Cymhwyso Atalyddion C5 mewn Clefydau Glomerwlaidd yn 2021

Haniaethol

Mae'r llwybr cyflenwi yn fecanwaith hanfodol mewn imiwnedd cynhenid, ond mae hefyd yn ymwneud â phatholegau lluosog. Ar gyfer clefydau'r arennau, arweiniodd tystiolaeth gref o ddadreoleiddio yn y llwybr amgen mewn syndrom uremig hemolytig annodweddiadol (aHUS) at ddefnyddio eculizumab, yr atalydd gwrth-C5 cyntaf sydd ar gael mewn ymarfer clinigol. Arweiniodd ymchwil sylfaenol ddwys at ddatblygu cyffuriau newydd dilynol, megis atalyddion C5 hir-weithredol, meddyginiaethau llafar, neu wrthwynebwyr C5aR, y derbynnydd ar gyfer C5a. Mae data newydd ym mharth C5-ataliad mewn clefydau glomerwlaidd yn gyfyngedig o hyd ac yn canolbwyntio'n bennaf ar 1) effeithiolrwydd eculizumab, atalydd C5 hir-weithredol mewn aHUS, a 2) defnyddio avacopan, antagonydd C5aR , mewn antineutrophil vasculitis gwrthgyrff cytoplasmig. Bydd nifer o astudiaethau newydd sy'n mynd rhagddynt neu sydd wedi'u cynllunio ar gyfer yr ychydig flynyddoedd nesaf yn gwerthuso effeithiolrwydd ataliad C5 mewn microangiopathi thrombotig eilaidd, glomerwlopathi C3, neffropathi membranous, neu neffropathi imiwnoglobwlin A.

Geiriau allweddol

Fasgwlitis sy'n gysylltiedig ag ANCA, Atalyddion Ategu, atalyddion C5, syndrom uremig hemolytig, Clefydau'r arennau, microangiopathi thrombotic

Rhagymadrodd

Datblygwyd therapïau gwrth-gyflenwi yn gyntaf i drin hemoglobinwria nosol paroxysmal (PNH), anhwylder bôn-gelloedd hematopoietig clonal, sy'n arwain at absenoldeb CD59, rheolydd y system ategu, ar arwynebau celloedd gwaed coch yr effeithir arnynt. Mae cleifion â PNH yn profi hemolysis mewnfasgwlaidd sy'n dibynnu ar gyflenwad sy'n cael ei ddatrys yn bennaf trwy roi eculizumab, gwrthgorff gwrth-C5 dynoledig [1]. Hwn oedd yr arwydd arloesol cyntaf ar gyfer y cyffur hwn.

Digwyddodd yr ail ddatblygiad pan gyflwynwyd eculizumab ym maes neffroleg. Ar ôl dangos bod y llwybr amgen mewn syndrom uremig hemolytig annodweddiadol (aHUS) wedi'i ddadreoleiddio, defnyddiwyd eculizumab i drin y clefyd. Dangosodd ganlyniadau trawiadol, gyda gostyngiad mewn clefyd yr arennau cam olaf o 50 y cant ar 1 flwyddyn mewn carfannau hanesyddol i 6 y cant -15 y cant ar ôl triniaeth [2-5].

Trwy rwystro rhan derfynol y system ategu, mae imiwnedd cynhenid ​​​​yn cael ei anactifadu'n rhannol, yn enwedig yn erbyn bacteria wedi'u hamgáu. Er bod y therapïau hyn wedyn yn ffactor risg ar gyfer heintiau meningococol ymledol, gellir atal haint yn effeithlon trwy frechu a gwrthfiotigau proffylactig.

Bydd yr adolygiad hwn yn canolbwyntio ar y canfyddiadau diweddaraf ynghylch y defnydd o gyffuriau gwrth-C5 mewn clefyd glomerwlaidd. Mae sawl atalydd cyflenwad arall (atalyddion y llwybr lectin, ffactor B, ac ati) wedi'u datblygu ac yn cael eu gwerthuso ar hyn o bryd - neu byddant yn cael eu hasesu yn y dyfodol - ar gyfer clefydau glomerwlaidd. Fodd bynnag, ni fydd y rhain yn cael eu trafod yn yr adolygiad presennol.

Cliciwch yma i wybod beth yw'r Cistanche

System ategu: pethau sylfaenol

Gellir actifadu'r system gyflenwi trwy dri llwybr: y llwybr clasurol, y llwybr lectin sy'n rhwymo'r mannose, a'r llwybr amgen (Ffig. 1). O'r rhain, mae'r llwybr clasurol yn cael ei actifadu ar ôl adnabod cyfadeiladau imiwnedd gan C1q, ac mae'r llwybr lectin yn cael ei actifadu'n bennaf gan arwynebau microbaidd, tra bod y llwybr amgen yn cael ei actifadu'n ddigymell gan y ffenomen "ticio drosodd." Mae'r llwybr amgen yn ymhelaethu ar ymateb y ddau lwybr cyntaf neu gellir ei roi ar waith gan properdin.

Ffigur 1. System ategu: crynodeb. Gellir actifadu'r system gyflenwi trwy dri llwybr: y llwybr clasurol, y llwybr lectin sy'n rhwymo'r mannose, a'r llwybr amgen. Mae'r llwybr clasurol yn cael ei actifadu ar ôl cydnabod cyfadeiladau imiwnedd, ac mae'r llwybr lectin yn cael ei actifadu'n bennaf gan arwynebau microbaidd, tra bod y llwybr amgen yn cael ei actifadu'n ddigymell gan y ffenomen "ticio drosodd." Mae'r llwybr amgen yn ymhelaethu ar ymateb y ddau lwybr cyntaf. Mae'r llwybrau hyn yn arwain at ffurfio trosiad C3, sy'n hollti C3 i C3a a C3b. Yna caiff C3b ei ymgorffori i ffurfio trosiad C5, sy'n hollti C5 i C5a a C5b. Mae C3a a C5a yn foleciwlau prolidiol. Mae C5b, ynghyd â C6, C7, C8, a C9, yn arwain at ffurfio'r cymhleth ymosodiad pilen (MAC), sy'n arwain at lysis celloedd.

