Asesu'r Berthynas Rhwng Protein C-adweithiol Uchel-sensitif a Gweithrediad Arennau Defnyddio Hapchwarae Mendelaidd yn Astudiaeth J-MICC yn y Gymuned Japaneaidd

ABSENOLDEB

Cefndir: Credir bod llid yn affactor risg ar gyfer clefyd yr arennau. Fodd bynnag, p'un a yw statws llidiol naill ai'n achos neu'n ganlyniadclefyd cronig yn yr arennauyn parhau i fod yn ddadleuol. Ein nod oedd ymchwilio i'r berthynas achosol rhwngprotein C-adweithiol sy'n sensitif iawn(hs-CRP) aamcangyfrif o gyfradd hidlo glomerwlaidd(eGFR) gan ddefnyddio dulliau ar hap Mendelaidd (MR).

Dulliau:Dadansoddwyd cyfanswm o 10,521 o gyfranogwyr Astudiaeth Carfan Gydweithredol Aml-sefydliadol Japan yn yr astudiaeth hon. Fe wnaethom ddefnyddio dulliau MR dau-sampl (y pwysoli amrywiad gwrthdro (IVW), y canolrif pwysol (WM), a'r dull MR-Egger) i amcangyfrif effaith hs-CRP a bennwyd yn enetig ar weithrediad yr arennau. Dewiswyd pedwar a thri polymorffism niwcleotid sengl (SNPs) sy'n gysylltiedig â hs-CRP fel dau newidyn offerynnol (IV): IVCRP ac IVAsian, yn seiliedig ar SNPs a nodwyd yn flaenorol mewn poblogaethau Ewropeaidd ac Asiaidd. Esboniodd IVCRP ac IVAsian 3.4% a 3.9% o'r amrywiad yn hs-CRP, yn y drefn honno.Canlyniadau:Gan ddefnyddio'r IVCRP, nid oedd cysylltiad arwyddocaol rhwng hs-CRP a bennwyd yn enetigeGFRyn y dulliau IVW a'r WM (amcangyfrif fesul 1 uned cynnydd mewn ln(hs-CRP), 0.000; cyfwng hyder 95% [CI], −0.0. 7}}19 i 0.020 a −0.003; }}.019 i 0.014, yn y drefn honno). Ar gyfer IVAsian, canfuwyd canlyniadau tebyg gan ddefnyddio'r dulliau IVW a'r dulliau WM (amcangyfrif, 0.005; 95% CI, −0.{{44}). }20 i 0.010 a −0.004; 95% CI, −0.020 i 0.012, yn y drefn honno). Nid oedd y dull MR-Egger hefyd yn dangos unrhyw berthnasoedd achosol rhwng hs-CRP ac eGFR (IVCRP: −0.008; 95% CI, −0.058 i 0.042; IVAsian: 0.001; 95% CI, −0.036 i 0.036).

Casgliadau:Nid oedd ein dadansoddiadau MR dau sampl gyda gwahanol IVs yn cefnogi effaith achosol hs-CRP ar eGFR.

Geiriau allweddol: hs-CRP; eGFR; astudiaeth ar hap Mendelaidd;epidemioleg genetig; llid

CLICIWCH YMA I GAEL DYFYNIAD O'R CYLCH ORGANIG NATURIOL GYDA 25% ECHINACOSIDE A 9% ACTEOSIDE AR ​​GYFER SWYDDOGAETH YR AREN

Gwasanaeth Cefnogol Wecistanche - Yr allforiwr cistanche mwyaf yn Tsieina:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop Am Fwy o Fanylebau:

https://www.xjcistanche.com% 2fcistanche-siop

RHAGARWEINIAD

Ystyrir bod llid systemig yn un o'rffactorau risg ar gyfer clefydau cronig cyffredin, gan gynnwysdiabetes mellitus,1 gorbwysedd,2 afiechydon cardiofasgwlaidd,3 aclefyd cronig yn yr arennau(CKD).4 Yn gyffredinol,Protein C-adweithiol(CRP) wedi'i ddefnyddio fel biomarcwr llid systemig mewn ymchwil glinigol a sylfaenol. Er bod yr astudiaethau hydredol blaenorol wedi archwilio'r cysylltiad rhwng lefelau CRP a CKD mewn gwahanol boblogaethau, mae tystiolaeth o achosiaeth y cysylltiad hwn yn parhau i fod yn ddadleuol.5–7 Fodd bynnag, dangosodd rhai ymchwilwyr effaith swyddogaethau biolegol sy'n canolbwyntio ar CRP ar weithrediad yr arennau.8, 9 Mae un ymchwilydd hefyd wedi cyhoeddi meta-ddadansoddiad sy'n awgrymu y gallai atchwanegiadau fitamin D ostwng lefelau CRP sy'n cylchredeg.10 Gyda'i gilydd, mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu y gallai ymyriadau ar CRP helpu i wella gweithrediad arennol.

