Gall Anadlu Sevoflurane yn fyr Leihau Ffurfiant Craith Glial Ar ôl Anaf Hypocsig-isgemig i'r Ymennydd mewn Llygod Mawr Newyddenedigol Rhan 3

Mae SPC yn uwchreoleiddio mynegiant HIF-1 yn yr hippocampus

Mewn astudiaeth flaenorol, canfuom fod ôl-gyflyru sevoflurane wedi gwanhau astrogliosis a ffurfiant craith glial yn yr hippocampws, ac yn gwella dysgu a nam ar y cof ar ôl HI.

Mae creithiau glial yn glefyd sy'n gysylltiedig â'r system nerfol. Mae'r afiechyd yn aml yn gysylltiedig â cholli cof ac mae'n achosi trallod sylweddol i gleifion. Fodd bynnag, dylem sylweddoli bod perthynas gref rhwng creithiau glial a chof, ond nid yw'n golygu y bydd y cof yn anochel yn dirywio.

Wrth drin creithiau glial, mae agwedd gadarnhaol a dulliau triniaeth gywir yn bwysig iawn. Mae angen inni ymdrechu i gynnal agwedd optimistaidd, annog cleifion i gael triniaeth briodol, a rhoi’r cymorth angenrheidiol iddynt.

Yn ogystal, mae diet priodol ac ymarfer corff yn ffyrdd pwysig o helpu i atal a thrin creithiau glial. Gall diet cytbwys a chyfoethog ddarparu digon o faetholion i helpu'r corff i wella. Gall ymarfer corff priodol hyrwyddo cylchrediad gwaed a metaboledd a gwella imiwnedd y corff.

I gloi, er y gall creithiau glial effeithio ar y cof, gall agwedd gadarnhaol, a'r driniaeth gywir ein helpu i oresgyn anawsterau a chynnal corff iach a meddwl craff. Felly, gadewch inni wynebu heriau ag agwedd gadarnhaol a symud ymlaen yn ddewr. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol, oherwydd gall Cistanche deserticola hefyd reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion, megis cynyddu lefelau acetylcholine a ffactorau twf. Mae'r sylweddau hyn yn bwysig iawn ar gyfer cof a dysgu. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd wella llif y gwaed a hyrwyddo cyflenwad ocsigen, a all sicrhau bod yr ymennydd yn derbyn digon o faetholion ac egni, a thrwy hynny wella bywiogrwydd a dygnwch yr ymennydd.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof

Cadarnhawyd HIF{{0}} fel ffactor allweddol yn y mecanwaith niwro-amddiffynnol hwn (Yang et al., 2019). Er mwyn ymchwilio ymhellach i'r rheoliad penodol a achosir gansevoflurane, archwiliwyd mynegiant protein HIF-1 yn thehippocampus 12 , 24, a 48 awr ar ôl SPC. Datgelodd ein canlyniadau newidiadau deinamig mewn mynegiant HIF-1: 12 awr ar ôl triniaeth, gwelwyd mwy o fynegiant HIF-1 mewn grwpiau Hi a HIS o gymharu â'r grŵp ffug (P < 0.0001), ond nid oedd fawr ddim gwahaniaethau rhwng HI a grwpiau HIS (Ffigur 7A a B).

Pedair awr ar hugain ar ôl SPC, gostyngwyd mynegiant HIF1 yn y grŵp HI o'i gymharu â'r grŵp HIS (P < 0.001) ond yn dal i gynyddu o gymharu â'r grŵp ffug (P < 0.001; Ffigur 7C) .

Pedwar deg wyth awr ar ôl SPC, dychwelodd mynegiant HIF-1 yn y grŵp HI i lefel isel iawn ac nid oedd yn wahanol i'r grŵp ffug; fodd bynnag, roedd mynegiant HIF-1 yn dal i gael ei gynnal ar lefel uchel iawn yn y grŵpHIS (P < 0.01; Ffigur 7D). Nesaf, archwiliwyd mynegiant HIF-1 mRNA ( cymharol iGAPDH) yn yr hippocampus 12, 24, a 48 awr ar ôl dadansoddiad PCR amser real SPCby.

Datgelodd y canlyniadau fod mynegiant mRNA HIF{{{0}} wedi cyrraedd uchafbwynt 24 awr ar ôl HI (P < 0.001; Ffigur7E), ac nid oedd unrhyw wahaniaethau amlwg rhwng grwpiau HI a HIS ar y pwyntiau tri-amser a archwiliwyd. Felly, mae'n debyg bod rheoleiddio deinamig HIF-1 a achoswyd gan sevoflurane yn ymwneud â rheoleiddio ôl-gyfieithu, sy'n unol â'n damcaniaeth.

