Annormaleddau Celloedd B A Chelloedd T mewn Cleifion â Diffyg IgA Dethol

Haniaethol

Cefndir

Diffyg IgA Dethol (SIgAD) yw'r gwall imiwnedd cynhenid ​​mwyaf cyffredin gydag etioleg bron yn anhysbys. Nod yr astudiaeth hon oedd ymchwilio i werthoedd diagnostig a phrognostig clinigol is-setiau lymffocyt a gweithrediad mewn cleifion SIgAD symptomatig.

Dulliau

Cynhwyswyd cyfanswm o 30 o gleifion SIgAD sydd ar gael o gofrestrfa Iran a rheolaethau iach sy'n cyfateb i oedran 30 yn yr astudiaeth bresennol. Dadansoddwyd is-setiau perifferol celloedd B a T ac assay amlhau celloedd T yn ôl cytometreg llif mewn cleifion SIgAD â ffenoteipiau clinigol ysgafn a difrifol.

Canlyniadau

Nododd ein canlyniadau gynnydd sylweddol mewn celloedd B naïf a thrawsnewidiol a gostyngiad cryf mewn celloedd B tebyg i barth ymylol a chof cyfnewidiol mewn cleifion SIgAD. Canfuom fod is-setiau celloedd T CD4+ cof naïf a chanolog, yn ogystal â th1, Th2, a chelloedd T rheoleiddiol, wedi gostwng yn sylweddol. Ar y llaw arall, bu gostyngiad sylweddol yn is-setiau celloedd T CD8+ cof canolog ac effeithydd, tra bod cyfrannau'r ddau (CD4+ a CD8+) celloedd T effaith gwahaniaethol terfynol (TEMRA) yn sylweddol uwch yn ein cleifion. Er bod rhai is-setiau celloedd T mewn SIgAD difrifol yn debyg, roedd gostyngiad mewn celloedd parth ymylol a chof B wedi'i newid a chynnydd mewn celloedd CD21low B o gleifion SIgAD difrifol ychydig yn amlwg. Ar ben hynny, amharwyd yn fawr ar weithgarwch amlhau celloedd T CD4+ mewn cleifion SIgAD â ffenoteip difrifol.

Casgliad

Mae gan gleifion SIgAD ddiffygion cellog a humoral amrywiol. Felly, gallai asesiad celloedd T a chell B helpu i ddeall yn well pathogenesis heterogenaidd ac amcangyfrif prognosis y clefyd.

Geiriau allweddol

Gwallau imiwnedd cynhenid, diffyg imiwnedd cynradd, diffyg IgA Dethol, is-setiau celloedd B, is-setiau celloedd T, cytometreg llif, Amlhadassay

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

dyfyniad cistanche

Rhagymadrodd

Diffyg IgA Dethol (SIgAD) yw'r anhwylder imiwnoddiffygiant sylfaenol (PID) neu wallau imiwnedd cynhenid ​​​​(IEI) mwyaf cyffredin, a nodir gan grynodiad serwm o IgA o dan 7 mg/dL a chrynodiadau arferol o IgG ac IgM mewn cleifion dros bedair oed. . Mae mwyafrif y cleifion SIgAD yn asymptomatig, er bod rhai ohonynt yn amlygu gwahanol amlygiadau clinigol, gan gynnwys heintiau'r llwybr gastroberfeddol a'r llwybr anadlol, afiechydon alergaidd, ac anhwylderau hunanimiwn. Mae dilyniant y clefyd i imiwnoddiffygiant amrywiol cyffredin (CVID) mewn grŵp dethol o gleifion SIgAD â diffyg is-ddosbarthiadau IgG neu anhwylderau hunanimiwn wedi'i adrodd [1]. Nid oes unrhyw achosion penodol ar gyfer pathogenesis SIgAD heb eu hadrodd eto. Fodd bynnag, mae diffygion yn y broses o ailgyfuno switsh dosbarth IgA (CSR), cynhyrchu a secretiad IgA, yn ogystal â goroesiad hirdymor IgA, celloedd cof B wedi'u newid, a chelloedd plasma cleifion SIgAD wedi'u nodi mewn achosion heb eu datrys [2 ]. Mae diffygion yn y prosesau imiwnolegol hyn yn gysylltiedig ag annormaleddau yn lymffocytau cleifion SIgAD. Felly, gallai asesu'r lymffocytau, yn enwedig is-setiau celloedd B a chell T, fod yn werthfawr ac yn ddefnyddiol. Mae sawl astudiaeth wedi dangos annormaleddau celloedd B a chell T mewn rhai grwpiau o gleifion SIgAD [3, 4]. O ran is-setiau celloedd B, adroddwyd am ostyngiad yn nifer y celloedd cof B wedi'u newid, celloedd plasma IgA, a chelloedd B rheoliadol IL-10+ trosiannol cleifion SIgAD [5-8]. Ar y llaw arall, adroddwyd am ddiffyg mewn rhai is-setiau celloedd T o achosion SIgAD sy'n gysylltiedig â chelloedd B annigonol sy'n cynhyrchu IgA [5, 8, 9]. Gall imiwnoffenoteipio sytometrig llif chwarae rhan bwysig yn y diagnosis, y prognosis, y dosbarthiad a rheolaeth cleifion â SIgAD. Felly, am y tro cyntaf, ein nod oedd ymchwilio i'r prif isboblogaethau o lymffocytau B a T ynghyd â gwerthusiad o swyddogaeth celloedd T, i egluro'r gydberthynas rhwng nodweddion imiwnolegol ac amlygiadau clinigol mewn cleifion symptomatig â SIgAD.

Deunydd a dulliau

Cleifion

Roedd cyfanswm o 30 o gleifion SIgAD symptomatig sydd ar gael (o gofrestr IEI Iran [10, 11]) a 30 o reolaethau iach sy'n cyfateb i oedran (HCs) wedi'u cynnwys yn yr astudiaeth bresennol. Ar ôl gwerthusiadau clinigol a labordy, cadarnhawyd nad oedd gan Te HCs unrhyw ddiffyg imiwnedd nac unrhyw glefyd sylfaenol. Roedd y cleifion wedi'u cyfeirio at y Ganolfan Feddygol Plant (Canolfan Ragoriaeth Pediatrig sy'n gysylltiedig â Phrifysgol gwyddorau meddygol Tehran, Tehran, Iran). Cafodd pob claf ddiagnosis o SIgAD yn ôl y Gymdeithas Ewropeaidd ar gyfer Imiwnoddiffygiadau [12]. Cymeradwywyd yr astudiaeth gan Bwyllgor Moeseg Prifysgol Feddygol Tehran a chafwyd caniatâd gwybodus ysgrifenedig gan yr holl unigolion (IR.TUMS.VCR.REC.1396.2018). Cafodd amlygiadau demograffig, clinigol, a data imiwnolegol y cleifion eu dogfennu ar ffurf holiadur.

