Effeithiau Buddiol Atchwanegiadau Cetogenig Alldarddol Ar Brosesau Heneiddio A Chlefydau Niwroddirywiol sy'n Gysylltiedig ag Oedran Rhan 2

Mae SIRTs ac AMPK hefyd yn chwarae rhan yn y modiwleiddio hyd oes. Mae gan actifadu llwybrau wedi'u cyfryngu gan AMPK gan lefelau egni isel rôl mewn atal cynhyrchu glwcos, cynnydd mewn gweithgaredd beta-ocsidiad (llosgi braster), a hyrwyddo swyddogaethau mitocondriaidd a biogenesis mitocondriaidd [79,80] (Ffigur 1).

Fel y prif gynhyrchwyr ynni o fewn y gell, mae mitocondria yn cael effaith sy'n mynd ymhell y tu hwnt i hynny. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae mwy a mwy o astudiaethau wedi dangos bod cysylltiad agos rhwng swyddogaeth mitocondria a'n gallu gwybyddol a'n cof. Mae'r cysylltiad hwn yn cynnig ffordd newydd o ddeall yn well ac atal nam gwybyddol a cholli cof.

Mae rôl mitocondria yn mynd y tu hwnt i atgenhedlu a chynnal swyddogaeth celloedd. Mae ymchwil newydd yn dangos bod mitocondria yn hanfodol wrth reoleiddio metaboledd celloedd, lleihau difrod celloedd, a chynnal iechyd. Mae eu cysylltiad â chof, galluoedd gwybyddol, a mwy yn deillio o'u rôl hanfodol yn y broses cyflenwi ynni o fewn celloedd. Mae celloedd yr ymennydd mewn cyflwr o ddefnydd uchel o ynni ac mae angen llawer iawn o egni arnynt i gynnal gweithgareddau metabolaidd arferol. Bydd cyflenwad ynni annigonol yn effeithio ar oroesiad a gweithrediad niwronau, gan arwain at broblemau megis colli cof a nam gwybyddol.

Mae amrywiaeth o sylweddau a gweithgareddau bywyd yn effeithio ar swyddogaeth mitocondria. Er enghraifft, mae ymarfer corff a cholli pwysau yn hyrwyddo amlhau a gweithrediad effeithlon mitocondria. Gall maethiad priodol a mwy o fwydydd sy'n llawn gwrthocsidyddion hefyd wella effeithlonrwydd gwaith mitocondriaidd a lleihau difrod celloedd.

Er bod swyddogaeth mitocondriaidd yn gysylltiedig â'n cof a'n galluoedd gwybyddol, nid yw pob cyflwr yn effeithio'n andwyol ar mitocondria. Mae osgoi straen gormodol, lleihau llygredd aer, a dysgu i reoleiddio emosiynau cadarnhaol hefyd yn gysylltiedig yn agos ag iechyd mitocondriaidd.

I grynhoi, mae mitocondria wedi'u cysylltu'n annatod â'n cof a'n galluoedd gwybyddol. Bydd cynnal arferion byw da a gofalu am eich corff a'ch iechyd yn helpu i gynnal iechyd mitocondriaidd a symud tuag at iechyd meddwl. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn y iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, a thrwy hynny wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, dysgu a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol.

Cliciwch gwybod i wella cof tymor byr

Mae AMPK yn gweithredu ei effaith ar fetaboledd egni trwy ffosfforyleiddiad, er enghraifft, (i) ACCs (carbocsilasau asetyl-CoA), megis ACC1, y mae ataliad ACC1 yn arwain at wella asid ocsidiad brasterog/ocsidiad mitocondriaidd ac atal lipogenesis; a (ii) y ffactor trawsgrifio SREBP1 (elfen reoleiddiol sterol sy'n rhwymo protein 1).

Mae effaith ataliol AMPK yn arwain at lai o synthesis asid brasterog [80]. Awgrymwyd y gallai actifadu AMPK fod yn darged therapiwtig gwrth-heneiddio addawol, er enghraifft, trwy wella camweithrediad mitocondriaidd. Mae actifadu AMPK nid yn unig yn lleihau gweithgaredd llwybrau anabolig a mwy o weithgarwch llwybrau catabolaidd gan arwain at gynnydd mewn llwybrau cynhyrchu ynni (ATP) a gostyngiad mewn prosesau defnyddio ynni (ATP), ond mae hefyd yn cynyddu hyd oes cleifion diabetig [79 ,80].

