Mae Crosstalk Rhwng Gwahanol Lwybrau Atgyweirio DNA yn Cyfrannu at Glefydau Niwro-ddirywiol Rhan 2

3.2. Clefyd Parkinson

Clefyd Parkinson (PD) yw'r ail anhwylder niwroddirywiol mwyaf cyffredin, sy'n effeithio ar 1% o'r boblogaeth dros 60 oed ledled y byd. Nodweddir y clefyd gan bradykinesia anghymesur, anhyblygedd, cryndod gorffwys, ac ansefydlogrwydd ystumiol.

Mae clefyd Parkinson yn glefyd niwrolegol cyffredin a nodweddir gan anhwylderau symud a chryndodau. Fodd bynnag, wrth i'r afiechyd fynd rhagddo, gall galluoedd gwybyddol a chof cleifion gael eu heffeithio hefyd. Er y gall y problemau hyn wneud bywyd yn anoddach i gleifion, gall agwedd gadarnhaol a thriniaeth briodol liniaru'r cyflwr a gwella ansawdd bywyd cleifion.

Er bod clefyd Parkinson yn effeithio ar gof a gallu dysgu cleifion, nid yw'n golygu na allant gynnal a gwella eu cof. Mae astudiaethau wedi dangos y gall pobl â chlefyd Parkinson wella eu cof trwy ddefnyddio rhai technegau a dulliau defnyddiol.

Er enghraifft, gall cleifion wella eu cof trwy hyfforddiant bwriadol. Mae hyn yn cynnwys cadw amserlen reolaidd, gwneud hyfforddiant cof, a chyfathrebu ag eraill i gynyddu rhwydweithiau cymdeithasol. Yn ogystal, gall cleifion hefyd ddefnyddio rhai cymhorthion cof fel calendrau, memos, neu glociau larwm i'w helpu i gofio pethau pwysig.

Yn ogystal â'r dulliau hyn, gall rhai arferion ffordd iach o fyw helpu cleifion i wella eu galluoedd gwybyddol a'u cof. Er enghraifft, cael digon o gwsg, bwyta diet iach, ymarfer corff yn gymedrol, ac osgoi defnydd gormodol o ddyfeisiadau electronig.

Yn bwysicaf oll, rhaid i bobl â chlefyd Parkinson gynnal agwedd optimistaidd. Dylent geisio cymorth a chefnogaeth, gan gynnwys teulu, ffrindiau a gweithwyr meddygol proffesiynol. Gydag agwedd gadarnhaol a'r agwedd gywir, gall pobl â Parkinson's barhau i aros yn bositif a byw bywyd mwy boddhaus. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche wella cof yn sylweddol oherwydd bod gan Cistanche effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ymatebion ocsideiddiol a llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, a thrwy hynny wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, gallu dysgu, a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol rhag digwydd.

Cliciwch gwybod ffyrdd i wella gweithrediad yr ymennydd

Mae nodweddion cardinalpathologic PD yn cynnwys colli cynyddol niwronau dopaminergig yn y pars compacta o substantia nigra (SN), -synuclein ( -SYN) agregu, a chorffffurfiad Lewy yn rhanbarth canol yr ymennydd. Fel AD, mae PD yn glefyd aml-ffactor a achosir gan ffactorau amgylcheddol a genetig. Mae PD teuluol yn gysylltiedig â threigladau yn LRRK2, PARK7, PINK1, neu SNCA [81,82].

Gan fod straen ocsideiddiol a chamweithrediad mitocondriaidd yn nodweddion amlwg mewn PD, bu ffocws ar astudio priodweddau niwro-amddiffynnol atgyweirio DNA mitocondriaidd.

Yn wir, roedd data genetig diweddar yn awgrymu, ar lefel llwybr, y gallai amrywiadau mewn genynnau sy'n ymwneud â chynnal mtDNA gael eu cyfoethogi mewn cleifion PD [83]. Nid yw rôl atgyweirio DNA niwclear wedi'i sefydlu cystal, ond mae lefelau uwch o 8-oxoG, SSBs, a DSBs wedi'u canfod yn ymennydd dynol post-mortem PD ac mewn modelau llygod mawr PD [84–86].