Mae'r llwybrau hyn yn arwain at ffurfio trawsnewidiad C3 (C4bC2a ar gyfer y llwybrau clasurol a lectin neu C3bBb ar gyfer y llwybr amgen) sy'n hollti C3 i C3a a C3b. Yna caiff C3b ei ymgorffori i ffurfio trawsnewidiad C5 (C4bC2aC3b ar gyfer y llwybrau clasurol a lectin neu C3bbBbC3b ar gyfer y llwybr amgen) sy'n hollti C5 i C5a a C5b. Mae C3a a C5a, a elwir yn anaffylatocsinau, yn foleciwlau proinflammatory sydd, yn dilyn clymu i'w derbynyddion celloedd llidiol, yn sbarduno rhyddhau cytocinau prolidiol ac asiantau fasoweithredol. Yn y cyfamser, mae C3b ei hun yn hyrwyddo opsonization. Ynghyd â C6, C7, C8, a C9, mae C5b yn arwain at ffurfio cymhleth ymosodiad y bilen, gan arwain at lysis celloedd (celloedd endothelaidd, bacteria, ac ati) [6].

Mae angen rheolaeth dynn ar y system ategu, yn enwedig y tic-dros-ben digymell, a dybir gan atalyddion megis ffactor H, ffactor I, protein cemotactig monocyte (MCP), a CD55. Mae'r proteinau hyn yn gysylltiedig â phwyntiau gwirio lluosog i gynnwys yr adwaith [6].

Mae dyddodiad glomerwlaidd o'r cyfadeilad ymosodiad pilen wedi'i adrodd mewn cyfran fawr o gleifion â chlefydau arennau amrywiol ond mae wedi'i leoli'n amrywiol yn dibynnu ar y clefyd, megis ar hyd y wal capilari mewn neffropathi membranous a lupws; yn y mesangium mewn imiwnoglobwlin A (IgA) neffropathi a lupws; neu drwy gydol y glomerwlws mewn glomerwlopathi C3 (C3G), aHUS, a fasgwlitis sy'n gysylltiedig â gwrthgyrff sytoplasmig antineutrophil (ANCA). Mae'n demtasiwn profi effeithiolrwydd therapïau gwrth-C5 yn yr amodau hyn, ond mae rôl achosol y system ategu yn parhau i fod yn aneglur mewn mwyafrif o'r clefydau hyn (Tabl 1) [7].

Mae'r rhan fwyaf o'r therapïau a ddatblygwyd hyd yn hyn i dargedu C5 yn atal holltiad C5 i C5a a C5b, ond mae gan gyffuriau eraill fecanwaith gweithredu gwahanol - er enghraifft, mae avacopan yn blocio'r derbynnydd C5a, ac mae cemdisiran yn atal cynhyrchu C5 mewn hepatocytes. Dangosir priodweddau'r cyffuriau atalydd C5 hyn yn Ffig. 2.

Ffigur 2. Therapïau gwrth-C5. (A) Crynodeb o'r gwahanol fecanweithiau o atal y llwybr terfynell. Mae Cemdisiran, atalydd RNA, yn rhwystro cynhyrchu C5 mewn hepatocytes. Mae eculizumab, eculizumab, crovalimab, a nomacopan yn atal holltiad C5 i C5a a C5b. Mae Avacopan yn wrthwynebydd o'r derbynnydd C5a sy'n ymwneud â llwybrau llid. (B) Crynodeb o nodweddion gwahanol therapïau gwrth-C5 mewn clefydau arennau.

aHUS, syndrom uremig hemolytig annodweddiadol; ANCA, antineutrophil gwrthgorff cytoplasmig; IgAN, imiwnoglobwlin A neffropathi; IV, mewnwythiennol; MAb, gwrthgorff monoclonaidd; MAC, cymhleth ymosodiad pilen; RNAi, atalydd asid riboniwcleig; SC, isgroenol; TMA, microangiopathi thrombotig.

Dyfyniad Cistanche

Syndrom uremig hemolytig annodweddiadol

Am bron i 10 mlynedd, mae therapi gwrth-C5 ar gyfer aHUS wedi cynhyrchu canlyniadau trawiadol, gyda gostyngiad sylweddol yn nifer y cleifion ar ddialysis cronig ar ôl aHUS, cynnydd ar yr un pryd yn nifer y cleifion â swyddogaeth arennol gadwedig, a chynnydd tebyg yn y nifer y cleifion â impiadau gweithredol ar ôl trawsblannu ar gyfer aHUS [8]. Yn 2021, daeth data newydd ar gael ynghylch y proffil diogelwch, canlyniadau dirwyn i ben, a manteision eculizumab, atalydd gwrth-C5 newydd.

Ynglŷn â diogelwch eculizumab, dadansoddiad diogelwch {{{0}}blwyddyn gan garfan gofrestrfa o 865 o gleifion (535 o oedolion a 330 o blant) a gafodd eu trin â Mwy na neu'n hafal i 1 adroddwyd dos o eculizumab ar gyfer dynodi aHUS [9]. Cymharwyd y grŵp hwn â 456 o gleifion aHUS nad oeddent erioed wedi cael eu trin (3{{07 oedolyn a 149 o blant). Digwyddodd haint meningococol mewn un plentyn a dau oedolyn, sy'n cynrychioli 0.11 a 0.17 o ddigwyddiadau, yn y drefn honno, fesul 100 o flynyddoedd claf. O'r tri chlaf â chlefydau meningococol ymledol, nid oedd dau wedi derbyn proffylacsis gwrthfiotig. Roedd cleifion eraill hefyd mewn perygl o gael haint difrifol (ee, heintiau aspergillus neu heintiau oherwydd bacteria wedi'i amgáu fel Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae, a Haemophilus influenzae), gyda chyfradd o 7.48 o ddigwyddiadau fesul 100 o flynyddoedd claf mewn oedolion a 5.15 digwyddiad fesul 100 o flynyddoedd claf mewn plant. Mewn cymhariaeth, roedd gan y grŵp rheoli 6.17 a 1.12 o ddigwyddiadau, yn y drefn honno, fesul 100 o flynyddoedd claf. Digwyddodd marwolaeth mewn 4.7 y cant o oedolion a gafodd driniaeth ac 1.8 y cant o blant a gafodd eu trin. Roedd haint yn parhau i fod yn brif achos marwolaeth, gan fod yn gyfrifol am 33 y cant o achosion. Yn y garfan a gafodd driniaeth, roedd marwolaeth yn llai aml yn y grŵp o oedolion heb eu trin (9.9 y cant) ond yn amlach nag mewn plant heb eu trin (0 y cant). Gellid esbonio'r gwahaniaeth hwn gan eiddilwch damcaniaethol cleifion sy'n oedolion heb eu trin a chan afiechyd llai difrifol yn y lleoliad pediatrig [9].