Er mwyn ymchwilio ymhellach i'n rhagdybiaeth bod SPC yn lleihausastrogliosis ar ôl anaf HI mewn llygod mawr newyddenedigol trwy uwchreoleiddioDJ-1 i atal hollbresennoldeb HIF, archwiliwyd mynegiant proteinau VHL a DJ-1 (Ffigur 8A).

Mae protein VHL yn rhyngweithio'n gorfforol â DJ{{{{0}} (Parsanejad et al., 2014), fel y'i dadansoddwyd mewn sgrin sbectrometreg màs ddiduedd ac a gadarnhawyd yn y model APD. Dangosodd ein canfyddiadau y gallai DJ-1 atal hollbresennoldeb sy'n ddibynnol ar VHL a sefydlogi mynegiant HIF-1. Ymhellach, dangosodd ein canlyniadau fod mynegiant VHL yn lleihau pan gynyddwyd mynegiant DJ-1 yn y grŵp HIS o gymharu â'r Grŵp HI (P < 0.05; Ffigur 8B ac C).

Mae atalydd HIF-1 YC-1 yn gwanhau gwelliant dysgu a chof a achosir gan sevoflurane

Mae HIE newyddenedigol yn arwain at lawer o effeithiau hirdymor negyddol; un o'r camweithrediadau mwyaf difrifol yw nam ar ddysgu a chof. Mae tystiolaeth helaeth wedi dangos y gall SPC amddiffyn rhag difrod HI a gwella swyddogaeth dysgu a chof (Wang et al., 2019a; Xue et al., 2019; Yanget al., 2019).

Fe wnaethom chwistrellu YC{{{{{}}}}, atalydd HIF-1 , i wirio a yw mecanwaith amddiffynnol sevoflurane yn perthyn i HIF-1 . Defnyddiwyd drysfa ddŵr Morris i werthuso dysgu ac adnabyddiaeth ar ddiwrnodau 29–34 ar ôl llawdriniaeth (Ffigur 9A). Roedd gwahaniaethau amlwg mewn cuddni dianc rhwng grwpiau HI a HIS (P < 0.0001). Roedd triniaeth YC-1 yn arbennig yn cynyddu cuddni dianc ar ôl datguddiad sevoflurane (P < 0.01; Ffigur9B).

Yn y prawf stiliwr gofodol, perfformiodd y grŵp HIS yn well na'r HI (P < {{0}}.01) a HIS + YC-1 (P < 0.05; Ffigur 9C) Fodd bynnag, ni ddangosodd y grŵp pigiad YC{-1 welliant amlwg o gymharu â'r grŵp HI. Ar wahân i hyn, ni welwyd unrhyw nam modur yn ôl canlyniadau profion cyflymder nofio neu ataliad (P > 0.05; Ffigur 9D ac E).

Ni ddatgelodd canlyniadau profion maes agored unrhyw wahaniaethau yn yr amser a dreuliwyd yn y ganolfan na chyfanswm y pellter a deithiwyd rhwng grwpiau (P > 0.05; Ffigur 9F–H), sy'n dangos nad oedd unrhyw wahaniaeth ymddygiad gweithgaredd locomotor neu orbryder ymhlith y pedwar grŵp.

Trafodaeth

Defnyddiwyd model clasurol Rice-Vannucci yn yr astudiaeth hon i werthuso effeithiau SPC ar HIE mewn llygod mawr P7 (Jevtovic-Todorovicet al., 2003; Grandvuillemin et al., 2017). Dangosodd ein canlyniadau fod: (1) SPC wedi gwella dysgu hirdymor a HIE cynenedigol cof trwy wanhau astrogliosis hippocampal gormodol a chreithiau glial; (2) gall sevoflurane gymell y niwroamddiffyniad a arsylwyd trwy sefydlogi mynegiant HIF-1 trwy atal ei hollbresenoldeb; a (3) gall ataliad HIF-1 iubiquitylation gan sevoflurane gael ei achosi trwy upregulationof DJ-1, y dangoswyd ei fod yn niwroprotectivein PD (Parsanejad et al., 2014) ac sy'n cael ei reoleiddio gan SPC.