Roedd miceheterozygous ar gyfer dileu yn y genyn NER Ercc1, sydd ond yn gweithredu mewn atgyweirio DNA niwclear, wedi cynyddu lefelau ffosfforyleiddio -SYN, ffocws H2AX yn y striatum, a datblygu patholeg debyg i PD difrifol yn dilyn gweinyddiaeth MPTP [87].

Mae'r canfyddiadau hyn yn cefnogi bod y peiriannau atgyweirio DNA niwclear yn chwarae rhan mewn patholeg PD, ond mae'r mecanweithiau thema dan sylw yn parhau i fod yn anodd dod o hyd iddynt. Yn gyson, roedd llygod canlyniadol Ogg1 yn dangos diffygion ymddygiadol a lefelau uwch o 8-oxoG [90,91].

Awgrymir cypliad uniongyrchol, swyddogaethol rhwng genynnau tueddiad PD a BER o'r sylw bod Parkinubiquitinates endonuclease Apurinic/apyrimidinic 1 (APE1) dan straen. Ar ben hynny, mae treigladau mewn PRKN yn diddymu hollbresennol APE1, gan arwain at or-actifadu APE1 ac yn arwain at ffurfio SSBs [92]. Canfuwyd lefelau uchel o safleoedd AP mewn niwronau dopaminergig mtDNAin nigra l gan gleifion PD [93].

Awgrymwyd bod polymorphisms yn APE1 ac OGG1 yn cynyddu'r risg o PD [94,95], ond ni chanfyddir yn gyson bod unrhyw polymorffedd unigol niwcleotid (SNP) mewn genynnau BER yn gysylltiedig â risg PD ar draws carfannau [96,97].

Fodd bynnag, roedd lefelau uwch o patholegol -SYN yn cydberthyn â lefelau PARP1 uwch a PARylation yn yr ymennydd a hylif serebro-sbinol cleifion PD, gan gefnogi actifadu ymatebion cellog i SSBs.

Yn ddiddorol, gall niwclear -SYN rwymo proteinau DNA a DDR [98], a dangoswyd mwy o PARylation agregau patholegol -SYN topromote [99].

Gyda'i gilydd, mae tystiolaeth o gyplu swyddogaethol uniongyrchol rhwng DDR a -SYN yn dod i'r amlwg, sy'n awgrymu rôl bosibl i DDR niwclear mewn proteowenwyndra mewn PD.

3.3. Sglerosis ochrol amyotroffig

Mae sglerosis ochrol amyotroffig (ALS) yn niwrondisease modur dirywiol sy'n cychwyn gan oedolyn, sy'n effeithio ar y cortecs modur, coesyn yr ymennydd, a llinyn asgwrn y cefn, gan arwain at barlys cynyddol ac yn y pen draw marwolaeth [100].

Ystyrir ALS, yn bennaf, yn glefyd achlysurol, ond mae tua 10% o achosion ALS yn deuluol [101]. Mae mwy na 40 o enynnau wedi'u cysylltu ag ALS ar hyn o bryd, ac mae mwyafrif yr achosion, teuluol (fALS) ac ALS achlysurol (sALS), yn cael eu hachosi gan fwtaniadau mewn pedwar genyn: C9ORF72, SOD1, TARDBP a FUS/TLS [102,103].

Dros 30 mlynedd yn ôl, daethpwyd â rhagdybiaeth yn awgrymu bod DNA annormal yn cronni fel yr annormaledd cynradd yn ALS ymlaen [104]. Mae hyn wedi'i gadarnhau'n ddiweddarach gan lawer o astudiaethau sy'n dangos safleoedd AP, DNA SSBs, a 8-croniad oxoG mewn niwronau modur dynol heintiedig [105,106], gan gefnogi ymhellach bod DDR diffygiol yn gysylltiedig ag ALS.

