Ceulad, Derbynyddion Proteas, A Chlefyd yr Arennau Diabetes: Gwersi O Lygod Diffygiol ENOS

Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ceulad, Derbynyddion a Ysgogir gan Broteinau, a Chlefyd yr Arennau Diabetig: Gwersi o Lygod sy'n Ddiffygiol o eNOS

Yuji Oe,1 Mariko Miyazaki1 a Nobuyuki Takahashi2

1 Adran Neffroleg, Endocrinoleg, a Meddygaeth Fasgwlaidd, Ysgol Graddedigion Prifysgol Tohoku

Meddygaeth, Sendai, Miyagi, Japan

2Is-adran Ffarmacoleg Glinigol a Therapiwteg, Ysgol Gwyddorau Fferyllol Graddedig Prifysgol Tohoku a Chyfadran y Gwyddorau Fferyllol, Sendai, Miyagi, Japan

Gwyddys bod camweithrediad synthase nitrig ocsid endothelaidd (eNOS) yn gwaethygu dilyniant a phrognosis clefyd diabetig yr arennau (DKD). Un o'r mecanweithiau ar gyfer cyflawni hyn yw bod lefelau eNOS isel yn gysylltiedig â hypercoagulability, sy'n hyrwyddo anaf i'r arennau. Yn y rhaeadru ceulo anghynhenid, mae'r ffactor meinwe (ffactor III) a ffactorau ceulo i lawr yr afon, fel ffactor gweithredol X (FXa), yn gwaethygu llid trwy actifadu'r derbynyddion a weithredir gan broteas (PARs). Yn ddiweddar, dangoswyd bod diffyg neu ostyngiad mynegiant eNOS mewn llygod diabetig, fel model o DKD uwch, yn cynyddu lefelau ffactor meinwe arennol ac ymadroddion PAR1 a 2 yn eu harennau. At hynny, roedd ataliad fferyllol neu ddileu genetig o ffactorau ceulo neu PARs yn lleddfu llid yn DKD mewn llygod heb eNOS. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi'r berthynas rhwng eNOS, ceulo, a PARs ac yn cynnig opsiwn therapiwtig newydd ar gyfer rheoli cleifion â DKD.

Geiriau allweddol: glomerulosclerosis diabetig; ffactor Xa; llid; ffactor meinwe

Tohoku J. Exp. Med., 2021 Medi, 255 (1), 1-8.

Gall dyfyniad Cistanche helpu gyda chlefyd yr arennau yn dda iawn

Mae nifer y cleifion â chlefyd yr arennau diabetig (DKD) yn cynyddu ledled y byd (de Boer et al. 2011; Kainz et al. 2015; Ogurtsova et al. 2017). DKD yw un o brif achosion marwolaethau mewn cleifion â chymhlethdodau diabetig (Afkarian et al. 2013). Ar ben hynny, mae DKD yn rhagweithiol a dyma brif achos clefyd yr arennau cam olaf sy'n gofyn am therapi amnewid arennol (Gregg et al. 2014; Liyanage et al. 2015). Yn Japan, mae neffropathi diabetig yn cyfrif am fwy na 39 y cant o gleifion dialysis newydd (Nitta et al. 2020). Felly, mae angen datblygu opsiynau therapiwtig newydd i reoli cleifion â DKD.

Mae diddordeb cynyddol yn rôl y system geulo mewn pathogenesis DKD. Mae hypercoagulability yn gysylltiedig â DKD (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016). Dangoswyd bod lefel uwch o ffibrinogen yn y gwaed yn gysylltiedig â chyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig isel, proteinwria uchel, ac anaf histolegol difrifol, ac roedd yn rhagfynegydd o'r dilyniant i glefyd yr arennau cam olaf (Dalla Vestra et al. 2005; Pan et al. al. 2018; Zhang et al. 2018). Mae rhai astudiaethau wedi dangos cydberthynas rhwng lefel D-dimer, cynnyrch diraddio fibrin, a chamweithrediad arennol yn DKD (Domingueti et al. 2018; Pan et al. 2018). Mae hypercoagulability yn DKD yn debygol o gael ei bennu gan ffactorau lluosog. Er enghraifft, mae'r system renin-angiotensin-aldosterone yn actifadu ffactor meinwe (TF, ffactor III) ac yn cynyddu digwyddiadau thrombotig (Dielis et al. 2005). Fel arall, mae hyperglycemia, dyslipidemia, llid, neu gamweithrediad endothelaidd yn gysylltiedig â'r cyflwr pro-thrombotig o dan pathogenesis DKD (Goldberg 2009).

Mae camweithrediad endothelaidd yn bresennol yn DKD sy'n arwain at gymhlethdodau microfasgwlaidd (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011). Mae cynhyrchu endothelaidd nitrig ocsid synthase (eNOS) nam neu lai o weithgaredd eNOS (ee, ffosfforyleiddiad eNOS â nam) yn nodwedd o gamweithrediad endothelaidd yn DKD (Nakagawa et al. 2011; Cheng et al. 2012). Rydym wedi dangos bod colled mynegiant eNOS yn gysylltiedig â'r drychiad yn y lefel TF a gweithgaredd y system ceulo anghynhenid ​​(Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), sydd â chysylltiad agos â digwyddiadau thrombotig mewn cleifion ag arennau cronig clefydau (Kolachalama et al. 2018).

proteasau ceulo, megis ffactor gweithredol FVII (FVIIa), ffactor gweithredol (FXa), a thrombin, sy'n bresennol yn y rhaeadr ceulo anghynhenid, yn cyfryngu anaf meinwe trwy fecanwaith dibynnol derbynnydd a weithredir gan broteas (PAR) (Madhusudhan et al. 2016; Posma et al. 2019). Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi'r canfyddiadau a gafwyd gan lygod diabetig heb eNOS ac yn trafod y berthynas rhwng y llwybr ceulo-PAR, lefelau eNOS, a pathogenesis DKD.

Ffactor Meinwe/Llwybr Derbynyddion a Ysgogir gan Broteinau

Mae ffactor meinwe (TF), a elwir yn ffactor III, yn brotein trawsbilen 47 kDa sy'n rhyngweithio â ffactor VII (FVII) (Grover a Mackman 2018). Mae'r cyfadeilad TF/FVIIa yn ysgogydd y rhaeadr ceulo anghynhenid ​​ac yn cataleiddio actifadu FX a FIX. Mae FXa a chyd-ffactor wedi'i actifadu V (FVa) yn ffurfio cyfadeilad prothrombotig sy'n cynhyrchu thrombin. Yn olaf, mae thrombin yn trosi ffibrinogen i ffibrin, gan arwain at ffurfio thrombi (Grover a Mackman 2018). Mynegir TF mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd a ffibroblastau adventitial. O dan amodau llidiol, mae ei fynegiant yn cael ei ysgogi mewn celloedd endothelaidd neu gelloedd sy'n cylchredeg fel monocytes (Østerud a Bjørklid 2006).

