd gadarnhaol eich helpu i liniaru effaith negyddol methiant arennol ar y cof a chynnal iechyd corfforol a meddyliol da.

Yn gyntaf, cynnal diet iach. Mae diet yn cael effaith fawr ar weithrediad ein corff a'n hymennydd. Mae angen i gleifion â methiant arennol ddilyn egwyddorion dietegol priodol a rheoli cymeriant sodiwm a phrotein i helpu i leihau'r baich ar yr arennau. Yn ogystal, gall bwyta mwy o fwydydd sy'n llawn fitaminau B, E ac Omega-3 asidau brasterog helpu i wella gweithrediad yr ymennydd a chof.

Yn ail, cymryd rhan weithredol mewn ymarfer corff. Gall ymarfer corff priodol wella cylchrediad gwaed a swyddogaeth metabolig y corff, a helpu i gynnal cof da. Yn benodol, gall rhai ymarferion aerobig, megis rhedeg, nofio, beicio, ac ati, wella cyflenwad ocsigen yr ymennydd, hyrwyddo twf a chysylltiad niwronau, a thrwy hynny wella ein cof.

Yn olaf, cadwch agwedd gadarnhaol. Gall agwedd gadarnhaol ein helpu i ymdopi ag anawsterau a heriau amrywiol mewn bywyd. Mae methiant arennol yn glefyd sy'n gofyn am amynedd a phenderfyniad. Mae angen i gleifion gynnal agwedd gadarnhaol i wynebu anawsterau triniaeth a bywyd. Gall agwedd gadarnhaol ein helpu i leihau pryder a straen, gwella hunanhyder a hunan-barch, a thrwy hynny hybu ein hiechyd corfforol a meddyliol a’n cof.

Yn fyr, mae'r berthynas rhwng methiant arennol a chof yn bodoli, ond peidiwch ag anghofio y gallwn fabwysiadu ffordd iach o fyw ac agwedd gadarnhaol i liniaru ei effeithiau negyddol. Gadewch inni gadw at agwedd gadarnhaol tuag at fywyd a chroesawu dyfodol iach a disglair. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche wella cof yn sylweddol oherwydd gall hefyd reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion, megis cynyddu lefelau acetylcholine a ffactorau twf, sy'n bwysig iawn ar gyfer cof a dysgu. Yn ogystal, gall Cistanche hefyd wella llif y gwaed a hyrwyddo darpariaeth ocsigen, a all sicrhau bod yr ymennydd yn cael digon o faeth ac egni, a thrwy hynny wella bywiogrwydd a dygnwch yr ymennydd.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof

Mae nifer yr achosion o gymhlethdodau niwrolegol gyda'r gwrthfiotigau hyn yn amrywio o 7-27%, gan gynnwys pendro, gwendid cyhyrol neu gyffredinol, dryswch, rhithweledigaethau, trawiadau, paresthesias, ataxia, ac, yn llai cyffredin, diplopia, nystagmus, a phtosis [60].

Mae paresthesias yn fwy cyffredin gyda gweinyddiaeth fewnwythiennol na defnydd mewngyhyrol. Gwelwyd aflonyddwch anadlol sy'n dibynnu ar awyru ar ôl rhoi polymycsinau mewngyhyrol. Maent yn para o 10 i 48 awr. Mae'n debyg mai syndrom tebyg i myasthenia oedd hwn.

Mae strwythur cemegol polymyxin yn cynnwys asid brasterog, a all ryngweithio â chynnwys lipoffilig niwronau. Gall rhwystr niwrogyhyrol fod yn gysylltiedig ag atal rhyddhau acetylcholine yn yr hollt synaptig. Mae ffactorau risg niwrowenwynig yn cynnwys camweithrediad arennol, hypocsia, a defnydd cydredol o feddyginiaethau o'r fath fel cyfryngau neffrotocsig, tawelyddion, ymlacwyr cyhyrau, cyffuriau anesthetig, neu corticosteroidau [60].

Mae niwrowenwyndra colistin, a welir yn arbennig mewn cleifion â methiant arennol neu sy'n derbyn dosau uchel, yn cynnwys paresthesias wyneb (pricio, goglais, diffyg teimlad), pendro, nam ar y lleferydd, aflonyddwch gweledol, dryswch, a seicosis.

Mae rhwystr niwrogyhyrol a amlygir gan syndrom myasthenia-like neu apnoea sy'n cynhyrchu parlys anadlol hefyd wedi'i arsylwi. Mae niwrowenwyndra Colistin yn ymwneud yn bennaf â pharesthesias, ac mewn achosion achlysurol yn unig apnoea, yn enwedig mewn cleifion â rhoi'r cyffur yn fewngyhyrol, â methiant acíwt neu gronig, a derbyn. meddyginiaethau, yn achosi gwendid cyhyrau anadlol [99,105].

Mae daufecanwaith yn cyfrif am niwrowenwyndra colistin a rhwystr niwrogyhyrol. Mae un yn ymwneud â gweithred presynaptig y cyffur, gan atal rhyddhau acetylcholine i'r bwlch synaptig.

