Asesu'r Berthynas Rhwng Protein C-adweithiol Uchel-sensitif a Gweithrediad Arennau Defnyddio Hapchwarae Mendelaidd yn Astudiaeth J-MICC yn y Gymuned Japaneaidd

CANLYNIADAU

Mae Tabl 1 yn dangos y sylfaenolnodweddion setiau data CRP ac eGFR. Nid oedd oedrannau cymedrig y cyfranogwyr yn sylweddol wahanol rhwng set ddata CRP (55.5; gwyriad safonol [SD], 9.6) a set ddata eGFR (55.1; SD, 9.2), ac roedd bron i hanner y pynciau yn fenywod yn y ddwy set ddata (CRP: 64.7% ac eGFR: 53.4%). Amrediad canolrifol a rhyngchwartel [IQR] lefelau hs-CRP ac eGFR oedd 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) a 77.2 mL =munud=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).

CLICIWCH YMA I GAEL DYFYNIAD O'R CYLCH ORGANIG NATURIOL GYDA 25% ECHINACOSIDE A 9% ACTEOSIDE AR ​​GYFER SWYDDOGAETH YR AREN

Gwasanaeth Cefnogol Wecistanche - Yr allforiwr cistanche mwyaf yn Tsieina:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop Am Fwy o Fanylebau:

https://www.xjcistanche.com% 2fcistanche-siop

Cysylltiadau rhwng newidynnau offerynnol a gwaelodlin hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (14.8 a 22.5, yn y drefn honno), a oedd yn nodi bod dau YA yn bodloni maen prawf ar gyfer rhagdybiaeth perthnasedd. Esboniodd pedwar PCE yn IVCRP a thri SNP yn IVAsian 3.4% a 3.9% o'r amrywiad yn hs-CRP, yn y drefn honno.

Dadansoddiad confensiynol ar gyfer y cysylltiad rhwng hs-CRP ac eGFR

Cyn y dadansoddiad MR, gwnaethom y dadansoddiad ystadegol confensiynol ar gyfer y cysylltiad trawsdoriadol rhwng hs-CRP ac eGFR. Ymhlith 1,598 o gyfranogwyr a oedd ar gael ar hs-CRP ac eGFR, roedd cysylltiad cryf rhwng ln(hs-CRP) a ln(eGFR) (=−0.{{10} }15; cyfwng hyder 95% [CI], −0.024 i −0.007; P=3.26 × 10−4 ), ar ôl addasiad ar gyfer rhyw, oedran, a safleoedd astudio. Dangosir y plot gwasgariad ar gyfer y cysylltiad rhwng ln(hs-CRP) ac ln(eGFR) yn ffigur 2.

Dau-sampl

Dadansoddiad MR Gan ddefnyddio'r IVCRP, nid oedd cysylltiad arwyddocaol rhwng hs-CRP a bennwyd yn enetig ac eGFR yn y dull IVW (amcangyfrif cynnydd fesul 1 uned yn ln(hs-CRP)=0.{4}}; 95% CI, −0.019 i 0.020; P {{10}.97) (Ffigur 1, blociau du). Yn gyson â'r canlyniad yn y dull IVW, ni chanfuwyd unrhyw berthynas achosol yn y dull WM (amcangyfrif fesul 1 uned cynnydd yn ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95% CI, −0.019 i 0.014, P=0.77) a'r dull MR-Egger (amcangyfrif fesul 1 uned cynnydd mewn ln(hs) -CRP)=−0.008; 95% CI, −0.058 i 0.042; Roedd y rhyngdoriad a amcangyfrifwyd yn y dull MR-Egger yn debygol o fod yn sero (amcangyfrif, 0.003; 95% CI, −0.011 i 0.016; P=0.71). Darperir y llain gwasgariad gan ddefnyddio IVCRP fel eFfigur 3A

Ffigur 1. Canlyniadau astudiaeth MR dau sampl gan ddefnyddio dau IVs gwahanol (IVCRP ac IVAsian). Amcangyfrifwyd meintiau effaith ar y berthynas achosol rhwng hs-CRP (X) ac eGFR (Y) mewn tri dull MR gwahanol. Dangosir amcangyfrifon ar eGFR fesul cynnydd o 1 uned o log(hs-CRP). Mae blociau coch a llinellau solet yn nodi'r amcangyfrifon a 95% CI gan ddefnyddio IVAsian, tra bod blociau du a llinellau solet yn nodi'r amcangyfrifon a 95% CI gan ddefnyddio IVCRP. CI, cyfwng hyder; eGFR, amcangyfrif o gyfradd hidlo glomerwlaidd; hs-CRP, protein C-adweithiol uchel-sensitif; IV, newidyn offerynnol; MR, ar hap Mendelaidd.