Mae'r wybodaeth sylweddol am heintiau meningococol ymledol wedi'i chadarnhau mewn astudiaeth gofrestr sy'n cynnwys cleifion PNH ac aHUS [10] a'r rhai â niwromyelitis optica [11]. Fe'i nodwyd yn y drefn honno fel 0.25 a 0.54 o ddigwyddiadau fesul 100 o flynyddoedd claf. Oherwydd brechu systematig yn erbyn y gwahanol seroteipiau o meningococcus, ACYW, a B, a'r defnydd o broffylacsis penisilin, mae cyfradd yr haint wedi gostwng yn rheolaidd ers 2010 ac mae'r gyfradd marwolaethau wedi parhau'n isel iawn.

O ystyried y risg o haint a chost y driniaeth, rhaid trafod terfynu eculizumab a'i bwyso a'i fesur yn erbyn y risg y bydd aHUS yn digwydd eto. Astudiodd astudiaeth arfaethedig ddiweddar [12] gan gynnwys 55 o gleifion (pediatreg ac oedolion) â hanes o aHUS a gafodd ei drin gan eculizumab y canlyniad ar ôl rhoi'r gorau i gyffuriau. Ymhlith y cleifion hyn, roedd gan 51 y cant amrywiad genyn ategol sy'n gysylltiedig ag aHUS. O'r cleifion heb amrywiadau genetig, dim ond un a brofodd ailwaelu. Ailddosbarthwyd yr achos unigryw hwn ar ôl yr astudiaeth fel purpura thrombotig thrombocytopenig cynhenid ​​(gweithgaredd ADAMTS13 ar 5 y cant ac amrywiad pathogenig yn y genyn ADAMTS13). Ymhlith cleifion sydd ag amrywiad mewn genynnau cyflenwad, roedd atglafychiadau yn amlach (12 o 28 o gleifion, 42.9 y cant). Digwyddodd yr atglafychiadau hyn yn bennaf yn ystod neu ar ôl haint. Felly, dylid monitro cleifion yn ofalus, yn enwedig o amgylch cyfnodau heintus. Gellid goramcangyfrif cyfradd yr ailwaelu oherwydd bod 16 y cant o'r cleifion eisoes wedi profi mwy na neu'n hafal i 1 atglafychiad cyn eu cynnwys [13]. Dangosodd dadansoddiad aml-amrywedd risg uwch o ailwaelu ar gyfer cleifion a gafodd eu trin ag eculizumab gyda C5b9 hydawdd plasma o Fwy na neu'n hafal i 300 ng/mL ar ddechrau'r astudiaeth. Cafodd yr atglafychiadau hyn eu trin ag eculizumab, ac adenillodd 11 o 13 o gleifion eu lefelau creatinin sylfaenol. Yn ystod yr astudiaeth gyfan, ni weinyddwyd eculizumab am ganolrif o 24 mis, ac amcangyfrifwyd mai'r arbedion cost oedd €32,000,000 [12].

Mae Ravulizumab, gwrthgorff monoclonaidd dyneiddiedig arall sy'n targedu'r un epitope ar y protein C5 ag eculizumab, wedi dangos canlyniadau addawol yn aHUS [14]. Cafodd y cyffur hwn ei beiriannu o eculizumab i gael hanner oes hirach, gan arwain at gyfradd trwyth o bob 8 wythnos yn lle bob pythefnos ag eculizumab. Dangosodd yr astudiaeth cam III hon (ALXN1210-aHUS-311) y gallai eculizumab ysgogi ymateb microangiopathi thrombotig cyflawn (TMA) mewn 53.6 y cant o gleifion o fewn 26 wythnos. Gwelwyd gwelliant mewn gweithrediad arennol mewn 68 y cant o gleifion, ac roedd diddyfnu dialysis yn bosibl mewn 58 y cant o gleifion ar ddialysis ar y llinell sylfaen. Treial un fraich oedd yr astudiaeth hon ac nid oedd wedi'i chynllunio i gymharu natalizumab ac eculizumab. Yn astudiaeth C10-004 yn gwerthuso effaith eculizumab mewn aHUS, cafwyd y canlyniadau canlynol [2]: cafwyd ymateb TMA cyflawn mewn 56 y cant o gleifion, unrhyw welliant mewn swyddogaeth arennol mewn 54 y cant o'r cleifion a ymhlith y rhai sydd wedi'u dialyzed ar y llinell sylfaen, gallai 83 y cant gael eu diddyfnu o'r dechneg hon. Fodd bynnag, cododd y gwahaniaeth mewn cyfraddau diddyfnu dialysis rhwng natalizumab ac eculizumab (58 y cant o'i gymharu â 83 y cant ) bryderon [15]. Gellid esbonio hyn gan y gwahanol ddiffiniadau a phoblogaethau sydd wedi'u cynnwys yn y ddwy astudiaeth. Roedd poblogaethau'n amrywio gyda chynnwys 1) canolfannau Asiaidd gydag ymateb arennol llawer llai cyflawn a 2) llai o gleifion ag amrywiad pathogenig mewn genynnau sy'n gysylltiedig â chyflenwadau (57 y cant yn y grŵp eculizumab o'i gymharu â 31 y cant yn y grŵp eculizumab) [16 ]. Cynyddwyd yr amser canolrifol i gyflawni ymateb TMA cyflawn hefyd ymhlith cleifion a gafodd eu trin ag eculizumab (86 diwrnod yn erbyn 57 diwrnod). O fewn cyfnod estynedig astudiaeth ALXN1210- aHUS-311 [16], cafodd pedwar claf arall ymatebion TMA cyflawn, gan gynyddu'r grŵp ymateb i driniaeth i 61 y cant o gyfanswm nifer y cleifion, a'r arennol roedd yr ymateb yn hirhoedlog. Mae proffil diogelwch ranibizumab yn debyg i eculizumab yn yr astudiaethau cychwynnol ac estynedig ond mae angen cadarnhad o hyd mewn carfannau mwy. Mae Ravulizumab hefyd wedi'i astudio mewn plant a phobl ifanc ac mae'n ymddangos yn ddiogel ac yn effeithiol mewn darpar astudiaeth heb ei reoli gan gynnwys cleifion 18 nad ydynt wedi derbyn atalyddion cyflenwol o'r blaen [17].