Mae'r llall yn ddeuffasig, sy'n cynnwys cyfnod byr o rwystr cystadleuol rhwng acetylcholine a cholistin, ac yna cyfnod dadbolaru hir, gan arwain at golli calsiwm o niwronau, gan arwain at newid mewn athreiddedd mitocondriaidd. Mae hyn yn arwain at gamweithrediad inmitochondrial mewn celloedd niwronaidd a chroniad o rywogaethau ocsigen adweithiol. Mae hyn yn ei dro yn achosi straen ocsideiddiol a niwed pellach i'r nerf [26,106].

4.9. Tetracyclines

Mae tetracyclines yn ddosbarth o wrthfiotigau bacteriostatig sbectrwm eang a ddarganfuwyd yn y 1940au, gan gynnwys tetracycline, minocycline, a doxycycline, sydd wedi dangos eu bod yn effeithiol yn erbyn bacteria aerobig ac anaerobig, yn ogystal â bacteria Gram-positif a Gram-negyddol (ac eithrio Proteus rhywogaethau a Pseudomonas aeruginosa).

Fe'u rhagnodir yn bennaf mewn dermatoleg a chlefydau heintus, ill dau am eu gweithredoedd gwrth-bacteriol a gwrthlidiol. Mae niwrowenwyndra sy'n gysylltiedig â'r dosbarth hwn o wrthfiotigau yn cynnwys gwenwyndra nerf cranial, rhwystr niwrogyhyrol, a gorbwysedd mewngreuanol [26,27,60]. neu arsylwyd tinitus [60].

4.10 Quinolones

Mae quinolones yn deulu o wrthfiotigau gydag ystod eang o weithgaredd gwrthficrobaidd, sy'n weithredol yn erbyn bacteria Gram-positif a Gram-negyddol, gan gynnwys mycobacteria, ac anaerobau. Ers eu darganfod yn gynnar yn y 1960au, maent wedi dod yn gynyddol bwysig wrth drin heintiau cymunedol a difrifol a gafwyd yn yr ysbyty.

Yn y 1970au a'r 1980au, ehangwyd cwmpas y dosbarth quinolone yn fawr gan ddatblygiad arloesol fflworoquinolones, sy'n arddangos sbectrwm gweithredu llawer ehangach a gwell ffarmacocineteg o'i gymharu â quinolones cenhedlaeth gyntaf [107].

Yn anffodus, mae nifer o argymhellion Asiantaeth Meddyginiaethau Ewropeaidd (EMA) wedi'u gwneud yn ddiweddar i ddarparwyr gofal iechyd ynghylch ffactorau risg ar gyfer adweithiau niweidiol cyhyrysgerbydol, niwrolegol a seiciatrig a welwyd ymhlith defnyddwyr quinolones [108].

Mae llawer o aelodau'r grŵp hwn o wrthfiotigau (norfloxacin > ciprofloxacin > ofloxacin, levofloxacin) yn adnabyddus am eu heffeithiau niwrowenwynig. Gall y rhain ddod i'r amlwg fel cur pen, dryswch, dirywiad sylw, cryndodau, seicosis, trawiadau, jerks myoclonic, anhunedd, enseffalopathi, deliriwm, aflonyddwch cwsg, seicosis gwenwynig neu syndrom tebyg i Tourette, ac amlygiadau extrapyramidal megis aflonyddwch cerddediad, dysarthria, a choreiform symudiadau. Mae Scavone et al. arsylwyd bod quinolones trydedd genhedlaeth bob amser yn gysylltiedig â thebygolrwydd adrodd uwch o effeithiau cyffuriau niweidiol niwrolegol a seiciatrig o gymharu ag ail genhedlaeth.

Cyflwynwyd yr effeithiau hyn 1 i 2 ddiwrnod ar ôl therapi gwrthfiotig ac roeddent yn ddibynnol ar ddos. Mae eu hetioleg yn debygol o fod yn aml-ffactoraidd gan gynnwys ataliad y derbynnydd GABAA, ysgogi'r derbynnydd NMDA, a derbynyddion glwtamad â chlwyd ligand sy'n lleihau'r trothwy trawiad.

Awgrymwyd hefyd bod straen ocsideiddiol yn cael ei gynyddu gan y cyffuriau hyn. Yr un mor bwysig yw bod y berthynas rhwng eu strwythur cemegol a'r symptomau a welwyd, e.e., ciprofloxacin, norfloxacin asa quinolone â 7-piperazine a clinafloxacin, a tosufloxacin fel quinolone â7-pyrrolidine wedi'u gweld yn gysylltiedig iawn. ag epilepsi.

Cynyddir potensial epileptogenig fflworoquinolones trwy ddefnyddio cyffuriau nad ydynt yn steroidalantant-llidiol (NSAIDs) ar yr un pryd. At hynny, mae'r gwrthfiotigau hyn yn treiddio trwy'r BBB ac yn achosi llid yr ymennydd eosinoffilig.

Mae ffactorau risg ar gyfer niwrowenwyndra yn cynnwys henaint, hypocsemia, afiechydon y system nerfol ganolog sy'n bodoli eisoes, aflonyddwch electrolyte, thyrotoxicosis, a chamweithrediad arennol a hepatig. Gall haemodialysis fod yn driniaeth ddefnyddiol ar gyfer enseffalopathi sy'n gysylltiedig â thriniaeth quinolone mewn cleifion â nam ar y swyddogaeth arennol [27,49,72,99,108-110].