Mae derbynyddion wedi'u hysgogi gan brotein (PARs) yn aelodau o'r uwch-deulu derbynnydd sy'n gysylltiedig â phrotein G, sy'n cynnwys pedwar protein PAR (PAR1-4). Mae PARs yn cael eu hollti gan broteasau ym mhen y terfynell N ac yn cael eu hactifadu wrth eu rhwymo i derfynfa N newydd sy'n cynnwys ligand â chlymu. Mae pedwar aelod PARs (PAR1-4) yn cael eu hactifadu gan broteasau ceulo penodol: mae'r cymhleth TF a FVIIa yn actifadu PAR2, mae ffactor Xa yn actifadu PAR1 a PAR2, ac mae thrombin yn actifadu PAR1, PAR3, a PAR4 (Camerer et al. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier a Ruf 2012; Zhao et al. 2014). Dangosir y berthynas rhwng TF, proteasau ceulo, a PARs yn Ffig. 1.

Mae'n hysbys bod PARs wedi'u mynegi'n eang mewn celloedd arennol ac yn ymwneud â phathoffisioleg anaf i'r arennau. Mynegir PAR1 a PAR2 mewn celloedd endothelaidd glomerwlaidd, celloedd mesangial, a chelloedd tiwbaidd yr arennau sy'n deillio o ddynol neu lygod; Mynegir PAR2, PAR3, a PAR4 mewn podocytau dynol; Mynegir PAR1, PAR3, a PAR4 mewn podocytes murine (Tanaka et al. 2005; Vesey et al. 2005; Madhusudhan et al. 2012; Dong et al. 2015; Madhusudhan et al. 2016).

Er bod effeithiau niweidiol neu amddiffynnol PARs mewn anaf i'r arennau wedi'u dangos, mae data cronni yn awgrymu bod PARs yn gwaethygu llid trwy ysgogi cynhyrchu cytocinau a chemocinau (Rothmeier a Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 2019). Yn gyson â'r canfyddiad hwn, mae gweithyddion PAR1, a PAR2 yn hyrwyddo mynegiant cyfryngwyr llidiol, fel protein cemotactig monocyte 1 (MCP1) ac atalydd actifadu plasminogen-1 (PAI-1), a pro-ffibrotic moleciwlau mewn celloedd tiwbaidd endothelaidd, mesangial, a'r arennau (Vesey et al. 2005; Vesey et al. 2013; Ellinghaus et al. 2016; Waasdorp et al. 2016; Oe et al. 2019). Mewn astudiaethau in vivo, roedd diffyg PAR1 neu bresenoldeb atalyddion PAR1 wedi lleihau llid mewn modelau o glomerulonephritis cilgantaidd neu anaf rhwystrol i'r arennau (Cunningham et al. 2000; Waasdorp et al. 2019; Lok et al. 2020). Yn yr un modd, roedd effeithiau therapiwtig ataliad PAR2 mewn anafiadau arennau yn cyd-fynd â gostyngiad mewn llid yn yr arennau (Hayashi et al. 2016; Du et al. 2017; Han et al. 2019; Watanabe et al. 2019).

Polymorphisms Synthase Ocsid Nitrig Endothelaidd mewn DKD

Mae synthase nitrig ocsid endothelaidd (eNOS) yn un o'r tri isoform NOS, ac mae'n cyfrannu at gynhyrchu NO yn yr endotheliwm fasgwlaidd (Walford a Loscalzo 2003). DIM a gynhyrchir gan eNOS yn yr endotheliwm fasgwlaidd

Ffig. 1. Y berthynas rhwng ffactorau ceulo a derbynyddion proteas-activated (PARs).

Yn y rhaeadru ceulo anghynhenid, mae'r ffactor meinwe (TF) a'r cymhleth FVII (FVIIa) gweithredol actifadu derbynnydd proteas-activated 2 (PAR2), FX gweithredol (FXa) yn actifadu PAR1 a PAR2, ac mae thrombin yn targedu PAR1, PAR3, a PAR4. Mae holltiad y dilyniant N-terminal o PARs gan broteasau ceulo yn datgelu dilyniant N-terminal newydd sy'n gweithredu fel ligand clymu ac yn hyrwyddo llid.

yn chwarae rhan hanfodol wrth reoleiddio ymlacio fasgwlaidd, gwrth-lid, ac atal ffurfio thrombws (Walford a Loscalzo 2003). Mae mynegiant eNOS â nam yn gysylltiedig â datblygiad DKD. Mae meta-ddadansoddiadau a gynhaliwyd yn ddiweddar ar bobl wedi datgelu bod cysylltiad agos rhwng genynnau G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744), ac intron 4b/4a ​​(rs869109213) mewn eNOS (NOS3) â'r genynnau datblygiad DKD (Dellamea et al. 2014; Zhang et al. 2015; Dong et al. 2018). O'r amrywiadau hyn, mae rôl polymorphism G894T (Glu298Asp) yn swyddogaeth eNOS wedi'i nodweddu'n dda. Nodwyd bod llai o gynhyrchu NO neu groniad nitraid mewn celloedd CHO a drosglwyddwyd gyda 298Asp o'i gymharu â'r rhai â 298Glu (Noiri et al. 2002). Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn dangos bod llai o gynhyrchu NO trwy gamweithrediad eNOS yn bwysig ar gyfer dilyniant DKD mewn bodau dynol.

Llygod Diabetig Heb eNOS fel Model o Neffropathi Diabetig Dynol

Mae sefydlu modelau rhag-glinigol dibynadwy sy'n debyg i DKD dynol yn hanfodol ar gyfer astudio opsiynau therapiwtig newydd. Yn seiliedig ar y dystiolaeth sy’n dangos cysylltiad rhwng polymorphism eNOS a DKD, mae sawl astudiaeth wedi dangos bod modelau sgil-allan eNOS o fath I a math II DM yn rhai o’r modelau llwyddiannus sy’n dynwared DKD dynol (Brosius et al. 2009; Azushima et al. 2018). Dangoswyd bod llygod diabetig a achosir gan streptozotocin heb eNOS yn datblygu albwminwria difrifol, ehangiad mesangial, pilen islawr glomerwlaidd yn tewhau, a hyalinosis rhydwelïol, sy'n debyg i DKD dynol (Nakagawa et al. 2007). Yn yr un modd, dangosodd llygod diabetig math II (DB/DB) heb eNOS glomerwlosclerosis difrifol ac albwminwria (Zhao et al. 2006).