Dosbarthiad cleifion

I gymharu data demograffig, clinigol ac imiwnolegol, cafodd y cleifion eu categoreiddio i ddau grŵp difrifol ac ysgafn (yn seiliedig ar amlygiadau clinigol) yn ogystal â grwpiau cytsang ac anghydsain (yn seiliedig ar gysondeb rhieni). Y meini prawf cynhwysiant lleiaf i glaf gael ei ystyried yn symptomatig oedd deg arwydd rhybudd o Sefydliad Jeffrey Modell. Rhannwyd y cleifion yn ddau grŵp ysgafn a difrifol, wrth i gleifion â heintiau difrifol (ee, llif gwaed, system nerfol ganolog, a heintiau dwfn fel osteomyelitis ac arthritis), hunanimiwnedd, neu falaenedd gael eu categoreiddio yn y grŵp difrifol, a chymhlethdodau eraill. cael eu hystyried fel grŵp ysgafn. Gan fod niwmonia a heintiau anadlol eraill yn gyffredin ymhlith cleifion SIgAD ac roeddem am ei wirio fel paramedr rhwng grwpiau difrifol ac ysgafn, felly ni wnaethom ei gategoreiddio yn y grŵp difrifol.

budd-daliadau atodiad cistanche-sut i gryfhau system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Assay is-setiau lymffosyt

Gwahanwyd celloedd mononiwclear gwaed ymylol (PBMCs) o samplau gwaed 8 ml a gasglwyd mewn tiwbiau sodiwm heparin gan ddefnyddio centrifugio graddiant dwysedd Ficoll-Hypaque ar 600 g am 25 munud ar 22 gradd. Ar gyfer staenio allgellog, rhannwyd PBMCs yn 5-ffracsiynau panel a'u staenio am 20 munud ar 2-8 gradd mewn lle tywyll gyda phob coctel yn cynnwys y gwrthgyrff monoclonaidd ar y crynodiadau gorau posibl. Defnyddiwyd panel Te B1 i bennu naïf (CD19+CD27−IgM+IgD+), cof IgM yn unig (CD19+CD27+ IgM++IgD−), wedi'i newid cof (CD19+CD27+IgM−IgD−) a chelloedd ymylol tebyg i B (CD19+CD27+IgM++IgD+). Defnyddiwyd panel Te B2 i adnabod celloedd CD21 isel B (CD19+CD21−/lowCD38−/lowIgM+++), plasmablast (CD19+CD21−/lowCD38++/{ {34}}IgM−) a chelloedd trosiannol B (CD19+CD{36}}CD38++IgM+). Defnyddiwyd y panel T1 i ddosbarthu naïf (CD4+ neu CD8+ a CD45RA+CCR7+), cof effeithydd (CD4+ neu CD8+ a CD45RA−CCR7−), celloedd T cof canolog (CD4+ neu CD8+a CD45RA-CCR7+) a TEMRA (cof effeithydd gwahaniaethol yn derfynol) (CD4+ neu CD8+ a CD45RA+CCR7−). Defnyddiwyd panel Te T2 i ddosbarthu celloedd T rheoleiddiol (TregsCD4+CD25+FOXP3+CD127−/isel). Ar gyfer staenio mewngellol, yn dilyn staenio'r moleciwl arwyneb, cawsant eu gosod a'u treiddio trwy gydol byffer FOXP3/Permeabilization (eBioscience, US) yn unol â chyfarwyddiadau'r gwneuthurwr ar gyfer y canlynol: Anti-Human FOXP3 (PE), Anti-Human IL{{67} } (PE), IL Gwrth-Dynol-4 (APC) a Gwrth-Dynol IFN- (FITC). Prynwyd yr holl wrthgyrff a rheolyddion isotype gan eBioscience, corfforaeth yn yr Unol Daleithiau. Er mwyn asesu celloedd cynorthwy-ydd T (gan gynnwys T1, T2, a T17), cafodd 1 × 106 (cell / mL) o PBMCs eu meithrin o fewn cyfrwng meithrin celloedd Sefydliad Coffa Roswell Park (RPMI 1640), ac yna ysgogiad gydag asetad myristate phorbol (PMA , 50 ng/mL, Sigma-Aldrich, UDA) / ionomycin (1 ug/mL, Sigma-Aldrich), ac ym mhresenoldeb brefeldin (5 ug/mL, eBiowyddoniaeth). Yna, deorwyd y celloedd ar 37 gradd mewn deorydd 5% CO2 a 95% o leithder am 5 h. Cafodd y celloedd ysgogol eu golchi â halwynog wedi'i glustogi â ffosffad (PBS), a pherfformiwyd staenio arwyneb â CD4 (PerCp)-Cy5.5 gwrth-ddynol. Ychwanegwyd a deorwyd gwrthgyrff staenio cytocin mewngellol (gwrth-IFN-FITC, gwrth-IL-17 PE, a gwrth-IL-4 APC ar gyfer gwerthuso is-setiau T a gwrth-FoxP3 PE ar gyfer gwerthuso Treg). ar dymheredd ystafell am 30 munud. Roedd celloedd yn cael eu golchi â byffer athreiddo, a'u hailddarparu mewn byffer staenio oer, a phenderfynwyd y cyfrif gan ddefnyddio Cytomedr Llif BD FACSCalibur (BD Biosciences) (Ffeil ychwanegol 1: Tabl S1). Mae'r strategaeth gatio yn debyg i'n hastudiaeth flaenorol [13, 14].

Assay amlhau celloedd T

Er mwyn asesu amlder celloedd T, cafodd PBMCs eu meithrin â fflwroleuol 5,6-ester succinimidyl carboxyfluorescein (CFSE, Biolegend, UD). Paratowyd hydoddiant stoc CFSE trwy hydoddi CFSE mewn dimethyl sulfoxide (DMSO) ar grynodiad o 5 mM/L, yn seiliedig ar gyfarwyddiadau'r gwneuthurwr. Cafodd y stoc hwn ei rewi mewn symiau bach i atal cylchoedd rhewi a dadmer gormodol. Ychwanegwyd CFSE at diwb hebog traws yn cynnwys 500μL o ataliad PBMC (5 × 106 cell / mL) mewn cyfrwng meithrin celloedd RPMI 1640 sy'n cynnwys 10% FBS (serwm buchol ffetws, Biosera, Ffrainc) gyda chrynodiad terfynol o 5 μM a 2 mM L-glutamin, penisilin 100 U/ mL a streptomycin 100 ug/ml (Lymphosep; Biosera, Ffrainc). Trodd y tiwb yn gyflym a vortexed i sicrhau gwasgariad homogenaidd. Ar ôl labelu, deorwyd ataliad y gell am 5 munud ar 37 gradd. Yna, ychwanegwyd 9 ml o RPMI1640 yn cynnwys 10% FBS at yr ataliad cell a chafodd ei allgyrchu ar 500 g am 5 munud. Golchwyd celloedd deirgwaith ac ychwanegwyd 1 ml o RPMI1640 gyda 10% FBS. O ran ysgogi ac amlhau celloedd T penodol, ychwanegwyd gwrthgorff gwrth-CD3 (1 µg / ml) at 500 μL o PBS di-haint, a deorwyd y plât ar 37˚C am 2 h. Golchwyd y plât wedi'i orchuddio ddwywaith â PBS di-haint ac ychwanegwyd y celloedd wedi'u labelu'n uniongyrchol, ac yn olaf, ychwanegwyd gwrthgorff gwrth-CD28 (2 µg/ml) fel symbylydd ar gyfer celloedd T. Deorwyd y plât ar 37 ºC mewn deorydd 5% CO2 a 95% o leithder am 96 h [15-17]. Ystyriwyd ffynnon heb ei symbylu fel rheolaeth ar gyfer celloedd nad ydynt yn amlhau. Ar ôl 96 h, cafodd y celloedd eu cynaeafu a'u golchi. Ar ôl staenio â Anti Human CD4 (PerCPCy5.5), dadansoddwyd y celloedd yn y pen draw gan feddalwedd cytomedr Llif BD FACSCalibur™ a CellQuest Pro (BD, Biosciences, San Jose, CA, U.S.). Perfformiwyd dadansoddiad amlhau trwy gymharu tri maen prawf, gan gynnwys canran y celloedd wedi'u rhannu (% wedi'u rhannu), nifer gyfartalog y rhaniadau celloedd y mae cell yn eu cael (Mynegai Rhannu), a nifer cyfartalog y rhaniadau celloedd sy'n digwydd yn y boblogaeth celloedd cynradd gyfan. (Mynegai Ymlediad) gan feddalwedd FlowJo 7.6.