4.11. Asiantau Gwrthfacterol Eraill (Chloramphenicol, Nitrofurantoin, Isoniazid, Ethambutol, Cycloserine)

Mae cloramphenicol yn wrthfiotig sbectrwm eang, a gafodd ei ynysu gyntaf o Streptomyces venezuelae ym 1947. Ar hyn o bryd mae'n cael ei ddefnyddio'n gyfyngedig oherwydd effeithiau andwyol ac ymwrthedd gwrthficrobaidd a welir yn aml. Dim ond ar gyfer yr heintiau difrifol hynny y mae cyffuriau a allai fod yn llai peryglus yn aneffeithiol neu'n wrthgymeradwyo y dylid ei ddefnyddio.

Mae cur pen, iselder ysgafn, dryswch meddwl, a deliriwm wedi'u disgrifio mewn cleifion sy'n derbyn y feddyginiaeth hon. Mae niwroitis optig ac ymylol wedi'i adrodd, fel arfer yn dilyn therapi hirdymor. Os bydd hyn yn digwydd, dylid tynnu'r cyffur yn ôl yn brydlon [26]. Mae Nitrofurantoin, deilliad nitrofuran synthetig, wedi bod ar gael ar gyfer trin heintiau llwybr wrinol is anghymhleth ers 1952.

Mae'n effeithiol yn erbyn E. coli a llawer o organebau gram-negyddol. Mae triniaeth nitrofurantoin wedi bod yn gysylltiedig ag effeithiau niwro-wenwyndra gan gynnwys niwroopathi ymylol, pendro, fertigo, diplopia, diffyg swyddogaeth serebelaidd, a gorbwysedd mewngreuanol. Mae'r rhain i'w gweld yn arbennig mewn menywod a chleifion hŷn. Priodolir yr etioleg i golled axon [111].

Gall meddyginiaethau Isoniazid, cyclo-serine, ac ethambutol a ddefnyddir ar gyfer trin twbercwlosis achosi niwroopathi canolog ac ymylol. Gall niwroopathi ymylol, seicosis a ffitiau ddod law yn llaw â gweinyddu Isoniazid. Mae pwysigrwydd ymyrraeth isoniazid â synthesis GABA yn cael ei bwysleisio yn etioleg trawiadau, trwy atal ffosffad pyridoxal-5.

Mae'r cyfansoddyn hwn yn gydffactor ar gyfer gweithgaredd enzymatig decarboxylase asid glutamig, gan leihau'r crynodiad o GABA a gwella tueddiad atafaelu. Gwelwyd statws epilepticus hefyd ar ôl dosau therapiwtig o feddyginiaeth thema. Gall cyclo-serine fod yn achos digwyddiadau anffafriol niwroseiciatrig gan gynnwys gorbryder, cynnwrf, iselder, seicosis, ac, yn anaml, ffitiau.

Amlder digwyddiadau anffafriol seiciatrig a'r system nerfol ganolog yw 5.7 ac 1.1%, yn y drefn honno. Efallai eu bod yn gysylltiedig â chrynodiadau plasma uchel o'r cyffur. Mae cyclo-serine yn croesi'r rhwystr gwaed-ymennydd ac yn lleihau cynhyrchiad GABA. Mae'n clymu i dderbynyddion aspartate N-methyl-d, sydd yn rhannol yn esbonio'r niwrowenwyndra sy'n gysylltiedig yn gyffredin.

Ar y dos a argymhellir ar gyfer cyclo-serine (250 i 500 mg unwaith y dydd), gall y niwrowenwyndra amrywio o ysgafn i ddifrifol ac mae wedi arwain at seicosis a rhoi'r gorau i driniaeth mewn rhai achosion. Mae defnyddio alcohol ar yr un pryd yn cynyddu'r risg o ddatblygu seicosis a ffitiau. Gall cymhlethdod arall o therapi ethambutol fod yn niwropathi nerf optig.

Mae hyn yn ddibynnol ar ddos, gyda'r risg isaf gyda chyfanswm dosau dyddiol < 15 mg/kg. Mae ei ffactorau risg yn cynnwys oedran hŷn, gorbwysedd, annigonolrwydd arennol, a hyd y driniaeth. Mae symptomau'n cael eu hamlygu gan ddechreuad graddol llai o graffter gweledol, dyschromatopsia, a cholledion maes gweledol canolog ormid-canolog a welwyd sawl mis ar ôl i'r cyffur ddechrau.

Mae'n debyg eu bod yn gysylltiedig â chamweithrediad bwndeli papilari a achosir gan mitocondriaidd [27,99,112]. I grynhoi, mae'r mecanweithiau sy'n cyfrannu at effeithiau andwyol niwrowenwynig gwrthfiotigau yn lluosog ac yn benodol i ddosbarth penodol o'r cyffuriau hynny. Ceir crynodeb ohonynt yn Nhabl 3 isod.

