Rhyngweithiadau Perlysiau-Cyffuriau Cyfryngol Carboxylesterases: Adolygiad Systematig

Am fwy o wybodaeth:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 Sefydliad Ymchwil Meddygaeth Integreiddiol Ryngddisgyblaethol, Prifysgol Meddygaeth Tsieineaidd Traddodiadol Shanghai, Shanghai, Tsieina.

2 Ysgol gwyddoniaeth feddygol sylfaenol, Prifysgol Meddygaeth Tsieineaidd Traddodiadol Shanghai, Shanghai, Tsieina.

Uchafbwyntiau

Roedd yr adolygiad hwn yn crynhoi'r cynnydd diweddar mewn rhyngweithiadau perlysiau-cyffuriau wedi'u cyfryngu rhwng carbocsylesterasau dynol (HDIs). Mae rolau allweddol hCEs mewn metaboledd cyffuriau, y galluoedd ataliol, a mecanwaith atal amrywiaeth o gyfansoddiadau llysieuol a llysieuol yn erbyn hCEs wedi'u crynhoi'n dda. Ymhellach, mae’r heriau a’r safbwyntiau ar gyfer y dyfodol yn y maes hwn yn cael eu hamlygu gan yr awduron. Bydd yr holl wybodaeth a gyflwynir yma yn ddefnyddiol iawn i'r ffarmacolegwyr ddeall yn ddyfnach y rhyngweithiadau rhwng cyfansoddion llysieuol a hCEs, yn ogystal ag i glinigwyr clinigol ddefnyddio meddyginiaethau llysieuol yn rhesymol i liniaru gwenwyndra cyffuriau sy'n gysylltiedig â hCEs neu osgoi achosion o hCEs sy'n berthnasol yn glinigol. HDIs cyfryngol.

Mae Cistanche yn fath o feddyginiaeth Herba ac mae ganddo lawer o swyddogaethau

Haniaethol

Mae esterases yn cymryd rhan ym metabolaeth ~ 10 y cant o'r cyffuriau clinigol sy'n cynnwys bondiau ester neu amid, ond nid yw'r rhyngweithiadau cyffuriau / perlysiau-cyffuriau cyfryngol esterases (DDIs neu HDIs) wedi'u hadolygu'n fanwl, Carboxylesterases (CEs), y mwyaf Mae esterasau helaeth a fynegir yn organ metabolig mamaliaid, yn chwarae rhan ganolog yn hydrolysis amrywiaeth o esters mewndarddol a xenobiotig, Yn y corff dynol, mae dau garboxylesterases dominyddol gan gynnwys hCE1 a hCF2 wedi'u nodi a'u hastudio'n helaeth dros y degawd diwethaf. Mae'r ddau ensym hyn wedi'u canfod gyda gweithgaredd hydrolytig tuag at amrywiaeth o esterau mewndarddol a chyffuriau sy'n cynnwys ester. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos y gall ataliad cryf ar hCEs arafu hydrolysis swbstradau CEs. a allai effeithio ar eu priodweddau ffarmacocinetig a thrwy hynny sbarduno DDLs neu HDls posibl. Dros y degawd diwethaf, mae llawer o ddarnau llysieuol a chyfansoddion llysieuol wedi'u canfod ag effeithiau ataliol cryf yn erbyn CEs, ac mae eu risgiau posibl ar ryngweithio perlysiau-cyffuriau (HDls) hefyd wedi denu llawer o sylw. Roedd yr adolygiad hwn yn canolbwyntio ar gynnydd diweddar mewn rhyngweithiadau llysieuol-cyffuriau cyfryngol hCEs. Mae rolau hCEs mewn metaboledd cyffuriau, y galluoedd ataliol, a mecanwaith atal amrywiaeth o ddarnau llysieuol a chyfansoddiadau llysieuol yn erbyn hCEs wedi'u crynhoi'n dda. At hynny, mae'r awduron yn tynnu sylw at yr heriau a'r safbwyntiau yn y dyfodol yn y maes hwn, Bydd yr holl wybodaeth a gwybodaeth a gyflwynir yn yr adolygiad hwn yn ddefnyddiol iawn i'r ffarmacolegwyr ddeall yn ddyfnach y rhyngweithiadau metabolaidd rhwng cyfansoddion llysieuol a hCEs, yn ogystal ag i glinigwyr clinigol. defnydd rhesymolllysieuolmeddyginiaethauar gyfer lliniaru gwenwyndra cyffuriau sy'n gysylltiedig â hCEs neu osgoi achosion o HDIs-gyfryngol hCEs sy'n glinigol berthnasol.

Geiriau allweddol: Carboxylesterases dynol(CEs), hCE1. hCE2, rhyngweithiadau perlysiau-cyffuriau. Atalyddion naturiol

Cefndir

Mae ensymau metaboleiddio cyffuriau (DMEs) yn chwarae rhan ganolog wrth glirio metabolaidd cyffuriau neu gyfansoddion xenobiotig eraill trwy drosi moleciwlau lipoffilig i fetabolion sy'n hydoddi mewn dŵr, y gellir eu hysgarthu'n hawdd trwy'rarenneu gliriad bustlog. Gall atal neu sefydlu DMEs effeithio ar briodweddau ffarmacocinetig cyffuriau therapiwtig ac felly sbarduno rhyngweithiadau cyffuriau/perlysiau-cyffuriau sy'n glinigol berthnasol (DDIs neu HDIs)[1-4]. Mae'r asiantaethau rheoleiddio, megis Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r UD (FDA) a'r Asiantaeth Meddyginiaethau Ewropeaidd (EMA), wedi cyhoeddi canllawiau i'r diwydiant ar werthuso potensial atal cyffuriau sy'n cael eu datblygu ar y DMEs dynol allweddol cyn eu cymeradwyo [5, 6]. Rhennir metaboledd cyffuriau yn adweithiau cam I a cham II. Mewn adweithiau cam I, cyflwynir grwpiau pegynol i'r moleciwlau trwy ocsidiad, rhydwytho a hydrolysis. Mewn adweithiau cam II, mae metabolion cam I neu'r cyfansoddion rhieni eu hunain yn cael adweithiau cydlyniad â moieties hydroffilig gan gynnwys asid glucuronic, sylffad, glutathione, neu asidau amino. Ymhlith yr holl DMEs hysbys sy'n ymwneud ag adweithiau cam I, mae ensymau cytochrome P450 (CYPs) yn chwarae rhan hanfodol mewn metaboledd cyffuriau, ac yna esterases, a gyfrannodd at fetaboledd ~10 y cant o'r cyffuriau clinigol sy'n cynnwys bondiau ester neu amid. Dros y degawd diwethaf, mae CYPs cyfryngol DDIs neu HDIs wedi cael eu crynhoi'n dda mewn sawl adolygiad, ond nid yw'r rhyngweithiadau cyffuriau / perlysiau-cyffuriau a gyfryngir gan esterases wedi'u hadolygu'n fanwl [5].