TF uwch mewn Llygod Diabetig Yn Ddiffyg eNOS

Mae NO yn atal ffurfio thrombws a chydgasglu platennau (Walford a Loscalzo 2003). Oherwydd y gwelwyd ffurfio thrombws glomerwlaidd mewn llygod diabetig heb eNOS (Nakagawa et al. 2007), mae mynegiant eNOS â nam yn debygol o fod yn gysylltiedig â'r cynnydd mewn ceulo sy'n ddibynnol ar TF. Mae'r cysylltiad rhwng eNOS a TF yn DKD wedi cael sylw yn ein hadroddiadau blaenorol (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a; Oe et al. 2016) (Ffig. 2).

Mae llai o fynegiant eNOS neu ddiffyg mynegiant eNOS yn cynyddu gweithgaredd TF arennol mewn llygod Akita diabetig

Roeddem yn nodweddu mynegiant TF mewn llygod diabetig Akita (Ins2Akita/ plus ), model o DM math I, gyda lefelau mynegiant amrywiol o eNOS (eNOS plus / plus , eNOS plus /-, ac eNOS-/-) (Wang et al. 2011a ). Gwelsom fod difrifoldeb DKD yn gysylltiedig â llai o fynegiant eNOS. Gwaethygwyd ysgarthiad albwmin wrinol, glomerulosclerosis, a gostyngiad yn y gyfradd hidlo glomerwlaidd yn y drefn ganlynol: eNOS plus / plus ; Ins2Akita/ plws < enos="" plws="" ;="" ins2akita/="" plws="">< enos-/-;="" ins2akita/="" plws="" .="" yn="" ddiddorol,="" cynyddwyd="" mynegiant="" a="" gweithgaredd="" tf="" yr="" arennau="" yn="" enos="" plus="" ;="" ins2akita/="" plws="" ac="" enos-/-;="" ins2akita/="" plws="" llygod="" o="" gymharu="" â'r="" rhai="" yn="" enos="" plws="" plws="" ;="" ins2akita/="" ynghyd="" â="" llygod.="" roedd="" dyddodiad="" ffibrin="" glomerwlaidd="" hefyd="" yn="" hynod="" yn="" enos="" plus="" ;="" ins2akita/="" plws="" ac="" enos-/-="" ;="" ins2akita/="" ynghyd="" â="" llygod.="" ymhellach,="" roedd="" mynegiant="" arennol="" tf="" mrna="" yn="" cydberthyn="" â="" difrifoldeb="" afiechyd,="" ysgarthiad="" albwmin="" wrinol,="" a="" mynegiant="" cytocin="" llidiol="">

Niwtraleiddio Gwrthgyrff yn erbyn Llid Lleddfol TF mewn Arennau Diabetig yn

eNOS-Knockout Llygod

Mae cynnydd mewn ceulo sy'n ddibynnol ar TF yn gysylltiedig â llid cynyddol (Witkowski et al. 2016). Roedd atal y system geulo a oedd yn ddibynnol ar TF yn lleddfu clefydau llidiol, fel sepsis a achosir gan LPS (Pawlinski et al. 2010). Er mwyn egluro'r cysylltiad achosol rhwng llid a TF yn DKD, archwiliwyd effaith tymor byr niwtraleiddio gwrthgyrff yn erbyn TF ar lid arennau diabetig mewn llygod â diffyg eNOS (Li et al. 2010). Dangosodd y canlyniadau fod rhoi gwrthgyrff gwrth-TF wedi lleihau'n sylweddol lefelau mynegiant arennol genynnau sy'n gysylltiedig â llid a ffibrosis fel Tnfa, Ccl2, Tgfb, a Col4 mRNA yn arennau'r llygoden am bedwar diwrnod ar ôl niwtraliad TF.

Ceulad FXa Atalydd yn Lliniaru Anafiadau Arennau Mewn Llygod Diabetig Yn Ddiffyg eNOS

Mae ceulo FXa, sydd wedi'i leoli i lawr yr afon o TF / VIIa, hefyd yn cyfrannu at lid trwy'r llwybrau sy'n ddibynnol ar PAR. Mae ei rôl yn DKD wedi'i dangos mewn sawl model anifeiliaid. Mae Sumi et al. (2011) bod fondaparinux, atalydd FXa, wedi lleihau lefelau protein wrinol, hypertroffedd glomerwlaidd, a dyddodiad ffibrin mewn llygod DB / DB. Dangoswyd effaith therapiwtig ataliad FXa mewn llygod DKD heb eNOS gan ein grŵp (Oe et al. 2016). Rhoddwyd Edoxaban (50 mg / kg / dydd), atalydd FXa llafar, i eNOS-/-; Ins2Akita/ plws llygod am dri mis, a dangosodd y canlyniadau welliant mewn anafiadau histolegol, megis amlhau matrics mesangial. Gostyngwyd lefelau mynegiant genynnau llidiol yn yr arennau gan edoxaban (Tabl 1). Mae FXa yn actifadu PAR1 a PAR2. Er mwyn egluro mecanwaith anaf arennau wedi'i gyfryngu gan FXa, gwnaethom ddangos bod effeithiau gwrthlidiol atalyddion FXa yn debyg i'r rhai a geir yn PAR2-/- llygod a PAR2-/- llygod ag atalyddion FXa . Roedd y canfyddiadau hyn yn awgrymu bod FXa yn debygol o achosi llid trwy fecanwaith dibynnol PAR yn DKD. Mewn cyferbyniad, ni wnaeth edoxaban wella anaf glomerwlaidd yn eNOS plus / plus ; Ins2Akita/ plws llygod, gan awgrymu bod effaith therapiwtig ataliad FXa yn gysylltiedig â hypercoagulability eNOS-ddibynnol mewn llygod diabetig math I.

Ffactorau Ceulo Eraill yn DKD

Oherwydd bod thrombin yn targedu PAR1, sy'n datblygu llid fasgwlaidd (Chen a Dorling 2009), mae thrombin yn debygol o waethygu DKD. Fodd bynnag, mae rolau amddiffynnol neu niweidiol thrombin mewn pathogenesis DKD wedi'u dangos; thrombin dos isel (50 pM) yn cael ei atal, tra bod thrombin dos uchel (20 nM) yn gwaethygu apoptosis a achosir gan glwcos mewn podocytau (Wang et al. 201lb). Dylid egluro effeithiau atalyddion thrombin fel dabigatran ar lygod diabetig sydd heb eNOS yn y dyfodol.

Mae ffibrinogen yn ymwneud â gwahanol statws llidiol. Yn ddiddorol, roedd gostyngiad rhannol neu absenoldeb ffibrinogen o fudd i fodelau atlif isgemia arennol neu ffibrosis rhwystrol yr arennau (Sorensen et al.2011; Craciun et al, 2014). Oherwydd bod dyddodiad ffibrin glomerwlaidd yn cynyddu mewn llygod diabetig sydd â diffyg eNOS (Nakagawa et al. 2007; Li et al.2010; Wang et al.201la), mae egluro ei rôl mewn pathogenesis DKD yn haeddu ymchwil pellach.