Ar ben hynny, mae cynnydd mewn gweithgaredd AMPK yn lleihau mynegiant cytocinau prolidiol, felly mae modiwleiddio cyfathrebu rhyng-gellol (Ffigur 1) trwy atal cynhyrchion terfynol glycation uwch (AGEs) - yn ysgogi cynnydd yn lefel y ffactor trawsgrifio NF-κB (niwclear factorkappa-light- gwella cadwyn o gelloedd B actifedig) mRNA a phrotein [81].

Fodd bynnag, gall actifadu AMPK atal llid trwy'r anwythydd ymateb llidiol NF-κBby llwybrau eraill, er enghraifft, trwy sbarduno gweithgaredd ataliol SIRT1, PGC-1 (derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome / coactivator PPAR 1 ), FOXO a p53 ( ffactor trawsgrifio protein suppressor tiwmor 53) ar NF-κB-signaling neu drwy ataliad ofNF-κB activator ER (reticwlwm endoplasmic) straen a straen oxidative [82]. Ar ben hynny, gall AMPK gynyddu gweithgarwch PGC-1 nid yn unig yn uniongyrchol (trwy ffosfforyleiddiad, cyn dadasetylu PGC1- dilynol gan SIRT1) [83] ond hefyd drwy arestio PGC-1 effaith ataliol mTORC1 [66 ] (Ffigur 1).

Dangoswyd hefyd y gall cyfyngiad calorig gael ei effaith ar hyd oes trwy SIRTs [84], felly mae SIRTs yn cael eu hystyried yn ffactorau gwrth-heneiddio tybiedig. Gall SIRTs, fel SIRT1 a SIRT3 synhwyro lefelau egni isel trwy ganfod lefelau NAD+ uchel. SIRTs yw histone deacetylases HDACs Dosbarth III, y mae ensymau yn defnyddio coenzyme NAD+ i symud grwpiau acyl o broteinau, fel gweddillion asetyl-lysin o histones a non. -histones,fel PGC-1 , FOXO, t53 a NF-κB [69,85].

O dan amddifadedd maetholion (cyfyngiad calorig), mae lefel y deacetylase SIRT1 sy'n synhwyro maetholion yn uwch (sydd, ee, yn cynyddu cynhyrchiant glwcos hepatig trwy PGC-1 ), ond mae ei lefel yn cael ei ostwng gan orfwydo [86, 87].Dangoswyd y gall actifadu (gorfynegiant) SIRT1 gynyddu hyd oes a chael rôl liniaru ym mhob proses sy'n gysylltiedig ag oedran (dilysnodau) (Ffigur 1) a sawl clefyd, megis clefydau niwroddirywiol [88-90]. Yn wir, canfuwyd bod mynegiant SIRT1 yn lleihau gydag oedran, er enghraifft yn yr ymennydd [91].

Ar ben hynny, dangoswyd hefyd y gall lefel is o SIRT1 mewn microglia arwain at ddirywiad gwybyddol (diffygion cof wedi'u cyfryngu gan Tau) mewn heneiddio a niwroddirywiad trwy uwchreoleiddio IL-1 (interleukin-1) [91]. Dangoswyd hefyd y gall cyfyngiad calorig wanhau dilyniant clefyd Alzheimer, er enghraifft, trwy leihau croniad plac A [92] a hyrwyddo hirhoedledd a heneiddio'n iach [93] yn debygol trwy actifadu SIRT1 [93-95], tra gallai cymeriant calorig uwch gynyddu'r risg o ddatblygiad clefyd Alzheimer [96].

Dangoswyd gostyngiad yn lefelau SIRT1 hefyd yn y cortecs parietal mewn cleifion â chlefyd Alzheimer, a oedd yn gysylltiedig â chroniad A a Tau [97], tra bod actifadu agregu cansuppress -synuclein SIRT1 [98]. Mae wedi cael ei ddangos y gall SIRT1-niwroamddiffyniad ysgogi nid yn unig ostyngiad mewn cynhyrfedd a niwroddirywiad [99,100] ond hefyd iechyd gwell a hyd oes estynedig yn debygol o ganlyniad i actifadu PGC-1 (rheoliad biogenesis mitocondriaidd) (Ffigur 1) a FOXO (gwella ymateb straen trwy awtophagi, ymwrthedd i straen ocsideiddiol a difrod DNA a gallu FOXO30 i gymell arestiad cylchred celloedd), yn ogystal ag ataliad o p53 (rheoliad apoptosis a chylchred celloedd) a SREBP1 (rheoliad metaboledd lipid ) actifadu [6,88,101,102].