TRAFODAETH

Fe wnaethom asesu achosiaeth rhwng llid a bennwyd yn enetig a gweithrediad yr arennau gan ddefnyddio dulliau MR mewn poblogaeth Japaneaidd. Yn yr astudiaeth hon, fe wnaethom ddefnyddio pedwar a thri SNP fel gwahanol offerynnau genetig (IVCRP ac IVAsian). Nid oedd yr un o'r ddau newidyn offerynnol ar gyfer hs-CRP yn gysylltiedig â lefelau eGFR mewn dadansoddiad MR dau sampl. Roedd y canlyniadau hyn yn awgrymu nad oedd unrhyw berthynas achosol arwyddocaol rhwng hs-CRP ac eGFR yn y boblogaeth hon.

Canfuom nad oedd cysylltiad arwyddocaol rhwng IVCRP ac eGFR, sy'n dangos nad oes perthynas achosol rhwng llid a bennwyd yn enetig a swyddogaeth yr arennau. Yn yr astudiaeth hon, defnyddiwyd pedwar SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864, ​​a rs1800947) o fewn y genyn CRP fel newidynnau offerynnol. Nododd astudiaeth flaenorol fod y pedwar SNP hyn wedi'u dewis fel set o SNPs tagio yn y genyn CRP.17 Nododd un o'r astudiaethau MR blaenorol yn Caucasians nad oedd CRP a bennwyd yn enetig yn gysylltiedig yn sylweddol ag eGFR sy'n seiliedig ar creatinin (=0 .004; 95% CI, −0.01 i 0.02). Yn ddiddorol, defnyddiodd yr astudiaeth flaenorol hon yr un set SNP (IVCRP) ag yn yr astudiaeth hon, ac roedd maint effaith IV ar eGFR yn debyg i'r hyn a welwyd yn yr astudiaeth bresennol. Felly, mae'r cysylltiad di-nod hwn rhwng lefelau CRP a bennir yn enetig ac eGFR yn debygol o fod yn gyson ar draws gwahanol grwpiau ethnig.

Dewiswyd yr SNPs yn IVCRP yn wreiddiol ymhlith unigolion o dras Ewropeaidd. Ar ben hynny, mae'n hysbys bod lefel CRP yn y boblogaeth Asiaidd yn is na lefel y Caucasiaid.31 Felly, ceisiasom ddatblygu'r IV penodol ar gyfer pobl Asiaidd a dewiswyd tri PCE sy'n gysylltiedig â CRP (rs3093068, rs7553007, a rs7310409) a ddarganfuwyd mewn GWAS blaenorol mewn poblogaethau Asiaidd.18–20 Fodd bynnag, ni chanfuwyd unrhyw dystiolaeth bod IVAsian yn gysylltiedig ag eGFR ym mhoblogaeth yr astudiaeth.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), roedd y canlyniadau'n debygol o fod yn empirig i'w gwirio ar gyfer rhagdybiaeth perthnasedd. O ystyried ein bod wedi mabwysiadu'r SNPs â chysylltiad sylweddol uchaf fel IVs o CRP, nad oeddent yn gysylltiedig â swyddogaethau arennol, gall cyfraniadau CRP a bennwyd yn enetig ar y risg o glefyd arennol fod yn gymharol gyfyngedig o'i gymharu â ffactorau risg lluosog y clefyd cymhleth hwn.32 ,33

Rhagdybiaeth allweddol arall ar gyfer dadansoddiad MR yw'r dybiaeth cyfyngiad gwahardd.34 Darparodd yr adolygiad methodolegol hwn senarios lluosog a oedd yn groes i'r dybiaeth hon (ee, diffiniad annigonol o ffenoteip a datguddiad sy'n amrywio o ran amser). Ar gyfer senarios o ddiffinio ffenoteip annigonol a gwall mesur, defnyddiwyd lefelau hs-CRP fel newidyn datguddiad. Mae hwn yn ddiffiniad clir o amlygiad a gall arwain at lai o wallau mesur o gymharu â ffenoteipio ar sail holiadur. Ar gyfer senario ar gyfer presenoldeb LD, fe wnaethom eithrio'n ofalus y naill neu'r llall o'r PCE yn LD, sydd fel pe bai wedi mynd i'r afael â'r broblem yn ddigonol. Mae cysylltiad agos rhwng y senarios o amlygiad sy’n amrywio o ran amser ac achosion gwrthdro ac maent fel arfer yn peri pryder ar gyfer astudiaethau rheoli achos ôl-weithredol, lle cesglir data ar y datguddiad ar ôl diagnosis o’r canlyniadau. Fel uchod, aethom i'r afael â'r problemau hyn yn ddigonol, neu nid oes gan ein dadansoddiad unrhyw bosibilrwydd sylweddol o fodloni'r senarios hyn. Yn ogystal â'r senarios hyn, gall pleiotropi llorweddol dorri'r rhagdybiaeth cyfyngiad gwahardd. Roedd IVAsian yn cynnwys SNPs nid yn unig yn y genyn CRP ond yn HNF1A. Er bod astudiaethau blaenorol wedi awgrymu y gallai fod gan yr SNP yn HNF1A pleiotropiau eraill, mae dadansoddiadau sensitifrwydd 35-37 (dulliau MR-Egger a WM) yn yr astudiaeth hon yn dangos nad oedd amcangyfrif IVW yn rhagfarnu gan yr effaith pleiotropig llorweddol gyfartalog (a elwir yn pleiotropi cyfeiriadol).