Tabl 1. Effeithiau ffactor meinwe (TF), ffactor ceulo Xa (FXa), ac ataliad derbynnydd proteas-activated (PAR) mewn llygod clefyd yr arennau diabetig (DKD) gyda mynegiant eNOS llai neu ddiffygiol.

Mynegiad o PAR1 a PAR2 mewn Llygod Diabetig Diffyg eNOS

Mae mynegiant cynyddol o PARs yn gysylltiedig ag anaf i'r arennau. Rydym ni ac eraill wedi dangos bod lefelau mynegiant mRNA Par1 a/neu Par2 wedi cynyddu mewn modelau anifeiliaid â neffropathi diabetig, anaf i'r arennau a achosir gan ade- naw, ffibrosis arennol rhwystrol, ac anaf arennau a achosir gan cisplatin (Chung et al. 2013; Hayashi et al. 2016; Oe et al. 2016; Watanabe et al. 2019). At hynny, cynyddwyd lefelau protein glomerwlaidd PAR2 mewn llygod DB/DB, model o fath II DM (Sumi et al. 2011). Fe wnaethom ddangos y cysylltiad rhwng mynegiant PAR a diffyg eNOS mewn llygod diabetig (Oe et al. 2016). Roedd lefel mynegiant Par1 mRNA yn sylweddol uwch yn eNOS -/ -; Ins2Akita/ plws llygod nag yn eNOS−/−; Ins2Akita/ plws a llygod di-DM. Yn yr un modd, roedd mynegiant Par2 yn sylweddol uwch yn eNOS−/-; Ins2Akita/ plws llygod nag mewn llygod di-DM. Mewn cyferbyniad, nid oedd lefelau mRNA Par4 yn gwahaniaethu rhwng y genoteipiau. Mae diffyg eNOS yn gwaethygu llid yn DKD (Wang et al. 2011a). Oherwydd dywedir bod cytocinau prolidiol yn cynyddu PARs (Nystedt et al. 1996), mae llid uchel a achosir gan ddiffyg eNOS yn debygol o achosi mynegiant Pars arennol yn DKD. Gyda'i gilydd, awgrymodd canlyniadau ein hastudiaethau fod lefelau mynegiant PAR1 a PAR2, yn debyg i achos TF, wedi cynyddu mewn arennau diabetig pan oedd diffyg eNOS (Ffig. 2).

Diddymu PAR2 Anafiadau Arennau Diabetig wedi'u Lliniaru mewn Llygod gyda Llai o eNOS

Rydym ni ac eraill wedi mynd i'r afael â rôl PAR2 yn DKD mewn astudiaethau blaenorol. Nid oedd dileu Par2 yn effeithio ar anaf glomerwlaidd mewn llygod o fath gwyllt diabetig Akita (Ins2Akita/ plus ) gydag eNOS (Oe et al. 2016). Ymhellach, dangosodd llygod diabetig a achoswyd gan STZ heb PAR2 lai o albwminwria o gymharu â llygod math gwyllt diabetig, ond mwy o ehangiad mesangial (Waasdorp et al. 2017). Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn dangos nad oes unrhyw effeithiau therapiwtig neu ysgafn o ataliad PAR2 ar anaf i'r arennau ym modelau cynnar ac ysgafn DKD. Mewn cyferbyniad, rydym wedi dangos effeithiau diffyg PAR2 ar DKD mewn llygod Akita diabetig gyda mynegiant llai o eNOS (eNOS plus /-; Ins2Akita/ plus) (Oe et al. 2016). Roedd diffyg PAR2 yn lleihau'n sylweddol lefelau ysgarthiad albwmin wrinol, ehangiad mesangial, a thrwch y GBM. Gostyngwyd lefelau mynegiant genynnau pro-llidiol a ffibrosis, gan gynnwys Tnfa, Tgfb, a Col4, hefyd yn arennau'r llygoden. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu nad yw PAR2 yn bathogenaidd yn gynnar, ond yn yr anaf glomerwlaidd diabetig cymharol ddatblygedig a achosir gan ddiffyg eNOS (Tabl 1).

Rhwystr Deuol o PAR1 a PAR2 mewn Llygod Diabetig gyda Llai o eNOS

Rydym wedi dangos bod PAR1 a PAR2 yn cyfrannu ar y cyd at bathogenesis DKD (Mitsui et al. 2020). Yn yr astudiaeth hon, defnyddiwyd llygod Akita diabetig gwrywaidd math I heterosygaidd ar gyfer eNOS (Ins2Akita/ plus; eNOS plus /-) fel model o DKD. Cafodd y llygod hyn eu trin â cherbyd, antagonist PAR1 (E5555, 60 mg/kg/dydd), antagonist PAR2 (FSLLRY, 3 mg/kg/dydd), neu E5555 ynghyd â FSLLRY am 4 wythnos. Roedd gweinyddu antagonist PAR1 neu PAR2 yn unig yn gwanhau anaf glomerwlaidd, megis ehangu mesangial a dyddodiad colagen IV, o'i gymharu â gweinyddu cerbyd. Gwelwyd effeithiau therapiwtig synergyddol ataliad PAR1 a PAR2, a gostyngwyd y gymhareb albwmin wrinol i creatinin yn sylweddol pan rwystrwyd PAR1 a PAR2 ag E5555 ynghyd â FSLLRY o'i gymharu â gweinyddiaeth y cerbyd. Ymhellach, roedd gwarchae deuol o PAR1 a PAR2 gan E5555 ynghyd ag anaf histolegol yn synergyddol FSLLRY, gan gynnwys ehangu mesangial, ymdreiddiad macrophage glomerwlaidd, a dyddodiad colagen math IV. Gostyngwyd hefyd lefelau mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â llid a ffibrosis yn yr arennau (Tabl 1).

Fe wnaethom ganolbwyntio ar effeithiau pro-llidiol agonyddion PAR1 a PAR2 ar gelloedd endothelaidd dynol (Mitsui et al. 2020). Dangosodd y canlyniadau fod symbyliad gydag agonyddion PAR1 a PAR2 yn cynyddu lefelau mynegiant mRNA MCP1 a PAI1 yn synergyddol. Cafodd effaith gweithydd PAR1 ei rwystro gan atalydd NF-κB, tra bod atalyddion NF-kB a MAPK wedi rhwystro effaith yr agonist PAR2. Gyda'i gilydd, mae PAR1 a PAR2 ar y cyd yn cyfrannu at lid fasgwlaidd a DKD trwy wahanol lwybrau signalau (Ffig. 3).

