Cyfrinach Bôn-gelloedd Mesenchymal Deintyddol: Dull Diddorol Ar Gyfer Niwroamddiffyniad A Niwrogynhyrchu Rhan 3

Gwellodd gweinyddiaeth DPSC-CM cyn-symptomatig gynnar gyffordd niwrogyhyrol o'i gymharu â llygod SOD1G93A a driniwyd gan gerbydau.

Mae cysylltiad agos rhwng niwrogyhyrol a chof. Mae ein system nerfol a'n system gyhyrau yn gyd-ddibynnol, ac maent yn gweithio gyda'i gilydd i gyflawni amrywiol weithgareddau ein corff. Ac mae'r cydweithrediad hwn hefyd yn bwysig iawn i'n cof.

Yn gyntaf, mae ein system nerfol yn gyfrifol am drosglwyddo gwybodaeth a rheoli symudiad gwahanol rannau o'r corff. Pan fyddwn yn dysgu rhywbeth newydd, bydd ein hymennydd yn cynhyrchu niwrodrosglwyddyddion a synapsau newydd, a all ein helpu i gofio gwybodaeth newydd yn well.

Yn ail, mae ein system gyhyrau hefyd yn perthyn yn agos i'n cof. Mae astudiaethau wedi dangos y gall ein cof cyhyrau effeithio ar ein cof ymennydd, hynny yw, trwy hyfforddiant cyhyrau, gallwn wella ein cof.

Yn fwy penodol, pan fyddwn yn gwneud hyfforddiant cyhyrau, bydd ein cyhyrau yn ffurfio cof cyhyrau. Gall y cof cyhyrau hwn ein helpu i reoli ein cyhyrau yn well a gwneud ein symudiadau yn fwy cywir a chydlynol. Ar yr un pryd, gall y cof cyhyrau hwn hefyd wella cof ein hymennydd oherwydd bydd ein hymennydd yn cofnodi symudiadau a theimladau ein cyhyrau.

Felly, gallwn wella ein cof trwy wneud hyfforddiant cyhyrau. Er enghraifft, gallwn wneud hyfforddiant cydbwysedd, dawnsio, chwarae tenis bwrdd, a chwaraeon eraill, a all ein helpu i ymarfer ein cyhyrau, gwella ein gallu i gydlynu ac ymateb, a thrwy hynny wella ein cof cyhyrau a chof yr ymennydd.

I grynhoi, mae'r berthynas rhwng niwrogyhyrol a chof yn agos iawn. Mae angen i ni gynnal iechyd da a pherfformio hyfforddiant cyhyrau cywir i wella ein cof. Ar yr un pryd, mae angen inni hefyd roi sylw i ddeiet, gorffwys, ac iechyd meddwl, a chynnal arfer byw da i wella ein hiechyd corfforol ac ymennydd yn gynhwysfawr. Gellir gweld bod angen i ni wella cof. Gall Cistanche wella cof yn sylweddol oherwydd bod gan Cistanche effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, a thrwy hynny wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, gallu dysgu, a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol rhag digwydd.

Cliciwch gwybod ffyrdd i wella gweithrediad yr ymennydd

Roedd y weinyddiaeth yn ystod camau hwyr-symptomatig nid yn unig yn cynyddu cadwraeth cyffordd niwrogyhyrol ond hefyd goroesiad niwronau modur yng nghorn fentrol llinyn asgwrn y cefn.

Fodd bynnag, ni effeithiwyd ar astrogliosis a microgliareactivity. Yn ddiddorol, cynyddodd y driniaeth DPSC-CM dyddiol o symptomonset oroesiad ar ôl cychwyn yn ogystal â hyd oes cyffredinol [69].

Roedd gweinyddiaeth DPSC-EXO mewn model murine o anaf rhydweli-occlusion ymennydd canol dros dro (tMCAO) yn lleihau oedema'r ymennydd, cnawdnychiant yr ymennydd, a nam niwrolegol. Roedd DPSC-EXO yn atal mynegiant cyfryngol isgemia / atglifiad (I / R) o dderbynnydd tebyg i doll (TLR) 4, MyD88, a gwelliant cadwyn Ffactor Niwclear kappa-golau o gelloedd B actifedig (NF-κB).

