Mae Asidau Bustl yn Gyfranwyr Pwysig I AKI sy'n Gysylltiedig â Chlefyd yr Afu: CON

Am fwy o wybodaeth. cyswlltdavid.wan@wecistanche.com

Pan na fydd ateb clir i gwestiwn gwyddonol yn anodd, weithiau mae'n werthfawr cymryd safbwynt gwrthgyferbyniol, i gwestiynu eich rhagdybiaethau gwreiddiol. Pe baech wedi gofyn a oeddem yn credu bod neffropathi cast bustl yn "real" cyn ysgrifennu'r erthygl hon, byddem wedi ateb "yn ôl pob tebyg." Fodd bynnag, mae tri ffactor yn awgrymu bod dehongli neffropathi cast bustl fel clefyd rhwystrol syml sy'n arwain at ddifrod tiwbaidd yn anghyflawn:( 1) absenoldeb cysylltiadau ymateb dos clir rhwng hyperbilirubinemia aanaf i'r arennau;(2) diffyg modelu arbrofol argyhoeddiadol sy'n awgrymu bilirwbin yn pathogenesisniwed i'r arennau; a (3) mae rhyngweithiadau bio-egnïol asidau bustl yn awgrymu bod esboniadau amgen (a mwy cymhleth o bosibl) ar gyfer yr arsylwadau histolegol hyn yn fwy tebygol.

Cliciwch ar y ddolen hon i ddysgu mwy am cistanche

Mae ysgarthiad arennol o gynhyrchion dadansoddiad bilirubin yn ffenomen a ddisgrifir yn dda. Fel arfer, mae bilirubin yn cael ei fetaboli i urobilinogen di-liw, sy'n cael ei ysgarthu mewn gwirionedd. Fodd bynnag, mewn sefyllfaoedd lle mae lefelau serwm yn uwch, mae bilirubin hefyd yn cael ei ysgarthu yn yr wrin, gan gynhyrchu ei liw tywyll. Nid oes amheuaeth y gellir canfod castiau â staen bilirwbin yn histolegol mewn cleifion â sirosis ac AKI, fel y disgrifiwyd mewn cyfresi awtopsi lluosog (1,2). Fodd bynnag, mae diffyg cysylltiadau epidemiolegol argyhoeddiadol rhwng y canfyddiad patholegol hwn ac AKI clinigol i gefnogi ei rôl fel mecanwaith achosol anafiadau. I ddechrau, mae hyper-bilirubinemia yn hynod gyffredin mewn sirosis heb ei ddigolledu, ond mae adroddiadau o neffropathi cast bustl yn bodoli ar lefel adroddiad achos (3,4). Oherwydd bod AKIis hefyd mor gyffredin yn y lleoliad hwn (5), byddai rhywun yn disgwyl o leiaf rhywfaint o berthynas ymateb dos rhwng serwm bilirwbin, ysgarthiad bilirwbin, a swyddogaeth yr arennau i fod yn bresennol ar lefel poblogaeth, ond mae data o'r fath yn brin. Ymhellach, mae'r ychydig adroddiadau achos sy'n bodoli o neffropathi cast bustl yn dueddol o dynnu o gyfresi awtopsi, sy'n agored i ragfarnau ffenoteipaidd anarferol neu ddifrifol o rag-synwyriadau clefyd anarferol neu ddifrifol ac a allai gael eu peryglu gan arteffactau paratoi post-mortem.