Yn y blynyddoedd diwethaf, mae'rHapiad Mendelaidd(MR) dull wedi denu llawer o sylw mewn epidemioleg enetig. Mantais fwyaf y dull hwn yw ymchwilio i berthynas achosol rhwng datguddiad (X) a chanlyniad (Y) o set ddata arsylwi gan ddefnyddio amrywiadau genetig fel newidynnau offerynnol (G: IV).11 Digwyddodd datblygiad dadansoddiad MR yn olynol ar ôl hynny.r adnabod amryffurfiau niwcleotid sengl(SNP) mewn astudiaethau cysylltiad genom-eang (GWAS). Yn yr un modd â chanlyniadau iechyd eraill, nododd GWAS blaenorol SNPs sy'n gysylltiedig â lefelau CRP, gan gynnwys y genyn CRP mewn cromosom 1.12,13 Yn ddiddorol, mae'n hysbys bod polymorphisms genetig yn effeithio ar lefelau CRP serwm,14 sy'n nodi y gall SNPs sy'n gysylltiedig â lefelau CRP adlewyrchu yr amlygiad amser hir i lefel CRP uwch =is. Felly, mae SNPs sy'n gysylltiedig â lefelau CRP serwm yn addas i IVs ymchwilio i'r perthnasoedd achosol rhwng CRP a sawl cyflwr pathoffisiolegol, ac fe'u defnyddiwyd mewn astudiaethau MR blaenorol ymhlith oedolion mewn gwledydd Ewropeaidd.15–17

Mewn gwledydd Asiaidd, mae astudiaethau carfan ar raddfa fawr wedi casglu genomau dynol ac wedi perfformio genoteipio yn ystod y degawdau diwethaf. Cynhaliodd sawl ymchwilydd GWAS a chanfod loci newydd yn gysylltiedig â lefelau CRP mewn poblogaethau Asiaidd.18–20 Mae'r astudiaethau hyn yn galluogi ymchwilwyr i gynnal astudiaethau MR gan ddefnyddio SNPs sy'n gysylltiedig â CRP mewn poblogaethau Asiaidd, sy'n ymddangos yn bwysig o ran gwahaniaethau ethnig. Felly, gwnaethom ymchwilio i weld a oedd lefelau hs-CRP a bennwyd yn enetig gan ddefnyddio dau IV gwahanol, yn seiliedig ar SNPs a nodwyd mewn poblogaethau Ewropeaidd ac Asiaidd, yn gysylltiedig yn achosol âswyddogaeth yr arennaumewn poblogaeth Japaneaidd gan ddefnyddio dulliau MR.

DULLIAU

Astudio pynciau

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=mun=1.73 m2, n=3,647), ac yn is na'r terfyn meintioli ar gyfer hs-CRP(n=8), cyfanswm o Dadansoddwyd 10,521 Japaneaidd (1,667 ar gyfer cysylltiad genetig â hs-CRP [a elwir yn set ddata CRP] ac 8,854 ar gyfer cysylltiad genetig ag eGFR [a elwir yn set ddata eGFR]) yn MR dau sampl yr astudiaeth hon. Cafwyd caniatâd gwybodus ysgrifenedig gan bawb a gymerodd ran yn yr astudiaeth hon. Cynhaliwyd Astudiaeth J-MICC gan gadw at y canllawiau Moesegol ar gyfer Ymchwil Genom Dynol ac Ymchwil Dilyniannu Genetig. Cymeradwywyd gweithdrefn yr astudiaeth hon gan Bwyllgor Adolygu Moeseg Ysgol Feddygaeth Graddedigion Prifysgol Nagoya (939-14), Canolfan Ganser Aichi, a phob sefydliad ymchwil. Gwnaethom ddadansoddiadau gan ddefnyddio set ddata fersiwn 20190728.

Mesur hs-CRP ac eGFR

Casglwyd samplau o serwm gan yr holl gyfranogwyr. Fe wnaethom fesur hs-CRP gan ddefnyddio nephelometreg wedi'i wella â latecs. Mesurwyd creatinin serwm gan ddefnyddio dull ensymatig. Mesurodd rhai sefydliadau creatinin serwm gan ddefnyddio dull Jaffe ac yna ei drawsnewid i werth cyfatebol y dull ensymatig. Cyfrifwyd eGFR gan ddefnyddio'r hafaliad Japaneaidd a gynigiwyd gan Gymdeithas Neffroleg Japan: eGFR (mL= mun=1.73 m2 )=194 × creatinin serwm (mg=dL) −1.{{10}}94 × oed−0.287 (× 0.739 i fenywod).24

Detholiad o newidynnau offerynnol

Dangosir y rhestr o SNPs ymgeisydd ar gyfer IVs yn nhabl 1. Yn gyntaf, dewiswyd pedwar SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864, ​​a rs1800947) o fewn y genyn CRP a ddefnyddiwyd fel IVs mewn astudiaethau MR blaenorol.15 Yn yr astudiaeth hon, mae'r SNPs hyn eu dewis fel is-set lleiafswm i gael amrywiaeth yn y genyn CRP mewn poblogaethau Ewropeaidd a'u galw'n IVCRP. Nesaf, roeddem o'r farn bod angen dewis SNPs a datblygu IVs gwreiddiol mewn poblogaeth Asiaidd oherwydd bod yr IVCRP wedi'i ddatblygu yn seiliedig ar SNPs a nodwyd mewn pobl o dras Ewropeaidd. Felly, fe wnaethom chwilio'r gair 'CRP' yng nghatalog GWAS (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=), a chulhau i lawr i'r astudiaethau yn ôl y meini prawf a ganlyn: 1) astudiaeth a gynhaliwyd mewn poblogaeth Asiaidd, a 2) astudiaeth gyda'r ddau gyfnod darganfod a'r cyfnod atgynhyrchu. Ar ôl y dewis ar y we, fe wnaethom ddewis 13 PCE o'r diwedd. Ar gyfer 151233628, oherwydd ansawdd priodoli isel (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Dadansoddiad ystadegol

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >Defnyddiwyd 10 i osgoi defnyddio offerynnau genetig gwan yn yr astudiaeth hon.29 Perfformiwyd yr holl ddadansoddiadau ystadegol gan ddefnyddio meddalwedd R fersiwn 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Fienna, Awstria). Yn benodol, defnyddiwyd pecyn R o "MendelianRandomization" ar gyfer dadansoddiadau MR dau sampl.30