Casgliad

Yn yr adolygiad hwn, fe wnaethom ganolbwyntio ar y berthynas rhwng y llwybr ceulo protease-PAR a diffyg eNOS mewn llygod diabetig. Mae cynhyrchu isel o eNOS yn gysylltiedig â hypercoagulability a mwy o signalau PAR, sy'n niweidiol yn DKD. Gall y canfyddiadau hyn nodi eu rolau patholegol yng nghyfnod uwch neu ddiweddarach DKD (ee, gyda methiant arennol a/neu broteinwria enfawr). Defnyddir atalyddion FXa llafar yn eang i atal thrombosis (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). Mae eu defnydd wrth drin DKD yn opsiwn addawol. At hynny, gellir defnyddio rhai antagonyddion PAR1, gan gynnwys atopaxar a vorapaxar, mewn therapi gwrthblatennau i atal y syndrom coronaidd acíwt

Ffig. 3. Rolau unigryw PAR1 a PAR2 mewn llid fasgwlaidd a chlefyd yr arennau diabetig (DKD).

Mewn celloedd endothelaidd dynol, mae'r agonydd PAR1 yn cynyddu mynegiant chemokine a cytocine trwy'r llwybr signalau NF-κB, tra bod yr agonydd PAR2 yn eu cynyddu trwy'r llwybrau signalau NF-κB a MAPK. Mae PAR1 a PAR2 yn achosi llid fasgwlaidd yn synergyddol trwy lwybrau gwahanol yn DKD.

(Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Yn ogystal, mae cynnydd rhyfeddol yn natblygiad antagonists PAR2 (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018), a gallant fod yn opsiynau therapiwtig newydd i drin cleifion â DKD.

Diolchiadau

Cefnogwyd yr astudiaeth hon gan Gonryo Medical Foundation. Hoffem ddiolch i Editage ( https://www.editage.com ) am olygu Saesneg.

Gwrthdaro Buddiannau

Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013) Clefyd yr arennau a risg uwch o farwolaethau mewn diabetes math 2. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308.

Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018) Modelu neffropathi diabetig mewn llygod. Nat. Parch. Nephrol., 14, 48-56.

Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Modelau llygoden o neffropathi diabetig. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.

Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Meinwe ffactor- a ffactor X-ddibynnol actifadu derbynnydd proteas-activated 2 gan ffactor VIIa. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA, 97, 5255-5260.

Chen, D. & Dorling, A. (2009) Rolau hanfodol ar gyfer thrombin mewn llid acíwt a chronig. J. Thromb. Haemost., 7 cyflenwad 1, 122-126.

Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Mae gwella gweithgaredd synthase ocsid nitrig endothelaidd yn atal dilyniant neffropathi diabetig mewn llygod DB/DB. Arennau Int., 82, 1176-1183.

Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Mewnwelediad strwythurol i fodiwleiddio allosteric derbynnydd proteas-activated 2. Natur, 545, 112-115.

Chung, H., Ramachandran, R., Hollenberg, MD & Muruve, DA (2013) Derbynnydd wedi'i actifadu â phroteinase-2 Mae trawsweithredu derbynnydd ffactor twf epidermaidd a thrawsnewid llwybrau signalau derbynnydd ffactor twf yn cyfrannu at ffibrosis arennol. J. Biol. Cemeg., 288, 37319-37331.

Coughlin, SR (2005) Derbynyddion a weithredir gan broteas mewn hemostasis, thrombosis a bioleg fasgwlaidd. J. Thromb. Haemost., 3, 1800-1814.

Craciun, FL, Ajay, AK, Hoffmann, D., Saikumar, J., Fabian, SL, Bijol, V., Humphreys, BD & Vaidya, VS (2014) Mae disbyddiad ffarmacolegol a genetig o ffibrinogen yn amddiffyn rhag ffibrosis yr arennau. Yn. J. Physiol. Corff Arennol., 307, F471-484.

Cunningham, MA, Rondeau, E., Chen, X., Coughlin, SR, Hold- worth, SR & Tipping, PG (2000) Mae derbynnydd a weithredir gan broteas 1 yn cyfryngu llid arennol sy'n ddibynnol ar thrombin, wedi'i gyfryngu gan gelloedd mewn glomerwloneffritis cilgantaidd. J. Exp. Med., 191, 455-462.

Dalla Vestra, M., Mussap, M., Gallina, P., Bruseghin, M., Cernigoi, AM, Saller, A., Plebani, M. & Fioretto, P. (2005) Marcwyr cyfnod acíwt llid a glomerwlaidd strwythur mewn cleifion â diabetes math 2. J. Am. Soc. Nephrol., 16 Suppl 1, S78-82.

de Boer, IH, Rue, TC, Hall, YN, Heagerty, PJ, Weiss, NS & Himmelfarb, J. (2011) Tueddiadau dros dro yn nifer yr achosion o glefyd diabetig yr arennau yn yr Unol Daleithiau. JAMA, 305, 2532-2539.

Dellamea, BS, Pinto, LC, Leitão, CB, Santos, KG & Canani, LH (2014) Amryffurfedd genynnau synthase ocsid nitrig endothelaidd a risg o neffropathi diabetig: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Med BMC. Genet., 15, 9 .

Dielis, AW, Smid, M., Spronk, HM, Hamulyak, K., Kroon, AA, deg Cate, H. & de Leeuw, PW (2005) Y paradocs prothrombotig o orbwysedd: rôl yr renin-angiotensin a kallikrein- systemau kinin. Gorbwysedd, 46, 1236-1242.

Domingue, CP, Dusse, LM, Carvalho, M., de Sousa, LP, Gomes, KB a Fernandes, AP (2016) Diabetes mellitus: y cysylltiad rhwng straen ocsideiddiol, llid, hypercoagulability, a chymhlethdodau fasgwlaidd. J. Cymhlethdodau Diabetes, Ceulad, eNOS, a DKD 7

30, 738-745.

Domingue, CP, Foscolo, RB, Dusse, LMS, Reis, JS, Carv- also, MDG, Gomes, KB a Fernandes, AP (2018) Cymdeithas biofarcwyr gwahanol o swyddogaeth arennol gyda lefelau D-dimer mewn cleifion â diabetes math 1 mellitus (biomarcwyr arennol a D-dimer mewn diabetes). Arch. Endocrinol. Metab., 62, 27-33.

Dong, J., Peng, Y., Wang, Y. & Zhang, Y. (2018) Rolau polymorphisms genynnau endothelaidd ocsid nitrig synthase mewn diabetes mellitus a'i gymhlethdodau fasgwlaidd cysylltiedig: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Endocrin, 62, 412-422.

Dong, W., Wang, H., Shahzad, K., Bock, F., Al-Dabet, MM, Ranjan, S., Wolter, J., Kohli, S., Hoffmann, J., Dhople, VM, Zhu, C., Lindquist, JA, Esmon, CT, Gröne, E., Gröne, HJ, et al. (2015) Mae protein C wedi'i actifadu yn lleddfu anafiadau isgemia-atlifiad arennol trwy gyfyngu ar brotein rhwymo Y-blwch-1 troethi cyhoeddus. J. Am. Soc. Nephrol., 26, 2789-2799.