Mae creithiau glial yn effeithio ar aliniad niwronaidd a chynhyrchu synaps yn yr ymennydd sy'n datblygu. Yma, canfuwyd gennym fod sevofluraneupraleiddio'r DJ protein sy'n amddiffyn yr ymennydd-1, yn lleihau lefel hollbresennol HIF, yn gwella creithiau glial, ac yn effeithio ar ddysgu hirdymor a swyddogaethau cof er mwyn amddiffyn y rhan fwyaf o'r babanod. Mae HIE sydd wedi goroesi yn dioddef camweithrediad niwrolegol difrifol, megis parlys yr ymennydd, epilepsi, ac yn enwedig nam ar y cof a dysgu hirdymor (Edwards et al., 2010; Descloux et al., 2015).

Fodd bynnag, mae triniaeth bresennol HIE yn canolbwyntio'n bennaf ar driniaeth symptomatig (Yuan, 2009). Dim ond ychydig o driniaethau, fel hypothermia cymedrol y corff cyfan, sy'n gallu darparu niwroamddiffyniad a gwella canlyniadau hirdymor.

Mae cymhwyso'r anesthetig anadlol ar ôl HIE newyddenedigol yn darparu niwroamddiffyniad a all wrthdroi'r difrod a achosir gan HI, fel y'i gwiriwyd mewn astudiaethau anifeiliaid (Lai et al., 2016; Kim et al., 2017). Mae dylanwad anesthetig ar y system nerfol ddatblygiadol hefyd wedi bod yn bwnc ymchwil poeth ers blynyddoedd lawer (Archer et al., 2017).

Mae effeithiau anaestheteg a fewnanadlir ar yr ymennydd yn dibynnu ar ganolbwyntio. Mae crynodiad isel a thriniaethau tymor byr yn cael effeithiau amddiffynnol ar yr ymennydd sydd wedi'i anafu, tra gall triniaethau crynodiad uchel a thymor hir niweidio meinwe'r ymennydd. Fodd bynnag, nid yw'r mecanwaith sy'n sail i amddiffyniad rhag niwed i'r ymennydd wedi'i egluro eto.

Felly, fe wnaethom archwilio mecanweithiau posibl sevoflurane ar wella dysgu a swyddogaeth y cof. Mae astrocytes yn gydrannau system nerfol ganolog allweddol o'r ymateb i anafiadau, gan gynnwys asffycsia newyddenedigol (Zhao andRempe, 2010). Yn y cyfnod acíwt yn dilyn difrod HI, mae'r celloedd glial hyn yn dod yn weithredol ac yn dechrau amlhau.

Mae amlder celloedd glial yn hanfodol ar gyfer selio safle'r anaf, ailfodelu strwythur meinwe'r hippocampal, a rheoli'r ymateb imiwn lleol yn amserol ac yn ofodol; fodd bynnag, daw'r ymateb hwn yn niweidiol yn y cyfnod cronig (Peknyand Nilsson, 2005; Pekny et al., 2014). Yn wir, mae'r hypertroffedd gormodol astrocyte hwn yn amharu ar strwythurau anatomegol hippocampal.

Yn fwy penodol, dangosodd ein canlyniadau imiwnofflworoleuedd fod astrocytes o amgylch haen pyramid CA1 a CA3, yn ogystal ag yn y rhanbarth DG (yn enwedig y ffin rhwng haen celloedd y gronynnog a'r hilum), wedi dinistrio'r strwythur meinwe arferol yn ddifrifol. Tyfodd prosesau sgaffaldiau glial i'r arae niwronau arferol.

Roedd canlyniadau morffolegol yn dangos bod y gliare rheiddiol gormodol GFAP-mynegi hyn wedi troi eu prosesau yn rwyll drwchus, a ffurfiodd strwythur tebyg i wal a rwystrodd ddatblygiad synaps ac amharodd yn uniongyrchol ar ddysgu a chof gofodol-ddibynnol (Wanner et al., 2008). cyfunwyd prawf ymddygiad clasurol a ddefnyddiwyd i ganfod dysgu a chof cysylltiedig â hippocampus (Wu et al., 2018), yn yr astudiaeth hon â chanlyniadau staenio imiwnofflworoleuedd i ddarparu tystiolaeth newydd y gallai sevoflurane wella dysgu a chof trwy leihau astrogliosis gormodol a chreithiau glial.

Nid yn unig y gostyngodd dwyster immunofluorescence astrocytes hypertroffig niwrocan a GFAPin ar ôl SPC, ond gostyngodd lefelau mynegiant protein hefyd. Yn y cyfamser, datgelodd staenio Nissl bensaernïaeth hippocampalaidd ddwysach, fwy rheolaidd, cytoplasm hypercromatig, ychydig iawn o niwronalos, ac atroffi cellog wedi'i farcio ar ôl SPC.

