Effeithiau Buddiol Atchwanegiadau Cetogenig Alldarddol Ar Brosesau Heneiddio A Chlefydau Niwroddirywiol sy'n Gysylltiedig ag Oedran Rhan 3

2.4. Camweithrediad Mitochondrial

Mae camweithrediad mitocondriaidd yn gysylltiedig â dirywiad gweithgaredd mitocondriaidd, megis diffyg y gadwyn anadlol, gostyngiad mewn synthesis a lefel ATP, yn ogystal â chynnydd mewn cynhyrchiad ROS.

Mae corff cynyddol o ymchwil yn dangos y gall llai o weithgaredd mitocondriaidd niweidio cof pobl. Mae mitocondria yn elfen bwysig yn y gell. Maen nhw'n gyfrifol am drosi egni i'r cemegau sydd eu hangen ar y gell, a thrwy hynny gefnogi goroesiad a gweithrediad y gell. Mae mitocondria nid yn unig yn ganolbwynt trosi egni ond maent hefyd wedi'u cysylltu'n agos â cellbilenni, reticwlwm endoplasmig, a strwythurau cellog eraill. Maent yn chwarae rhan hanfodol wrth reoleiddio metaboledd celloedd, cynnal homeostasis celloedd, ac amddiffyn celloedd rhag difrod straen ocsideiddiol.

Mae astudiaethau wedi canfod bod cysylltiad agos rhwng camweithrediad mitocondriaidd a dirywiad cof. Er enghraifft, mae nifer a swyddogaeth mitocondria yng nghelloedd ymennydd cleifion Alzheimer yn cael eu lleihau'n sylweddol, a gall difrod neu fwtaniadau DNA mitocondriaidd hefyd arwain at ddigwyddiad a dilyniant dementia. Yn ogystal, mae rhai astudiaethau hefyd wedi canfod bod gallu gwrthocsidiol gwanhau mitocondriaidd, arafu metaboledd ynni, a metaboledd ïon calsiwm anhrefnus hefyd yn gysylltiedig â dirywiad cof.

Fodd bynnag, rhaid inni edrych ar yr ochr gadarnhaol hefyd. Trwy hyrwyddo swyddogaeth mitocondriaidd ac iechyd, gallwn wella cof ac atal llawer o afiechydon sy'n gysylltiedig ag oedran. Dyma rai ffyrdd syml i'ch helpu i gynnal mitocondria iach:

1. Bwytewch ddiet cytbwys. Dylid bwyta symiau priodol o faetholion yn y diet, gan gynnwys fitaminau, mwynau, proteinau, carbohydradau a brasterau. Rhowch sylw arbennig i gymeriant gwrthocsidyddion sy'n llawn fitamin B, fitamin C, fitamin E, seleniwm, sinc, ac ati.

2. Parhewch i ymarfer. Gall ymarfer corff cymedrol hybu iechyd y systemau cardiofasgwlaidd ac anadlol a gwella effeithlonrwydd metabolaidd a gallu gweithredu mitocondria.

3. Osgoi arferion drwg fel yfed gormodol, ysmygu, gorfwyta, ac ati, a fydd yn niweidio'ch iechyd.

4. Cael cwsg da. Mae cwsg yn chwarae rhan bwysig wrth adfer a chynnal swyddogaeth mitocondriaidd. Argymhellir sicrhau 7-8 awr o gwsg yn y nos, cynnal rhythm cloc biolegol rheolaidd, a cheisio osgoi aros i fyny yn hwyr yn y nos.

Yn fyr, dylem dalu sylw i iechyd a swyddogaeth mitocondria a hyrwyddo gweithrediad arferol a metaboledd mitocondria trwy gynnal ffordd iach o fyw a diet cytbwys, a thrwy hynny wella cof a diogelu iechyd corfforol. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol, oherwydd gall Cistanche deserticola hefyd reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion, megis cynyddu lefelau acetylcholine a ffactorau twf. Mae'r sylweddau hyn yn bwysig iawn ar gyfer cof a dysgu. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd wella llif y gwaed a hyrwyddo cyflenwad ocsigen, a all sicrhau bod yr ymennydd yn derbyn digon o faetholion ac egni, a thrwy hynny wella bywiogrwydd a dygnwch yr ymennydd.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i hybu cof

Gall y nodwedd hon o heneiddio gael ei hysgogi gan, er enghraifft, biogenesis mitochondrial gostyngol, mitophagi diffygiol, a threigladau mtDNA sy'n arwain at brosesau (ee, gwella prosesau llidiol), a all leihau hyd oes, gwella, a'r risg o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran [69,153 ].