Prif gryfder yr astudiaeth hon yw ein bod wedi defnyddio'r IV penodol ar gyfer poblogaethau Asiaidd. O ystyried bod y lefel CRP yn wahanol ym mhob poblogaeth, gallai adeiladu IVAsian ddarparu ymagwedd ystyrlon at gasgliad achosol yn y boblogaeth Asiaidd. Mae gan yr astudiaeth bresennol hefyd gyfyngiadau i'w trafod. Yn gyntaf, fe wnaethom greu IVAsian yn yr astudiaeth hon ond ymchwilio i'r cysylltiad mewn poblogaeth Japaneaidd yn unig. Felly, mae'n parhau i fod yn aneglur a yw'r canlyniad hwn yn gyson ar draws grwpiau Asiaidd. Mae angen astudiaethau pellach i archwilio'r cysylltiad hwn mewn poblogaethau Asiaidd eraill. Yn ail, roedd nifer yr SNPs a ddefnyddiwyd mewn IVs yn fach. Roedd y ddau YA yn cwrdd â thybiaeth perthnasedd IV mewn MR ond roeddent yn gymharol wan. O ystyried yr amrywiad cymharol isel yn lefelau CRP gwaed a bodolaeth nifer o benderfynyddion CRP eraill mewn amgylcheddau dynol, megis heintiau bacteriol neu glefydau llidiol eraill nad ydynt yn deillio o lefelau CRP etifeddol, efallai y bydd cyfraniad lefelau CRP gwaed a bennir yn enetig yn gyfyngedig yn y datblygiad clefyd arennol dynol. Mae'n bosibl, po fwyaf yw nifer yr SNPs yn IV, y mwyaf yw'r amrywiad a eglurir yn yr amlygiad. I'r gwrthwyneb, gyda chynyddiad o SNPs yn IV, bydd yr effeithiau pleiotropig hefyd yn cynyddu. Mewn papur diweddar, awgrymodd ymchwilydd nad oedd angen eithrio SNPs ag effeithiau pleiotropig.37,38 Yn yr astudiaeth hon, fodd bynnag, fe wnaethom flaenoriaethu dewis SNPs o fewn y genyn CRP dros y gyfradd esboniadol (hy, nifer yr SNPs yn IV ). Yn yr astudiaeth yn y dyfodol, bydd dewis IV yn bwysicach. Yn drydydd, roedd maint sampl yr astudiaeth yn gymharol fawr mewn poblogaethau Asiaidd, ond gall maint y sampl hwn arwain at bŵer cyfyngedig ar gyfer MR dau sampl (eDeunyddiau 1). Felly, mae angen dilysu'r canlyniad mewn set ddata fwy. Yn ogystal, mae'n anodd dod i'r casgliad nad oes unrhyw achosiaeth rhwng hs-CRP ac eGFR oherwydd bod y cyfernod amcangyfrifedig yn y dadansoddiad confensiynol wedi'i gynnwys yn y cyfyngau hyder yn y dulliau MR. I gloi, ymchwiliodd y dadansoddiadau MR presennol i'r berthynas achosol rhwng hs-CRP a gweithrediad yr arennau. Nid oedd ein dau ddadansoddiad MR sampl gyda dau YA gwahanol yn cefnogi effaith achosol hs-CRP ar eGFR yn y boblogaeth hon.

DIOLCHIADAU

Hoffai'r awduron ddiolch i Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi, ac aelodau eraill o'r Labordy ar gyfer Datblygu Genoteipio, y Ganolfan Meddygaeth Genomig, RIKEN, am gymorth gyda'r genoteipio. Mae'r awduron yn ddiolchgar i Yoko Mitsuda a Keiko Shibata yn yr Adran Meddygaeth Ataliol, Ysgol Feddygaeth Graddedig Prifysgol Nagoya, am eu cymorth technegol, a hefyd yn ddiolchgar i Dr Hideo Tanaka yng Nghanolfan Iechyd Cyhoeddus Dinas Kishiwada a Dr. Nobuyuki Hamajima yn y Ganolfan. Adran Gweinyddiaeth Gofal Iechyd, Ysgol Feddygaeth Graddedig Prifysgol Nagoya am ofalu am Astudiaeth J-MICC fel cyn brif ymchwilwyr.