5. Dulliau o Leihau Amlder a Difrifoldeb Endidau Niwrolegol a Seiciatrig a Achosir gan Wrthfiotigau

Mae therapi gwrthfiotig optimaidd modern yn gofyn am wybodaeth helaeth am fecanweithiau gweithredu cyffuriau, eu priodweddau ffarmacocinetig, effeithiau andwyol, nodi eu ffactorau risg, yn enwedig niwrowenwyndra tanamcangyfrif, trothwyon gwenwyndra sy'n cyfyngu ar ddosio, safle haint, a threiddiad gwrthfiotigau, a monitro canlyniadau eu gweithredu yn ofalus.

Mae angen rheoli cyflwr clinigol cleifion ac archwilio effeithlonrwydd yr organau sy'n gyfrifol am ddileu cyffuriau o'r corff. Gall adnabyddiaeth gynnar o fethiant arennol leihau amlder neu ddifrifoldeb y symptomau niwrolegol a seiciatrig sy'n gysylltiedig â rhoi gwrthfiotigau. Gall EEG helpu i wahaniaethu rhwng cymhlethdodau cyffuriau ar ffurf statws epileptig angonfylsaidd (NCSE) ac enseffalopathi. Weithiau bydd angen defnyddio meddyginiaeth gwrth-gonfylsiwn dros dro.

Mae'n bosibl y bydd angen cymorth anadlu ar gyfer syndrom myasthenig sy'n cyd-fynd â thriniaeth â pholymycsinau, yn dibynnu ar raddau'r nam anadlol. Mae'n bosibl y bydd angen haemodialysis neu haemohidlo mewn cleifion â nam ar eu swyddogaeth arennol os gwelir niwrowenwyndra a achosir gan wrthfiotigau [26,113]. Yn y blynyddoedd diwethaf, rhoddwyd llawer o sylw i gynyddu optimeiddio therapi gwrthfiotig yn seiliedig ar fodelu ffarmacocinetig a ffarmacodynamig (PK/PD) [114– 117].

Er mwyn gwerthuso effeithiolrwydd a diogelwch therapi gwrthficrobaidd, datblygwyd tair cymarebau sylfaenol: Cmax/MIC (crynodiad ataliol lleiaf), T> MIC, ac AUC24/MIC. Mae gwrthfiotigau sy'n dibynnu ar grynodiad yn cynnwys aminoglycosidau a metronidazole. Mae eu heffeithiolrwydd yn cyfateb orau â chrynodiad brig (Cmax) i MIC. Y targed PK/PD clinigol ar gyfer effeithiolrwydd amikacin/gentamicin yw Cmax/MIC Yn fwy na neu'n hafal i 8-10, y trothwy PK/PD clinigol gwenwyndra fforamikacin yw Cmin > 5 mg/L, ac ar gyfer gentamicin > 1 mg/L.

The group of antibiotics whose effectiveness is determined by the time the concentration remains above the MIC of the bacterial pathogen include penicillin, cephalosporins, carbapenems, monobactams, macrolides (erythromycin, clarithromycin), linezolid. Clinical PK/PD target for carbapenems/penicillin efficacy is 50–100% fT>MIC, ar gyfer cephalosporins 45-100%, trothwy PK/PD clinigol ar gyfer meropenem neffro- neu niwrowenwyndra yw Cmin > 44.5-64 mg/L, forniwrowenwyndra cefepime Cmin Mwy na neu'n hafal i 20-22 mg/L, ar gyfer piperacillin Cmin > 64 -361 mg/L.

Mae gwrthfiotigau sy'n dibynnu ar grynodiad gyda chydran sy'n dibynnu ar amser y mae'r rhagfynegydd effeithiolrwydd gorau ar ei gyfer yn yr ardal o dan y gromlin amser crynodiad yn ystod cyfnod o 24 h (AUC24) i'r gymhareb MIC yn cynnwys glycopeptidau, oxazolidinones, fluoroquinolones, polymixins, daptomycin, azithromycin, a tigecycline.

Y targed PK/PD clinigol ar gyfer effeithiolrwydd fancomycin yw AUC{{{0}}–24/MIC Yn fwy na neu'n hafal i 400, y trothwy ar gyfer ei wenwyndra yw AUC0–24 > 700 mg·h/L,Cmin> 20 mg/L [118]. Mae'r dull unigol hwn wedi caniatáu dau gyfeiriad ar gyfer optimeiddio therapi gwrthfiotig, yn enwedig mewn cleifion gofal dwys: addasu dos yn seiliedig ar fonitro cyffuriau therapiwtig (TDM) neu addasu dosau cyffuriau trwy ddefnyddio dosau cychwynnol a chynnal a chadw uwch neu drwy ddefnyddio arllwysiadau hirfaith neu barhaus [119-121] .

+TDM, mae mesur crynodiadau cyffuriau mewn hylif biolegol (plasma fel arfer) yn arbennig o bwysig mewn perthynas â chyffuriau â mynegai therapiwtig cul, gyda pherthynas ddiffiniedig rhwng eu crynodiad a'u heffaith ffarmacolegol, amrywioldeb ffarmacocinetig sylweddol o fewn a/neu ryng-unigol, targed sefydledig ystod crynodiad, sef achos nifer o gymhlethdodau cyffuriau a rhyngweithiadau â chyffuriau eraill, hyd therapi hir, absenoldeb marcwyr ffarmacodynamig o ymateb therapiwtig a/neu wenwyndra, ac argaeledd assay cyffuriau cost-effeithiol (dulliau profi bio-ddadansoddol manwl gywir, hynod ddetholus ar gyfer mesur cyffuriau).