Gall y llwybrau hyn arwain at liniaru effeithiau mewn clefydau niwroddirywiol, megis clefyd Alzheimer a sglerosis ochrol amyotroffig trwy, er enghraifft, ddadacetyliad (ac actifadu) a gynhyrchir gan SIRT o PGC-1 [94].

Dangoswyd y gall SIRT1 atal heneiddio celloedd trwy p53 (deacetylation a thrwy hynny atal p53 a'i weithgaredd proapoptotig) [103] a gall fodiwleiddio datblygiad (tynged) celloedd epilydd niwral [104]. Dangoswyd hefyd bod lefel cellog NAD + wedi gostwng gydag oedran (a ddaeth i'r amlwg gan, ee, difrod DNA cronedig yn ystod heneiddio) gan arwain at lai o weithgaredd SIRT, camweithrediad mitocondriaidd [88,105], a datblygiad clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, megis clefydau niwroddirywiol [106]. O ganlyniad, gall offer therapiwtig, megis rhoi gwahanol gyffuriau a therapïau metabolig, sy'n cynyddu lefelau NAD + ennyn effeithiau lliniaru ar brosesau a chlefydau sy'n gysylltiedig â heneiddio, yn ogystal â hyrwyddo hirhoedledd [6,106] (Ffigur 1).

Dangoswyd hefyd bod treiglo, diffyg, amrywiadau genetig neu anactifadu derbynnydd inswlin/IGF-1, yn ogystal â chyfyngiad calorig (atal inswlin/IGF-1 signalau)(Ffigur 1), yn ymestyn yr oes, nid dim ond mewn gwahanol anifeiliaid, fel llygod ond hefyd annynol [6,107,108] trwy lwybr PI3K (phosphatidyl inositol-3-kinase)/Akt/FOXO sy'n hybu amddiffyn rhag straen.

O dan yr amodau hyn (ee, gostyngiad yn lefel yr inswlin oherwydd cyfyngiad calorig) gellir cludo FOXO heb ffosfforyleiddiad i'r cnewyllyn i hyrwyddo trawsgrifio nifer o enynnau (sef, mae eu ffosfforyleiddiad yn rhwystro eu trawsleoli i'r cnewyllyn) gan arwain at fwy o ymwrthedd i straen, arestiad cylchred celloedd, difrod. atgyweirio a hirhoedledd cynyddol (hyd oes) [72,109].

2.2. Byrhau Telomere ac Ansefydlogrwydd Genom

Dangoswyd llai o hyd o ddilyniannau riboniwcleoprotein ailadroddus ar ben pellaf cromosomau ewcaryotig (telomere) yn ystod rhaniad celloedd yn ystod heneiddio ffisiolegol ("naturiol") mamaliaid [110].

Fodd bynnag, os yw hyd y telomeres yn rhy fyr gall achosi niwed i'r moleciwlau DNA, heneiddedd cellog, camweithrediadau mitocondriaidd (gostyngiad mewn biogenesis a ffwythiannau mitocondriaidd, yn ogystal â chynnydd yn lefel ROS/rhywogaethau ocsigen adweithiol trwy ormesiad PGC a achosir gan p{0}} -1 / ), a llid a thrwy hynny heneiddio [110–112]. Awgrymwyd hefyd bod actifadu gweithgaredd telomerase nid yn unig yn gwella'r amser goroesi ac yn cynyddu hyd oes mamaliaid [3,113] ond gallai hefyd fod yn ffafriol ar gyfer datblygiad celloedd canser (trwy lai o heneiddedd ac anfarwoli) [2,114].

Felly, gall heneiddio telomeres byrrach ac isel (os o gwbl) a achosir gan weithgaredd telomerase atal twmorigenesis o leiaf mewn anifeiliaid â rhychwant oes hir [2]. Awgrymwyd hefyd y gallai telomereattrition fod â rôl yn natblygiad clefydau niwroddirywiol sy'n gysylltiedig ag oedran, megis clefyd Alzheimer [111]. Gall AMPK a SIRT1 wanhau byrhau telomere sy'n gysylltiedig ag oedran trwy PGC-1 (Ffigur 1) sy'n awgrymu rôl fuddiol clefydau niwroddirywiol actifadu AMPK/SIRT1 [115].

Gall nid yn unig byrhau telomere, ond hefyd aneuploidy cromosomaidd, treigladau somatig, a threigladau copi fod â rôl mewn difrod DNA [116]. Ar ben hynny, gall diffygion mecanweithiau atgyweirio DNA (fel atgyweirio toriad sylfaen), mwtaniad DNA mitocondriaidd, ac aflonyddwch y lamina niwclear hefyd gynhyrchu ansefydlogrwydd genom (cronni difrod genetig), camweithrediad celloedd, a heneiddio trwy heneiddedd [63,117-119], y gall prosesau ei ysgogi (neu sydd â rôl mewn) clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran [78].