Du, C., Zhang, T., Xiao, X., Shi, Y., Duan, H. & Ren, Y. (2017) Mae derbynnydd a weithredir gan broteas-2 yn hybu llid epithelial tiwbaidd yr arennau trwy atal awtophagi trwy y llwybr signalau PI3K/Akt/mTOR. Biocemeg. J., 474, 2733-2747.

Ellinghaus, P., Perzborn, E., Hauenschild, P., Gerdes, C., Heit- meier, S., Visser, M., Haf, H. & Laux, V. (2016) Expres- sion of pro- genynnau llidiol mewn celloedd endothelaidd dynol: cymhariaeth o rivaroxaban a dabigatran. Thromb. Res.,

142, 44-51.

Goldberg, RB (2009) Marcwyr llid tebyg i cytocin a chytocin, camweithrediad endothelaidd, a cheulo anghydbwysedd yn natblygiad diabetes a'i gymhlethdodau. J. Clin. Endocrinol. Metab., 94, 3171-3182.

Goto, S., Ogawa, H., Takeuchi, M., Flather, MD & Bhatt, DL; yr Ymchwilwyr J-LANCELOT (Gwers Japaneaidd o Antagonizing Effaith Cellog Thrombin) (2010) Astudiaethau Cam II dwbl-ddall, a reolir gan blasebo, o'r antagonydd E5555 (atopaxar) derbynnydd proteas-actifadu 1 mewn cleifion Japaneaidd â syndrom coronaidd acíwt neu clefyd rhydwelïau coronaidd risg uchel. Eur. Calon J., 31, 2601-2613.

Gregg, EW, Williams, DE & Geiss, L. (2014) Newidiadau mewn cymhlethdodau sy'n gysylltiedig â diabetes yn yr Unol Daleithiau. N. Saesneg. J. Med., 371, 286-287.

Grover, SP a Mackman, N. (2018) Ffactor meinwe: cyfryngwr hanfodol hemostasis a sbardun thrombosis. Arterioscler. Thromb. Fasg. Biol., 38, 709-725.

Han, Y., Tian, ​​L., Ma, F., Tesch, G., Vesey, DA, Globe, GC, Lohman, RJ, Morais, C., Suen, JY, Fairlie, DP & Nikolic- Paterson, DJ (2019) Mae ataliad ffarmacolegol o dderbynnydd a weithredir gan broteas-2 yn lleihau ffurfiant cilgant mewn neffritis serwm neffrotocsig llygod mawr. Clin. Exp. Ffarmacol. Ffisegol., 46,

456-464.

Hayashi, S., Oe, Y., Fushimi, T., Sato, E., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2016) Mae derbynnydd 2 a weithredir gan broteas yn gwaethygu anaf tubulointerstitial arennol a achosir gan adenin mewn llygod. Biocemeg. Bioffys. Res. Cymmun.,483, 547-552.

Isermann, B. (2017) Effeithiau homeostatig signalau proteas-dibynnol ceulo a derbynyddion a weithredir gan broteas. J. Thromb. Haemost., 15, 1273-1284.

Jiang, Y., Yau, MK, Lim, J., Wu, KC, Xu, W., Suen, JY & Fairlie, DP (2018) Gwrthwynebydd cryf o dderbynnydd 2 a weithredir gan broteas sy'n atal swyddogaethau signalau lluosog mewn canser dynol celloedd. J. Ffarmacol. Exp. Ther., 364, 246-257.

Kainz, A., Hronsky, M., Stel, VS, Jager, KJ, Geroldinger, A., Dunkler, D., Heinze, G., Tripepi, G. & Oberbauer, R. (2015) Rhagfynegiad o nifer yr achosion o clefyd cronig yn yr arennau mewn cleifion diabetig yng ngwledydd yr Undeb Ewropeaidd hyd at 2025. Nephrol. Deialwch. Trawsblannu., 30 Suppl 4, iv113-118.

Kolachalama, VB, Shashar, M., Alousi, F., Shivanna, S., Rijal, K., Belghasem, ME, Walker, J., Matsuura, S., Chang, GH, Gibson, CM, Dember, LM, Francis, JM, Ravid, K. & Chitalia, VC (2018) Mae echel ffactor derbynnydd-meinwe hydrocarbon hydoddol uremic-aryl yn gysylltiedig â thrombosis ar ôl anaf fasgwlaidd mewn pobl. J. Am. Soc. Nephrol., 29, 1063- 1072.

Li, F., Wang, CH, Wang, JG, Thai, T., Boysen, G., Xu, L., Turner, AL, Wolberg, AS, Mackman, N., Maeda, N. & Takahashi, N. (2010) Mae mynegiant ffactor meinwe uchel yn cyfrannu at waethygu neffropathi diabetig mewn llygod sydd heb eNOS sy'n bwydo diet braster uchel. J. Thromb. Haemost., 8, 2122-2132.

Lim, J., Iyer, A., Liu, L., Suen, JY, Lohman, RJ, Seow, V., Yau, MK, Brown, L. & Fairlie, DP (2013) Gordewdra a achosir gan ddeiet, llid adipose , a chamweithrediad metabolaidd sy'n cydberthyn â mynegiant PAR2 yn cael eu gwanhau gan elyniaeth PAR2. FASEB J., 27, 4757-4767.

Liyanage, T., Ninomiya, T., Jha, V., Neal, B., Patrice, HM, Okpechi, I., Zhao, MH, Lv, J., Garg, AX, Knight, J., Rodgers, A ., Gallagher, M., Kotwal, S., Cass, A. & Perkovic, V. (2015) Mynediad byd-eang i driniaeth ar gyfer clefyd yr arennau cam olaf: adolygiad systematig. Lancet, 385, 1975-1982.

Lok, SWY, Yiu, WH, Li, H., Xue, R., Zou, Y., Li, B., Chan, KW, Chan, LYY, Leung, JCK, Lai, KN & Tang, SCW

(2020) Mae antagonist PAR-1 vorapaxar yn lleddfu anaf i'r arennau a ffibrosis tubulointerstitial. Clin. Sci. (Llun.), 134, 2873-2891.

Lv, B., Wang, H., Tang, Y., Fan, Z., Xiao, X. & Chen, F. (2009) Mae blwch 1 grŵp symudedd uchel yn achosi mynegiant ffactor meinwe mewn celloedd endothelaidd fasgwlaidd trwy actifadu NF-kappaB ac Egr-1. Thromb. Haemost., 102, 352-359.

Madhusudhan, T., Kerlin, BA & Isermann, B. (2016) Rôl eginol proteasau ceulo mewn clefyd yr arennau. Nat. Parch. Nephrol., 12, 94-109.