Fe'i defnyddir yn eang foraminoglycosides, a vancomycin, ar gyfer gwrthfiotigau beta-lactam, yn enwedig ar gyfer piperacillinand meropenem, ac mae'n dod yn fwyfwy cyffredin [113,122,123]. Mae'n bwysig cofio bod crynodiad y cyffur yn gyflenwol yn unig ond nid yn lle dyfarniad clinigol, ac rydym yn trin y claf unigol, nid y gwerth labordy.Imami et al. adolygu’n ôl-weithredol gyfres o achosion o bobl a gafodd driniaeth â gwrthfiotigau a allai fod yn niwrowenwynig yn Ysbyty St Vincent yn Sydney rhwng 2013 a 2015.

Aseswyd digwyddiadau anffafriol o niwrowenwyndra, neffrowenwyndra, hepatotoxicity, a heintiau Clostridium difficile. Yn seiliedig ar fesuriadau crynodiadau cyffuriau (piperacillin, meropenem, fluo-cloxacillin), dangoswyd eu perthynas uniongyrchol â'r cymhlethdod. Canfuwyd mai'r torbwynt y mae'r risg o niwrowenwyndra yn 50% ar ei gyfer yn forpiperacillin oedd Cmin> 361.4 mg/L, ar gyfer meropenem> 64.2 mg/L, a flucloxacillin> 125.1 mg/L.

Felly, mae mesur crynodiadau'r gwrthfiotigau hyn, yn enwedig mewn cleifion â risg uwch o gymhlethdodau niwrolegol, yn ddull o optimeiddio eu defnydd [124].

Oda et al. adroddwyd am achos o ddefnyddio cyfrifiadau amcangyfrif Bayesaidd ar y cyd â mesur crynodiad cefepime i leihau'r dos mewn pobl â niwmonia i atal cymhlethdodau niwrolegol. Ar ôl derbyn dos o 1.0 g bob 8 awr, datblygodd y claf affasia ar y pumed diwrnod. Roedd mesuriad crynodiad y cyffur yn y serum yn dangos 71.3 mg / l, a oedd 2-3 gwaith yn uwch na'r gwerth a argymhellir (22-35 mg / L).

Roedd cyfrifiadau ffarmacocinetig Bayesaidd yn dangos bod angen lleihau'r dos i 0.5 g bob 12 awr.

Ar ôl 3 diwrnod, gwellodd y symptomau niwrolegol a pharhaodd y driniaeth yn llwyddiannus [125]. Disgrifiwyd achos arall gan Smith et al. ac yn ymwneud â chlaf 82-mlwydd-oed a dderbyniwyd i'r uned gofal dwys gyda diagnosis o niwmonia difrifol a gafwyd yn y gymuned, sioc septig, a methiant organau lluosog. Ar ôl rhoi cefepime, datblygodd y claf gonfylsiynau.

Mesurwyd crynodiadau cyffuriau gwaed a hylif serebro-sbinol a chanfuwyd gwerthoedd uwch. Ar ôl addasiadau dos a gostyngiad mewn lefelau incefepime, gostyngodd y trawiadau [126]. Yn 2020, cyhoeddwyd crynodeb o banel trafod arbenigol ar ddefnyddio cyffuriau TDM am wrthfiotigau, gwrthffyngaidd a gwrthfeirysol mewn unedau gofal dwys.

Pwysleisiwyd, o safbwynt ymarfer clinigol, bod dosio cyffuriau o dan reolaeth TDM yn fuddiol ar gyfer aminoglycosidau, voriconazole, a ribavirin. Mae ystodau therapiwtig wedi'u diffinio ar gyfer rhai o'r gwrthfiotigau. Mae defnydd arferol o TDM wedi'i argymell ar gyfer therapi gydag aminoglycosidau, gwrthfiotigau beta-lactam, linezolid, teicoplanin, vancomycin, a voriconazole mewn cleifion difrifol wael. Nododd yr awduron, er y defnyddiwyd therapi monitro crynodiad cyffuriau gyntaf yn y 1940au, mae'n dal i fod angen datblygu safonau gofal unffurf byd-eang, yn enwedig wrth drin cleifion â chyd-forbidrwydd ac anhwylderau aml-organ [118].

Yn ôl adolygiad systematig gan Barreto et al., mae arsylwadau clinigol wedi dangos, mewn cleifion difrifol wael, bod yn rhaid monitro lefelau gwrthfiotigau beta-lactam, a dylai'r crynodiadau lleiaf a argymhellir fod yn fwy na'r MIC am o leiaf hanner yr amser rhwng dosau. Argymhellir mesur y ffracsiwn cyffuriau rhad ac am ddim yn ystod y 48 awr gyntaf o therapi a dylai fod yn uwch na thorbwynt MIC y pathogen mwyaf tebygol cyn bod canlyniadau diwylliant gwaed ar gael.