Yn wir, dangoswyd y gall gostyngiad mewn swyddogaethau mitocondriaidd neu ddifrod i mitocondria hefyd fod yng nghefndir datblygiad clefydau niwroddirywiol [154] trwy ormod o ROSffurfiad sy'n arwain at lid ac ansefydlogrwydd genomig. Gall y prosesau hyn wella heneiddedd cellog, prosesau heneiddio, a datblygiad clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran [154].

Dangoswyd hefyd y gallai lefel uwch o ROS gynhyrchu prosesau amddiffynnol, homeostatig (lliniarol) (ee, ar brosesau cellog sy'n cyfyngu ar hyd oes trwy lwybrau ymateb i straen sy'n ddibynnol ar ROS), ond, trwy gynnydd heneiddio, uwchlaw lefel benodol , Mae ROScan yn ysgogi (gwaethygu) iawndal sy'n gysylltiedig ag oedran [155].

Dangoswyd bod awtophagi (a mitophagi) wedi dirywio gydag oedran [156], a all gynhyrchu croniad o mitochondria a ddifrodwyd a thrwy hynny gynyddu llid (ee, trwy actifadu cynyddol ar lefel ROS o barth pyrin derbynnydd tebyg i NLRP3 / NOD 3 a NF-κB ), marwolaeth celloedd (ee, trwy actifadu caspasau a thrawsnewid athreiddedd mitocondriaidd / mandwll MPT gan ROS gormodol) a difrod DNA (gan ROS yn arwain at gynnydd mewn signalau apoptotig, megis t53) [153].

Ar ben hynny, dangoswyd y gallai diffygion mewn mitocondria ac awtophag (a thrwy hynny gydgrynhoi nid yn unig -synuclein a pheptid A ond hefyd mitocondria â nam) chwarae rhan yn natblygiad clefydau niwroddirywiol, megis clefyd Parkinson a chlefyd Alzheimer [153,156-158].

Felly, gall cyffuriau neu ymyriadau, megis cyfyngiad calorig, a all hyrwyddo awtophagi a mitophagi, felly atal gweithrediad mitocondrial, cynhyrchu ROS, agregu proteinau gwenwynig, llid, marwolaeth celloedd a heneiddedd celloedd, oedi dirywiad sy'n gysylltiedig ag oedran, ymestyn oes iach a lleddfu afiechydon dirywiol. [159–161].

Yn wir, er enghraifft, dangoswyd bod gan SIRT1 rôl i'w chwarae mewn dileu mitocondria sydd wedi'i ddifrodi trwy awtoffagi (trwy wella gweithgarwch proteinau awtoffagi) [162-164] ac mewn biogenesis mitocondriaidd (cynnydd mewn biogenesis mitocondriaidd) trwy gynnydd mewn cofactor trawsgrifio PGC{3 }} gweithgaredd [87] (Ffigur 1), tra bod deacetylase mitochondrial SIRT3 yn rheoli (gostyngiad) lefel ROS trwy wella gweithgaredd gwrthocsidiol superoxide dismutase 2 (SOD2) yn ystod cyfyngiad calorig, gan arwain at fwy o wrthwynebiad straen ocsideiddiol [165].

Ar ben hynny, dangoswyd hefyd y gall gweithgaredd SIRT3 cynyddol atal ffurfio mandwll mPT a all atal camweithrediad mitocondriaidd [166]. Dangoswyd hefyd y gall actifadu PGC-1 wella biogenesis mitocondriaidd a gwella metaboledd egni mitocondriaidd, gan gynyddu hyd oes a diogelu rhag clefydau niwroddirywiol [167].