Yn wir, gall difrod DNA sbarduno dyfodiad clefydau niwroddirywiol, megis clefyd Parkinson a sglerosis amyotroffigochrog [120]. Gellir ysgogi newidiadau yng nghyfanrwydd a sefydlogrwydd DNA trwy effeithiau alldarddol (ee, gan gyfryngau cemegol, ffisegol a biolegol) a dylanwadau mewndarddol (ee, trwy gynnydd yn lefel ROS a gwallau atgynhyrchu DNA) [118].

Mae gan SIRT1 ddylanwad cadarnhaol ar atgyweirio DNA a thrwy hynny ansefydlogrwydd genomig (Ffigur 1), gan awgrymu lleddfu effaith actifadu SIRT1 ar glefydau niwroddirywiol [115].

2.3. Newidiadau Epigenetig

Mae'r epigenome yn cynnwys switshis moleciwlaidd lle gellir actifadu neu atal genynnau yn ystod yr oes gyfan [121]. Dangoswyd y gallai newidiadau epigenetig, megis newidiadau mewn patrymau methylation DNA (y mae methylation yn wrthdro mewn cyfrannedd â geneactivation), ailfodelu cromatin, mynegiant RNAS di-godio, ac addasiadau ôl-gyfieithu hefyd hyrwyddo prosesau heneiddio [78,122].

Er enghraifft, dangoswyd y gall methylation (hyper) o ddilyniannau hyrwyddwr y genynnau (ac yn gyffredinol ar y DNA) arwain at dawelu genynnau sy'n gysylltiedig ag, er enghraifft, apoptosis [123], tra bod hypomethylation DNA yn hyrwyddo actifadu genynnau [124,125]. Dangoswyd hefyd bod newidiadau ym mhatrwm methylation DNA (hypermethylation neu hypomethylation) yn ôl oedran yn bwysig yn y mecanwaith heneiddio [126] ac yn cael ei ddefnyddio fel cloc heneiddio (ee, dangoswyd cysylltiad rhwng methylcytosine / methylation DNA ac oedran) [125,127 ].

Arsylwyd gostyngiad byd-eang o methylation DNA (a all hypomethylation achosi ansefydlogrwydd genomig sy'n gysylltiedig ag oedran a cholli cyfanrwydd telomere) a dilyniannau hyrwyddwr hypermethylation safle-benodol erbyn oedran [122-124,128]. Dangosodd astudiaeth flaenorol fod hypomethylation a achosir gan oed wedi'i gywiro gan gyfyngiad calorig [129].

Awgrymwyd y gall cyfyngiad calorig ddadreoleiddio trawsgrifiad SIRT1 gan arwain at gynnydd mewn dad-asetyleiddiad histone a methylation DNA, a all effeithiau wneud iawn am y gostyngiad mewn gweithgaredd SIRT1 a methylation DNA, yn ogystal â chynnydd mewn histoneacetylation yn ôl oedran a chynnydd mewn oes. (ee, trwy gynnal patrwm methylation DNA digonol a sefydlogrwydd genomig) [90,130] (Ffigur 1).

Gall histone acetyltransferases (HATs) lynu grwpiau asetyl i histones gan arwain at fwy o wefr bositif, a gwanhau rhyngweithio â DNA, a thrwy hynny wella trawsgrifio DNA. I'r gwrthwyneb, mae HDACs yn gallu tynnu grwpiau asetyl o histones, sy'n cael effaith yn gwella'r rhyngweithio rhwng histones a DNA gan arwain at lai o drawsgrifio.

O ganlyniad, gall gwrthwynebwyr HDACs hwyluso trawsgrifio DNA [131,132]. Yn seiliedig ar y canlyniadau hyn uchod, gall mynegiant genynnau gael ei rwystro (tawelu) trwy nid yn unig methylation DNA (ee, methylation o ddilyniannau o enynnau hyrwyddwr) ond hefyd dadacetylation histones, a all distewi genynnau yn barhaus fod yn ffactor pwysig wrth heneiddio cynyddol [123 ].