Aelodau pwyllgor y Consortiwm hwn (Grŵp Astudio J-MICC): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 a Hiroto Narimatsu19 (Cysylltiadau yn y rhestr awduron, ac eithrio 19 Is-adran Canolfan Atal Canser a Rheoli Canser, Kanagawa , Sefydliad Ymchwil, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japan) Ariannu: Cefnogwyd yr astudiaeth hon gan Grantiau Cymorth ar gyfer Ymchwil Gwyddonol ar gyfer Meysydd Blaenoriaeth Canser [rhif grant: 17015018] a Ardaloedd Arloesol [rhif grant: 221S0001] a chan Grantiau JSPS KAKENHI [rhifau grant: 16H06277, 15H02524, 19K21461, a 19K10659] gan Weinyddiaeth Addysg, Diwylliant, Chwaraeon, Gwyddoniaeth a Thechnoleg Japan. Cefnogwyd yr astudiaeth hon yn rhannol gan gyllid ar gyfer Prosiect BioBank Japan gan Asiantaeth Japan ar gyfer Ymchwil a Datblygiad Meddygol ers mis Ebrill 2015, a'r Weinyddiaeth Addysg, Diwylliant, Chwaraeon, Gwyddoniaeth a Thechnoleg rhwng Ebrill 2003 a Mawrth 2015.

Cyfraniadau Awdur (rhaid rhoi enwau fel blaenlythrennau): Roedd cyfrifoldebau'r awduron fel a ganlyn - KW a oruchwyliodd yr astudiaeth garfan gydweithredol hon; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, Cynhaliodd KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW, a Grŵp Astudio J-MICC yr ymchwil ym mhob safle astudio; Trefnodd RF ddata o bob astudiaeth; data trefniadol AH ac MN ar gyfer dadansoddi genetig; RF cysyniadu a dadansoddi data; Ysgrifennodd RF y drafft gwreiddiol; Adolygodd AH, TN, KM, TC, a KW y llawysgrif yn feirniadol ar gyfer cynnwys deallusol pwysig; RF oedd yn bennaf gyfrifol am gynnwys terfynol; a darllenodd a chymeradwywyd y llawysgrif derfynol gan bob awdur. Gwrthdaro buddiannau: Mae Dr Nakatochi yn adrodd am grantiau gan Boehringer Ingelheim y tu allan i'r gwaith a gyflwynwyd.

ATODIAD A. DATA ATODOL

Gellir dod o hyd i ddata atodol sy'n ymwneud â'r erthygl hon yn https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

CYFEIRIADAU

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat AS, et al. Amrywiad genetig, lefelau protein adweithiol C, a nifer yr achosion o ddiabetes. Diabetes. 2007; 56:872-878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. Protein C-adweithiol a'r risg o ddatblygu gorbwysedd. JAMA. 2003; 290: 2945-2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Llid, aspirin, a'r risg o glefyd cardiofasgwlaidd mewn dynion sy'n ymddangos yn iach. N Engl J Med. 1997; 336:973-979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Mecanweithiau sy'n gysylltiedig â llid wrth ragfynegi, dilyniant a chanlyniad clefyd cronig yr arennau. J Immunol Res. 2018; 2018: 2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. Mae albwmin serwm a phrotein C-adweithiol sensitifrwydd uchel yn ffactorau risg annibynnol o glefyd cronig yn yr arennau mewn unigolion Japaneaidd canol oed: astudiaeth risg cylchrediad y gwaed mewn cymunedau. J Thromb Atherosgler. 2016; 23: 1089 - 1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Perthynas protein C-adweithiol â chlefyd cronig yn yr arennau mewn Americanwyr Affricanaidd: Astudiaeth Calon Jackson. BMC Nephrol. 2010; 11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Syndrom metabolig, protein C-adweithiol, a chlefyd cronig yn yr arennau mewn oedolion nad ydynt yn ddiabetig, nad ydynt yn orbwysedd. Am J Hypertens. 2007; 20: 1189-1194.

8. Ross R. Atherosglerosis - clefyd llidiol. N Engl J Med. 1999; 340: 115-126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. Mae protein C-adweithiol yn gwaethygu'r trawsnewidiad epithelial-mesenchymal trwy signalau Wnt= -catenin ac ERK mewn neffropathi diabetig a achosir gan streptosocin. FASEB J. 2019; 33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Effaith ychwanegiad fitamin D ar lefel cylchredeg protein C-adweithiol sensitifrwydd uchel: meta-ddadansoddiad o hap-dreialon rheoledig. Maetholion. 2014; 6: 2206-2216.