Dadansoddiad ystadegol

Defnyddiwyd meddalwedd SPSS (fersiwn Windows 16.0; SPSS Inc., Chicago, IL, UD) ar gyfer dadansoddiad ystadegol. Defnyddiwyd prawf Kolmogorov-Smirnov i amcangyfrif a oedd data'n cael ei ddosbarthu fel arfer. Cyflwynwyd y canfyddiadau fel canolrif (amrediad rhyngchwartel [IQR], wedi'i gyflwyno fel ystod gyda gwerthoedd canraddau 25-75). Defnyddiwyd prawf chi-sgwâr neu union brawf Fisher i gymharu. Er mwyn cymharu mwy na dau grŵp, os oedd y dosbarthiad data yn normal, defnyddiwyd ANOVA, ac os oedd y dosbarthiad data yn annormal, defnyddiwyd prawf Kruskal Wallis. Ystyriwyd bod y gwahaniaethau hyn yn ystadegol arwyddocaol ar gyfer gwerthoedd P a oedd<0.05.

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

Canlyniadau

Canfyddiadau demograffig, imiwnolegol a chlinigol

Ymhlith yr holl gleifion SIgAD Iranaidd cofrestredig, recriwtiwyd 30 o gleifion a oedd ar gael (23 o ddynion a saith o fenywod) yn yr astudiaeth bresennol. Oedran canolrifol (IQR) cleifion oedd 11 (7.3-16) oed ar adeg yr astudiaeth. Roedd cysondeb rhieni yn bresennol mewn 16 (53.3%) o gleifion. Niwmonia (42.3%) oedd yr amlygiad clinigol mwyaf aml yn y cleifion a astudiwyd ac ni chanfuwyd malaenedd yn y garfan hon. Crynhoir nodweddion demograffig, clinigol ac imiwnolegol cleifion yn Nhabl 1. Ar ôl categoreiddio cleifion yn seiliedig ar ffenoteipiau difrifol ac ysgafn, cymharwyd data demograffig, clinigol ac imiwnolegol (Tabl 1, Ffig. 1). Amlygodd y cleifion â ffenoteipiau difrifol fwy o gymhlethdodau anadlol na'r grŵp ysgafn. Nid yw paramedrau eraill wedi dangos gwahaniaeth arwyddocaol. Perfformiwyd yr un cymariaethau mewn cleifion â chysondeb a hebddo, ac nid oedd gan yr un ohonynt wahaniaeth arwyddocaol. Mewn cyferbyniad, cyflwynodd cleifion â ffenoteipiau ysgafn gyfradd ychydig yn uwch o alergeddau ac amlygiadau gastroberfeddol gyda lefel serwm IgE uwch, gan awgrymu newid cynyddol tuag at gynhyrchu IgE.

Tabl 1 Cymhariaeth o ddata demograffig, clinigol ac imiwnolegol cleifion SIgAD â ffenoteipiau difrifol ac ysgafn

Ffig. 1 Cymharu amlygiadau clinigol ymhlith SIgAD difrifol ac ysgafn

Is-setiau cell B

Dangosodd cleifion SIgAD amledd sylweddol uwch o gelloedd B-CD{{{{{{{{{{{{{{{{-}}}) [11.2% (9.4–13.07%) o'i gymharu â 7.2% (6–8.6%), p < 0.001], gyda mwy o gelloedd B naïf [71% (63.7–80%) o'i gymharu â 66.5% (56.2–71.1%), p=0.036] a chelloedd B trosiannol [ 8% (3.6–13.5%) o'i gymharu â 4.8% (2.6–9.5%), p=0.032] o gymharu â HCs. Mewn cyferbyniad, mae canran y celloedd parth ymylol tebyg i [2.3% (2-3.5%) o'i gymharu â 3.4% (2.3-4.8%), p=0.022) a chelloedd B cof wedi'u newid [3.5% (1.9) –5.5%) o gymharu â 6% (3.5–8.4%), p=0.006] yn sylweddol is na HCs. Fodd bynnag, nid oedd llai o gof IgM-yn-unig a phlasmablasts a chynnydd mewn celloedd B isel CD21 mewn cleifion na'r rhai mewn HC yn arwyddocaol (Ffig. 2). Yn ddiddorol, roedd rhai cymariaethau'n arwyddocaol rhwng grwpiau clinigol cleifion. Roedd canran y celloedd CD19+ B mewn ffenoteipiau ysgafn a difrifol yn sylweddol uwch na HCs [11.6% (8.7–13) o'i gymharu â 7.2% (6–8.6), p < 0.0001, 10.8% (9.6–13.2) ) yn erbyn 7.2% (6–8.6), p < 0.0001], yn y drefn honno. Dangosodd cleifion SIgAD difrifol gynnydd sylweddol yng nghanran y celloedd B isel CD21 [1.5% (1–2.2) yn erbyn 2.7% (1.6–5.6), p=0.025], a gostyngiad sylweddol yn y ganran o'r ddau is-setiau cell parth ymylol a chof switsh B [3.4% (2.3-4.8) yn erbyn 2.2% [2, 3], p=0.040, 6% (3.5-8.4) yn erbyn 2.7% ( 1.7–4.7), p=0.003], yn y drefn honno. Roedd canran y celloedd B trosiannol mewn cleifion SIgAD ysgafn yn uwch na HCs [10.7% (3.9-13.8) o'i gymharu â 4.8% (2.6-9.5), p=0.047] (Ffig. 3). Roedd canran y cof IgM yn unig yn sylweddol uwch mewn cleifion â chysondeb nag yn y rhai heb gysondeb. Fe wnaethom hefyd gategoreiddio amlder is-setiau celloedd B o gleifion SIgAD yn dri chategori: normal, gostyngol, a chynyddwyd yn seiliedig ar yr ystod arferol o HCs (Tabl 2). Yn seiliedig ar y dadansoddiad hwn, mae'r gostyngiad mwyaf mewn is-setiau celloedd B yn gysylltiedig â chelloedd B cof wedi'u newid (23%), tra bod y cynnydd mwyaf yn gysylltiedig â chelloedd naïf B (27%) mewn cleifion SIgAD. Heblaw am fwy o gelloedd B CD21 isel mewn cleifion SIgAD difrifol o gymharu â chleifion SIgAD ysgafn.