Bydd y crovalimab moleciwl sengl yn cael ei archwilio mewn astudiaeth cam III (COMMUTE-a a -p) ar gyfer dynodi aHUS mewn oedolion neu gleifion pediatrig. Mae Crovalimab yn atalydd C5 hir-weithredol y gellir ei roi yn isgroenol.

Mae'r casgliad fel a ganlyn.

• Mae therapïau gwrth-C5 yn peri risg o gymhlethdodau heintus mewn lleoliad bywyd go iawn, ond gellir modiwleiddio'r risg o haint meningococol ymledol gyda brechiadau priodol a phroffylacsis gwrthfiotig.

• Gellir rhoi'r gorau i eculizumab mewn cleifion aHUS, gan arwain at gyfradd ailwaelu o<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Mae Ravulizumab, therapi gwrth-C5 arall, gyda hanner oes hirach, yn effeithiol mewn aHUS, ond nid yw ei anraddoldeb o'i gymharu ag eculizumab wedi'i sefydlu hyd yma mewn treialon cymharol.

Powdr cistanche

Microangiopathi thrombotig eraill

Er bod rôl achosol y llwybr amgen wedi'i ddisgrifio'n dda yn aHUS, mae'n llai amlwg mewn mathau eraill o TMAs, ee, syndrom uremig hemolytig sy'n gysylltiedig â thocsin Shiga (STEC-HUS) neu TMAs eilaidd [18]. Os nad symudiad cychwynnol briwiau arennau yw'r llwybr amgen, yna ni fyddai therapïau gwrth-C5 yn effeithiol.

Yn ystod achos 2011 o STEC-HUS yng ngogledd Ewrop (yr Almaen yn bennaf), gwerthuswyd eculizumab mewn dwy astudiaeth ôl-weithredol fawr ac ni ddangosodd effeithiolrwydd ar gyfer canlyniadau arennau na marwolaethau [19,20]. Mae adroddiadau achos lluosog a chyfresi achosion wedi dangos budd posibl eculizumab mewn TMAs uwchradd, ond mae'r holl adroddiadau yn ôl-weithredol, heb grwpiau rheoli, ac mae'r effeithiolrwydd cymharol yn destun tuedd cyhoeddi [21,22].

Ni ddangosir proffiliau cleifion tebyg mewn astudiaethau genetig o aHUS neu fathau eraill o TMA. Tra bod amrywiad prin (amledd alel < 0.1 y cant ) mewn genynnau ategol neu wrthgyrff gwrth-ffactor H i'w gael mewn ~50 y cant i 60 y cant o gleifion ag aHUS, dim ond mewn ~5 y cant o STEC y mae'n bresennol. -HUS ac achosion HUS uwchradd [23,24]. Mewn cyferbyniad, gellir dod ar draws aHUS cynradd ar ôl trawsblaniad arennol fel ail-ddigwyddiad y clefyd cychwynnol, yn ystod neu ar ôl beichiogrwydd, ac yn ystod gorbwysedd malaen; yn yr achosion hyn, canfyddir amrywiadau prin yn, yn y drefn honno, 29 y cant, 56 y cant, a 51 y cant o gleifion [25-27]. Mae'n bwysig cofio bod dadansoddiadau genetig mewn TMAs yn gymhleth i'w dehongli ac yn gofyn am arbenigedd labordy arbenigol. Yn ogystal, gan nad yw canlyniadau ar gael yn gyflym, ni ellir gohirio rheolaeth therapiwtig hyd nes y cynhelir dadansoddiad genetig.

Er mwyn osgoi'r broblem hon, mae prawf swyddogaethol fel dadansoddiad ex vivo wedi'i ddatblygu gan wahanol grwpiau astudio [28]. Mae'n cynnwys deori serwm claf in vitro ar gelloedd endothelaidd diwylliedig (yn bennaf celloedd endothelaidd microfasgwlaidd dermol dynol [HMEC-1]) a meintioli dyddodion C5b9 gan ddefnyddio microsgopeg confocal. Mae canlyniadau addawol wedi'u cyhoeddi ynghylch aHUS, gyda dyddodiad C5b9 uchel wedi'i nodi yng nghyfnod acíwt aHUS, sy'n lleihau ar ôl rhyddhad. Yn ddiddorol, pan fydd celloedd HMEC-1 yn cael eu hactifadu gan adenosine diffosffad, dangosodd cleifion sy'n cael eu rhyddhau neu hyd yn oed y rhai sy'n gludwyr asymptomatig amrywiadau pathogenig mewn genynnau ategol ddyddodiad uwch o C5b9 [28]. Mae'r prawf hwn wedi'i werthuso mewn cleifion gorbwysedd malaen a dangosodd, mewn 26 o gleifion, fod gan 18 o gleifion ddyddodiad enfawr o C5b9; ymhellach, roedd yr is-grŵp hwn yn cynnwys pob claf ag amrywiad pathogenig mewn genynnau ategol (9 o 18, 50 y cant) [29]. Mae'r prawf hwn hefyd wedi'i werthuso mewn TMAs eilaidd eraill, a chanfuwyd actifadu cyflenwad ex vivo mewn cyfran o gleifion yn amrywio rhwng 59 y cant a 100 y cant [30-32], gyda rhywfaint o dystiolaeth anuniongyrchol o effeithiolrwydd eculizumab. Dylid pwysleisio bod y prawf swyddogaethol hwn yn anodd ei berfformio a'i atgynhyrchu mewn labordai anarbenigol, felly nid yw prawf cadarn sy'n caniatáu adnabod aHUS â chyfryngau ategol yn gyflym wedi'i ddatblygu. Yn ogystal, mae tystiolaeth glinigol gref o effeithiolrwydd cyffuriau gwrth-C5 yn HUS uwchradd yn ddiffygiol.