Darparodd Golgi staining hefyd dystiolaeth y gallai SPC gynyddu nifer y pigau dendritig. Canfyddiad newydd arall o'r astudiaeth hon yw bod SPC wedi uwchreoleiddio mynegiant marcwyr synaptig PSD95 a GAP43 yn yr hippocampus o'i gymharu â'r grŵp HI.

Mae'r ffenomen hon yn nodi, ar wahân i wanhau creithiau glial, y gallai sevoflurane hwyluso ffurfio synaps hippocampal, sy'n gwella swyddogaethau dysgu a chof yn uniongyrchol (Zhanget al., 2015; Lu et al., 2017).

SPC wedi gwanhau creithiau glial ac ymlediad astrocyteteproliferiad gormodol mewn HIE newyddenedigol yn ystod datblygiad. Gellir codi niferoedd dendritespine ar ôl SPC, gan roi tystiolaeth y gall sevoflurane gymell ffurfio synaps ar ôl HI (Roberts et al., 2010). Roedd cymhwyso YC-1, atalydd HIF1, yn gwrthdroi'r effaith therapiwtig a achosir gan SPC, gan ddangos bod amddiffyn ffurfiant synaps yn hynod gysylltiedig â HIF-1 .

Fel ffactor trawsgrifio hanfodol, mae gan HIF-1 amryw o enynnau targed sy'n cyflawni swyddogaethau gwahanol, megis prosesau sy'n ymwneud â goroesiad celloedd, cludo glwcos a metaboledd, ac angiogenesis, ar ôl isgemia (Ostrowski a Zhang, 2020).Yn ogystal, HIF{-1 2}} mynegiant yn cael ei reoli'n dynn gan amrywiol fecanweithiau. Dangosodd astudiaethau blaenorol na all HIF-1 fodoli’n gyson ym meinwe’r ymennydd ar lefel effeithiol, uchel oherwydd y llwybr diraddio hollbresennol sy’n ddibynnol ar ocsigen (Hirayama a Koizumi, 2017).

Felly, gall dod o hyd i ffordd o gynnal lefelau mynegiant HIF ymestyn ei effeithiau amddiffynnol ar ôl HI.Yn ddiweddar, mae dull triniaeth newydd wedi'i gynnig, lle mae ôl-gyflyru hypocsig ysgafn yn cael ei gymhwyso ar ôl cyfnod o anaf HI i liniaru niwed i'r ymennydd (Zhan et al., 2012) Mae ôl-gyflyru hypocsig wedi'i wirio i leihau glialactivation, gan gynnwys astrocytes a microglia.

Ar ben hynny, gwelwyd gostyngiadau mewn marcwyr llidiol ar ôl ôl-gyflyru hypocsig (Teo et al., 2015). Dangoswyd bod y mecanwaith posibl sy'n sail i'r amddiffyniad hwn yn perthyn yn agos i gynnal mynegiant HIF-1 (Zhu et al., 2014). Ar hyn o bryd, mae ôl-gyflyru hypocsia bron yn amhosibl ei gymhwyso mewn ymarfer clinigol fel triniaeth niweidiol confensiynol a mae ganddi lawer o beryglon posibl. Yn ogystal, mae gwahaniaethau unigol mewn goddefgarwch hypocsia yn ei gwneud hi'n anodd safoni'r rheolaeth dos o driniaeth ôl-gyflyru hypocsia (Zhan et al., 2012).

Ar gyfer HIE newyddenedigol, mae cyflwr anghywir ar ôl triniaeth hypocsia yn debygol iawn o achosi anaf eilaidd. Mewn cyferbyniad, mae sevoflurane yn fwy diogel, yn ysgafnach ac yn fwy rheoladwy mewn ymarfer clinigol, ac fel y'i dangosir yn ein hymchwil, gall hefyd ddadreoleiddio mynegiant HIF-1.

Yn debyg i'w rôl niwroamddiffynnol mewn PD, mae'n ymddangos bod DJ{0}} yn chwarae rhan hanfodol yn SPC yn ein hymchwil. Y swbstrad sydd wedi'i ddiffinio orau o VHL, cymhlyg ubiquitin ligas E3 adnabyddus, yw HIF-1 (Zhang et al., 2018). Mae DJ-1 wedi'i ddilysu i ryngweithio â VHL a gall leihau mynegiant VHL i bob pwrpas, sy'n achosi sefydlogi HIF-1 (Parsanejad et al., 2014).