Mae esterasau yn perthyn i deulu'r ensym serine hydrolase, sy'n rhannu mecanwaith catalytig wedi'i gadw sy'n rhestru niwcleoffil serine allweddol o fewn triad catalytig. Fel y mae eu henw yn awgrymu, mae esterases yn cataleiddio hydrolysis cyfansoddion niferus â bondiau ester / amid i'r alcohol cyfatebol ac asid carbocsilig ac felly'n chwarae rhan hanfodol mewn ystod eang o brosesau ffisiolegol a phatholegol, megis metaboledd senobiotig, homeostasis lipid, canser, diabetes. a gordewdra [7,8]. Mewn mamaliaid, carboxylesterases (CEs) yw'r esterasau mwyaf helaeth yn yr organ metabolig (fel yr afu, y coluddyn a'r arennau), sy'n chwarae rhan ganolog yn hydrolysis amrywiaeth o esterau mewndarddol a xenobiotig ac sydd wedi'u hastudio'n helaeth dros y degawd diwethaf [9]. Yn y corff dynol, mae carboxylesterase dynol 1 (hCE1) a carboxylesterase dynol 2 (hCE2) yn ddau gyfryngwr allweddol sy'n gyfrifol am fetaboledd hydrolytig amrywiol xenobioteg ester gan gynnwys cyffuriau ester (fel oseltamivir, clopidogrel, irinotecan, a capecitabine) a gwenwynyddion amgylcheddol ( megis pyrethroidau)[9, 10]. Mae CE1 dynol a CE2 dynol yn rhannu hunaniaeth dilyniant asid amino 47 y cant, ond mae'r ddau ensym hyn yn arddangos dosbarthiad a phenodoldeb swbstrad hynod wahanol. Yn gyffredinol, mae hCE1 yn cael ei fynegi'n helaeth yn yr hepatocytes dynol ac adipocytes, gyda symiau llai yn yaren, monocytes,ysgyfaint, perfedd, testis, calon, a macroffagau. Mewn cyferbyniad. Mynegir hCE2 yn bennaf yn y coluddyn bach a'r colon ac mae hefyd i'w ganfod yn yr aren, yr afu, y galon, yr ymennydd a'r testis. Mae Human CEl a CE2 hefyd yn arddangos nodweddion swbstrad penodol. Yn gyffredinol, mae'n well gan hCEl hydrolyze'r swbstradau ester gyda grŵp alcoholig bach a grŵp acyl mawr, swmpus, megis enalapril, oseltamivir, imidapril, clopidogrel, meperidine, D-luciferin methyl ester, a'r cyffuriau anghyfreithlon heroin a chocên [9] . Mewn cyferbyniad, mae'n well gan CE2 hydrolyze esterau gyda grŵp alcohol cymharol fawr a grŵp acyl bach, megis irinotecan, prasugrel, capecitabine, flutamide, a fluorescein diacetate [8].

Gall ataliad ar hCEs arafu hydrolysis cyffuriau swbstrad hCEs in vivo, ac felly modiwleiddio eu heffeithiau ffarmacolegol a gwenwynegol. Er enghraifft, clopidogrel, un o'r cyfryngau gwrthblatennau a ragnodir amlaf, y gall y mwyafrif ohono gael ei hydroleiddio'n gyflym i fetabolyn anactif trwy hepatig hCE1, a dim ond cyfran fach ohono y gall CYPs ei actifadu i ffurfio 2-oxo- clopidogrel, ac yna trosi i'r metabolyn gweithredol [11-14]. Gall cyd-weinyddu ag atalyddion hCE1 rwystro llwybr hydrolytig clopidogrel yn rhannol, tra bydd cyfraddau ffurfio'r metabolyn gweithredol trwy fioactifadu wedi'i gyfryngu gan CYP yn cynyddu, a allai gynyddu'r amlygiad i fetabolyn gweithredol clopidogrel a gwella ei effeithiau gwrthblatennau. Ar ben hynny, gallai irinotecan, cyffur swbstrad hCE2, achosi dolur rhydd gohiriedig difrifol oherwydd gorgynhyrchu SN-38 (metabolyn hydrolytig irinotecan) yn y coluddyn bach, gall cyd-weinyddu ag atalyddion hCE2 cryf leddfu CPT{{11} }} dolur rhydd sy'n bygwth bywyd mewn cleifion ac felly'n gwella ansawdd bywyd y claf [15-18]. Gyda'r nod hwn mewn golwg, mae llawer o atalyddion hCE2 wedi'u datblygu ar gyfer lliniaru gwenwyndra a achosir gan irinotecan neu ymestyn hanner oes cyffuriau swbstrad hCE2.