Ffig. 2 Dadansoddiad meintiol o ganrannau is-setiau celloedd B a chell T mewn cleifion SIgAD a rheolaethau Iach. Cynrychiolir y canolrif gan linell lorweddol. Dadansoddwyd data gan ddefnyddio prawf Mann-Whitney U. *t<0.05, statistical significance between patients and HCs. HC Healthy control

Is-setiau cell T

Datgelodd gwahaniad is-set o gelloedd T CD4+ ostyngiad sylweddol yng nghyfanswm celloedd T CD4+ [36.5% (30.8–41.2%) o gymharu â 40.1% (37.3–47.2%), p{{14} }}.038)], celloedd cof canolog [11% (7.3-13.1%) yn erbyn 24.5% (16-29%), t<0.0001), T1 [7.7% (5.2–9.9%) vs. 12% (7.8–16%), p=0.002], T2 [0.3% (0.2–0.4%) vs. 0.6% (0.4–1.3%), p<0.0001] and Tregs [0.3% (0.03–0.7%) vs. 1.4% (1.1– 1.6%), p<0.0001] in patients compared with HCs. Oppositely, the percentage of TEMRA [9.5% (5.7–16.4%) vs. 2% (1.3–6.2%), p<0.0001] was meaningfully higher than HCs. Moreover, decreased effector memory and T17, and increased naïve helper T cells in patients in comparison with HCs were not significant (Fig.  2). Regarding the percentage of CD8+ T cell subsets, central memory [0.6% (0.3–0.8%) vs. 3% (2–6%), p<0.0001] and effector memory [12.3% (7.6–22.1%) vs. 23.9% (19.5– 27.2%), p<0.0001] were markedly diminished in patients compared with HCs. On the other hand, the percentage of cytotoxic TEMRA [44.1% (28.4–55.7%) vs. 24.4% (20– 31%), p<0.0001] was significantly higher than HCs. However, increased total CD8+ T cells and decreased naïve CD8+ T cells were not significant in patients compared to those in HCs (Fig. 2). Regarding the comparison of the percentage of CD8+ T cells subsets between severe SIgAD patients with HCs, naïve T cells, effector, and central memory cells demonstrated a significant reduction. Also, there was a significant decrease in the percentage of total CD4+ T-cells, central memory, T1, T2, and regulatory T cells, whereas TEMRA in both CD4+ and CD8+ T cells demonstrated an increase. On the other hand, the percentage of effector and central memory cells within CD8+ T cells, as well as central memory, TEMRA, T1, and regulatory T cells within CD4+ T cell subsets demonstrated a significant decrease in mild forms of SIgAD compared to HCs. In contrast, we found an increase in TEMRA CD8+ T cells and T2 CD4+ T cells in mild patients compared to controls (Fig.  3). Comparisons of the percentages of all T cell subsets between SIgAD patients with and without consanguinity have not indicated any significant difference. We also categorized the frequency of T cell subsets of SIgAD patients into three categories: normal, decreased, and increased based on a normal range of HCs (Table  2). Based on this analysis, the most decrease in T cell subsets is related to Tregs (67%), while the most increase is related to CD8+ TEMRA (37%) in SIgAD patients. Flow cytometry results of B cell and T cell subsets in 30 SIgAD patients have shown separately in Additional file 1: Tables S2 and S3. To evaluate the impact of the T cell subset on the switching process of B cells and the production of different Ig subtypes we performed a correlation analysis. Surprisingly only IgG but not IgM and IgE were significantly associated with specific T cell subsets (negative association with naïve CD4 and naïve CD8 T cells and positive association with CD4+ TEM and T17 cells, Additional file 1: Table S4) indicating the independent association of IgM to IgE from co-stimulation of T cell subsets in our patient cohorts. Moreover, correlation analysis of absolute counts and percentage of subsets should significant direct correlation in all measured parameters (Additional file 1: Table S5).

Ffig. 3 Dadansoddiad meintiol o ganrannau is-setiau celloedd B a chell T mewn cleifion SIgAD difrifol ac ysgafn. Cynrychiolir y canolrif gan linell lorweddol. Dadansoddwyd data gan ddefnyddio prawf Mann-Whitney U. *t<0.05, statistical signifcance between severe and mild patien

Tabl 2 Dosbarthiad cyfrannau arferol, uwch a gostyngol o is-setiau celloedd T a chelloedd B ym mhob claf SIgAD. N=30

T amlhau celloedd

Dadansoddwyd y data a gynhyrchwyd gan ddiwylliannau wedi'u labelu â CFSE i fesur amlder celloedd T CD4+. Nid oedd unrhyw wahaniaeth sylweddol yn y mynegai is-adran (DI), mynegai amlhau (PI), a'r cant wedi'i rannu (PD) rhwng cleifion SIgAD a HCs (Ffig. 4). Yn ddiddorol, pan wnaethom gymharu'r mynegeion hyn rhwng cleifion SIgAD â ffenoteipiau difrifol ac ysgafn, canfuom fod y DI canolrifol a'r PD mewn cleifion SIgAD difrifol o gymharu ag achosion ysgafn wedi'u diddymu'n sylweddol [0.1 (0) .08–0.4) vs. 0.5 (0.3–0.8), p=0.019 a 12.2 (8.4– 26.4) vs 42.5 (26.8–52.6), p=0.009, yn y drefn honno]. Fodd bynnag, nid oedd unrhyw wahaniaeth sylweddol mewn DP rhwng grwpiau difrifol ac ysgafn (Ffig. 4). Ar y llaw arall, nid oedd cymariaethau DI, PI, a PD rhwng cleifion SIgAD gyda a heb gysondeb yn arwyddocaol.

Ffig. 4 Cymharu mynegeion lluosogiad lymffosyt T mewn cleifion SIgAD difrifol ac ysgafn. Cynrychiolir y canolrif gan linell lorweddol. *t<0.05, statistical significance between severe and mild patients

Trafodaeth

SIgAD yw'r IEI mwyaf cyffredin gyda gwahanol amlygiadau clinigol. Mae gan y cleifion hyn sbectrwm gwahanol o amlygiadau clinigol. Yn unol â hynny, mae ymchwiliadau imiwnolegol mewn cleifion â sbectrwm gwahanol o amlygiadau clinigol yn ddefnyddiol. Yr amlygiad clinigol mwyaf cyffredin mewn IEIs, yn enwedig yn SIgAD, yw heintiau anadlol rheolaidd [18-20]. Gwelsom niwmonia fel y cymhlethdod mwyaf cyffredin ymhlith ein cleifion symptomatig cofrestredig. Mae heintiau anadlol rheolaidd yn ymddangos yn gyffredin ar ffurf heintiau'r llwybr anadlol uchaf a gallant aros heb eu diagnosio am sawl blwyddyn; fodd bynnag, mae rhai cleifion SIgAD yn amlygu ffenoteipiau mwy difrifol fel bronciectasis neu bronciolitis obliterate sy'n gorfodi ymchwiliad imiwnolegol yn y cleifion hyn [21]. O ystyried bod heintiau anadlol rheolaidd wedi'u nodi fel achos pwysicaf morbidrwydd a marwolaeth mewn plant ag IEIs, yn enwedig diffygion gwrthgyrff sylfaenol [22, 23], mae diagnosis cynnar a rheoli anhwylderau anadlol sy'n gysylltiedig â SIgAD yn bwysig iawn [24, 25] . Nodwyd bod annormaleddau mewn is-setiau celloedd B yn cael eu harsylwi mewn rhai cleifion SIgAD [3, 4]. Dangosodd ein canlyniadau gynnydd sylweddol mewn celloedd B naïf a thrawsnewidiol a gostyngiad cryf mewn celloedd B tebyg i barth ymylol a chof switsiedig. Mae'r patrwm celloedd B annormal hwn yn awgrymu diffygion yng nghamau terfynol gwahaniaethu celloedd B, sy'n debyg i gleifion CVID [26]. O ystyried bod CVID a SIgAD yn rhannu cefndiroedd genetig bron yn debyg ac y gallant gronni fel achosion lluosog o fewn teulu, mae'r tebygrwydd hwn yn rhagweladwy. Yn gyffredinol, mae gan fwy na hanner y cleifion IEI sydd wedi'u cofrestru yn y gofrestrfa Iran gysondeb rhieni, ond mae'r gyfradd hon yn dal i fod yn llai cyffredin ymhlith cleifion SIgAD. Mewn cleifion SIgAD Iran o gymharu â chleifion y Gorllewin, mae cytgord yn fwy cyffredin. Er y gall achosion monogenetig fodoli, nid yw wedi'i nodi eto er gwaethaf dilyniannu cenhedlaeth nesaf mewn sawl claf [27]. Fe wnaethom ganfod gostyngiad mewn celloedd B cof tebyg i barth ymylol a chyfnewidiol, yn enwedig mewn cleifion SIgAD difrifol, fel yr adroddwyd yn flaenorol [28]. Yn ddiweddar, fe wnaethom adrodd am ostyngiad tebyg mewn celloedd B cof tebyg i barth ymylol a newidiedig mewn cleifion CVID [14].