Gall PGC{0}} rwymo a chyd-actifadu'r ffactor trawsgrifio PPAR (sy'n perthyn i'r superfamily o dderbynyddion niwclear) ac mae'n hyrwyddo nid yn unig biogenesis mitocondriaidd ond hefyd gweithgaredd SOD a catalas, metaboledd glwcos, a ffosfforyleiddiad ocsidiol [162,168-170], tra yn lleihau lefel NF-κB a chytocinau pro-llidiol [171,172], yn ogystal â chenhedlaeth A [173,174].

Yn wir, gall lefel is o PGC1- arwain at lai o resbiradaeth mitocondriaidd a phrosesau llidiol gwell [175]. Ar ben hynny, gall datgysylltu mitocondriaidd trwy orfynegiant protein dadgyplu 1 (UCP1) hefyd gynyddu hyd oes [176].

2.5. Cyfathrebu Rhynggellog wedi'i Newid: Prosesau Llidiol cynyddol

Mae prosesau heneiddio hefyd yn gysylltiedig â dadreoleiddio cysylltedd cell-gell a chyfathrebu rhynggellog sy'n arwain, ymhlith eraill, at ddi-haint (actifadu ymateb imiwn heb ymddangosiad pathogenau), llid cronig, gradd isel (a enwir yn "llid") gydag actifadu NF-κB , yn ogystal â mwy o synthesis a rhyddhau cytocinau proinflammatory (ee, IL-1 a ffactor necrosis TNF- /tumor-) [69,125,177,178].

Gall cynyddu mewn prosesau llidiol a lefelau cytocinau proinflammatory hefyd wella (sbardun) prosesau heneiddio, er enghraifft, trwy actifadu cynyddol o aml-synhwyrydd mewngellol NLRP3 inflammasome, rhyddhau cytocinau prolidiol a signalau NF-κB yn sgil celloedd senescent [177,179,180]. Dangoswyd methiant awtophag mewn hen organebau (ee, gostyngiad yng ngweithgaredd awtophagi), ac mewn cleifion â chlefyd Alzheimer a chlefyd Parkinson [181,182] hefyd.

Awgrymwyd y gall heneiddio (ee, llai o autophagy yn ôl oedran) ysgogi signalau NF-κB, y mae ffactor trawsgrifio NF-κB (yn debyg i gynnydd mewn ROS gan mitocondria a chydgrynhoi A) yn ysgogi prosesau llidiol, er enghraifft, trwy fynegiant NLRP3 cynyddol a Rhyddhad IL-1 [161,179,183-185], tra bod y nifer sy'n derbyn mitocondria a ddifrodwyd yn awtoffatig (gan arwain at ostyngiad yn lefel ROS) yn atal ysgogiad NLRP3 [161]. Felly, awgrymwyd y gallai awtoffagi greu effaith gwrthlidiol trwy atal NLRP3 inflammasome a thrwy hynny liniaru holltiad pro-IL NLRP-1 i'w ffurf weithredol/IL-1 gan caspase -1 [186,187]yn arwain at oedi mewn prosesau heneiddio [180].

Ar ben hynny, mae ymatebolrwydd signalau AMPK yn lleihau gydag oedran [180,188], sy'n lliniaru ei weithgaredd ataliol ar signalau NF-κB [82] (Ffigur 1) ac yn amharu ar awtoffagicactivity gan arwain at fwy o straen ocsideiddiol ac actifadu inflammasomes [180] a gall wanhau hyd oes [82] ].

Gan fod mTORC1 yn gallu atal awtophagi (ee, mitophagy ormacroautophagi o broteinau wedi'u newid) gall pob cyffur neu ymyriad, a all atalmTORC1 (ee, cyfyngiad calorig sy'n arwain at ataliad mTOR) fod yn brosesau heneiddio cryf sy'n achosi rhwystredigaeth ac yn gwella hyd oes trwy atal llid [180 ] (Ffigur 1), a all liniaru nid yn unig niwro-llid ond hefyd niwroddirywiad a chlefydau cysylltiedig, megis clefyd Alzheimer, clefyd Parkinson a sglerosis ochrol amyotroffig [183,189]. Yn wir, roedd ataliad o signalau NF-κB yn gallu atal nodweddion sy'n gysylltiedig ag oedran mewn modelau llygoden rhag ymestyn eu hirhoedledd [190].