Eleni, lansiodd Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, UDA) hap-dreial clinigol wedi'i reoli gan placebo i werthuso effeithiolrwydd eculizumab mewn rhai TMAs eilaidd (NCT04743804) ond heb gynnwys, er enghraifft, cleifion sy'n feichiog neu sydd â chanser. Bydd AKARI Therapeutics (Efrog Newydd, NY, UDA) hefyd yn gwerthuso nomacopan mewn TMA cysylltiedig â thrawsblaniad bôn-gelloedd hematopoietig pediatrig yn ystod treial cam III, label agored, heb ei reoli (NCT04784455). Bydd yr astudiaethau hyn yn cynyddu ein gwybodaeth am ataliad C5 mewn TMAs eilaidd.

Atodiad Cistanche

glomerwlopathi C3

Mae C3G, gan gynnwys clefyd dyddodion trwchus (DDD) a glomerulonephritis C3 (C3GN), yn glefyd arall sy'n golygu bod y llwybr amgen yn cael ei ddadreoleiddio. Mae gan rai cleifion amrywiad prin mewn genynnau sy'n gysylltiedig â chyflenwadau, ac mae gan eraill wrthgyrff auto sy'n gallu trosi C3 a / neu C5, fel ffactorau neffritig C3 a C5 [33]. Yn ddamcaniaethol, gallai'r afiechyd hwn elwa o ataliad C5.

Mae'n anodd amcangyfrif nifer yr achosion o'r clefyd prin hwn a gall amrywio rhwng 1 a 3 achos, yn y drefn honno, fesul 1,000,000 o bobl [33] a, chan nad yw dosbarthiad C3G wedi'i ddiffinio'n dda eto. , mae'n broblemus i berfformio hap-dreialon rheoledig. Hyd yn hyn, mae dwy astudiaeth ôl-weithredol [34,35] a dau ddarpar dreial heb ei reoli wedi ceisio gwerthuso effeithiolrwydd eculizumab yn yr arwydd hwn [36,37]. Roedd yr astudiaeth gyntaf yn 2012 yn astudiaeth prawf-cysyniad yn gwerthuso effeithiolrwydd eculizumab mewn chwe chlaf (tri â DDD a thri â C3GN) â biopsi protocol ar ôl blwyddyn o driniaeth. Fel arwydd rhagfynegol posibl o'r ymateb i driniaeth, awgrymodd yr awduron lefel hydawdd C5b9 uchel yn y serwm ar gychwyn eculizumab. Dim ond tri chlaf o'r chwech oedd yn ymwneud â'r sC5b9 uchel hwn; cafodd dau ohonynt ymateb clinigol da [36]. Roedd y ddau dreial canlynol yn gyfresi ôl-weithredol, y cyntaf yn adrodd am saith claf (pump gyda C3GN a dau gyda DDD) [35] a'r ail yn asesu'r holl gleifion 26 â C3G a gafodd eu trin gan eculizumab o gofrestrfa Ffrengig [34]. Welte et al. [35] adroddodd ganlyniadau ffafriol (gwella neu sefydlogi swyddogaeth arennol) mewn pump o'u saith claf. Adroddodd astudiaeth gofrestrfa Ffrainc ymateb clinigol cyffredinol mewn 23 y cant ac ymateb clinigol rhannol mewn 23 y cant arall o gleifion, yn y drefn honno. Roedd y ffactorau sy'n gysylltiedig â'r ymateb clinigol cyffredinol yn cynnwys cyfran uwch o glomerulonephritis sy'n datblygu'n gyflym, gyda chyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig isel ar gychwyn eculizumab a phresenoldeb cilgantau cellog ar fiopsïau. Ni welwyd unrhyw wahaniaeth ystadegol yn lefel serwm hydawdd C5b9 yn yr astudiaeth hon [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3.5 g. Dim ond tri o'r 10 claf a gafodd ymateb i driniaeth (dau rannol ac un rhyddhad cyflawn), a ddiffinnir gan ostyngiad o 50 y cant o broteinwria ac ysgarthu<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Mae'n dal i fod angen ei benderfynu a yw rhan ymylol y rhaeadru cyflenwad, ee, C3, C3a, a C3b, yn chwarae dim rhan fawr yn y clefyd hwn. I ateb y cwestiwn hwn, mae cynlluniau i astudio tri moleciwlau yn C3G: iptacopan, atalydd ffactor B; danicopan, atalydd ffactor D; a narsoplimab, atalydd llwybr lectin.

I gloi, gallai eculizumab fod o fudd i rai cleifion, megis y rhai â ffurfiau cilgantaidd o C3G. Fodd bynnag, mae'r arsylwadau hyn yn seiliedig ar nifer isel o gleifion ac ni ddylid eu hystyried yn argymhellion.

fasgwlitis gwrthgyrff sytoplasmig antineutrophil

Mae'n hysbys bod pathogenesis fasculitis sy'n gysylltiedig ag ANCA yn cynnwys y system ategu. Mae neutrophils yn chwarae rhan ganolog yn y clefyd hwn ac, ar ôl cael eu preimio gan cytocinau, nhw sy'n gyfrifol am friwiau endothelaidd. Ar yr un pryd, mae neutrophils yn achosi rhyddhau properdin a ffactor B, sy'n hanfodol ar gyfer actifadu llwybr amgen. Mae'r llwybr amgen yn arwain at gynhyrchu C5a, sy'n cynyddu'r ymateb llidiol trwy recriwtio a phreimio neutrophils eraill [38,39].