Rhagdybiwyd gennym fod sevoflurane yn amddiffyn yr ymennydd rhag niwed hypocsig trwy uwchreoleiddio DJ-1 ac atal gweithgaredd hollbresennol VHL. Mae ein canfyddiadau newydd a gafwyd o PCR amser real a dadansoddiad blotiau gorllewinol yn cefnogi'r rhagdybiaeth hon. Yn gyntaf, nid oedd y gwahaniaeth mewn HIF-1 rhwng SPC a HIgroups yn deillio o newidiadau trawsgrifiadol.

Yn ail, gostyngodd mynegiant VHL tra cynyddodd mynegiant DJ-1 yn y grŵp SPC. Yn drydydd, sefydlogi HIF-1 synapseformation gwarchodedig a dysgu a swyddogaeth cof a gwrthddastrogliosis a chreithiau glial. Felly, mae sevoflurane yn fwyaf tebygol o reoleiddio HIF-1 trwy atal hollbresennoldeb gan VHLvia a DJ-1 ryngweithio. Dangosodd astudiaeth flaenorol fod HIF-1 yn chwarae rhan hanfodol wrth reoleiddio bôn-gelloedd epil niwral ac wrth hyrwyddo ymatebion i hypocsia (Cunningham et al., 2012).

Mae HIF{0}} yn rheolydd angynhenid ​​o aml-alluogrwydd celloedd epil bonyn niwral a chanlyniadau datblygiadol ar wahaniaethu. Dangosodd ymchwiliad pellach fod HIF-1 wedi hyrwyddo gwahaniaethu bôn-gelloedd niwral yn niwronau ac yn atal eu gwahaniaethu i gelloedd glial trwy reoleiddio llwybrau signalau Notch andWnt yn y parth is-fentriglaidd (Lie et al., 2005; Morris et al., 2007; Kuwabara et al., 2009; Mazumdaret al., 2010).

Mewn hippocampus llygod mawr newydd-anedig, gall HIF{0}} hefyd ddarparu niwro-amddiffyniad trwy fodiwleiddio canlyniadau gwahaniaethiad celloedd yr ehedydd niwral i wanhau astrogliosis gormodol. Fodd bynnag, nid yw'r mecanwaith penodol wedi'i egluro eto ac mae angen ymchwil pellach. Roedd gan yr astudiaeth gyfredol nifer o gyfyngiadau. Yn gyntaf, ni arsylwyd na chofnodwyd newidiadau deinamig mewn actifadu astrocyte.

Yn ail, ni ymchwiliwyd i'r mecanwaith diffiniol y mae HIF1 yn ei ddefnyddio i leihau astrogliosis. Yn drydydd, er y gwelwyd bod actifadu astrocyte a microglia yn digwydd ar yr un pryd, canolbwyntiodd ein hastudiaeth ar astrocytes yn lle actifadu microglia neu'r adwaith llidiol dilynol, a fyddai'n werthfawr iawn ymchwilio iddo.

Yn ail, roedd perfformiad prawf ymddygiad llygod mawr benywaidd ychydig yn well na llygod mawr gwrywaidd, ac roedd cynnydd glialcells llygod mawr benywaidd hefyd ychydig yn llai na'r hyn a welwyd mewn llygod mawr.

Fodd bynnag, ni ddangosodd canlyniadau profion ymddygiad y ddau ryw unrhyw wahaniaethau ystadegol ar ôl ôl-gyflyru sevoflurane. Bydd y mecanwaith penodol sy'n sail i effeithiau rhyw-benodol ar ddatblygiad ar ôl HI yn cael ei ymchwilio yn ein hymchwil yn y dyfodol. Yn ogystal, byddai dulliau genetig fel diffodd y genyn DJ-1 amgodio o fudd i ddangos a yw effeithiau niwro-amddiffynnol triniaeth SPC yn deillio o ataliad HIF-1 hollbresennol.

Serch hynny, mae ein canfyddiadau'n dangos bod sevoflurane yn lleddfu astrogliosis a ffurfiant craith glial yn yr hippocampus llygod mawr, ac yn lleihau nam ar ddysgu a chof ar ôl anaf trwy sefydlogi mynegiant HIF-1. Gall y mecanwaith hwn fod yn gysylltiedig â dadreoleiddio protein niwro-amddiffynnol DJ-1 a achosir gan sevoflurane, gan leihau VHL, sef ubiquitinligase HIF-1 . Mae'r canfyddiadau hyn yn darparu targedau newydd ar gyfer trin enseffalopathi hypocsig isgemia newyddenedigol.