Mae rolau allweddol CEs mewn iechyd dynol a metaboledd senobiotig yn ennyn diddordeb mawr mewn darganfod atalyddion CEs i fodiwleiddio metaboledd mewndarddol neu i wella canlyniadau cyffuriau ester a weinyddir gan gleifion, yn ogystal ag osgoi risgiau posibl o DDIs neu HDIs. Dros y degawd diwethaf, datblygwyd panel o swbstradau stiliwr optegol sy'n benodol i isoform, a oedd yn hwyluso sgrinio trwybwn uchel a nodweddu modulators CEs yn gryf a'r ymchwiliadau i DDIs neu HDIs cysylltiedig hCEs [{19-22]. Gyda chymorth y swbstradau stiliwr optegol hyn sydd newydd eu datblygu, ymchwiliwyd yn dda i effeithiau ataliol echdynion llysieuol a'u hetholwyr ar hCEs [9]. O ystyried bod meddyginiaethau llysieuol yn cael eu defnyddio'n helaeth yng ngwledydd Asia ar gyfer trin afiechydon amrywiol mewn clinigau, mae angen ymchwilio i ryngweithiadau metabolaidd cyfansoddiadau llysieuol â hCEs cyn defnyddio cyfuniad o feddyginiaethau llysieuol a chyffuriau clinigol. Gyda'r bwriad o wella gwybodaeth y darllenydd am yr HDIs sy'n gysylltiedig â hCEs, mae rolau hCEs mewn gwaredu cyffuriau, effeithiau ataliol meddyginiaethau llysieuol, y potensial atal, a mecanwaith gweithredu cyfansoddiadau llysieuol yn erbyn hCEs wedi'u crynhoi'n dda yn hyn o beth. adolygiad. Bydd yr holl wybodaeth a gyflwynir yn yr adolygiad hwn yn ddefnyddiol iawn ar gyfer dealltwriaeth ddofn o'r rhyngweithiadau rhwng cyfansoddion llysieuol a hCEs, yn ogystal ag i glinigwyr clinigol ddefnyddio meddyginiaethau llysieuol yn rhesymol i liniaru gwenwyndra cyffuriau sy'n gysylltiedig â hCEs neu osgoi achosion o achosion clinigol perthnasol. HDIs cyfryngol hCEs.

Cyffuriau swbstrad CEs dynol

Mae CEs dynol yn ensymau allweddol o'r superfamily serine hydrolase, sy'n cataleiddio'n effeithlon hydrolysis amrywiaeth o gynhyrchion fferyllol sy'n cynnwys ester / amid [23-25]. Cydnabyddir yn eang y gall swyddogaeth hCEs ddylanwadu ar gyffuriaumetaboledda chanlyniadau clinigol. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn amlinellu'r cyffuriau swbstrad hysbys o hCE1 a hCE2 ac yn tynnu sylw at berthnasedd swyddogaethau hCEs i ffarmacotherapi cyfoes [26, 27].

Fel un o'r ensymau metaboleiddio cyffuriau cam I pwysicaf, mae hCE1 yn ymwneud â gwenwyno tocsin a metaboledd cyffuriau (Tabl 1). Ar y naill law, mae hCE1 yn cyfryngu actifadu metabolaidd llawer o gynhyrchion (fel temocapril, oseltamivir, sacubitril, ac ati. )[27. Ar y llaw arall, mae hCE1 yn hyrwyddo anactifadu metabolig a chlirio rhai cyffuriau esteredig (fel clopidogrel, methylphenidate, a chocên, ac ati). Adroddodd astudiaeth ddiweddar fod dosbarth newydd o wrthganser addawol

cyfansoddion ffosffo-ansteroidal,gwrth-ymfflamycholcyffuriau (ffosffor-NSAIDs), hefyd yn cael eu hanactifadu gan atalyddion hCEl a bydd hCEl yn gwella effeithiolrwydd y ffosffo-NSAIDs hyn in vitro ac in vivo. O ran hCE2, adroddwyd ei fod yn gyfrifol am actifadu sawl cyffur gwrth-diwmor, er enghraifft, CPT-11 a LY2334737(Tabl 1)[28]. Mewn gwirionedd, mae llawer o ffactorau gan gynnwys cyffuriau, ffactorau genetig, a statws afiechyd, wedi'u hadrodd a all achosi gwahaniaethau unigolion a meinweoedd o ran mynegiant a swyddogaeth hCE1 a hCE2, a dylanwadu ymhellach ar ganlyniadau clinigol cyffuriau swbstrad hCEs [29].

Roedd y ffactor genetig yn un o'r ffactorau a astudiwyd yn helaeth sy'n effeithio ar ganlyniadau clinigol cyffuriau swbstrad CEs [44, 45]. Dros y degawd diwethaf, mae nifer helaeth o polymorphisms un-niwcleotid (SNPs) wedi cael eu hadrodd yng nghronfa ddata SNP NCBI. Yn nodedig, roedd amlder alel a haploteip yr SNPs hysbys yn dangos gwahaniaethau sylweddol ymhlith gwahanol grwpiau ethnig. Er enghraifft, roedd yr amrywiadau D260fs a'r G143E yn ddau SNP swyddogaethol pwysig mewn poblogaethau Cawcasws, tra na chanfuwyd y ddau amlffurf genetig CES1 hyn mewn poblogaeth Corea. Hyd yn hyn, mae llawer o amrywiadau genetig swyddogaethol o CES1 a CES2 wedi'u hadrodd, a all fod yn gysylltiedig â'r gwahaniaeth unigol yn yr ymatebion i ffarmacotherapi cyfoes [10,46-49]. Mae clopidogrel yn gynnyrch sydd wedi'i ddefnyddio'n helaeth i atal agregu platennau. Ar ôl rhoi trwy'r geg, gall mwy na 85 y cant o clopidogrel gael ei hydroleiddio'n gyflym i'w asid carbocsilig (metabolyn anactif) gan hCE1.Zhu et al. Adroddwyd bod yr amrywiadau CES1 G143E a D260fs yn lleihau'r gweithgaredd hCE1, a oedd yn amharu ar metaboledd clopidogrel [46][10]. Mae aspirin yn asiant gwrthblatennau a ddefnyddir yn aml i atal digwyddiadau serebro-fasgwlaidd a chardiofasgwlaidd. Mae aspirin hefyd yn gyffur swbstrad CEs sy'n cael ei hydroleiddio'n bennaf gan CE2 gastroberfeddol i ffurfio ei metabolyn hydrolytig gweithredol. Mae Tang et al. adroddodd bod yr amrywiad CES2 A139T wedi lleihau gweithgaredd CES2 dynol ac felly'n lleihau hydrolysis aspirin [46]. Mae'r cysylltiad rhwng SNPs yn y genyn CES2 dynol a hydrolysis CPT-11 hefyd wedi'i adrodd [48,50]. Ymhlith gwirfoddolwyr Japaneaidd, roedd yr amrywiadau CES2 rs72547531 a rs72547532 yn gysylltiedig â llai o weithgarwch CE2 dynol a llai o weithgarwch hydrolysis CPT-11 in vivo. [48] ​​Ar ben hynny, gall statws afiechyd hefyd effeithio ar fynegiant neu swyddogaeth CEs ac ymateb cyffuriau. Casglodd a dadansoddodd Xu et al 18 math o diwmorau, canfuwyd nad oedd 2 fath (tiwmor y gallbladder a lymffoma) yn mynegi hCE2, mynegodd 5 math hCE2 gwan, a mynegodd 11 math lefelau hCE2 cymedrol i uchel. Ar ben hynny, roedd protein CE2 yn amrywiol iawn ymhlith samplau o'r afu, gydag ystod blygu o 15- yn y cytosol ac ystod plygu 3- mewn ffracsiynau microsom. Yn bwysicach. roedd mynegiant protein hCE2 microsomal yr afu yn cydberthyn yn sylweddol ag actifadu irinotecan i SN-38 [51]. Mae LY2334737 yn gynnyrch llafar o'r asiant gwrthganser clinigol effeithiol, gemcitabine. Mae hydrolysis LY2334737 i gemcitabine yn cael ei gyfryngu gan hCE2. Mae astudiaeth ddiweddar yn arddangos y mynegiant hCE2 cellog yn rhoi sensitifrwydd prodrug [43]. Gan fod y ddau ensym hyn yn chwarae rhan hanfodol yn hydrolysis amrywiaeth o esterau mewndarddol a chyffuriau sy'n cynnwys ester, gall yr ataliad cryf ar CEs dynol arafu hydrolysis swbstradau CEs, a allai effeithio ar eu priodweddau ffarmacocinetig a thrwy hynny sbarduno cyffur / perlysiau posibl. - rhyngweithio cyffuriau.