Oherwydd y risg o waedu, dim ond ychydig o gyfresi achosion oaren brodorolbiopsïau mewn poblogaethau sirotig. Y gyfres fwyaf o fiopsïau arennau brodorol ynIauArchwiliodd ymgeiswyr trawsblaniad, a berfformiwyd gan Wadeiet al., barenchyma arennol 128 o gleifion a oedd yn sirotig ac ni nododd gastiau bustl fel nodwedd histolegol amlwg(6). Mewn gwirionedd, roedd bilirubin serwm uchel yn gysylltiedig â llai o ddifrod tubulointerstitial yn gyffredinol. Mae'r gydberthynas rhwng bilirubin serwm a swyddogaeth yr arennau mewn poblogaethau noncirrhotig yn gymysg ar y gorau, gydag astudiaethau lluosog hyd yn oed yn nodi bod cydberthynas gadarnhaol rhwng bilirubin serwm uwch ag eGFR (7-9). Mae’n bosibl bod y cysylltiad hwn yn eilradd i uwchocsid scavening bilirwbin, gan arwain at fio-argaeledd arennol uwch o ocsid nitrig a gwella llif gwaed arennol(10).

Pe bai bilirubin a chastiau bustl yn wirioneddol neffrowenwynig, dylai fod rhai modelau arbrofol sy'n cefnogi cysylltiad mecanistig rhwnggormod o gynhyrchion bustl ac anaf i'r arennau. Yr hyn sydd ei angen yw tystiolaeth o AKI sy'n gysylltiedig yn unig â chynnydd mewn bilirwbin, heb ei gymhlethu gan fethiant acíwt neu gronig yr afu, a'u sarhad arennol amlffactoraidd cydgordiol eu hunain. Fodd bynnag, mae hyn hefyd yn absennol o'r llenyddiaeth. Ni wyddom am unrhyw astudiaethau anifeiliaid lle mae trwyth o bilirwbin alldarddol neu asidau bustl yn arwain at bresenoldeb castiau bilirwbin, difrod tiwbaidd histologig, a mwy o ysgarthu arennol o gynhyrchion o'r fath i glymu naratif mecanistig argyhoeddiadol at ei gilydd. I'r gwrthwyneb, mae astudiaethau lluosog wedi canfod bod lefelau uwch o serwm bilirubin, a gyflawnir naill ai trwy drin genetig neu drwyth mewnwythiennol neu fewnberitoneol, yn amddiffyn rhag AKI. Mae Heme oxygenase{0}} yn cael ei ysgogi fel ymateb addasol ac amddiffynnol i anaf i feinwe. Un o'r mecanweithiau y mae'r amddiffyniad hwn yn cael ei ragdybio i ddigwydd yw trwy ddiraddio heme oxygenase-1 heme i biliverdin ac wedi hynny i bilirubin, y gwyddys bod ganddo effeithiau gwrth-apoptotig a gwrthocsidiol pwerus. Mae Adin et al. defnyddio fflysio bilirwbin cyn 20-cyfnod o isgemia cynnes mewn model aren llygod mawr, ynysig, i archwilio potensial bilirwbin ar gyfer niwroamddiffyniad(11). Arweiniodd triniaeth bilirubin o'i gymharu â rheolaeth at welliannau sylweddol mewn ymwrthedd fasgwlaidd arennol, allbwn wrin, GFR, swyddogaeth tiwbaidd, ac uniondeb mitocondriaidd ar ôl anaf isgemia-atlifiad (IRI), a chanfuwyd bod yr effeithiau buddiol yn ddibynnol ar ddos, gan ddarparu tystiolaeth gref o achosiaeth. Canfu astudiaeth ddilynol fod trwythiad mewnwythiennol o bilirwbin cyn ac ar ôl IRI mewn llygod mawr Sprague-Dawley wedi arwain at welliant dos-ddibynnol mewn creatinin serwm ôl-IRI a thuedd tuag at gadw tiwbynau procsimol cortigol mewn llygod mawr sy'n derbyn dos uwch o bilirwbin (12). ).