Mae diffygion yn SOD1, y genyn ALS cyntaf a nodwyd, sy'n gweithredu fel sborionwr yn erbyn radicalau rhydd, yn cysylltu difrod ocsideiddiol ag ALS [107]. Mae actifadu nifer o broteinau allweddol sy'n gweithredu wrth synhwyro difrod DNA, ee, ATM, wedi'i ddangos mewn niwronau modur ALS dynol gyda threigladau SOD1, gan awgrymu croniad difrod DNA mewn niwronau diffygiol SOD1 [105].

Datgelodd dilyniant exome cyfan kinase 1 (NEK1) sy'n gysylltiedig â NIMA fel genyn cysylltiedig ag arallALS. Mae NEK1 yn gweithredu mewn rheolaeth pwynt gwirio cylch-gell [108] ac yn cyfrannu at DDR yn annibynnol ar ATM ac ATR [109]. Mae bôn-gelloedd lluosog a achosir gan bobl (iPSCs) a niwronau modur gwahaniaethol sy'n cario mwtaniadau NEK1 yn dangos dadreoleiddio peiriannau'r DDR a mwy o ddifrod DNA [110].

Mae APE1 ac OGG1 yn cael eu huwchreoleiddio mewn ymennydd ALS [111] a niwronau echddygol llinyn asgwrn cefn llygod trawsenynnol SOD1, yn y drefn honno, gan nodi mwy o ddifrod sylfaen ocsideiddiol DNA [112].

Yn ddiweddar, disgrifiwyd hypomethylation rhanbarthau hyrwyddwr APE1 ac OGG1 yn ALS [105]. Dyfalodd yr awduron y gallai hypomethylation gynrychioli dadreoleiddio cydadferol o'r genynnau BER hyn yn y niwronau ALS bregus i ymdopi â straen ocsideiddiol. Yn ddiddorol, mae dau brotein rhwymo RNA/DNA sydd wedi'u hamgodio gan enynnau pathogenig ALS, TARDBP a FUS/TLS, yn gweithredu mewn ymateb i ddifrod DNA.

Mae Mitra et al. yn dangos croniad DSB a llai o recriwtio o'r cymhleth XRCC ligase 4 (LIG4) ar safleoedd DSB, gan felly ddangos NHEJ gwanedig yn TDP-43(wedi'i amgodio gan TARDBP) niwronau modur disbyddedig.

At hynny, dangosodd yr awduron fod TDP{0}} yn gweithredu fel sgaffald, gan hwyluso'r broses o recriwtio cyfadeilad XRCC4/LIG4 i DSBs [113]. Datgelodd astudiaethau diweddar fod FUS yn cael ei recriwtio i DSBs a'i fod yn rhyngweithio'n uniongyrchol â PARP1 [114,115].

Ar ben hynny, mae'r rhyngweithio rhwng FUS a Histone deacetylase1 (HDAC1) yn hyrwyddo NHEJ [116,117]. Mae mecanwaith cyfieithu anganonaidd yn arwain at gynhyrchu pum protein ailadrodd deupeptid (DPRs) o'r genyn C9ORF72 ailadroddus hecsanucleotid.

Nododd astudiaeth ddiweddar, ymhlith y pum DPR, mai arginin proline (PR), glycin-arginine (GR), a glycin-alanin (GA) yw'r rhai mwyaf niwrowenwynig ac yn lleihau effeithlonrwydd NHEJ, anelio un llinyn ac uno microhomoleg-mediatedend. (MMEJ) [118].

Yn gyson, arsylwyd lefelau uwch o nifer o farcwyr DDR (H2AX, ATM ffosfforylaidd, PARP1 hollti, a 53BP1) mewn niwronau llinyn asgwrn cefn cleifion C9ORF72 ALS [119].

Gyda'i gilydd, mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu bod nifer o lwybrau atgyweirio DNA yn gysylltiedig â pathogenesis NDD; fodd bynnag, mae'r union fecanweithiau moleciwlaidd y mae'r ymatebion i straen genomig yn cyfrannu at niwroddirywiad yn dal yn aneglur.