Roedd CES yn cyfryngu rhyngweithiadau perlysiau-cyffuriau

Fel un dosbarth pwysig o ensymau metaboleiddio cyffuriau cam I, mae hCEs yn chwarae rhan allweddol mewn dadwenwyno tocsinau a metaboledd cyffuriau. Gan yr adroddwyd bod gweithgaredd catalytig CEs yn effeithio ar effeithiolrwydd a chanlyniadau clinigol nifer o gyffuriau esteredig, gall ataliad cryf o'r hCEs gan gynhwysion perlysiau arwain at ryngweithio perlysiau-cyffuriau. Felly, mae'r darnau perlysiau a adroddwyd neu'r llysieuol sy'n dangos ataliad cryf tuag at CEs yn cael eu crynhoi a'u trafod yn yr adran ganlynol.

Echdynion llysieuol gyda gweithgaredd ataliad CEs

Mae nifer o astudiaethau wedi ymchwilio i effeithiau ataliol echdynion perlysiau ar weithgaredd hCEs. Mae'r detholiadau llysieuol sy'n dangos effeithiau ataliol ar hCEs wedi'u rhestru yn Nhabl 2. Mae rhisgl gwraidd Mulberry Gwyn (WMR) yn llysieuyn Tsieineaidd bwytadwy a ddefnyddir i drin llid, neffritis ac asthma. Dangosodd y dyfyniad ethanolig o WMR effeithiau ataliol cryf yn erbyn hCE2 a gwerth IC50 30.32 ug/mL【52】. Roedd echdyniad crai Fructus Psoraleae (FP) hefyd yn dangos effaith ataliol sylweddol tuag at hydrolysis FD cyfryngol hCE, a gallai gweithgaredd catalytig hCE2 gael ei atal yn llwyr ar grynodiad o 12 ug/mL tra bod echdyniad ethanol o FP dangos effeithiau ataliol cymharol wan tuag at hCEI ar yr un dos. Yr effeithiau ataliol ar hCE2 gan wahanol ddarnau o Salvia miltiorrhiza ("Danshen") a baratowyd gan ddefnyddio dŵr poeth, aseton, neu 56 y cant ethanol. Fel y crynhoir yn Nhabl 2, roedd darnau toddyddion organig o wreiddiau "Danshen" yn arddangos yr ataliad cryfaf tuag at hCE2 gyda'r gwerth IC50 wedi'i bennu mor isel â 160 ng / ml [53], gan awgrymu bod atalyddion hCE2 cryf yn bresennol o fewn yr aseton neu ethanolig"Danshen gwraidd" dyfyniadau. Mae'n werth nodi bod y detholiad aseton o "gwraidd Danshen", rydym yn gallu lleihau sensitifrwydd celloedd U373G sy'n mynegi hCE2 i irinotecan, gan awgrymu bod yr atalyddion hCE2 o "gwraidd Danshen" yn gell-athraidd a gallant fodiwleiddio SN{{ 22 }} cynhyrchu in vivo. Canfu astudiaeth arall y gallai eurinllys, cohosh du, a gwreiddyn sinsir atal bio-drawsnewid irinotecan wedi'i gyfryngu gan CE. Fel y dangosir yn Nhabl 2, mae'rataliadgalluo'r darnau llysieuol hyn cafodd ei raddio fel cohosh du > Sinsir > eurinllys [54]. At hynny, mae Li et al wedi casglu a gwerthuso'n systematig effeithiau ataliol 100 o echdynion llysieuol ar hCE2 gan ddefnyddio FD fel swbstrad archwilio (Tabl 3), sy'n darparu gwybodaeth bwysig ar gyfer astudiaeth bellach ar gyfansoddiadau llysieuol gyda hCEs.ataliadgweithgaredd [55].