Dylid cynnal y crynodiad hwn am y cyfnod cyfan rhwng dosau, ac ar ôl yr amser hwn dylai'r crynodiad lleiaf gyrraedd gwerth 1-2x o'r MIC a welwyd o'r pathogen a gafwyd mewn diwylliannau microbiolegol. Dangoswyd hefyd mai niwrowenwyndra yw'r digwyddiad anffafriol mwyaf dibynnol ar ddos, er nad oes tystiolaeth uniongyrchol ar gael eto i nodi'r crynodiad y mae'r cymhlethdod hwn yn debygol o ddigwydd uwchben [127].

Dangosodd astudiaeth garfan ôl-weithredol a gyhoeddwyd yn 2017, a oedd yn cynnwys 53 o gleifion a dderbyniwyd i'r uned gofal dwys heb unrhyw annormaleddau niwrolegol cyn dechrau trwytho piperacillin yn barhaus ar y dos safonol ac a oedd yn destun penderfyniad serwm piperacillin, fod 23 o gleifion wedi datblygu anhwylder niwrolegol, lle'r oedd achosiad pibracilin yn digwydd. gyson yn gronolegol ac yn semiolegol. Y gwerth crynodiad lleiaf o 157.2 mg/L, waeth beth fo'r newidynnau eraill, oedd ffactor y digwyddiad o niwrowenwyndra gyda phenodoldeb o 96.7% a sensitifrwydd o 52.2%.

Mae hon yn ffenomen a all fod yn gyfyngiad ar therapi gwrthfiotig os oes gan y claf bathogenau sy'n llai sensitif i'r gwrthfiotig hwn [128]. Yn anffodus, mae astudiaeth aml-ganolfan wedi dangos nad yw 37.8% o'r defnydd o wrthfiotigau mewn ysbytai Ewropeaidd yn cydymffurfio â'r cyfyngiad hwn. Mae rhaglenni stiwardiaeth gwrthficrobaidd yn strategaeth addawol. Un o'r themâu yw nomogram dosio ffarmacocinetig.

Mae hyn yn disgrifio dylanwad covariate (ee, pwysau) ar darged amlygiad i gyffuriau (ee, crynodiad). Gellir ei gyfuno â chyngor ffarmacolegol TDM.Clinical, a ddarperir gan y ffarmacolegydd clinigol sy'n dehongli canlyniadau monitro cyffuriau therapiwtig cyffuriau gwrthficrobaidd am safle'r haint, nodweddion pathoffisiolegol y claf, ac mae rhyngweithiadau cyffuriau-cyffuriau posibl yn bwysig iawn mewn triniaeth bersonol [ 129,130].

Dylai’r tîm rhyngbroffesiynol gynnwys fferyllydd clinigol, a all chwarae rhan bwysig drwy fonitro presgripsiynau gwrthficrobaidd a darparu cyngor neu addysgu staff meddygol a nyrsio oherwydd bod tua 50% o gleifion mewn ysbytai yn derbyn o leiaf un gwrthfiotig, a20-30% o achosion o wrthfiotigau therapi yn ddiangen. Mae ymyrraeth fferyllwyr clinigol yn effeithiol wrth wella'r defnydd priodol o wrthfiotigau a lleihau eu gwenwyndra, a allai wella gofal cleifion. At hynny, cafodd y rhain effaith gadarnhaol nid yn unig ar y canlyniadau clinigol ond ar ganlyniadau ariannol [131-135].

6. Gweithredu Neuroprotective o Wrthfiotigau

Yn y blynyddoedd diwethaf, mae hen gyffuriau adnabyddus wedi cael eu defnyddio'n gynyddol mewn arwyddion newydd. Cyfeirir at strategaeth o'r fath fel "adleoli cyffuriau", "ailgyfeirio cyffuriau" neu "dod o hyd i ddefnyddiau newydd ar gyfer hen gyffuriau". Mae'n llwybr effeithlon a chost-effeithiol i ddatblygiad cyffuriau newydd. Mae gwrthfiotigau hefyd yn cael eu hastudio ar gyfer eu priodweddau gwrth-amyloidogenig a gwrthlidiol.

Mae canlyniadau arsylwadau parhaus yn awgrymu'r defnydd posibl o wrthfiotigau ar gyfer clefyd Alzheimer, clefyd Parkinson, neu sglerosis ymledol. Mae tetracyclines, ac yn enwedigdoxycycline, yn addawol yn y maes hwn. Mae diddordeb yn eu defnydd mewn clefyd Alzheimer yn dyddio'n ôl i'r 2000au cynnar pan ddarganfuwyd y gallai tetracyclines atal agregu'r peptid -amyloid peptid (A ).

Ar ben hynny, mae ganddyn nhw weithgareddau gwrth-ocsidiol a gwrth-apoptotic [136-138]. Mae llawer o astudiaethau wedi cadarnhau effeithiau niwrotroffig, gwrthlidiol, gwrthocsidiol a gwrth-apoptotig minocycline, tetracycline lled-synthetig hir-weithredol. Nodweddir y gwrthfiotig hwn gan lipophilicity uchel a gall dreiddio'n hawdd i'r rhwystr gwaed-ymennydd gael amser hanner oes hir, a threiddiad meinwe rhagorol.