2.6. Senescence Cellog

Gall heneiddedd cellog gael ei ysgogi gan ysgogiadau niweidiol mewngellol ac allgellog, genomig ac epigenomig ac iawndal sy'n arwain at nodweddion heneiddio (ee, straen sy'n gysylltiedig ag oedran: straen ocsideiddiol a byrhau telomere; straen metabolig, yn ogystal â straen ER; camweithrediad mitocondriaidd, colli proteostasis) [ 191–193].

Un o brif nodweddion heneiddio yw gwella heneiddedd cellog (arestiad cylchred celloedd di-droi'n-ôl a reoleiddir gan, ee, athreuliad telomere/dA a achosir gan niwed i ymateb i niwed DNA dibynnol, lle caiffp53 ei actifadu).

Gall cronni gormodol o gelloedd senescent, sy'n lleihau adfywiad meinwe celloedd ac sy'n gallu gwrthsefyll apoptosis (ee, trwy uwchreoleiddio lymffoma antiapoptotig Bcl-2/Bcell-2 proteinau teulu sy'n arwain at ymwrthedd i signalau sy'n achosi apoptosis), achosi niwed. prosesau ar gelloedd cyfagos trwy secretion asiantau proinflammatory (ffactorau SASP, ee, IL-1 ,) a chydrannau eraill (ee, IGF-1) [2,191,194,195].

Er enghraifft, mae astudiaethau blaenorol yn dangos y gall gweinyddu acíwt o IGF-1 hyrwyddo amlhau celloedd a goroesiad tra bod gweinyddu IGF am gyfnod hir yn hyrwyddo heneiddedd atal twf celloedd (a'r olaf, yn gwella prosesau heneiddio ac yn atal tiwmoredd) trwy SIRT1 ataliad a mwy o weithgaredd p53 (trwy fwy o asetyleiddiad) [196] ac atal awtoffagy (ee, trwy mTOR) [197] (Ffigur 1).
Yn wir, gall SIRT1 atal nid yn unig difrod DNA ond hefyd heneiddedd cellog trwy ddad-ataliad (atal) t53 gan arwain at effeithiau gwrth-heneiddio [198]. Mewn cyferbyniad â heneiddedd cellog, mae tawelwch cellog yn digwydd pan fo lefelau maeth neu ffactorau twf yn isel iawn (neu ddiffyg) gan arwain at arestiad cylchred celloedd cildroadwy. Yn y cyflwr hwn, efallai y bydd y celloedd yn rhwystro cychwyn heneiddedd celloedd [199] a bod â rôl wrth gynnal stemrwydd [200]. Fodd bynnag, gan gynnal cydbwysedd cellog, cleddyf ag ymyl dwbl yw heneiddedd celloedd [2].

Er enghraifft, gall senescence cellog leihau ffibrosis yr afu [201], hyrwyddo atgyweirio meinwe, a chael rôl nid yn unig mewn prosesau ffisiolegol, ond hefyd prosesau pathoffisiolegol (ee, embryogenesis a gwella clwyfau) [195] ac atal datblygiad canser [202], ond wedi'i orliwio. gall gwanhau prosesau celloedd tanbaid a chronni celloedd senescent gynhyrchu (neu wella) heneiddio, ac, o ganlyniad, datblygiad clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, megis clefyd Alzheimer a chanser [192,195,203-205].

Felly, mae angen rhoi sylw gofalus i feddyginiaeth ar gyfer heneiddedd cellog. O dan amodau sy'n dioddef o amddifadedd glwcos, mae actifadu p53 a achosir gan AMPK yn cryfhau goroesiad cellog (p53-arestiad metabolig dibynnol), ond mae actifadu AMPK gormodol (parhaol) yn arwain at heneiddio p{4}} cellog dibynnol [206,207]. Fodd bynnag, nid yn unig y gall gweithrediad SIRT ond hefyd AMPK wella heneiddedd cellog trwy, er enghraifft, atal cyfryngwyr proinflammatory [5,81,82] (Ffigur 1).