Gwahardd cyfansoddiadau llysieuol ar CEs dynol

Flavonoids. Mae flavonoids yn gyfansoddion polyphenolig sy'n cael eu dosbarthu'n eang mewn llysiau, ffrwythau a diodydd, fel te a gwin, sy'n cyflawni priodweddau ffarmacolegol. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos bod rhai flavonoidau naturiol, gan gynnwys 5,6-dihydroxyflavone, hispidulin, ewpatilin, isorhamnetin ac apigenin 7-O-methyl ether, yn atalyddion cryf yn erbyn hCE2 [56], tra bod nevadensin, yn doreithiog. cyfansoddiad naturiol o Lysionotus pauciflorus Maxim., yn atalydd cymharol benodol o hCE1 [57]. Mae Sun et al wedi canfod bod prif gynhwysion FP, gan gynnwys neobavaisoflavone, corylifolinin, Corey Olin, psoralen, corylin, a bavachinin yn ataliad cryf tuag at weithgaredd hCE1 mewn modd dos-ddibynnol [58]. Mae Li et al wedi adrodd y gall y prif gyfansoddion yn Fructus Psoraleae, isobavachalcone, gan gynnwys flavone neobavaiso, bavachinin, cortisol A, a bakuchiol atal hydrolysis FD cyfryngol hCE yn HLM [55]. Dangosodd plotiau Lineweaver-Burk a Dixon fod y pum flavonoid naturiol hyn yn erbyn hCE2 mewn HLM yn gweithredu fel atalydd anghystadleuol yn erbyn hydrolysis FD cyfryngol hCE{{6-yn HLM, gyda'r K; gwerthoedd a werthuswyd fel 3.89 μM,1.64 μM,1.12μM,0.62μM,a 2.12 μM, yn y drefn honno. Mae Liu et al wedi nodi a nodweddu'r prif flavonoidau yn White Mulberry Root-rhisgl yn atalyddion hCE2 sy'n digwydd yn naturiol, gan ddefnyddio dadansoddiad olion bysedd cemegol ynghyd â phrofion ataliad hCE2 [52]. Ar sail amseroedd cadw LC, data sbectrol UV ac MS, mae tri phrif gyfansoddiad yn rhisgl Gwraidd Mulberry Gwyn yn cael eu nodi'n effeithlon fel SD (sanggenone D), KG (kuwanon G), a SC (sanggenone C). Gwerthuswyd hefyd werthoedd SD, KG, a SC yn erbyn CE2 yn HLM fel 1.09 uM, 1.14uM, a 1.02 uM, yn y drefn honno 52]. Mae'r canfyddiadau hyn yn ddefnyddiol iawn i gemegwyr meddyginiaethol i ddylunio a datblygu atalyddion hCE2 math flavonoid mwy grymus a hynod ddetholus [64].

Triterpenoidau. Mae triterpenoidau yn grŵp amrywiol o gynhyrchion naturiol gyda dosbarthiad eang, amrywiaeth gemegol uchel, a phriodweddau ffarmacolegol pwysig. Casglodd Zou et al gyfres o triterpenoidau naturiol a phrofi euatalioleffeithiauyn erbyn CEs gan ddefnyddio methyl D-luciferin

(DME), ac ester 6,8-dichloro-9,9-dimethyl-7-oxo-7,9-dihydropyridine-2-yl bensoad (DDAB) fel swbstrad optegol penodol ar gyfer hCE1, a hCE2, yn y drefn honno. Yn dilyn sgrinio'r triterpenoidau naturiol hyn, canfuwyd asid oleanolig (OA), ac asid wrsolig (UA) ag effeithiau ataliol cryf ar hCEI tra'n dangos effeithiau ataliol gwan ar hCE2 [59]. Cafodd deuddeg triterpenoid protostanaidd newydd a deg hysbys eu hynysu oddi wrth risom Alismaorientale, tra bod pedwar ohonynt (Alismanol B, 25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) yn dangos gweithgareddau ataliol cymedrol ac yn ddetholus tuag at ensymau hCE2, gyda gwerthoedd ICs o 8.68,4.72,4.58, a 2.02 μM, yn y drefn honno 【65】. Ar ben hynny, sefydlwyd cineteg ataliad Alismanol F tuag at hydrolysis naphthalimide (MPN) hCE, a'r K; penderfynwyd gwerth mor isel â 1.76 μM gan ddefnyddio model ataliad cymysg.

Mae asidau brasterog yn bresennol mewn llawer o ddarnau llysieuol. Nododd gwaith diweddar fod asidau brasterog yn atal gweithgarwch hCEs gan ddefnyddio monocytes/macrophages THP1 a hCEs gan asidau brasterog. Roedd Crow et al. Canfuwyd bod y rhan fwyaf o asidau brasterog sy'n digwydd yn naturiol yn atal gweithgareddau hydrolytig hCE1 yn gryf, gyda'r gwerthoedd IC50 o fewn yr ystod micromolar, ac asidau brasterog annirlawn yn cael eu harddangos yn wellatalioleffeithiauar hCE1 na rhai dirlawn, ond nid oeddent yn dangos rhwystredigaeth gref tuag at hCE2 (Tabl 4). Ymhlith yr asidau brasterog hyn a brofwyd, dangosodd asid 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eicosatetraenoic (asid arachidonic, C20: 4 ω6) yr effeithiau ataliol cryfaf tuag at hCE1, gyda gwerth IC50 2 µM [60].

Eraill Heblaw am y cyfansoddion uchod, mae cyfansoddion eraill sydd â chynhwysedd ataliad carboxylesterase hefyd wedi'u hadrodd. Wang et. cafodd al glycosidau ffenolig a monoterpenoidau o wreiddiau Euphorbia bracteolate, dangosodd pob un ohonynt yr effaith ataliol yn erbyn hCE2 trwy fio-assay fflworoleuedd in vitro yn seiliedig ar MPN, gyda'r atalydd cryfaf scopoletin-7-O{- -d-( 6'-galloyl)-glucopyranoside (IC50 7.17 μM) [61]. Mae Shikonin, cyfansawdd naphthoquinone naturiol sy'n deillio o'r perlysiau Lithospermumerythrorhizon, yn cael ei ddefnyddio'n helaeth ar gyfer ei weithgareddau ffarmacolegol amrywiol. Mae astudiaeth ddiweddar yn dangos bod shikonin yn atal gweithgaredd CE2 yn sylweddol pan ddefnyddir FD a NCEN fel swbstradau [62]. Nododd ymchwiliad cemegol o wreiddiau Euphorbia ebracteolate deunaw diterpenoid a glycosidau a dangosodd y rhan fwyaf ohonynt effeithiau ataliol cymedrol yn erbyn hCE2 [63]. Dangosodd astudiaethau diweddar fod rhai tanshinones yn atalyddion hCEs cryf tuag at hCE1 a hCE2 in vitro, megis tanshinone IIA a tanshinone I. Yn y cyfamser, assayed eu gallu i effeithio ar ataliad mewngellol o hCE2 gan ddefnyddio 4-methylumbelliferone asetad ({{20) }}MUA) fel swbstrad. Trwy ddefnyddio celloedd sy'n mynegi hCE2, profwyd y gallai tanshinone IIA a tanshinone I leihau sensitifrwydd celloedd i CPT-11, oherwydd lleihau cynhyrchiant SN-38 [53]. Dangosodd gwaith diweddar fod tanshinone IIA, tanshinone I, dihydrotanshinone, a cryptotanshinone i gyd yn ataliad di-droi'n-ôl o hCEs a gallant anactifadu CEs dynol mewn vitro ac mewn systemau meithrin celloedd a gallant addasu metaboledd y cyffur esterified oseltamivir [64].