Archwilio'r rhyngweithio rhwng bilirubin uchel a nephrotoxinau, Oh et al.studied llygod mawr agored i cyclosporine, gyda a heb pretreatment gyda bilirubin (13). Yn y fraich arbrofol, arweiniodd trwythiad mewnperitoneol o bilirubin at gynnydd 30-plyg yn y crynodiad serwm. O'i gymharu â rheolaethau, roedd gan lygod mawr a gafodd eu trin â bilirwbin lefelau wrinol sylweddol is o foleciwl anaf i'r arennau-1 a thueddiad cryf tuag at lipocalin sy'n gysylltiedig â neutrophil gelatinase is ar ôl dod i gysylltiad â cyclosporine. Yn histolegol, roedd llygod mawr a gafodd eu trin â bilirwbin wedi lleihau'n sylweddol arteriolopathi afferent, ffibrosis tubulointerstitial, anaf tiwbaidd, a nifer sylweddol is o gelloedd tiwbyn procsimol apoptotig. Mewn diwylliant celloedd, roedd amlygiad bilirwbin yn lleihau cynhyrchiant rhywogaethau ocsigen adweithiol mewngellol yn sylweddol. Defnyddiwyd llygod mawr Gunn, sy'n ddiffygiol yn yr ensym uridine diphosphate glucuronyl transferase, gan Barabas et al. ymchwilio i effeithiau in vivo hyperbilirubinemia unconjugated ar neffrowenwyndra cisplatin(14). Mae'r model hwn yn hollbwysig oherwydd ei fod yn asesu effeithiau bilirwbin uchel ar ei ben ei hun, y tu allan i unrhyw anaf neu ymyriad arall. Canfuwyd bod bilirubin serwm uchel yn cael effaith nephroprotective, gyda BUN a creatinin sylweddol is mewn llygod mawr Gunn homosygaidd, o'i gymharu â llygod mawr Wistar congenig rheoli ar ddiwrnod 5. Dangosodd graddio histologig gadw'r segment S3 mewn llygod mawr Gunn yn sylweddol o gymharu â rheolaethau. Er nad yw'r mecanwaith lle mae bilirubin yn rhoi nephroprotection yn gwbl glir, mae awgrymiadau ei fod yn ymwneud â chydbwysedd pro / gwrthlidiol asidau bustl sy'n effeithio ar straen ocsideiddiol systemig yn y compartment fasgwlaidd (15).

Mae clymu dwythell y bustl (CBDL) mewn llygod mawr a llygod yn fodel clasurol o glefyd rhwystrol cyfnod diwedd yr afu, lle nodir paramedrau serwm uchel bilirubin a swyddogaeth yr arennau annormal, ac mae AKI yn digwydd yn fuan ar ôl i ffibrosis yr iau (16) ddechrau. Os yw'r cysylltiad rhwng bilirwbin a halwynau bustl ag AKI yn amlwg yn achosol, dylai hwn fod yn fodel parsimonaidd fecanyddol i efelychu neffropathi cast bustl honedig a nodir ar awtopsi. Fodd bynnag, mae archwiliad histologig o barenchyma arennol yr anifeiliaid hyn wrth aberthu yn dangos adeiledd tiwbaidd cymharol gadwedig fel mater o drefn, ac eto, mae castiau bustl yn aml yn absennol, yn enwedig yn gynnar yn llinell amser y model, pan nodwyd tystiolaeth o AKIis eisoes ar seroleg neu drwy fesur GFR. Mae Kronos et al. anifeiliaid sy'n bwydo asid norursodeoxycholic (na DCA), asid bustl cyfun y credir ei fod yn hyrwyddo rhyngweithiadau cellog bio-ynni ffafriol(17). Er eu bod wedi disgrifio tystiolaeth o anaf parenchymal arennau ar ôl 8 wythnos a gafodd ei leddfu gan na DCA, roedd graddau’r anaf histologig yn eithaf ysgafn ac yn cael ei ddrysu gan yr oedi hir rhwng dechrau AKI (fel arfer o fewn 1-2 wythnos ar ôl bustl ligation dwythell) ac archwilio meinwe adeg aberth 8 wythnos yn ddiweddarach. Fel arall, gallai eu canfyddiadau gael eu hesbonio gan ryngweithiadau bio-ynni systemig UDCA sy'n rhoi effaith ad-amddiffynnol, neu'n syml, ar ôl cyfnod mor hir ar ôl sarhad anwrthdroadwy ar yr afu, mae'r anifeiliaid hyn yn datblygu rhywfaint o anaf isgemig i'r arennau. Mae ffatriad gwasgaredig y gwely rhydwelïol arennol wedi'i ddangos ar ôl CBDL mewn llygod (Ffigur 1) a gellir ei ddisgwyl ynddo'i hun i foment anaf tiwbaidd a ffibrosis. Nodwyd hefyd bod gan lygod CBDL neffritis interstitial, ond nid oedd y diagnosis hwn ar sail yr arsylwi gwirioneddol o gelloedd llidiol acíwt, ond yn hytrach canfod mynegiant VCAM-1 a marciwr macrophage uwch F4/80 yn y ddau. yr interstitium a glomeruli(18).I'r graddau y mae hyperbilirubinemia yn chwarae rhan mewn camweithrediad arennol, mae'n bosibl nad yw hyn oherwydd unrhyw wenwyndra tiwbaidd uniongyrchol, ond yn hytrach oherwydd aflonyddwch i hemodynameg arennol a systemig. Dangoswyd bod bilirwbin uchel yn cael effeithiau cardiaidd ionotropig a chronotropig negyddol, y cyfeirir ato weithiau fel "calon clefyd melyn." Mae crynodiadau llai o asid bustl enteral yn cyfrannu at fwy o drawsleoliad bacteriol ac endotoxemia systemig, gan achosi fasolilation splanchnig a systemig, llai o gyfaint cylchredeg effeithiol, a gorlifiad arennol (19). Gall y ddau fecanwaith hyn gyfrannu at ddatblygiad azotemia prerenal a necrosis tiwbaidd acíwt isgemig (ATN), gan gynhyrchu AKI yn absennol o unrhyw rôl pathogenig tiwbaidd uniongyrchol ar gyfer bilirwbin, halwynau bustl, neu gastiau.