budd-daliadau atodiad cistanche-cynyddu imiwnedd

Ar y llaw arall, er i ni arsylwi gostyngiad sylweddol yn y cof cyfnewidiol mewn cleifion Ataxia Telangiectasia (AT) ond gwelwyd cynnydd sydyn yn y celloedd B parth ymylol [29]. Mae gan gleifion SIgAD, yn enwedig grŵp o gleifion ag amlygiadau clinigol difrifol (haint rheolaidd a dwys, ac awtomiwnedd), gelloedd B cof llai [28, 30, 31]. Awgrymwyd bod y gostyngiad yn is-boblogaeth celloedd B-cof cyfnewidiol yn ganlyniad i ddiffygion yn y broses ailgyfuno newid dosbarth gwrthgyrff (CSR), a achosir gan ddiffyg ensymatig, neu annormaleddau yn y rhwydweithiau cytocin a'u derbynyddion [28]. Mae rhai cleifion SIgAD â ffenoteip difrifol yn symud ymlaen i CVID, sy'n adlewyrchu'r is-grŵp hwn o SIgAD y gallai rannu â pathogenesis imiwnedd cyffredin CVID, yn enwedig yn natblygiad y cam CSR. Yn unol â hynny, mae celloedd B cof wedi'u newid yn cael eu hystyried yn fiomarcwr diagnostig mewn cleifion [28]. Fodd bynnag, mae amlder celloedd B cof cyfnewidiol yn normal ymhlith plant yn ein poblogaeth astudiaeth, a gwelwyd y gostyngiad yn fwy mewn cleifion sy'n oedolion; gan awgrymu bod heneiddio yn ôl pob tebyg yn arwain at ddatblygiad SIgAD i CVID, yn enwedig mewn cleifion ag amlygiadau clinigol difrifol (data heb ei ddangos). Ar y llaw arall, mae celloedd parth ymylol B yn boblogaeth arbenigol o gelloedd B sy'n cynhyrchu IgM ar gyfer amddiffyn rhag heintiau, yn enwedig bacteria wedi'u hamgáu [32]. Er bod astudiaethau blaenorol wedi dangos nad oedd nifer y celloedd B tebyg i barth ymylol mewn cleifion SIgAD yn wahanol o gymharu â rheolaethau arferol [33], serch hynny, cawsom ostyngiad sylweddol mewn celloedd B tebyg i barth ymylol yn ein hachosion, yn debyg i a adroddiad blaenorol mewn cleifion CVID [34]. Gallai lleihau is-setiau celloedd B ymylol mewn cleifion eraill â diffygion cynhyrchu gwrthgyrff fod yn gysylltiedig â risg uwch o haint fel niwmonia a gostyngiad mewn lefelau serwm IgM, yn debyg i gleifion CVID [35]. Canfuom gynnydd mewn celloedd CD21low B o gymharu â rheolaeth, yn bennaf mewn cleifion SIgAD difrifol. Mae astudiaethau blaenorol wedi nodi cynnydd mewn celloedd CD21low B mewn cleifion SIgAD [3] a CVID [36], a chlefydau hunanimiwn eraill [37]. Yn ddiweddar hefyd adroddwyd bod cynnydd yn y CD21low mewn cleifion AT [29]. Mae cynnydd yn nifer y celloedd CD21low yn uniongyrchol gysylltiedig nid yn unig ag awtoimiwnedd ond hefyd â haint [36]. Ar y llaw arall, gall amlygiad cronig i haint firaol arwain at drosi celloedd B antigen-adweithiol i gelloedd CD21low B nad ydynt yn ymateb [38]. Er mwyn egluro achos celloedd B estynedig CD21low; mae angen gwneud ymchwiliadau pellach ar gyfer yr isboblogaeth celloedd B hwn. O ystyried y isboblogi uchel o gelloedd CD21low B mewn cleifion CVID a dilyniant rhai cleifion â SIgAD i CVID, bydd y grŵp difrifol o gleifion SIgAD â mwy o gelloedd CD21low B yn fwy tebygol o ddatblygu CVID. Felly, mae angen apwyntiad dilynol mwy rheolaidd arnynt i asesu cwrs y clefyd. Mae celloedd B trosiannol ar gam canolradd yn y datblygiad rhwng celloedd anaeddfed mêr esgyrn a chelloedd B aeddfed yn y ddueg [39]. Yn yr astudiaeth bresennol, gwelsom gynnydd sylweddol mewn celloedd B trosiannol yn ein cleifion SIgAD, yn enwedig mewn cleifion SIgAD difrifol, er bod nifer y celloedd B trosiannol mewn plant â SIgAD yn normal (data heb ei ddangos). Yn ddiweddar, gwelsom ostyngiad sylweddol yn y celloedd B trosiannol AT [29]. Mewn cyferbyniad ag astudiaethau blaenorol a ddangosodd lai o gelloedd B trosiannol [8, 28, 40], nododd cleifion sy'n oedolion fod celloedd B trosiannol ychydig yn uwch. Ar ben hynny, mae Lemarquis et al. yn dangos gostyngiad yng ngweithgaredd swyddogaethol celloedd B trosiannol yn seiliedig ar gynhyrchu IL-10 ac ysgogiad CpG [40]. O ystyried y diffyg yng nghamau terfynol celloedd B yn SIgAD, mae'n ymddangos bod cynnydd mewn celloedd B trosiannol a chelloedd B naïf ein cleifion o ganlyniad i fecanwaith cydadferol sy'n ychwanegu at ddatblygiad celloedd B cynnar. O ran canlyniadau gwahanol rhwng ein hastudiaeth ac eraill, mae'n ymddangos bod y gwahaniaeth hwn oherwydd gwahanol brosesau dethol, gan fod pob un o'n cleifion yn symptomatig, tra bod eraill yn astudio cleifion SIgAD asymptomatig a symptomatig heterogeneaidd. O ran is-setiau cell T, gwelsom ostyngiad yng nghyfanswm celloedd T CD{4+, celloedd T1, T2, a Treg, a mwy o TEMRA yn y ddwy gelloedd CD{4+ a CD{{{{8+}). Yn gyson â'n canlyniadau, mae astudiaethau blaenorol wedi dangos cynnydd a gostyngiad ym mhoblogaeth lymffosytau CD{{8+ a CD{{{{{4+}) T, yn y drefn honno [4]. Hefyd, canfuom fod y cof canolog yng nghelloedd CD a CD8+ T a chof effeithydd mewn lymffocytau CD8+ T wedi gostwng mewn cleifion SIgAD o gymharu â HCs. Gwelsom gynnydd sylweddol yn is-set celloedd TEMRA ym mhoblogaeth lymffocytau CD4+ a CD{{31), yn enwedig mewn cleifion SIgAD difrifol. Mae TEMRA yn drydydd is-set