Casgliad a safbwyntiau'r dyfodol

Dros y degawd diwethaf, mae rolau allweddol hCEs yn hydrolysis amrywiaeth o esterau mewndarddol a senobiotig wedi'u hymchwilio'n dda. O ystyried rolau hanfodol hCEs ym metabolaeth mewndarddol a senobiotig, mae angen gwerthuso effeithiau rheoleiddiol cyffuriau clinigol a meddyginiaethau llysieuol ar hCEs, a rhagfynegi effeithiau buddiol neu annymunol posibl rhyngweithiadau perlysiau-endobiotig sy'n gysylltiedig â hCEs neu lysiau-perlysiau. rhyngweithiadau cyffuriau (HDIs). Dros y deng mlynedd diwethaf, mae biocemegwyr wedi gwneud cynnydd sylweddol yn natblygiad optegol ymarferol a phenodol

swbstradau ar gyfer synhwyro hCE1 neu hCE2 mewn systemau biolegol cymhleth [66-69], sy'n hwyluso'n gryf sgrinio trwybwn uchel a nodweddu modulators hCE1 (fel atalyddion, anactifyddion, efelychwyr ac anwythyddion) ac ymchwiliadau pellach ar HDIs sy'n gysylltiedig â hCEs . Gyda'r swbstradau archwilio hyn mewn dwylo, gellir cynnal ataliad neu brofion ymsefydlu echdynion llysieuol neu gyfansoddiad llysieuol ar hCEs mewn paratoadau meinwe neu systemau byw mewn ffordd fwy cyfleus ac effeithlon. Hyd yn hyn, mae amrywiaeth o echdynion llysieuol a chyfansoddion llysieuol wedi'u canfod gyda gweithgaredd ataliad hCEs. Fodd bynnag, cynhaliwyd y rhan fwyaf o'r ymchwiliadau blaenorol ar ataliad hCEs mewn microsomau afu, ac nid ymchwiliwyd yn dda i allu'r holl lysieuol yr adroddwyd amdano i dargedu hCEs mewngellol a'u potensial yn erbyn hCEs mewn systemau byw. Felly, mae angen ar fyrder adeiladu dulliau mwy ymarferol ar gyfer sgrinio a nodweddu effeithiau ataliol llysieuol yn golygu targedu hCEs mewngellol mewn systemau byw neu in vivo [70]. Ar gyfer y darnau llysieuol hynny sydd â gweithgaredd ataliad hCEs cryf, mae angen nodi ymhellach y prif atalyddion naturiol o berlysiau. Yn yr achosion hyn, dylid defnyddio dadansoddiad olion bysedd cemegol ar y cyd â phrofion ataliad yn seiliedig ar fflworoleuedd, mae strategaeth o'r fath wedi'i defnyddio'n llwyddiannus i nodi a nodweddu atalyddion hCE2 sy'n digwydd yn naturiol mewn sawl meddyginiaeth lysieuol [55]. At hynny, er mwyn rhagfynegi'r HDIs sy'n gysylltiedig â hCEs sy'n glinigol berthnasol yn well, mae'n angenrheidiol iawn cynnal allosodiad in vitro-in vivo (IVIVE) gan ddefnyddio data dibynadwy am fodau dynol ac atalyddion hCEs, gan gynnwys paramedrau ffisiolegol y cleifion penodol, y ffarmacocinetig. data, a chysonion ataliad atalyddion hCEs mawr mewn meinweoedd dynol. Gyda'i gilydd, mae'r data sydd ar gael ar hyn o bryd yn galw am astudiaethau manylach ar ryngweithiadau perlysiau-endobiotig sy'n gysylltiedig â hCEs neu ryngweithiadau perlysiau-cyffuriau (HDIs), megis swyddogaethau biolegol hCEs mewn metaboledd mewndarddol, perthnasedd hCEs i glefydau dynol, y ymateb atalyddion hCEs ar CEs mamalaidd o wahanol rywogaethau, yn ogystal â'r rhyngweithiadau rhwng hCEs a'u ligandau. Bydd yr holl astudiaethau hyn yn ddefnyddiol iawn ar gyfer ymchwiliadau pellach i HDIs sy'n gysylltiedig â hCEs a'r canlyniadau posibl.

Cyfeiriadau

1. Fang ZZhang YY, Wang XL, et al. Bioactifadu cyfansoddion llysieuol: rhybuddion syml yn y system gymhleth.Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF, et al. Anffafriol . Mae Adweithiau Cyffuriau (ADRs) yn Gysylltiedig â Rhyngweithiadau Cyffuriau-Cyffuriau a Chlefydau Cyffuriau mewn Cleifion Allanol Henoed Bregus, J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Rhyngweithiadau Hu ZP, Yang XX, Ho PCL, et al.herb-cyffuriau -Adolygiad llenyddiaeth, Cyffuriau 2005;65:1239-1282.

4. Izzo AA. Rhyngweithiadau perlysiau-cyffuriau: trosolwg o'r dystiolaeth glinigol, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S, et al. Asesiad o Anwythiad Ensym Cyp450 mewn Hepatocytes Dynol Ffres: Cymharu Canllawiau Fda ac Ema Ddi Drug Metab Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, et al. Rhagfynegiad o ryngweithiadau cyffuriau-cyffuriau seiliedig ar ataliad gan ddefnyddio sylfaen wybodaeth auriscope ADME/DDI (R) o ddata in vitro ac in vivo. Astudiaeth achos ar swbstradau archwilio in vivo a argymhellir gan FDA, Drug Metab Rev 2006; 38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P, et al. Mae metaboledd lipid Aberrant yn amharu ar homeostasis calsiwm gan achosi straen reticwlwm endoplasmig yr iau mewn gordewdra, Nature 2011; 473:528-531.