Ar ben hynny, gall methylation histone a demethylation (gan histone methyl transferases a demethylases) a histone asetylation a deacetylation (gan HATs a HDACs) fodiwleiddio hyd oes, heneiddio, a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran [124,133,134]. Er enghraifft, gall SIRT1-deacetylation of Nk2 homeobox 1 ymestyn oes ac oedi prosesau heneiddio mewn llygod [133]. Dangoswyd y gall atalyddion HDACs (Dosbarthiadau I, II, a IV HDACs), megis TrichostatinA, fod yn effeithiol wrth drin clefydau niwroddirywiol ac ymestyn oes [135,136].

Ar ben hynny, gostyngodd atalyddion HDAC farwolaeth niwronau modur, gwella perfformiad modur, cynyddu'r amser goroesi, ac arwain at ymestyn bywyd mewn model llygod o sglerosis ochrol amyotroffig [137], adfer dysgu ofn, llai o groniad, a pherfformiad gwybyddol gwell mewn modelau llygoden. o glefyd Alzheimer [138,139] a chynhyrchodd niwroamddiffyniad mewn model o glefyd Parkinson [140].

Awgrymwyd hefyd y gallai miRNAs (microRNAs; dosbarth o RNAs tawelu bach nad ydynt yn codio, sydd â rôl wrth reoleiddio cyfieithiad mRNA) hyrwyddo hirhoedledd a chael arole mewn niwroddirywiad a chlefydau niwroddirywiol sy'n gysylltiedig ag oedran [141,142]. Er enghraifft, uwch-reoleiddio hippocampal miR-181 a gostyngiad cysylltiedig mewn mynegiant SIRT1 ac, o ganlyniad, dangoswyd gostyngiad mewn plastigrwydd synaptig mewn model llygoden o glefyd Alzheimer [143].

Mewn ymateb i ddifrod DNA difrifol, parhaus (ee, gan straen ocsideiddiol), mae poly activated (ADP-ribose)-polymerase-1 (PARP-1) yn ychwanegu unedau ADP-ribose at histones gan arwain at hyrwyddo ymlacio cromatin [144], yn gwella PARylation (cynhyrchu polymerau PAR fel effaith epigenetig) ar safleoedd difrod DNA (newid) [63] ac yn achosi marwolaeth celloedd niwronaidd trwy fodiwleiddio mynegiant genynnau a chamweithrediad mitocondrial [145].

Ar ben hynny, dangoswyd gweithrediad PARP1 gormodol mewn clefydau heneiddio a niwroddirywiol sy'n arwain at gamweithrediad mitocondriaidd, niwro-llid, ïon, a dadreoleiddio awtophagi (a mitophagi; ee, trwy actifadu mTOR) [144,146]. Er enghraifft, mae PARP1 yn gwella llid trwy NF-κB, wedi gostwng lefel NAD + a gweithgaredd SIRT1, ac mae ganddo rôl mewn byrhau telomere ac, o ganlyniad, yn gwella henebrwydd, gan arwain at niwroddirywiad a llai o hyd oes [144,146,147]. Wrth i weithgarwch SIRT1 leihau yn ôl oedran [91], o dan yr amod hwn, mae'n bosibl y bydd mwy o asetyleiddiad (actifadu) PARP1, a PAPR1-neuroinflammation devoked. Fodd bynnag, er mwyn cadw ei swyddogaethau trwy gadw lefelau NAD+, mae SIRT1 yn gallu dadactifadu (deacetylate) Parp1 [148].

Ar ben hynny, dangoswyd mynegiant cynyddol a gweithrediad gormodol o PARP1 mewn clefyd Parkinson, clefyd Alzheimer a sglerosis ochrol amyotroffig [145,149,150]. Fel y dangoswyd, gall cronni A a -synuclein ysgogi actifadu PAPR1 trwy, er enghraifft, lefel uwch o ROS; felly, mae gweithgaredd PARP1 gwell yn gwaethygu symptomau clefyd Alzheimer a chlefyd Parkinson trwy hyrwyddo agregu A a -synuclein, yn y drefn honno [145,149].

O ganlyniad, gall ataliad PARP1 liniaru niwro-llid, dadreoleiddio awtoffagi a chamweithrediad mitocondriaidd a thrwy hynny atal datblygiad clefydau niwroddirywiol sy'n gysylltiedig â llid (oedran) (neu liniaru eu symptomau), er enghraifft trwy actifadu SIRT1 [146,151].

Dangoswyd hefyd y gall cynnydd mewn lefel HB arwain at reoleiddio genynnau epigenetig (ôl-gyfieithu) trwy -hydroxybutyrylationof histones gan arwain at reoleiddio mynegiant genynnau a thrwy hynny addasu celloedd i ffynhonnell ynni alteredcellular [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com