2.7. Colli Proteostasis a Bôn-gelloedd Dihysbyddu

Gall homeostasis protein â nam (colli proteostasis) yn ôl oedran hefyd fod yng nghefndir heneiddio a chlefydau cysylltiedig (ee, clefydau niwroddirywiol) sy'n arwain at ddadreoleiddio synthesis protein, diraddio, a chydgasglu protein, dadgyfuno, cydosod, plygu, a masnachu mewn pobl [208 ].

Er enghraifft, gostyngodd gweithgaredd y system f ubiquitin-proteasome a autophagy gydag oedran [209], tra bod gweithgaredd cynyddol y rhwydwaith proteostasis f (ee, awtophagi gwell) yn ymestyn y rhychwant iechyd a hyd oes [210]. Gall atal llwybrau mTOR (ee, trwy gyfyngiad calorig trwy lai o synthesis protein ac actifadu awtoffagi) wella homeostasis protein ac ymestyn oes [211,212] (Ffigur 1).

Dangoswyd bod cynnal proteostasis mitocondriaidd yn ymestyn hyd oes a lleihau agregiad protein A mewn modelau clefyd Alzheimer [213]. Ar ben hynny, efallai y bydd gan leihad yn y llwybr awtoffagy-lysosomaidd rôl yn natblygiad clefyd Alzheimer a chlefyd Parkinson a chlefydau niwroddirywiol eraill [77].

Yn wir, roedd actifadu mitoffagi (lle mae offer llwybr awtoffagy-lysosomaidd yn symud mitocondria wedi'i ddifrodi / camweithredol) yn gallu cynyddu hyd oes llyngyr a diffygion gwybyddol mewn modelau o glefyd Alzheimer [214,215]. Gall actifadu AMPK gymryd rhan yn y gwaith o gynnal proteostasis trwy ataliad mTOR a ffosfforyleiddiad eIF2 (ffactor cychwyn ewcaryotig 2; gan arwain at wanhau synthesis protein) a thrwy actifadu awtophagi [79,80] (Ffigur 1). Ar ben hynny, dangoswyd hefyd y dylid gwella awtophagymay trwy ataliad mTOR gan SIRT1 [216] (Ffigur 1).

Felly, gall actifaduAMPK/SIRT1 ac ataliad o mTOR (mTORC1, ond nid mTORC2 oherwydd bod yr olaf sy'n ofynnol ar gyfer gweithgaredd awtoffagy) fod yn darged addawol mewn therapi gwrth-heneiddio [77]. Yn wir, gall heneiddio a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran uwchreoleiddio mTORC1 [77]. 69].Gall gorludded bôn-gelloedd fod â rôl mewn heneiddio ac ymddangosiad clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran trwy golli gallu adfywiol celloedd, meinwe, es, ac organau.

Er enghraifft, mae gweithgaredd a nifer y celloedd hematopoietig a bôn-gelloedd berfeddol yn gostwng gydag oedran gan arwain at ostyngiad yn nifer y celloedd lymffoid ac ymateb imiwn addasol, cynnydd yn y risg o ddatblygiad anemia a rhif celloedd myeloid, yn ogystal â chamweithrediadau mewn coluddion [217,218] . Ar ben hynny, dangoswyd gostyngiad sy'n ddibynnol ar oedran yn swyddogaeth n bôn-gelloedd eraill, megis bôn-gelloedd niwronaidd [71].

Awgrymwyd y gallai heneiddio bôn-gelloedd gael ei ysgogi gan nifer o ffactorau, megis difrod DNA a threiglad, heneiddio cellog, diffygion mewn proteostasis, camweithrediad mitocondriaidd, ac athreuliad telomere [63,71].

Felly, gallwn ddod i'r casgliad y gall gweithredu llwybrau signalau wedi'u modiwleiddio AMPK/SIRTs, atal effeithiau mTOR (ee, trwy atal llwybr IIS) a modiwleiddio mynegiant genynnau (ee, gan atalyddion HDAC) liniaru prosesau heneiddio (dilysnodau) yn uniongyrchol ac yn anuniongyrchol ffordd (ee, gall gwella un o nodweddion heneiddio, megis athreuliad telomere wella nodweddion heneiddio eraill, megis heneiddio a diffyg gweithrediad mitocondrial), gan arwain at oes estynedig ac oedi ymddangosiad clefydau niwroddirywiol.

For more information:1950477648nn@gmail.com