8. Dominguez E.Galmozzi A, Chang JW, et al. Mae proffilio ffenotypig integredig a seiliedig ar weithgaredd yn cysylltu Ces3 â gordewdra a diabetes, Nat Chem Biol 2014;10:113-121.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q.et al. Carboxylesterases dynol: adolygiad cynhwysfawr. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE, et al. Carboxvylesterase I fel Penderfynydd Metabolaeth ac Ysgogi Clopidogrel, Cylchgrawn Ffarmacoleg a Therapiwteg Arbrofol 2013; 344:665-672.

11. Neuvonen M,Tarkiainen EK, Tornio A,etal.Effeithiau Amrywiadau Genetig ar Fynegiant Genynnau Carboxylesterase 1, a Ffarmacokinetics Clopidogrel ac Effeithiau Antiplatelet, Basic Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12.Shao H, Lu J, Xu YT, et al.Metabolic Potensial Rhyngweithio rhwng Clopidogrel a Sulfonylurea Asiantau Gwrthddiabetig: Effeithiau ar Clopidogrel Bioactivation, Ffarmacoleg 2016;97:18-24.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J, et al. Ffarmacokinetics clopidogrel mewn gwirfoddolwyr Tsieineaidd iach Pharmazie 2012; 67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J. Nodi Cyfraniad Sylweddol a Rôl Fecanistig CYP3A4/5 yn Clopidogrel Bioactivation.Acs Med Chem Lett 2012;3:844-849.

15.Lokiec F, Camlas P, MathieuBoue A,et al. Metaboledd CPT-11 mewn gwaed, bustl ac wrin mewn cleifion canser, Eur JCancer 1995; 31A:947-947.

16. Yano H, Kayukawa S, Iida S, et al. Mae gorfynegiant carboxylesterase-2 yn arwain at well effeithiolrwydd atalydd topoisomerase I, irinotecan (CPT11). ar gyfer myeloma lluosog, Cancer Sci 2008; 99:2309-2314.

17. Rhyfedd M, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Carboxylesteras dynol gwell ar gyfer therapi ensymau/cynnyrch gyda CPT-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale P, Lee S, et al. Metaboledd in vitro irinotecan (CPT-11) gan carboxylesterase a beta-glucuronidase mewn tiwmorau colorefrol dynol., J Clin Oncol 2005; 23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW, et al. Synhwyrydd bioluminescent ar gyfer canfod carboxylesterase dynol 1 hynod ddetholus a sensitif mewn samplau biolegol cymhleth, Chem Commun 2016; 52:3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L, et al. Archwiliwr fflwroleuol tonfedd hir hynod ddetholus ar gyfer canfod carboxylesterase dynol 2 a'i gymwysiadau biofeddygol, Chem Commun 2014; 50:14519-14522.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J, et al. Stiliwr ESIPT fflwroleuol hynod ddetholus ar gyfer canfod carboxylesterase Dynol 2 a'i gymwysiadau biolegol, Biosens Bioelectron 2015; 65:9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Archwiliad Fflwroleuol Ratiometrig Dau Ffoton ar gyfer Delweddu Carboxylesterase 2 mewn Celloedd Byw a Meinweoedd, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL, et al. Parthau lleoleiddio cellog cwningen a charboxylesterase dynol: Dylanwad ar fetaboledd irinotecan (CPT-11) gan yr ensym cwningen, Cancer Res 1998; 58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA, et al. Carboxylesterases Dynol: Diweddariad ar CES1, CES2, a CES3, Protein Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. Strwythur, swyddogaeth a rheoleiddio carboxylesterases, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. Ross MK, Crow JA. Carboxylesterases Dynol a'u rôl mewn metaboledd xenobiotig ac endobiotig, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. Strwythur a phriodweddau catalytig isosymau carboxylesterase sy'n ymwneud ag actifadu metabolaidd cynhyrchion, Moleciwlau 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. Rôl Carboxylesterase Coluddyn yn Amsugniad Llafar o Gynhyrchion, Curr Metab Cyffuriau 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX, et al. Rheoliadau Xenobiotigau ac Endobioteg ar Carboxylesterases: Adolygiad Cynhwysfawr, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. Metabolaeth Cyffuriau In Vitro gan Carboxylesterase Dynol 1 gyda Ffocws ar Angiotensin-Atalyddion Ensym Trosi, Cyffuriau Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh M, Saitoh T, et al. Cineteg Allosteric Carboxylesterase Dynol 1: Gwahaniaethau Rhywogaethau ac Amrywioldeb Rhyng-unigol, J Pharm Sci-Us 2008; 97:5434-5445.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J, et al. Mae Sacubitril yn cael ei actifadu'n ddetholus gan carboxylesterase 1 (CES1) yn yr afu ac mae amrywiad genetig CES1 yn effeithio ar y activation, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sul ZJ, Murry DJ, Sanghani SP, et al. Methylphenidate yn stereoselectively hydrolyzed gan carboxylesterase dynol CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L, et al. Adwaith marcio hynod ddetholus ar gyfer mesur gweithgaredd carboxylesterase dynol 1 mewn samplau biolegol cymhleth, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M, et al. Mae Methemoglobinemia a Achosir gan Prilocaine a Lidocaine yn cael ei achosi gan Dynol Carboxylesterase-, CYP2E1-, a CYP3A4-Ysgogi Metabolaidd Cyfryngol, Metabolaeth a Gwarediad Cyffuriau 2013; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et al. Effeithiau Alcohol ar Fetaboledd Cyffuriau Carboxylesterase Dynol, Clin Pharmacokinet 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, et al. Rhwymo a hydrolysis meperidine gan yr iau dynol carboxylesterase hCE-1, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290:314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, SyM Davis, et al. Hydrolysis capecitabine i 5'-deoxy-5-fluorocytidine gan garboxylesterases dynol ac ataliad gan loperamid, The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2005; 313:1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Dadansoddiad biocemegol a moleciwlaidd o hydrolysis cocên a heroin trwy gyfrwng carboxylesterase, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. Mae biotransformation prasugrel, thienopyridine newydd y prodrug, gan y carboxylesterases dynol 1 a 2, Drug Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami T, Takahashi S, Nakagawa N, et al. Gwerthusiad In Vitro o Effeithiau Ataliol Cyffuriau Gwrthddiabetig a Gwrthhyperlipidemig ar Weithgareddau Carboxylesterase Dynol, Metabolaeth a Gwarediad Cyffuriau 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe A, Fukami T, Nakajima M, et al. Arylacetamide Dynol Deacetylase A yw Prif Ensym mewn Hydrolysis Flutamide, Metabolaeth Cyffuriau a Gwarediad 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et al. Mae Carboxylesterase Dynol-2 Yn Hydroleiddio Cynnyrch Gemcitabine (LY2334737) ac yn Rhoi Sensitifrwydd Cynnyrch i Gelloedd Canser, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Cymdeithas genoteipiau carboxylesterase 1A â ffarmacocineteg irinotecan mewn cleifion canser Japaneaidd, cyfnodolyn ffarmacoleg glinigol Prydain 2010; 70:222-233.