Fodd bynnag, os na fydd castiau bilirwbin yn cael eu cynnwys fel achosol yn AKI, sut felly mae rhywun yn egluro presenoldeb castiau o'r fath mewn cyfresi awtopsi ac, yn fwy cyffredin, yn y gwerthusiad microsgopig o wrin gan gleifion â hyperbilirubinemia ac AKI? Mae cyflyrau clinigol sy'n gysylltiedig â drychiadau sylweddol mewn lefelau serwm bilirubin hefyd yn cael eu cymhlethu'n aml gan AKI ar ffurf ATN. Wrth osod hyperbilirubinemia, mae'r arennau'n cynyddu cliriad bilirwbin yn ddramatig trwy fwy o secretiad trwy gludwr hydoddyn organig. Pan fydd y castiau gronynnog sy'n nodnod ATN yn mynd trwy'r tiwbiau ym mhresenoldeb bilirwbin, maent yn cael eu staenio. Nid yw'n syndod felly y byddai defnyddio staen Hall neu Fouchet yn nodi "casau bilirubin" mewn cleifion o'r fath ag ATN. Yn wir, po fwyaf yw graddfa'r ATN nad yw'n gysylltiedig, y mwyaf tebygol y bydd castiau wedi'u staenio â bilirwbin, wrth archwilio microsgopeg wrin neu drwy fiopsi neu awtopsi. Yn ogystal, bydd llai o hidliad wrth osod gorlifiad ac AKI yn cynyddu ffurfiant cast ac yn ymestyn eu hamser cludo tiwbaidd, gan gynyddu'r tebygolrwydd y cânt eu gweld ar fiopsi neu awtopsi(21). Fodd bynnag, p'un a yw'r ATN yn y cleifion hyn oherwydd gwenwyndra tiwbaidd halwynau bilirubin a bustl neu gastiau bilirwbin pathogenig unigryw, neu a yw staenio castiau gronynnog yn ailaddurno ar ôl i'r difrod gael ei wneud ymhell o fod yn glir, ac mae'r presenoldeb ymhell o fod yn glir. nid yw castiau o'r fath yn ffafriol o bell ffordd i feiusrwydd patholegol. Mae'r un dryswch anorfod ynglŷn â'r cyw iâr a'r wy yn bodoli wrth arfarnu arwyddocâd y cysylltiad a gydnabyddir yn eang rhwng lefelau uchel o asidau bustl wrinol ac AKI. Ar ôl ei hidlo, mae asidau bustl fel arfer yn cael eu hail-amsugno yn y tiwbyn astrus procsimol trwy gyd-drosglwyddydd gweithredol asid Na plus-bile, cludwr asid bustl apical sodiwm-ddibynnol, gan arwain at ysgarthiad ffracsiynol o ddim ond 1 y cant -2 y cant (22). Fodd bynnag, wrth osod colestasis, mae hyn yn cael ei isreoleiddio, gan gynyddu clirio asid bustl (23). Yn hollbwysig, ym mhresenoldeb anaf tiwbyn procsimol, mae gweithgaredd bron pob cludwr lleol yn cael ei beryglu ac, mewn anaf difrifol sy'n gysylltiedig â sloughing ymyl y brwsh, yn cael ei wneud bron yn anweithredol. Felly, bydd anaf tiwbyn procsimol, fel y gwelir gydag ATN eilradd i lu o achosion sy'n gyffredin mewn clefyd yr afu, yn cynyddu lefelau asid bustl wrinol, ymdrechion rhwystredig i ddisgrifio'r anaf fel un eilradd i'r drychiadau dywededig. Crynhoir y dadleuon yn erbyn asidau bustl fel cyfranwyr pwysig at AKI sy’n gysylltiedig â chlefyd yr afu yn Nhabl 1.