cof cell T mewn meinweoedd llidiol ymylol sy'n mynegi CD45RA ond heb fynegiant CCR7 neu CD27. Mewn pobl, mae heintiau cronig, fel CMV, yn effeithio ar groniad celloedd TEMRA [41, 42]. Gallai cynnydd yn yr is-setiau celloedd T hyn a derfynwyd fod oherwydd ymateb cellog cronig i heintiau yn y cleifion hyn; fodd bynnag mae angen cynnal astudiaethau pellach ar y ffenomen hon. Yn gyson â'n canlyniadau, mae Nechvatalova et al. dangos celloedd CD4+ a CD{{8+ TEMRA estynedig mewn cleifion SIgAD a oedd yn gysylltiedig â haint CMV [43]. Ni wnaethom archwilio haint CMV mewn cleifion SIgAD, ond gallai cynnydd yn nifer yr is-setiau TEMRA yn ein cleifion fod yn gysylltiedig â heintiau cronig. Yn ddiweddar, gwnaethom werthuso ymatebion gwrthgyrff penodol i PPSV-23 mewn cleifion â SIgAD ac AT a datgelwyd bod 18.6% o gleifion SIgAD ac 81.3% o gleifion AT wedi cael ymateb annigonol. Roedd nifer y plasmablasts, celloedd parth ymylol B, celloedd B trosiannol, celloedd T CD naïf, a chanran celloedd CD8+ T, celloedd cof B IgM, a chelloedd cof B wedi'u newid mewn cleifion SIgAD yn yn sylweddol is mewn grŵp nad yw'n ymateb na grŵp ymatebwyr. Er bod diffyg gwrthgyrff penodol yn amlach mewn cleifion AT na chleifion SIgAD [44]. Mae celloedd T rheoleiddiol yn chwarae rhan bwysig wrth gynhyrchu gwrthgyrff IgA trwy drawsnewid secretion ffactor twf-beta (TGF-) [45-47]. Canfuom fod Tregs wedi gostwng yn sylweddol yn ein cleifion yn gyson ag astudiaethau blaenorol a gyhoeddwyd [48], er bod un astudiaeth wedi nodi bod Tregs wedi cynyddu mewn cleifion SIgAD [43]. Adroddwyd hefyd fod cydberthynas rhwng llai o gelloedd Treg a difrifoldeb clefyd SIgAD, yn enwedig mewn unigolion ag awtoimiwnedd, a diffyg CSR IgA mewn cleifion ag amlygiadau clinigol difrifol [30, 48]. Gall amlder isel celloedd Treg ac is-setiau celloedd T eraill, gan gynnwys T1 a T2 yn ein cleifion, fod oherwydd ymfudwyr thymig isel a achosir gan thymopoiesis diffygiol a neu apoptosis cynyddol o'r celloedd hyn [49]. Mae assay swyddogaethol celloedd T trwy ysgogiad mitogenig neu antigenig yn nodwedd bwysig wrth wneud diagnosis o anhwylderau imiwnedd amrywiol a diffyg imiwnedd [50]. Yn draddodiadol, mae un protocol ar gyfer gwerthuso swyddogaeth celloedd T yn seiliedig ar y cymeriant o [3H] thymidin yn dilyn ysgogiad PHA gan ddefnyddio cydrannau ymbelydrol sydd angen amodau labordy penodol a hefyd nid yw'n benodol i gelloedd T oherwydd gall ysgogi nifer o gelloedd imiwnedd eraill fel yn dda. Ar y llaw arall, y gwendid pwysicaf yw na ellid cael unrhyw wybodaeth am is-setiau celloedd penodol. Mae assay ymlediad CFSE yn ddewis ymarferol ar gyfer gwerthuso ymatebion celloedd T i antigen neu mitogen mewn cleifion IEI, yn enwedig SIgAD ar gyfer targedu dadansoddiadau pellach o ddiffygion celloedd T posibl yn y cleifion hyn [51]. Hyd yn hyn, ychydig o adroddiadau sydd o ddiffygion ymateb celloedd T mewn cleifion SIgAD. Yn ôl y disgwyl, nid yw ein hastudiaeth yn datgelu unrhyw wahaniaeth sylweddol mewn ymateb celloedd T rhwng cleifion a rheolyddion. Fodd bynnag, pan wnaethom gategoreiddio cleifion yn ddau grŵp yn seiliedig ar ffenoteipiau difrifol ac ysgafn, nododd cleifion difrifol ostyngiad mewn amlhau celloedd T o gymharu â chleifion ysgafn. Gallai'r canlyniad hwn fod yn ganfyddiad pwysig ar gyfer categoreiddio cleifion SIgAD am wybod prognosis y claf. Fe wnaethom adrodd yn ddiweddar fod amhariad sylweddol ar amlhau celloedd T o'i gymharu â'r rheolaethau iach mewn cleifion CVID a chleifion AT [29, 52]. Ar ben hynny, mae hyn yn dangos y dylid dilyn cleifion SIgAD â lluosogiad celloedd T diffygiol ymhellach ar gyfer rheolaeth feddygol fanwl gywir. Rydym yn argymell astudiaethau pellach ar gyfer gwerthuso gweithrediad swyddogaeth celloedd T ar gyfer cleifion SIgAD yn seiliedig ar ffenoteipiau difrifol ac ysgafn mewn astudiaethau eraill. Roedd cyfyngiadau'r arbrawf yn cynnwys y nifer fach o gleifion symptomatig, diffyg argaeledd llawer ohonynt ac e, a hyd yn oed gwelliant rhai cleifion.

Casgliadau

Roedd ein canlyniadau'n nodi diffygion sylweddol mewn patrymau celloedd B tebyg i gleifion CVID. O ystyried bod CVID a ffurfiau difrifol o SIgAD yn rhannu ffenoteipiau clinigol ac imiwnolegol bron yn debyg a chefndiroedd genetig mwyaf tebygol, mae'r syniad hwn yn rhagweladwy. Yn seiliedig ar ddadansoddiadau ffenoteip, gwelsom fwy o annormaleddau mewn cleifion SIgAD â ffenoteipiau difrifol megis is-boblogaeth uchel o gelloedd CD21low B a nam ymlediad celloedd T. Yn unol â hynny, mae cleifion difrifol yn amlygu nifer uwch o heintiau anadlol o gymharu â SIgAD ysgafn, gyda niferoedd niferus o'r rhai sy'n dioddef o sinwsitis, otitis, niwmonia, a b, bronciectasis, yn awgrymu dilyniant pellach a rheolaeth fwy manwl gywir yn y cleifion hyn. Mae tadau'r astudiaeth bresennol yn awgrymu y gallai ymchwilio i is-setiau celloedd B a T fod yn ddefnyddiol i ddeall yn well pathogenesis a phrognosis y clefyd.