Mae'n newid adweithedd celloedd microglia, yn gwrthweithio prosesau llidiol, ac yn lleihau prosesau niwroddirywiol o fewn y system nerfol ganolog. Mae ei effeithiolrwydd wedi'i brofi mewn modelau arbrofol ar gyfer trin clefyd Alzheimer, clefyd Parkinson, clefyd Huntington, sglerosis ymledol, poen niwropathig, strôc, ischemicencephalopathy hypocsig, a hypomyelination. Dangoswyd ei fod yn lleihau briwiau mater gwyn a hipocampal ac yn gwella llif gwaed yr ymennydd.

Mae'r cyffur yn lleihau mynegiant y marcwyr pro-llidiol sy'n gyfrifol am gynyddu gweithgaredd chemokine CCL2, IL-1, IL-6, TNF-, ac iNOS. Mae gan minocycline briodweddau gwrthocsidiol ac antiapoptotig, a amlygir gan ataliad caspase. Yn ei dro, canfuwyd bod ceftriaxone yn cynyddu mynegiant cludwr glwtamad astrocytig 1 (GLT-1), gan leihau excitotoxicity a niwro-llid trwy ddadwenwyno'r ymennydd rhag glwtamad.

Dylid pwysleisio y gall symiau uchel parhaus o'r cyfansoddyn hwn yn y gofod synaptig gyfrannu at glefydau niwroddirywiol a strôc isgemig [139]. Mae'n effeithio ar farcwyr statws ocsideiddiol a niwroinflammation [138]. Mae Rifampicin hefyd yn wrthfiotig sbectrwm eang y mae ei effaith amddiffynnol ar yr ymennydd wedi'i ddangos mewn llawer o astudiaethau arbrofol.

Mae ei fecanwaith gweithredu yn cynnwys effaith ataliol ar radicalau ocsigen rhydd, cronni protein tau ac A, actifadu microglial, a rhaeadrau apoptotig [140]. Mae'r defnydd o wrthfiotigau mewn niwro-amddiffyniad yn addawol, ac yn creu opsiynau triniaeth newydd posibl ar gyfer clefydau niwroddirywiol, ond mae angen llawer mwy o astudiaethau gan ddefnyddio nid yn unig modelau labordy ond hefyd pynciau dynol.

7. Casgliadau

Mae'r astudiaeth o gyffuriau niwro-amddiffynnol sy'n arwain at achub, adferiad, neu adfywio'r system nerfol, ei chelloedd, ei strwythur, a'i swyddogaeth, wedi bod yn barhaus ers blynyddoedd lawer. Mae'r rhain yn seiliedig ar dair prif strategaeth, hy, synthesis cyffuriau newydd, y defnyddio cynhyrchion naturiol sydd â phriodweddau anhysbys hyd yma, ac ymdrechion i ddatblygu therapïau yn seiliedig ar gyffuriau presennol, fel y'u gelwir yn "ail-leoli cyffuriau" neu "ailbroffilio cyffuriau".

Mae'r meysydd olaf yn haeddu sylw, gan fod proffil ffarmacocinetig a ffarmacodynamig cyffuriau o'r fath eisoes yn hysbys, ac mae'r ymdrech a wneir i strategaeth o'r fath yn gofyn am amser a chost digyffelyb na datblygu cyffuriau newydd. Yn anffodus, nid yw hon yn dasg hawdd, gan fod llawer o fodylwyr niwrocemegol o ddifrod i'r system nerfol. Mae treialon clinigol yn meddalu yn methu â dangos eu heffeithiolrwydd, ac mae'r dosau a ddefnyddir yn wenwynig [141].

Mae cleifion â chamweithrediad system nerfus hefyd yn grŵp heterogenaidd iawn o ran euetioleg a'u hoedran, ac ati, ac maent hefyd yn cael eu beichio gan ffactorau risg amrywiol. Mae modelau arbrofol hefyd yn wahanol iawn i gyflyrau clinigol. Mae datblygiad cyffuriau o'r fath yn gofyn am ddealltwriaeth well o etioleg a phathogenesis afiechydon y system nerfol. Credir y gall mecanweithiau niwrolidiol gyfrif am lawer o'r prosesau sy'n gyfrifol am y dirywiad niwronaidd a welwyd mewn clefyd Alzheimer, clefyd Parkinson, strôc, a chlefydau niwroddirywiol eraill. Maent yn ddiamau yn cynrychioli problem a her iechyd sylweddol ar gyfer meddygaeth yr 21ain ganrif.

Mae gwrthfiotigau hefyd yn cael eu harchwilio yn yr agwedd hon ac mae canlyniadau arsylwi addawol yn darparu llwybrau posibl newydd ar gyfer eu defnyddio fel cyffuriau niwro-amddiffynnol yn hytrach na chyffuriau gwrth-heintus yn unig. Ar hyn o bryd mae Rifaximin mewn treialon clinigol cam II yn seiliedig ar y cysylltiad rhwng newidiadau ym microbiota'r perfedd a chlefydau niwroseiciatrig. Rhagdybir y gallai wella cof a gweithrediad dyddiol pobl â chlefyd Alzheimer trwy leihau lefelau amonia yn y gwaed a / neu lefelau cytocinau pro-llidiol sy'n cael eu secretu gan gutbacteria [142].