4. Croessiarad rhwng DDR a Chlefydau Niwro-ddirywiol sy'n Gysylltiedig ag Oedran

O'r uchod, mae'n amlwg y gall DDR â nam arno gyfrannu'n uniongyrchol neu'n anuniongyrchol at amryw o anhwylderau niwroddatblygiadol. Ar ben hynny, gall proteinau DDR unigol fod yn gysylltiedig â mwy nag un NDD (Ffigur 2). Adroddir dadreoleiddio, camweithrediad, neu anactifadu ATM yn AD a PD.

Gan ddefnyddio model hedfan, mae Petersen et al. yn dangos bod hyd yn oed gostyngiad bach mewn gweithgaredd kinase ATM yn achosi nodweddion niwroddirywiol [120]. Mae lefelau ATM is a gweithgaredd wedi'u dangos mewn niwronau hippocampal a cortecs blaen mewn ymennydd AD yn ogystal â llygod trawsgenig AD [72].

Adroddwyd am ddadreoleiddio signalau ATM hefyd mewn HD lle, yn groes i AD neu AT, roedd actifadu signalau ATM yn cynyddu neu'n barhaus yn cydberthyn â dilyniant afiechyd [121,122].

Mewn model PD cnofilod, arweiniodd -synucleinopathi at ddadreoleiddio H2AX, 53BP1, a ffosfforyleiddiad ATM mewn niwronau [87,123], gan awgrymu y gallai DSB gyfrannu at niwroddirywiad DA mewn ymennydd sy'n heneiddio.

Effeithiodd y protein atgyweirio DSB BRCA1 ar swyddogaeth wybyddol mewn llygod OC rhagflaenydd amyloid dynol trawsgenig, lle bu gostyngiad yn y cof a'r gallu dysgu ynghyd â gostyngiad yn y cof a'r gallu dysgu [73].

Mewn ADbrains post-mortem, roedd hypomethylation rhanbarth hyrwyddwr BRCA1 yn cyd-fynd ag uwch-reoleiddio mynegiant a chamleoli cytosolig BRCA1 [124].

Yn OC, cynyddwyd mynegiant BRCA1, o bosibl o ganlyniad i ddifrod DNA ocsideiddiol yn cronni oherwydd ffurfiant ROS a achosir gan A [125]. Fodd bynnag, yn yr achos hwn, nid oedd uwch-reoleiddio BRCA1 yn trosi i gapasiti DDR cynyddol oherwydd bod BRCA1 yn parhau i fod yn gamweithredol ac wedi'i gyd-gyfuno â TAU ar ffurf anhydawdd iawn, gan ei gwneud yn anhydawdd ar gyfer atgyweirio DNA [124,126-128].

Felly, nid yw mynegiant cynyddol bob amser yn arwain at fwy o allu atgyweirio, ond awgrymir y gall BRCA1 weithredu trwy fecanwaith deuol mewn AD: tra gall achosi hollbresennol annormal a dosbarthiad isgellog presenilin 1 (PS1) a thrwy hynny effeithio ar brosesu A, mae'n gall hefyd gymell signalau pro-apoptotig [128].

Felly, hefyd mewn AD, mae'r dystiolaeth sy'n dod i'r amlwg yn awgrymu cyplu swyddogaethol uniongyrchol rhwng DDR a chydrannau pathogenig canolog. Mae p'un a yw hyn hefyd yn wir yn ALS yn aros i'w benderfynu, ond mae proffilio trawsgrifiad yn dangos bod BRCA1 wedi'i fynegi'n fawr ym microglia cleifion ALS dynol [129].

Mae llygod sy'n ddiffygiol yn yr ensymau atgyweirio NHEJ LIG4 a XRCC4 ynghyd â Ku70 andKu80 yn dangos apoptosis o niwronau ôl-mitotic [130].