Madhusudhan, T., Wang, H., Straub, BK, Gröne, E., Zhou, Q., Shahzad, K., Müller-Krebs, S., Schwenger, V., Gerlitz, B., Grinnell, BW, Griffin, JH, Reiser, J., Gröne, HJ, Esmon, CT, Nawroth, PP, et al. (2012) Mae signalau cytoprotective gan brotein wedi'i actifadu C yn gofyn am dderbynnydd a weithredir gan broteas-3 mewn podocytau. Gwaed, 119, 874-883.

Mitsui, S., Oe, Y., Sekimoto, A., Sato, E., Hashizume, Y., Yamakage, S., Kumakura, S., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. ( 2020) Mae rhwystr deuol o dderbynyddion 1 a 2 a weithredir gan broteas yn lleddfu clefyd diabetig yr arennau. Yn. J. Physiol. Ffisiol Arennol., 318, F1067-F1073.

Nakagawa, T., Sato, W., Glushakova, O., Heinig, M., Clarke, T., Campbell-Thompson, M., Yuzawa, Y., Atkinson, MA, Johnson, RJ & Croker, B. ( 2007) Mae llygod taro endothelaidd nitrig ocsid synthase diabetig yn datblygu neffropathi diabetig datblygedig. J. Am. Soc. Nephrol., 18, 539-550.

Nakagawa, T., Tanabe, K., Croker, BP, Johnson, RJ, Grant, MB, Kosugi, T. & Li, Q. (2011) Camweithrediad endothelaidd fel cyfrannwr posibl mewn neffropathi diabetig. Nat. Parch. Nephrol., 7, 36-44.

Nitta, K., Goto, S., Masakane, I., Hanafusa, N., Taniguchi, M., Hasegawa, T., Nakai, S., Wada, A., Hamano, T., Hoshino, J., Joki, N., Abe, M., Yamamoto, K. & Nakamoto, H.; Pwyllgor Cofrestrfa Data Arennol Cymdeithas Japan ar gyfer Therapi Dialysis (2020) Adroddiad data dialysis blynyddol ar gyfer 2018, Cofrestrfa Data Arennol JSDT: dulliau arolwg, data cyfleuster, mynychder, mynychder, a marwolaethau. Ren. Amnewid. Ther., 6, 41.

Noiri, E., Satoh, H., Taguchi, J., Brodsky, SV, Nakao, A., Ogawa, Y., Nishijima, S., Yokomizo, T., Tokunaga, K. & Fujita, T. (2002 ) Cymdeithas polymorphism eNOS Glu298Asp â chlefyd arennol diwedd cyfnod. Gorbwysedd, 40, 535-540.

Nystedt, S., Ramakrishnan, V. & Sundelin, J. (1996) Mae'r derbynnydd proteinas-activated 2 yn cael ei ysgogi gan gyfryngwyr llidiol mewn celloedd endothelaidd dynol. Cymhariaeth â'r derbynnydd thrombin. J. Biol. Cemeg., 271, 14910-14915.

Oe, Y., Fushima, T., Sato, E., Sekimoto, A., Kisu, K., Sato, H., Sugawara, J., Ito, S. & Takahashi, N. (2019) Protease-activated mae derbynnydd 2 yn amddiffyn rhag atalydd VEGF 8 Y. Oe et al. anaf endothelaidd glomerwlaidd a podocyte. Sci. Cyf., 9, 2986.

Oe, Y., Hayashi, S., Fushima, T., Sato, E., Kisu, K., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2016) Ffactor ceulo Xa a derbynnydd a weithredir gan broteas 2 fel targedau therapiwtig newydd ar gyfer neffropathi diabetig. Arterioscler. Thromb. Fasg. Biol., 36, 1525- 1533.

Ogurtsova, K., da Rocha Fernandes, JD, Huang, Y., Linnenkamp, ​​U., Guariguata, L., Cho, NH, Cavan, D., Shaw, JE & Makaroff, LE (2017) IDF Diabetes Atlas: Global amcangyfrifon ar gyfer nifer yr achosion o ddiabetes ar gyfer 2015 a 2040. Diabetes Res. Clin. Ymarfer., 128, 40-50.

Østerud, B. & Bjørklid, E. (2006) Ffynonellau ffactor meinwe. Semin. Thromb. Hemost., 32, 11-23.

Owens, AP, Passam, FH, Antoniak, S., Marshall, SM, McDaniel, AL, Rudel, L., Williams, JC, Hubbard, BK, Dutton, JA, Wang, J., Tobias, PS, Curtiss, LK , Daugherty, A., Kirchhofer, D., Luyendyk, YH, et al. (2012) Mae simvastatin yn atal actifadu ceulo sy'n ddibynnol ar ffactor meinwe monosyt mewn llygod a mwncïod hypercholesterolemig. J. Clin. Buddsoddi., 122, 558-568.

Pan, L., Ye, Y., Wo, M., Bao, D., Zhu, F., Cheng, M., Ni, X. & Fei, X. (2018) Arwyddocâd clinigol paramedrau hemostatig yn y rhagfynegiad ar gyfer diabetes mellitus math 2 a neffropathi diabetig. Dis. Marcwyr, 2018, 5214376.

Patel, MR, Mahaffey, KW, Garg, J., Pan, G., Canwr, DE, Hacke, W., Breithardt, G., Halperin, JL, Hankey, GJ, Piccini, JP, Becker, RC, Nessel, CC, Paolini, JF, Berkowitz, SD, Fox, KA, et al. (2011) Rivaroxaban yn erbyn warfarin mewn ffibriliad atrïaidd anfalfwlaidd. N. Saesneg. J. Med.,

365, 883-891. Pawlinski, R., Wang, JG, Owens, AP, Williams, J., Antoniak, S., Tencati, M., Luther, T., Rowley, JW, Isel, EN, Weyrich, AS & Mackman, N. ( 2010) Mae ffactor meinwe celloedd hematopoietig ac anhematopoietig yn actifadu'r rhaeadr ceulo mewn llygod endotoxemig. Gwaed, 116, 806-814. Posma, JJ, Grover, SP, Hisada, Y., Owens, AP, Antoniak, S., Spronk, HM & Mackman, N. (2019) Rolau proteasau ceulo a PARs (Derbynyddion Protease-Activated) mewn modelau llygoden o llidiol afiechydon. Arterioscler. Thromb. Fasg. Biol., 39, 13-24.

Robertson, L., Kesteven, P. & McCaslin, JE (2015) Atalyddion thrombin uniongyrchol trwy'r geg neu atalyddion ffactor Xa llafar ar gyfer trin thrombosis gwythiennau dwfn. System Cronfa Ddata Cochrane. Parch.,

CD010956.

Rogero, MM & Calder, PC (2018) Gordewdra, llid, derbynnydd tebyg i doll 4 ac asidau brasterog. Maetholion, 10, 432.