Ar y llaw arall, mae'n bwysig iawn rhoi sylw i'r posibilrwydd o niwrowenwyndra yn ystod therapi gwrthfiotig. Mae angen monitro amlgyfeiriad cleifion sydd â risg uchel o niwrowenwyndra i atal neu leihau ei ddifrifoldeb. Fel y disgrifir uchod, nid yw ei achosion yn cael eu deall yn llawn. Mae hefyd yn angenrheidiol cynnal ymchwil amlgyfeiriadol sy'n ymroddedig i egluro'r mecanweithiau sy'n gyfrifol am gamweithrediad y system nerfol o dan ddylanwad cyffuriau gwrthficrobaidd.

Er mwyn cyflawni effaith gwrthficrobaidd effeithiol, ac ar yr un pryd peidio ag achosi cymhlethdodau sy'n gysylltiedig â chyffuriau, mae'r dewis o therapi gwrthfiotig a therapi yn dibynnu ar ddiagnosis clinigol, pathogenau wedi'u hynysu oddi wrth y claf neu'r rhai sy'n achosi haint penodol amlaf mewn poblogaeth, a'u sensitifrwydd i wrthfiotigau , clefydau cydredol sy'n bresennol yn y claf (gan gymryd i ystyriaeth afiechydon y gorffennol, afiechydon cronig, nam ar swyddogaeth arennol neu hepatig, oedran, alergeddau, ac ati), a phriodweddau'r gwrthfiotig ei hun (fferylliaeth, ffarmacocineteg, sgîl-effeithiau posibl, gwenwyndra).

Cyfraniadau Awdur: Cysyniadoli, MH ac AW-H.; methodoleg, MH, ac AW-H.;adnoddau, MH, LD, ac AW-H.; ysgrifennu-paratoi drafft gwreiddiol, MH, LD, ac AW-H.;ysgrifennu-adolygu a golygu, MH, LD, AW-H.; goruchwyliaeth, LD, ac AW-H.; gweinyddu prosiect, MH, LD; caffael cyllid, AW-H. Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i'r fersiwn cyhoeddedig o'r llawysgrif.

Ariannu: Ni dderbyniodd yr ymchwil hwn unrhyw gyllid allanol.

Gwrthdaro Buddiannau: Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

1. Hutchings, MI; Truman, AW; Wilkinson, B. Gwrthfiotigau: Gorffennol, presennol a dyfodol. Curr. Barn. Microbiol. 2019, 51, 72–80.[CrossRef] [PubMed]

2. Aminov, RI Hanes byr o'r cyfnod gwrthfiotig: Gwersi a ddysgwyd a her ar gyfer y dyfodol. Blaen. Microbiol. 2010, 1, 134.[CrossRef]

3. Gould, K. Gwrthfiotigau: O'r cyfnod cynhanes hyd heddiw. J. Gwrthficrob. Chemother. 2016, 71, 572–575. [CrossRef] [PubMed]

4. Ventola, CL Yr argyfwng ymwrthedd gwrthfiotig. Rhan 1: Achosion a bygythiadau. Pharm. Ther. 2015, 40, 277–283.

5. Ardoll, SB; Marshall, B. Ymwrthedd gwrthfacterol ledled y byd: Achosion, heriau, ac ymatebion. Nat. Med. 2004, 10, S122–S129.[CrossRef]

6. Schatz, SN; Weber, RJ Adweithiau Niweidiol i Gyffuriau. Yn PSAP 2015 Llyfr 2 CNS/Practis Fferyllfa: Rhaglen Hunan-asesu Ffarmacotherapi; Murphy, JE, Lee, MW-L., Gol.; Coleg Fferylliaeth Glinigol America: Lenexa, KS, UDA, 2015; tt 5–22.

7. Coleman, JJ; Pontefract, SK Adweithiau niweidiol i gyffuriau. Clin. Med. 2016, 16, 481–485. [CrossRef]

8. Edwards, IR; Aronson, JK Adweithiau niweidiol i gyffuriau: Diffiniadau, diagnosis a rheolaeth. Lancet 2000, 356, 1255–1259.[CrossRef]

9. Zagaria, MAE Therapi gwrthfiotig: Effeithiau andwyol ac ystyriaethau dosio. US Pharm 2013, 38, 18–20.

10. Mohsen, A.S.; Dickinson, JA; Somayaji, R. Diweddariad ar effeithiau andwyol therapïau gwrthficrobaidd mewn ymarfer cymunedol. Can.Fam. Phys. 2020, 66, 651–659.

11. Granowitz, EV; Brown, RB Adweithiau niweidiol gwrthfiotig a rhyngweithiadau cyffuriau. Crit. Gofal Clin. 2008, 24, 421–442. [CrossRef][PubMed]12. Demler, TL Cyflyrau niwrolegol a achosir gan gyffuriau. US Pharm 2014, 39, 47–51.

For more information:1950477648nn@gmail.com