Mewn model arbrofol o firysau sy'n gysylltiedig ag adeno mewn llygod, canfuwyd bod C5a a C5aR yn chwaraewyr allweddol mewn briwiau fasgwlaidd [40]. Wedi hynny, gwerthuswyd avacopan, antagonist llafar o dderbynyddion C5a, mewn dwy astudiaeth cam II (CLEAR a CLASSIC). Dangosodd astudiaeth CLEAR nad yw avacopan yn israddol ar gyfer yr ymateb clinigol a'r proffil diogelwch yn y patholeg hon [41]. Er bod y treial wedi'i ddynodi'n astudiaeth anisraddol, roedd arwyddion o fwy o effeithiolrwydd ar gyfer avacopan wrth ystyried Sgôr Gweithgaredd Vasculitis Birmingham (BVAS). Roedd yr astudiaeth yn cynnwys 67 o gleifion wedi'u rhannu'n dri grŵp astudio: prednisone dos uchel (60 mg y dydd), prednisone dos is (20 mg y dydd) ynghyd â 30 mg o avacopan ddwywaith y dydd, a 30 mg o avacopan ddwywaith y dydd yn unig. Gwerthusodd astudiaeth CLASSIC ddau ddos ​​gwahanol o avacopan (10 neu 30 mg ddwywaith y dydd) mewn cyfuniad â safon gofal (SOC) vs SOC yn unig [42]. Roedd hefyd yn dangos proffil diogelwch da ac roedd yn ymddangos bod dos uwch o avacopan yn lleihau'r amser i ryddhad rhag talu.

Yn ddiweddar, cafwyd adroddiadau o astudiaeth cam III (ADVOCATE) [43] a gynlluniwyd i gymharu corticosteroidau vs avacopan, y ddau â cyclophosphamide neu rituximab. Derbyniodd y grŵp corticosteroid ddogn meinhau o prednisone tan ddiwrnod 140, wedi'i addasu i bwysau ac oedran pob claf. Roedd hyn yn cyfateb â dos cychwynnol o 60 mg o prednisone ar gyfer oedolyn sy'n pwyso mwy na neu'n hafal i 55 kg. Derbyniodd y grŵp avacopan 30 mg ddwywaith y dydd yn ystod 52 wythnos y cyfnod astudio. Derbyniodd y ddau grŵp hefyd plasebo a rituximab am 4 wythnos neu cyclophosphamide am 12 wythnos, ac yna azathioprine yn wythnos 15. Awdurdodwyd y defnydd o glucocorticoids yn ystod y cyfnod sgrinio, a derbyniodd 75 y cant o'r cleifion ddos ​​​​cyfwerth â prednisone o 46.7 ± 53.2 mg / dydd yn y grŵp avacopan.

Ni welwyd unrhyw wahaniaethau rhwng y ddau grŵp o ran dileu ffioedd yn wythnos 26 (72.3 y cant o'i gymharu â 70.1 y cant, yn y drefn honno, ar gyfer avacopan a corticosteroidau), ond roedd avacopan yn well am gyflawni rhyddhad parhaus yn wythnos 52 (65.7 y cant yn erbyn 54.9 y cant, yn y drefn honno) . Mae hwn yn ddatblygiad pwysig ar gyfer therapïau gwrth-gyflenwi oherwydd gallai leihau'r morbidrwydd heintus sy'n gysylltiedig â'r clefyd hwn (unrhyw haint yn 68.1 y cant yn erbyn 75.6 y cant, yn y drefn honno, ac unrhyw haint manteisgar difrifol yn 3.6 y cant yn erbyn 6.7 y cant, yn y drefn honno; ar gyfer avacopan a prednisone).

Fodd bynnag, mae regimen meinhau'r grŵp prednisone yn amheus gydag ymyrraeth â'r glucocorticoids yn wythnos 20. Roedd yr ymyrraeth yn gyflymach nag mewn astudiaethau eraill yn fasculitis ANCA fel y dangosir gan astudiaeth PEXIVAS, a gadwodd glucocorticoidau o leiaf tan wythnos 52, hyd yn oed yn y regimen dos llai [44]. Dangosodd meta-ddadansoddiad hefyd fod cyrsiau hirach o glucocorticoidau yn gysylltiedig â llai o atglafychiadau [45]. Gallai'r diddyfnu cyflym hwn o glucocorticoidau gynyddu'r gyfradd ailwaelu yn wythnos 52 pan oedd triniaeth barhaus, ar yr un pryd, ar gael yn y grŵp avacopan. Ar y llaw arall, gallai danamcangyfrif y risg heintus o regimen hirach o glucocorticoidau.

I gloi, gallai avacopan ddisodli glucocorticoids yn rhannol mewn fasgwlitis ANCA i leihau sgîl-effeithiau adnabyddus cortison, gyda'r terfynau fel y disgrifiwyd yn flaenorol - sef trwythiad o glucocorticoidau mewn cleifion afacopan a diddyfnu glwcocorticoidau yn y grŵp arall yn gyflym.

Capsiwlau Cistanche

Imiwnoglobwlin Neffropathi a neffritis lwpws

Mae neffropathi IgA (IgAN) yn achos cyffredin iawn o glomerulonephritis ledled y byd ac o ganlyniad clefyd cronig yn yr arennau. Mae'n ymddangos bod y system ategu yn gysylltiedig â'r clefyd, gydag astudiaethau arwyddocâd genom-eang yn nodi'r teulu genynnau CFHR fel locws tueddiad, gydag effeithiau gwrthgyferbyniol wedi'u nodi ar gyfer genynnau CFHR unigol; er enghraifft, mae diffyg homosygaidd CFHR1/CFHR3 yn amddiffynnol, tra bod lefelau plasma uwch FHR5 yn ffactor risg annibynnol [46]. Gwelir dyddodion mesangial aml o IgA gyda C3 a C5b9, ac mae hyd yn oed cydberthynas bosibl rhwng dwyster dyddodiad C5b9 a difrifoldeb afiechyd [7].

Dangosodd astudiaethau arbrofol mewn model llygoden IgAN hefyd fod gan y straenau taro allan ar gyfer C3aR neu C5aR ddyddodiad IgA is yn y mesangium. Gostyngodd y defnydd o antagonyddion C3aR a C5aR amlhau celloedd a achosir gan IgA in vitro a chynhyrchu interleukin-6 a MCP-1, sy'n ymwneud â llwybrau llid [47]. Ychydig o adroddiadau achos sy'n adrodd am effaith gadarnhaol bosibl ataliad C5 [48,49], ond nid oes unrhyw dreialon rheoli ar hap wedi'u cyhoeddi eto.