Rothmeier, AS a Ruf, W. (2012) Derbynnydd 2 wedi'i actifadu â phroteas yn signalau mewn llid. Semin. Imiwnopathol. , 34 ,133-149.

Samad, F. & Ruf, W. (2013) Llid, gordewdra, a thrombosis. Gwaed, 122, 3415-3422.

Shrestha, C., Ito, T., Kawahara, K., Shrestha, B., Yamakuchi, M., Hashiguchi, T. & Maruyama, I. (2013) Mae palmitate asid brasterog dirlawn yn achosi rhyddhau allgellog o histone H3: a sail fecanistig bosibl ar gyfer llid a thrombosis braster uchel a achosir gan ddeiet. Biocemeg. Bioffys. Res. Cymmun., 437, 573-578. Sörensen, I., Susnik, N., Inhester, T., Degen, JL, Melk, A., Haller,

H. & Schmitt, R. (2011) Mae ffibrinogen, sy'n gweithredu fel mitogen ar gyfer ffibroblastau tubulointerstitial, yn hyrwyddo ffibrosis arennol. Arennau Int., 80, 1035-1044.

Sumi, A., Yamanaka-Hanada, N., Bai, F., Makino, T., Mizukami, H. & Ono, T. (2011) Rolau llwybr ceulo a ffactor Xa yn natblygiad neffropathi diabetig yn DB/ Llygod DB. Biol. Pharm. Tarw., 34, 824-830.

Tanaka, M., Arai, H., Liu, N., Nogaki, F., Nomura, K., Kasuno, K., Oida, E., Kita, T. & Ono, T. (2005) Rôl ceulo ffactor Xa a derbynnydd proteas-activated 2 mewn amlhau celloedd mesangial dynol. Arennau Int., 67, 2123-2133.

Tricoci, P., Huang, Z., Held, C., Moliterno, DJ, Armstrong, PW, Van de Werf, F., Gwyn, HD, Aylward, PE, Wallentin, L., Chen, E., Lokhnygina, Y., Pei, J., Leonardi, S., Rorick, TL, Kilian, AC, et al. (2012) vorapaxar antagonist derbynnydd thrombin mewn syndromau coronaidd acíwt. N. Saesneg. J. Med., 366, 20-33.

Vesey, DA, Cheung, CW, Kruger, WA, Poronnik, P., Gobe, G. & Johnson, DW (2005) Mae Thrombin yn ysgogi ymatebion proinflammatory a lluosogol mewn diwylliannau sylfaenol o gelloedd tiwbyn procsimol dynol. Arennau Int., 67, 1315-1329.

Vesey, DA, Suen, JY, Seow, V., Lohman, RJ, Liu, L., Gobe, GC, Johnson, DW & Fairlie, DP (2013) PAR2-ymatebion llidiol mewn epithelial tiwbaidd arennau dynol celloedd. Yn. J. Physiol. Corff Arennol., 304, F737-750.

Waasdorp, M., de Rooij, DM, Florquin, S., Duitman, J. & Spek, CA (2019) Mae derbynnydd a weithredir gan broteas{2}} yn cyfrannu at anaf i'r arennau a ffibrosis interstitial yn ystod neffropathi rhwystrol cronig. J. Cell. Mol. Med., 23, 1268-1279.

Waasdorp, M., Duitman, J., Florquin, S. & Spek, CA (2016) Mae diffyg-1 derbynnydd a weithredir gan broteas yn amddiffyn rhag neffropathi diabetig a achosir gan streptozotocin mewn llygod. Sci. Cyf., 6, 33030.

Waasdorp, M., Duitman, J., Florquin, S., Spek, CA & Spek, AC (2017) Protease-activated receptor 2 mewn neffropathi diabetig: cleddyf ag ymyl dwbl. Yn. J. Cyfieithiad. Res., 9, 4512-4520.

Walford, G. & Loscalzo, J. (2003) Ocsid nitrig mewn bioleg fasgwlaidd.

J. Thromb. Haemost., 1, 2112-2118.

Wang, CH, Li, F., Hiller, S., Kim, HS, Maeda, N., Smithies, O. & Takahashi, N. (2011a) Gostyngiad cymedrol mewn NOS endothelaidd mewn llygod sy'n debyg i'r hyn sy'n gysylltiedig â NOS3 dynol amrywiadau yn gwaethygu neffropathi diabetig. Proc. Natl. Acad.

Sci. UDA, 108, 2070-2075.

Wang, H., Madhusudhan, T., He, T., Hummel, B., Schmidt, S., Vinnikov, I.A., Shahzad, K., Kashif, M., Muller-Krebs, S., Schwenger, V. , Bierhaus, A., Rudofsky, G., Nawroth, PP ac Isermann, B. (2011b) Mae actifadu ceulo isel ond parhaus yn lleddfu apoptosis podocyt a achosir gan glwcos: effaith amddiffynnol ffactor V Leiden mewn neffropathi diabetig. Gwaed, 117, 5231-5242.

Watanabe, M., Oe, Y., Sato, E., Sekimoto, A., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2019) Mae derbynnydd 2 protease-activated 2 yn gwaethygu neffrowenwyndra a achosir gan cisplatin. Yn. J. Physiol. Ffisiol Arennol., 316, F654-F659.

Witkowski, M., Landmesser, U. & Rauch, U. (2016) Ffactor meinwe fel cyswllt rhwng llid a cheulo. Tueddiadau Cardiofasg. Med., 26, 297-303.

Zhang, J., Wang, Y., Zhang, R., Li, H., Han, Q., Wu, Y., Wang, S., Guo, R., Wang, T., Li, L. & Liu, F. (2018) Mae serum fibrinogen yn rhagweld ESRD diabetig mewn cleifion â diabetes mellitus math 2. Diabetes Res. Clin. Ymarfer., 141, 1-9.

Zhang, Y., Xiao, Pencadlys, Zeng, XT, Zuo, HX & Xu, YC (2015) Cymdeithasau rhwng poly- morffismau synthase ocsid nitrig endothelaidd a risg o neffropathi diabetig: meta-ddadansoddiad wedi'i ddiweddaru. Ren. Methu., 37, 312-326.

Zhao, HJ, Wang, S., Cheng, H., Zhang, MZ, Takahashi, T., Fogo, AB, Breyer, MD & Harris, RC (2006) Mae diffyg synthase ocsid nitrig endothelaidd yn cynhyrchu neffropathi carlam mewn llygod diabetig. J. Am. Soc. Nephrol., 17, 2664-2669.

Zhao, P., Metcalf, M. & Bunnett, NW (2014) Arwyddion rhagfarnllyd o dderbynyddion a weithredir gan broteas. Blaen. Endocrinol. (Lausanne), rhif 5, 67.