Mae mynegiant annormal o DNA-PK wedi'i adrodd yn AD. Priodolwyd llai o weithgaredd NHEJ mewn niwronau cortigol a darnau cortigol o ymennydd AD i lefelau protein is o DNA-PK a'i is-uned reoleiddio Ku80 [131,132]. Mae agregau yn atal gweithgaredd DNA-PK mewn celloedd PC12 gwahaniaethol ffactor twf nerf trwy leihau mynegiant DNA-PKcs mewn dull dibynnol ROS [133].

Gall A fynd i mewn i gnewyllyn celloedd PC12 a dadreoleiddio mynegiant DNA-PKcs trwy fecanwaith sy'n annibynnol ar straen ocsideiddiol, gan ddangos y gallai A ei hun wanhau gweithgaredd DNA-PKcs ac felly leihau cynhwysedd NHEJ.

Fel y crybwyllwyd uchod, mae diffyg DNA-PK hefyd yn arwain at SMA [55]. Mae PARP1 yn cael ei actifadu gan SSB i syntheseiddio polymerau ribose poly-ADP (PAR) ar y safle a ddifrodwyd [134-139].

Gall actifadu PARP1 cyfansoddol ddisbyddu lefelau NAD + mewngellol, a all effeithio ar homeostasis mitocondriaidd, cynhyrchu ROS, atgyweirio DNA, a marwolaeth cell [140-142]. Mae cydberthynas rhwng actifadu PARP1 ac AD wedi'i ddangos mewn ymennydd ADhuman a modelau llygoden AD [143-146]. Yn ogystal, dangoswyd bod llygod wedi'u trin â MPTP yn arddangos actifadu PARP1 [147].

Cefnogwyd cysylltiad mecanistig rhwng actifadu PARP1 a niwroddirywiad gan lygod Parp1 - / - yn gallu gwrthsefyll effeithiau gwenwynig MPTP [147]. Mewn cleifion ALS, adroddwyd ym madruddyn y cefn [148–150], PARP1-cyfryngu, caspase-annibynnol, wedi'i raglennu o farwolaethau celloedd niwronau echddygol yn y llinyn asgwrn cefn [148–150]. NDDs (Ffigur 2).

Mae'r dystiolaeth sydd ar gael yn awgrymu y gallai patholegau AD a PD cyfryngol PARP ddeillio o sawl llwybr cellog: (i) diffyg bio-ynni trwy ddisbyddiad NAD+; (ii) actifadu apoptosis trwy ryngweithio ag atalydd tiwmor a genessuch apoptotig fel TP53 a BCL2 ; (iii) sefydlu parthanatos; ac (iv) ailweirio trawsgrifio trwy fodiwleiddio ffactorau trawsgrifio [145].

Mae rôl achosol ar gyfer actifadu PARP1 mewn pathogenesis NDD yn cael ei gadarnhau ymhellach gan astudiaethau lle roedd ataliad PARP1 a chynydd NAD yn atal dirywiad niwronau mewn modelau anifeiliaid PD [99,151]. Ar sail hyn, cynigiwyd ychwanegiad riboside Nicotinamide fel ymyriad therapiwtig posibl ar gyfer anhwylderau niwroddatblygiadol [151].

5. Croessiarad rhwng DDR a Phrosesau Cellog Eraill y Mae'n hysbys eu bod yn cael eu haflonyddu mewn NDDs

O'r uchod, mae'n amlwg y gall diffygion mewn proteinau atgyweirio DNA gyfrannu at gychwyn a dilyniant mwy nag un NDD. Yn yr adran hon, byddwn yn disgrifio rhai o'r mecanweithiau uno a welwyd mewn amrywiol NDDs a byddwn yn darparu tystiolaeth ar gyfer eu crosstalk â'r peiriannau DDR (Ffigur 3).

Ffigur 3. Croessiarad rhwng gwahanol fecanweithiau cellog sy'n ymwneud â gwahanol anhwylderau niwroddatblygiadol. Mae'r ffigur yn cynrychioli croes-siarad rhwng DDR a phrosesau cellog eraill y gwyddys eu bod yn tarfu arnynt mewn amrywiol NDDs. Crëwyd gan Ellen Tenstad @ScienceShaped.

For more information:195477648nn@gmail.com