Lansiwyd astudiaeth cam II yn 2015 ar gyfer gwerthuso avacopan antagonist C5aR yn IgAN (NCT02384317), ond nid oes unrhyw ganlyniadau ar gael eto. Mae astudiaeth o cemdisiran (NCT03841448) wedi'i chynllunio ar gyfer yr arwydd hwn. Mae Cemdisiran yn atalydd RNA sy'n targedu'r afu yn benodol ac yn blocio cynhyrchiad hepatig o C5. Bydd effeithiolrwydd a diogelwch eculizumab (NCT04564339) yn cael eu hasesu mewn cleifion â neffritis lupws ymledol neu IgAN mewn treialon clinigol cam II.

Mae neffritis lupus yn amlygiad clinigol aml o lupus erythematosus systemig. Mae'r afiechyd hwn yn gysylltiedig â dyddodiad y cymhleth imiwnedd gydag elfen ategu'r llwybr clasurol ("patrwm tŷ llawn") yn yr arennau. Mae rhai modelau llygoden wedi dangos y gallai fod yn fuddiol targedu C3aR neu C5aR i leihau llid yr arennau [50].

I gloi, gallai clefydau glomerwlaidd eraill fel IgAN neu lupws neffritis elwa o therapïau gwrth-gyflenwi, ond nid oes tystiolaeth wirioneddol o effeithiolrwydd ar gael hyd yn hyn.

Casgliad

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, bu canlyniadau rhyfeddol o ataliad C5 mewn aHUS cynradd, gan gynnwys y rhai a ysgogwyd gan feichiogrwydd neu ar ôl trawsblaniad aren, a chafwyd canlyniadau diddorol gan yr antagonydd C5aR mewn vasculitis ANCA. Mae angen astudio effeithiolrwydd y cyffuriau hyn mewn treialon clinigol mwy a'u gwerthuso yng nghyd-destun TMA eilaidd. Mae sawl treial ar y gweill ar hyn o bryd. Gall atalyddion C5 newydd, hir-weithredol, fel ranibizumab neu crovalimab, leddfu baich triniaethau cronig. Gall ffurfiau isgroenol a llafar o atalyddion ategu hefyd wella goddefgarwch triniaeth a chydymffurfiaeth. Yn bwysig, mae angen monitro gwarchae C5 yn ofalus yn ogystal â brechiad gwrth-meningococol a gwrth-fiotherapi proffylactig i leihau'r risg heintus sy'n gynhenid ​​​​yn y cyffuriau hyn.

Cyfeiriadau

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. Yr atalydd cyflenwad eculizumab mewn hemoglobinwria nosol paroxysmal. N Eng J Med 2006; 355: 1233-1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al. Atalydd cyflenwad terfynell eculizumab mewn cleifion sy'n oedolion â syndrom uremig hemolytig annodweddiadol: treial un fraich, label agored. Am J Kidney Dis 2016; 68:84-93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Syndrom uraemig haemolytig. Lancet 2017; 390: 681-696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Atalydd cyflenwad terfynell eculizumab mewn syndrom hemolytig-uremig annodweddiadol. N Eng J Med 2013; 368: 2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. Effeithiolrwydd a diogelwch eculizumab mewn syndrom uremig hemolytig annodweddiadol o 2-estyniadau blwyddyn o astudiaethau cam 2. Int Arennau 2015; 87: 1061-1073.

6. Walport MJ. Cyfateb. Yn gyntaf o ddwy ran. N Eng J Med 2001; 344: 1058-1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Dyddodiad y cymhleth ymosodiad pilen mewn arennau dynol iach ac afiach. Immunol blaen 2021; 11: 599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, et al. Mae defnyddio blocâd cyflenwad hynod unigolyddol wedi chwyldroi canlyniadau clinigol ar ôl trawsblannu aren ac epidemioleg arennol syndrom uremig hemolytig annodweddiadol. J Am Soc Nephrol 2019; 30: 2449 - 2463.

9. Rondeau E, Catalland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Diogelwch Eculizumab: profiad pum mlynedd o'r gofrestrfa syndrom uremig hemolytig annodweddiadol fyd-eang. Cynrychiolydd Mewnol Arennau 2019; 4: 1568-1576.

10. Socié G, Caby-Tosi AS, Marantz JL, et al. Eculizumab mewn hemoglobinwria nosol paroxysmal a syndrom wremig hemolytig annodweddiadol: 10-dadansoddiad gwyliadwriaeth ffarmacolegol blwyddyn. Br J Haematol 2019; 185: 297-310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palas J, et al. Diogelwch ac effeithiolrwydd hirdymor eculizumab mewn aquaporin-4 IgG-positif NMOSD. Ann Neurol 2021; 89: 1088-1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et al. Terfyniad Eculizumab mewn plant ac oedolion â syndrom hemolytig-uremig annodweddiadol: astudiaeth amlganolfan arfaethedig. Gwaed 2021; 137: 2438 - 2449.

13. Brodsky RA. Eculizumab ac aHUS: i stopio neu beidio. Gwaed 2021; 137:2419–2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. Mae'r atalydd C5 hir-weithredol, eculizumab, yn effeithiol ac yn ddiogel mewn cleifion sy'n oedolion â syndrom uremig hemolytig annodweddiadol naïf i ategu triniaeth atalydd. Arennau Int 2020; 97: 1287-1296.