Cyfeiriadau

1. Aghamohammadi A, Mohammadi J, Parvaneh N, Rezaei N, Moin M, Espanol T, et al. Cynnydd o ddiffyg IgA detholus i ddiffyg imiwnedd newidiol cyffredin. Int Arch Alergedd Immunol. 2008; 147(2):87–92.

2. Bagheri Y, Sanaei R, Yazdani R, Shekarabi M, Falak R, Mohammadi J, et al. Pathogenesis heterogenaidd diffyg imiwnoglobwlin dethol. Int Arch Alergedd Immunol. 2019; 179(3): 232–46.

3. Nechvatalova J, Pikulova Z, Stikarovska D, Pesak S, Vlkova M, Litzman J. Is-boblogaethau B-lymffosyt mewn cleifion â diffyg IgA dethol. J Clin Immunol. 2012; 32(3):441–8.

4. Litzman J, Vlková M, Pikulová Z, Štikarovská D, Lokaj J. T a B isboblogaethau lymffosyt a marcwyr actifadu/gwahaniaethu mewn cleifion â diffyg IgA detholus. Clin Exp Immunol. 2007; 147(2):249–54.

5. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Mae celloedd B trosiannol ac ymatebion TLR9 yn ddiffygiol o ran diffyg IgA dethol. Immunol blaen. 2018; 9:909.

6. Celiksoy M, Yildiran A. Mae cymhariaeth o is-setiau celloedd B mewn diffygion imiwnedd cynradd yn symud ymlaen â phlant iach sy'n cyfateb i ddiffyg gwrthgyrff. Alergol Imiwnopathol. 2016; 44(4):331–40.

7. Marasco E, Farroni C, Cascioli S, Marcellini V, Scarsella M, Giorda E, et al. Mae gweithrediad celloedd B gyda CD40L neu CpG yn mesur swyddogaeth is-setiau celloedd B ac yn nodi diffygion penodol mewn cleifion imiwnoddiffygiol. Eur J Immunol. 2017; 47(1): 131–43.

8. Lemarquis AL, Theodors F, Einarsdottir HK, Ludviksson BR. Mae mapio llwybrau signalau sy'n gysylltiedig â sIgAD yn datgelu actifadu celloedd B â nam IL-21-a yrrir gan STAT3. Immunol blaen. 2019; 10:403.

9. Borte S, Pan-Hammarstrom Q, Liu C, Sach U, Borte M, Wagner U, et al. Mae Interleukin-21 yn adfer cynhyrchu imiwnoglobwlin ex vivo mewn cleifion â diffyg imiwnedd newidiol cyffredin a diffyg IgA detholus. Gwaed. 2009; 114(19):4089–98.

10. Abolhassani H, Kiaee F, Tavakol M, Chavoshzadeh Z, Mahdaviani SA, Momen T, et al. Pedwerydd diweddariad ar Gofrestrfa Genedlaethol Iran o ddiffygion sylfaenol: integreiddio diagnosis moleciwlaidd. J Clin Immunol. 2018; 38(7):816–32.

11. Aghamohammadi A, Rezaei N, Yazdani R, Delavari S, Kutukculer N, Topyildiz E, et al. Consensws Cofrestrfa Dwyrain Canol a Gogledd Affrica ar gamgymeriadau imiwnedd cynhenid. J Clin Immunol. 2021; 41(6): 1339–51.

12. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J, et al. Diffiniadau gwaith cofrestrfa'r Gymdeithas Ewropeaidd ar gyfer Imiwnoddiffygiadau (ESID) ar gyfer diagnosis clinigol o wallau imiwnedd yn y baban. J Ymarfer Imiwnol Alergedd Clin. 2019; 7(6): 1763-70.

13. Gwangen TM, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, et al. Annormaleddau amrywiol mewn is-setiau celloedd T a B mewn ataxia telangiectasia. J Clin Immunol. 2020: 1-13.

14. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Bagheri Y, et al. Is-setiau lymffosyt mewn cydberthynas â phroffil clinigol mewn cleifion CVID heb ddiffygion monogenig. Arbenigwr y Parch Clin Immunol. 2021; 17(9): 1041–51.

15. Moeini Shad T, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, et al. Annormaleddau amrywiol mewn is-setiau celloedd T a B mewn ataxia telangiectasia. J Clin Immunol. 2021; 41(1):76–88.

16. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Ghanavatinejad A, Noorbakhsh F, et al. Anghydbwysedd is-setiau cynorthwywyr T sy'n cylchredeg a chelloedd T rheoleiddiol mewn cleifion â diffyg LRBA: Cydberthynas â difrifoldeb afiechyd. J Cell Physiol. 2018; 233(11):8767–77.

17. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Jafarnezhad-Ansariha F, Shaghaghi M, et al. Is-setiau cell T cynorthwy-ydd sy'n cylchredeg a chelloedd T rheoleiddiol mewn cleifion â diffyg imiwnedd newidiol cyffredin heb y clefyd monogenig hysbys. J Ymchwilio Allergol Clin Immunol. 2018; 28(3): 172–81.

18. Reisi M, Azizi G, Kiaee F, Masiha F, Shirzadi R, Momen T, et al. Gwerthusiad o gymhlethdodau ysgyfeiniol mewn cleifion ag anhwylderau diffyg imiwnedd sylfaenol. Eur Ann Alergedd Clin Immunol. 2017; 49(3): 122.

19. Cerutti A, Chen K, Chorny A. Ymatebion imiwnoglobwlin ar y rhyngwyneb mwcosol. Annu Parch Immunol. 2011; 29:273-93.

20. Bagheri Y, Babaha F, Falak R, Yazdani R, Azizi G, Sadri M, et al. Mae IL-10 yn achosi secretiad TGF, dadreoleiddio derbynnydd TGF-II, a secretiad IgA mewn celloedd B. Eur Cytokine Netw. 2019; 30(3): 107–13.

21. Ozkan H, Atlihan F, Genel F, Targan S, Gunvar T. IgA a/neu ddiffyg isddosbarthiad IgG mewn plant â heintiau anadlol rheolaidd a'i berthynas â niwed cronig yr ysgyfaint. J Ymchwilio Allergol Clin Immunol. 2005; 15(1):69–74.

22. Tavakol M, Jamee M, Azizi G, Sadri H, Bagheri Y, Zaki-Dizaji M, et al. Ymagwedd ddiagnostig at gleifion yr amheuir bod ganddynt ddiffyg imiwnedd sylfaenol. Targedau Cyffuriau Anhwylder Imiwnedd Metab Endocr. 2020; 20(2): 157-71.

23. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Morbidrwydd a marwolaethau mewn diffyg imiwnedd amrywiol cyffredin dros 4 degawd. Gwaed. 2012; 119(7): 1650–7.

24. Yazdani R, Abolhassani H, Asgardoon M, Shaghaghi M, Modaresi M, Azizi G, et al. Cymhlethdodau pwlmonaidd heintus a di-heintus mewn cleifion ag anhwylderau diffyg imiwnedd sylfaenol. J Ymchwilio Allergol Clin Immunol. 2017; 27(4): 213–24.

25. Ahmadi M, Nouri M, Babaloo Z, Farzadi L, Ghasemzadeh A, Hamdi K, et al. Mae triniaeth imiwnoglobwlin mewnwythiennol (IVIG) yn modiwleiddio gwaed ymylol Th17 a chelloedd T rheoleiddiol mewn cleifion camesgor cyson: treial clinigol label agored nad yw'n hap-hap. Immunol Lett. 2017; 192:12-9.