Cyfraniadau awdur: Astudiaeth cenhedlu a dylunio: PZ a QSG; gweithredu arbrofol: QSG, YHZ, a ZYW; dadansoddi data: QSG; darparu adweithyddion/deunyddiau/offer dadansoddi: HX, CL; ysgrifennu papur: QSG; arbenigedd ystadegol, cael cyllid, cymorth gweinyddol, technegol neu ddeunydd, a goruchwyliaeth: PZ. Cymeradwyodd pob awdur fersiwn terfynol y papur.

Gwrthdaro buddiannau: Mae'r awduron yn datgan nad oes ganddynt unrhyw wrthdaro buddiannau. Cefnogaeth ariannol: Cefnogwyd yr astudiaeth hon gan Sefydliad Cenedlaethol NaturScience Tsieina, Rhifau 81671311, 81870838; Rhaglen Ymchwil a Datblygu Allweddol Talaith Liaoning Tsieina, Rhif 2018225004; a Chronfa Wyddonol Eithriadol Shengjing Hospitalof China, Rhif 201708 (i gyd i PZ). Nid oedd gan y ffynonellau ariannu unrhyw rôl mewn astudiaeth cysyniad a dylunio, dadansoddi neu ddehongli data, ysgrifennu papur, penderfynu cyflwyno'r papur hwn i'w gyhoeddi.

Cytundeb trwydded hawlfraint: Mae'r Cytundeb Trwydded Hawlfraint wedi'i lofnodi gan bob awdur cyn ei gyhoeddi. Datganiad rhannu data: Mae setiau data a ddadansoddwyd yn ystod yr astudiaeth gyfredol ar gael gan yr awdur cyfatebol ar gais rhesymol. Gwiriad Llên-ladrad: Gwiriwyd ddwywaith gan iThenticate.Peer review: Externally peer-reviewed .

Datganiad mynediad agored: Mae hwn yn gyfnodolyn mynediad agored, a dosberthir erthyglau o dan delerau Trwydded Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, sy'n galluogi eraill i ailgymysgu, tweakio ac adeiladu ar y gwaith yn anfasnachol, cyhyd ag y rhoddir credyd priodol a bod y creadigaethau newydd yn cael eu trwyddedu o dan yr un telerau.

Cyfeiriadau

1. Aleyasin H, Rousseaux MW, Phillips M, Kim RH, Bland RJ, Callaghan S, SlackRS, During MJ, Mak TW, Park DS (2007) Mae DJ genyn clefyd Parkinson-1hefyd yn rheolydd allweddol o strôc - difrod a achosir. Proc Natl Acad Sci US A104:18748-18753.

2. Aleyasin H, Rousseaux MW, Marcogliese PC, Hewitt SJ, Irrcher I, Joselin AP, Parsanejad M, Kim RH, Rizzu P, Callaghan SM, Slack RS, Mak TW, Park DS(2010) DJ-1 yn amddiffyn yr echel nigrostriatal o'r trwyfodyliad MPTP niwrotocsin o'r llwybr AKT. Proc Natl Acad Sci USA 107:3186-3191.

3. Archer DP, Walker AC, McCann SK, Moser JJ, Appireddy RM (2017) Anesthetigniwroprotection mewn strôc arbrofol mewn cnofilod: adolygiad systematig ameta-ddadansoddiad. Anesthesioleg 126:653-665.

4.Barkhuizen M, van den Hove DL, Vles JS, Steinbusch HW, Kramer BW, Gavilanes AW (2017) 25 mlynedd o ymchwil ar asffycsia byd-eang yn yr ymennydd llygod mawr anaeddfed. Neurosci Biobehav Rev 75:166-182.

5. Berra E, Benizri E, Ginouvès A, Volmat V, Roux D, Pouysségur J (2003) HIFprolyl-hydroxylase 2 yw'r synhwyrydd ocsigen allweddol sy'n gosod lefelau cyflwr cyson isel o HIF-1alffa mewn normocsia. EMBO J 22:4082-4090.

6. Burda JE, Sofroniew MV (2014) gliosis adweithiol a'r ymateb amlgellog i ddifrod a chlefyd y CNS. Neuron 81:229-248.

7. Choudhury GR, Ding S (2016) Astrocytes adweithiol a strôc isgemig infocal potensial therapiwtig. Neurobiol Dis 85:234-244.

For more information:1950477648nn@gmail.com