15. Menne J. Ai ravulizumab yw'r driniaeth newydd o ddewis ar gyfer syndrom uremig hemolytig annodweddiadol (aHUS)? Arennau Int 2020; 97: 1106 - 1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. Effeithiolrwydd a diogelwch hirdymor y cyflenwad hir-weithredol atalydd C5 eculizumab ar gyfer trin syndrom uremig hemolytig annodweddiadol mewn oedolion. Cynrychiolydd Mewnol yr Arennau 2021; 6: 1603-1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al. Mae'r atalydd C5 hir-weithredol, eculizumab, yn effeithiol ac yn ddiogel mewn cleifion pediatrig â syndrom uremig hemolytig annodweddiadol naïf i ategu triniaeth atalydd. Arennau Int 2021; 100: 225-237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Ategiad mewn microangiopathi thrombotig eilaidd. Cynrychiolydd Mewnol yr Arennau 2021; 6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et al. Y gofal cefnogol gorau a'r cyfnewid plasma therapiwtig gorau gyda neu heb eculizumab mewn E. coli sy'n cynhyrchu tocsin Shiga O104:H4 syndrom hemolytig-wraemig a achosir gan yr Almaen: dadansoddiad o gofrestrfa STEC-HUS yr Almaen. Trawsblannu Nephrol Dial 2012; 27: 3807-3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et al. Dilysu strategaethau triniaeth ar gyfer Escherichia coli enterohemorrhagic O104:H4 syndrom wremig hemolytig a achosir: astudiaeth rheoli achos. BMJ 2012; 345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Mae atalyddion ategu yn ddefnyddiol mewn syndromau uremig hemolytig eilaidd. Arennau Int 2019; 96:826-829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Nid yw atalyddion ategu yn ddefnyddiol mewn syndromau uremig hemolytig eilaidd. Arennau Int 2019; 96:829-833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Gwerthwr-Leclerc AL, Vieira-Martins P, et al. Amrywiadau genynnau ategol a syndrom uremig hemolytig sy'n gysylltiedig ag Escherichia coli sy'n cynhyrchu tocsin Shiga: astudiaeth enetig a chlinigol ôl-weithredol. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:364-377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et al. Mae gan syndromau uremig hemolytig annodweddiadol ac eilaidd gyflwyniadau gwahanol a dim ffactorau risg genetig cyffredin. Arennau Int 2019; 95: 1443 - 1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, et al. Syndrom uremig hemolytig yn ystod beichiogrwydd ac ar ôl geni. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. Effaith argyfwng gorbwysedd ac amrywiadau cyflenwad prin ar gyflwyniad a chanlyniad syndrom uremig hemolytig annodweddiadol. Haematologica 2019; 104: 2501-2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et al. Mae microangiopathi thrombotig de novo sy'n gysylltiedig â threigladau ategol yn dilyn trawsblaniad aren. Am J Trawsblaniad 2008; 8: 1694-1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, et al. Dynameg actifadu cyflenwad mewn aHUS a sut i fonitro therapi eculizumab. Gwaed 2014; 124: 1715-1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Ffactorau diagnostig a risg ar gyfer diffygion ategol mewn argyfwng gorbwysedd a microangiopathi thrombotig. Gorbwysedd 2020; 75: 422-430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, et al. Prawf ex vivo o actifadu cyflenwad ar endotheliwm ar gyfer therapi eculizumab unigol mewn syndrom uremig hemolytig. Am J Kidney Dis 2019; 74:56-72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P, et al. Mae actifadu ategol a microangiopathi thrombotig. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14: 1719-1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Tirwedd swyddogaethol a genetig o ddadreoleiddio cyflenwad ar hyd sbectrwm microangiopathi thrombotig a'i oblygiadau posibl ar ganlyniadau clinigol. Cynrychiolydd Mewnol Arennau 2021; 6: 1099-1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AC, et al. Glomerwlopathi C3: deall clefyd arennol prin a yrrir gan gyflenwad. Nat Parch Nephrol 2019; 15: 129-143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. Patrymau ymateb clinigol i eculizumab mewn cleifion â glomerwlopathi C3. Am J Kidney Dis 2018; 72:84-92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. Trin glomerwlopathi C3 ag eculizumab. BMC Nephrol 2018; 19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Eculizumab ar gyfer clefyd dyddodion trwchus a glomerulonephritis C3. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et al. Rhwystr trosiad C5 mewn glomerwloneffritis membranoproliferative: treial clinigol un fraich. Am J Kidney Dis 2019; 74: 224-238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Pathogenesis ac ymyriadau therapiwtig ar gyfer fasgwlitis sy'n gysylltiedig ag ANCA. Nat Parch Rheumatol 2019; 15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. Pathogenesis o fasgwlitis sy'n gysylltiedig ag ANCA: mewnwelediadau diweddar o fodelau anifeiliaid. Curr Opin Rheumatol 2012; 24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. Mae gwarchae derbynnydd C5a (CD88) yn amddiffyn rhag MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L, et al. Treial ar hap o avacopan atalydd derbynnydd C5a mewn fasculitis sy'n gysylltiedig ag ANCA. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 2756-2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et al. Triniaeth gynorthwyol ag avacopan, atalydd derbynnydd c5a llafar, mewn cleifion â fasgwlitis sy'n gysylltiedig â gwrthgyrff sy'n gysylltiedig â gwrthneutrophil sytoplasmig. ACR Agored Rhewmatol 2020; 2: 662-671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; Grŵp Astudio ADVOCATE. Avacopan ar gyfer trin fasgwlitis sy'n gysylltiedig ag ANCA. N Eng J Med 2021; 384: 599-609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Cyfnewid plasma a glucocorticoidau mewn fasgwlitis difrifol sy'n gysylltiedig ag ANCA. N Eng J Med 2020; 382: 622-631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Effeithiau hyd therapi glucocorticoid ar gyfradd ailwaelu mewn fasgwlitis antineutrophil sytoplasmig sy'n gysylltiedig â gwrthgyrff: meta-ddadansoddiad. Gofal Arthritis Res (Hoboken) 2010; 62: 1166-1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. Atalyddion ategol mewn treialon clinigol ar gyfer clefydau glomerwlaidd. Immunol blaen 2019; 10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T, et al. Mae targedu derbynyddion C3a/C5a yn atal amlhau celloedd mesangial dynol ac yn lleddfu imiwnoglobwlin A neffropathi mewn llygod. Clin Exp Immunol 2017; 189: 60-70.

48. Modrwy T, Pedersen BB, Salkus G, Llongau Da TH. Defnyddio eculizumab mewn neffropathi IgA cilgantaidd: prawf o egwyddor a phenbleth? Clin Arennau J 2015; 8:489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Triniaeth eculizumab ar gyfer achub swyddogaeth arennol mewn neffropathi IgA. Pediatr Nephrol 2014; 29: 2225-2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AC. Mae'r system ategu yn darged therapiwtig posibl mewn clefyd rhewmatig. Nat Parch Rheumatol 2017; 13:538–547.

Alexis Werion, Eric Rondeau

Adran Gofal Dwys ac Areneg Acíwt, SINRA, Ysbyty Tenon, Cymorth Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, Ffrainc