26. Yazdani R, Seify R, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Eskandari N, Golsaz-Shirazi F, et al. Cymharu dosbarthiadau amrywiol ar gyfer cleifion â diffyg imiwnedd newidiol cyffredin (CVID) gan ddefnyddio mesuriadau o is-setiau celloedd B. Allergol Imiwnopathol (Madr). 2017; 45(2): 183–92.

27. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Rezaei N. Clefydau imiwnoddiffygiant cynradd yn Iran: y gorffennol, y presennol a'r dyfodol. Arch Iran Med. 2021. https://doi. org/10.34172/aim.2021.18.

28. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Biglari M, Abolmaali S, Moazzami K, Tabatabaeiyan M, et al. Dadansoddiad o gelloedd cof B wedi'u newid mewn cleifion â diffyg IgA. Int Arch Alergedd Immunol. 2011; 156(4): 462–8.

29. Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, Abolhassani H, et al. Annormaleddau amrywiol mewn is-setiau celloedd T a B mewn ataxia telangiectasia. J Clin Immunol. 2020. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00881-9.

30. Abolhassani H, Gharib B, Shahinpour S, Masoom SN, Havaei A, Mirminachi B, et al. Hunanimiwnedd mewn cleifion â diffyg IgA detholus. J Ymchwilio Allergol Clin Immunol. 2015; 25(2): 112–9.

31. Arkwright PD, Abinun M, Cant AJ. Autoimiwnedd mewn clefydau imiwnoddiffygiant sylfaenol dynol. Gwaed. 2002; 99(8): 2694-702.

32. Cerutti A, Cols M, Puga I. Celloedd parth ymylol B: rhinweddau lymffocytau cynhenid ​​sy'n cynhyrchu gwrthgyrff. Nat Parch Immunol. 2013; 13(2): 118–32.

33. Bukowska-Straková K, Kowalczyk D, Baran J, Siedlar M, Kobylarz K, Zembala M. Yr adran celloedd B yng ngwaed ymylol plant â gwahanol fathau o imiwnoddiffygiant humoral cynradd. Pediatr Res. 2009; 66(1):28–34.

34. Karaman SBES, Gülez N, Genel F. Arwyddocâd is-setiau celloedd B mewn cleifion â hypogammaglobulinemia annosbarthedig a chysylltiad â gofyniad amnewid imiwnoglobwlin mewnwythiennol. Iran J Immunol. 2018; 15(1):1–13.

35. Patuzzo G, Mazzi F, Vella A, Ortolani R, Barbieri A, Tinazzi E, et al. Dadansoddiad imiwnophenotypic o lymffocytau B mewn cleifion ag imiwnoddiffygiant amrywiol cyffredin: nodi CD23 fel marciwr defnyddiol yn y diffiniad o'r clefyd. ISRN Immunol. 2013. https://doi.org/10. 1155/2013/512527.

36. Patuzzo G, Barbieri A, Tinazzi E, Veneri D, Argentino G, Moretta F, et al. Awtoimiwnedd a haint mewn imiwnoddiffygiant amrywiol cyffredin (CVID). Autoimmun Parch. 2016; 15(9):877–82.

37. Rakhmanov M, Keller B, Gutenberger S, Foerster C, Hoenig M, Driessen G, et al. Mae cylchredeg celloedd CD21low B mewn diffyg imiwnedd newidiol cyffredin yn debyg i gelloedd B sy'n debyg i feinwe, sy'n debyg i gelloedd B. Proc Natl Acad Sci. 2009; 106(32): 13451–6.

38. Isnardi I, Ng YS, Menard L, Meyers G, Saadoun D, ​​Srdanovic I, et al. Derbynnydd ategol 2/CD21 - mae celloedd B naïf dynol yn cynnwys clonau anymateb awtweithiol yn bennaf. Gwaed. 2010; 115(24):5026–36.

39. Sims GP, Ettinger R, Shirota Y, Yarboro CH, Illei GG, Lipsky PE. Adnabod a nodweddu celloedd B trosiannol dynol sy'n cylchredeg. Gwaed. 2005; 105(11):4390–8.

40. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Mae ymatebion Celloedd B Trosiannol a TLR9 yn ddiffygiol o ran diffyg IgA dethol. Immunol blaen. 2018. https://doi.org/10.3389/fmmu.2018 . 00909.

41. Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF. Mae llofnodion moleciwlaidd yn gwahaniaethu cof canolog dynol o is-setiau celloedd CD8 T cof effeithydd. J Immunol. 2005; 175(9):5895–903.

42. Martin MD, Badovinac VP. Diffinio cof CD8 T cell. Immunol blaen. 2018; 9: 2692.

43. Nechvatalova J, Pavlik T, Litzman J, Vlkova M. Mae celloedd T cof gwahaniaethol yn y pen draw yn cynyddu mewn cleifion â diffyg imiwnedd cyfnewidiol cyffredin a diffyg IgA dethol. Cent Eur J Immunol. 2017; 42(3): 244–51.

44. Khanmohammadi S, Shad TM, Delavari S, Shirmast P, Bagheri Y, Azizi G, et al. Gwerthusiad o ymatebion gwrthgyrff penodol mewn cleifion â diffyg IgA detholus ac ataxia telangiectasia. Targedau Cyffuriau Anhwylder Imiwnedd Metab Endocr. 2022; 22(6):640–9.

45. Cazac BB, Roes J. TGF- derbynnydd yn rheoli ymatebolrwydd celloedd B ac anwythiad IgA in vivo. Imiwnedd. 2000; 13(4):443–51.

46. ​​Van Vlasselaer P, Punnonen J, De Vries J. Mae trawsnewid ffactor twf-beta yn cyfarwyddo newid IgA mewn celloedd B dynol. J Immunol. 1992; 148(7): 2062–7.

47. Cerutti A, Rescigno M. Bioleg ymatebion imiwnoglobwlin berfeddol A. Imiwnedd. 2008; 28(6):740–50.

48. Soheili H, Abolhassani H, Arandi N, Khazaei HA, Shahinpour S, Hirbod Mobarakeh A, et al. Gwerthusiad o gelloedd T rheoleiddiol naturiol mewn pynciau â diffyg IgA detholus: o syniad uwch i gyfleoedd newydd. Int Arch Alergedd Immunol. 2013; 160(2): 208–14.

49. Yazdani R, Fatholahi M, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Azizi G, Hamid KM, et al. Rôl apoptosis mewn diffyg imiwnedd newidiol cyffredin a diffyg imiwnoglobwlin A dethol. Mol Immunol. 2016;71:1–9.

50. McCusker C, Warrington R. Imiwnoddiffygiant cynradd. Holl Asth Clin Immun. 2011; 7(Cyflenwad 1):S11.

51. Marits P, Wikström AC, Popadic D, Winqvist O, Thunberg S. Gwerthusiad o swyddogaeth lymffosyt T a B mewn ymarfer clinigol gan ddefnyddio assay ymlediad ar sail cytometreg llif. Clin Immunol. 2014; 153(2):332–42.

52. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Mahdaviani SA, et al. Dadansoddiad imiwnophenotypic a swyddogaethol o is-setiau lymffocyt mewn cleifion diffyg imiwnedd amrywiol cyffredin heb ddiffygion monogenig. Scand J Immunol. 2022; 96(1): e13164.