Mae'n bwysig cofio y dylai ymdrechion clinigol ar ddiagnosis fod ar waith i wneud y gorau o driniaeth claf. Mae cleifion â sirosis ac AKI yn feddygol gymhleth ac, yn ôl diffiniad, yn dioddef o fethiant organau aml-system. Yn aml iawn, mae mwy nag un sarhad arennol yn bresennol, ac anaml y mae cleifion yn ffitio'n daclus i gategorïau diagnostig amgylchynol. Mae llawer ar ôl i'w ddysgu am effaith bilirwbin ac asidau bustl ar swyddogaeth gyffredinol yr organau a hemodynameg, ac mae'n bosibl iawn, mewn rhai cleifion, y gall neffropathi cast bustl gyfrannu'n uniongyrchol at AKI aml-ffactoraidd, yn enwedig mewn cleifion ag anaf colestatig difrifol ac wedi'i farcio. drychiad mewn bilirwbin (24,25). Fodd bynnag, nid yw presenoldeb castiau ar ficrosgopeg wrin mewn cleifion â sirosis ac AKI, p'un a yw'r bustl wedi'i staenio ai peidio, yn dystiolaeth ex post facto bod cynnydd mewn creatinin yn bennaf oherwydd anaf strwythurol, ac nid yw'n siarad â phresenoldeb neu absenoldeb. o gyfanrwydd tiwbaidd cadw. Dylai triniaeth cleifion â swyddogaeth tiwbaidd arennol weddilliol a gadwyd sy'n dioddef o anafiad hypoperfusion ac hemodynamig (fel AKI prerenal a syndrom hepatorenal) ganolbwyntio ar adfer y darlifiad hwn trwy ehangu cyfaint, mesurau gofal cefnogol, a (fel y bo'n briodol) fasoconstrictors splanchnig. Er bod yr esgeulustod hanesyddol o hyperbilirubinemia fel ffactor sy'n cyfrannu at AKT yn druenus, rhaid bod yn ofalus i beidio ag ehangu'r potensial ar gyfer camreoli trwy angori'n ddiagnostig i un troseddwr ac anwybyddu mecanweithiau eraill y gellir eu trin yn hawdd.anaf i'r arennau.