45. Yoshimura M, Kimura T, Ishii M, et al. Mae polymorphisms swyddogaethol mewn genyn carboxylesterase1A2 (CES1A2) yn cynnwys safleoedd rhwymo protein 1 (Sp1) penodol, cyfathrebiadau ymchwil Biocemegol a bioffisegol 2008; 369:939-942.

46. ​​Tang M, Mukundan M, Yang J, et al. Mae asiantau gwrthblatennau aspirin a clopidogrel yn cael eu hydrolysu gan garboxylesterases gwahanol, ac mae clopidogrel yn drawsesterification ym mhresenoldeb alcohol ethyl, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006; 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF, et al. Cymdeithas Ysgogi Oseltamivir gyda Rhyw a Carboxylesterase 1 Polymorphisms Genetig, Sylfaenol

Clin Pharmacol 2016; 119:555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K, et al. Nodweddiad swyddogaethol o dri amryffurfedd niwcleotid sengl sy'n digwydd yn naturiol yn y genyn CES2 amgodio carboxylesterase 2 (HCE-2), Metabolaeth a Gwarediad Cyffuriau 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Cymdeithas genoteipiau carboxylesterase 1A â ffarmacocineteg irinotecan mewn cleifion canser Japaneaidd, cyfnodolyn ffarmacoleg glinigol Prydain 2010; 70:222-233.

50. Nemoda Z, Angyal N, Tarnok Z, et al. Amryffurfedd genyn Carboxylesterase 1 ac ymateb methylphenidate yn ADHD, Neuropharmacology 2009; 57:731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK, et al. Mynegir carboxylesterase dynol 2 yn gyffredin mewn meinwe tiwmor ac mae'n cael ei gydberthyn ag actifadu irinotecan, Ymchwil Canser Clinigol 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J, et al. Adnabod a nodweddu atalyddion sy'n digwydd yn naturiol yn erbyn carboxylesterase dynol 2 yn White Mulberry Root-rhisgl, Fitoterapia 2016; 115:57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL, et al. Modiwleiddio Metabolaeth Cyffuriau Esterified gan Tanshinones o Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), Journal of Natural Products 2013; 76:36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby A, et al. Effeithiau atchwanegiadau llysieuol ar fioactivation asiantau cemotherapiwtig, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY, et al. Mae Fructus Psoraleae yn cynnwys cyfansoddion naturiol gydag effeithiau ataliol cryf tuag at carboxylesterase dynol 2, Fitoterapia 2015; 101:99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou TY, et al. Astudiaethau perthynas nodweddu a strwythur-gweithgaredd o flavonoidau fel atalyddion yn erbyn carboxylesterase dynol 2, Cemeg Bioorganig 2018; 77:320-329.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou TY, et al. Mae Nevadensin yn atalydd dethol sy'n digwydd yn naturiol o garboxylesterase dynol 1, Int J Biol Macromol 2018; 120:1944-1954.

58. Sul DX, Ge GB, Dong PP, et al. Ymddygiad atal o gynhwysion Fructus psoraleae tuag at carboxylesterase dynol 1 (hCES1), Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang H, Ding K, et al. Rhyngweithiadau sefydlogwyr UV benzotriazole ag albwmin serwm dynol: Mewnwelediadau atomig a ddatgelwyd gan fiosynwyryddion, sbectrosgopau ac efelychiadau deinameg moleciwlaidd, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Crow JA, Penwaig KL, Xie S, et al. Atal gweithgaredd carbocsylesterase monocytes/macrophages THP1 a charboxylesteras dynol ailgyfunol 1 gan ocsisterolau ac asidau brasterog, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801:31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L, et al. Glycosidau ffenolig a monoterpenoidau o wreiddiau Euphorbia ebracteolate a'u bioweithgareddau, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Yoon KJ, Qi J, Remack JS, et al. Datblygu prodrug etoposide ar gyfer therapi antitumor prodrug-ensym deuol, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL, et al. Diterpenoids o wreiddiau Euphorbia ebracteolate a'u heffeithiau ataliol ar garboxylesterase dynol 2, Phytochemistry 2018; 146:82-90.

64. Hatfield MJ, Binder RJ, Gannon R, et al. Atal Carboxylesterases Dynol Anghildroadwy gan Tanshinone Anhydrides Wedi'u hynysu o Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Protostane Triterpenoids o Arddangosyn Rhizome Alisma Orientale Effeithiau Ataliol ar Carboxylesterase Dynol 2, Journal of Natural Products 2015; 78:2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q, et al. Cynnydd diweddar wrth ddarganfod atalyddion naturiol yn erbyn carboxylesterases dynol. Fitoterapia, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD, et al. Atalyddion Carboxylesterase: diweddariad, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J, et al. Metaboledd cymharol bensoad DDAO mewn microsomau afu o wahanol rywogaethau. Gwenwynig yn Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Stiliwr fflwroleuol agos-isgoch hynod ddetholus ar gyfer carboxylesterase 2 a'i gymwysiadau bioddelweddu mewn celloedd byw ac anifeiliaid. Biosens Bioelectron, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou TY, et al. Asesiad o effeithiau ataliol pyrethroidau yn erbyn carboxylesterases dynol. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.