Fe wnaeth DPSC-EXO hefyd leihau mynegiant protein pro-inflammatorycytokines IL-6, IL-1 a TNF- , a thrawsleoli cytoplasmig o boxprotein grŵp symudedd uchel (HMGB) 1 in vivo ond hefyd in vitro yn OGD/ celloedd BV2 a achosir gan atlifiad (OGD/R).

Felly, nododd y canlyniadau y gallai DPSC-EXO roi niwro-amddiffyniad yn erbyn niwro-llid yr ymennydd a achosir gan I / R trwy atal llwybr signalau HMGB1 / TLR4 / MyD88 / NFκB [70].

Mae DPSC-CM wedi lleddfu hemorrhage isararachnoid ymledol (aSAH) - fasoconstriction a achosir gan DPSC-CM a gwell ocsigeniad mewn ymennydd anafedig. Roedd gweinyddiaeth DPSC-CM hefyd yn lleddfu namau gwybyddol a echddygol.

Lleihaodd gweinyddiaeth DPSC-CM niwro-fflamiad fel y dangosir gan y gostyngiad yn nifer y celloedd Iba1-positif. Prif gyfansoddyn DPSC-CM oedd IGF-1.

Dirywiodd niwtraliad IGF trwy gyfrwng gwrthgyrff yn gymedrol effaith achub DPSC-CM ar ficro-gylchrediad, celloedd positif Iba yn ardal yr ymennydd a anafwyd, a namau gwybyddol / modur [71].

Fe wnaeth gweinyddiaeth DPSC-CM wella cyflymder dargludiad modur sciatig / nerf synhwyraidd, llif gwaed y nerf cciatig, a dwysedd ffibr nerfau mewnepidermol ym padiau traed llygod mawr diabetig a achosir gan streptozotocin.

Ar ben hynny, cynyddodd dwysedd capilari'r cyhyrau ysgerbydol tra gostyngwyd adweithiau pro-llidiol yn nerfau sciatig llygod mawr diabetig [72]. Kanada et al. cadarnhawyd effeithiau cadarnhaol CM mewn cyflymder dargludiad nerf cciatig a llif gwaed y nerf cciatig.

Ar ben hynny, cynyddodd y driniaeth hefyd bwndelu cyhyrau, dwysedd fasgwlaidd yn y cyhyrau ysgerbydol, a dwysedd ffibr nerfau mewnepidermaidd mewn llygod mawr diabetig.

Fodd bynnag, ni chanfuwyd unrhyw wahaniaethau rhwng y canlyniadau ar gyfer DPSCs a DPSC-CM. Roedd y canlyniadau hyn yn awgrymu bod effeithiolrwydd gweinyddiaeth DPSC a DPSC-CM yn ôl pob tebyg oherwydd y gyfrinach.

Yn benodol, roedd DPSC-CM yn cynnwys ffactorau angiogenig megis VEGF-C, ffactorau niwrotroffig, megis BDNF, a ffactorau imiwnofodiwlaidd gan gynnwys IL-1 , IL-4, a TLR4 [73]. Trosolwg o'r astudiaethau a gyflwynwyd yn y paragraff hwn ar gael yn Nhabl 2.

A, amyloid; aSAH, hemorrhage isaracnoid ymledol; AMSCs, MSCs sy'n deillio o feinwe adipose; BDNF, ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd; BMP, protein morphogenetic asgwrn; BMSCs, MSCs mêr esgyrn; CM, cyfrwng cyflyru; DFSCs, bôn-gelloedd ffoligl deintyddol; DPSCs, bôn-gelloedd mwydion deintyddol; EXOs, exosomes; FGF, ffactor twf ffibroblast; GDNF, ffactor niwrotroffig sy'n deillio o glial; GFAP, protein asidig ffibrilaidd glial; G-CSF, ffactor granulocytecolony-ysgogol; HGF, ffactor twf hepatocyte; IFN, interfferon; IGF, ffactor twf tebyg i inswlin; IGFBP, protein rhwymo ffactor twf tebyg i inswlin; IL, rhyngleukin ; MCP, Monocyte Chemoattractant Protein; MSCs, bôn-gelloedd mesenchymal; NGF, ffactor twf nerf; YG, niwrotroffin; OGD/R, amddifadedd ocsigen-glwcos-atlifiad; OPG, osteoprotegerin; PDGF, ffactor twf sy'n deillio o blatennau; ROS, rhywogaethau ocsigen adweithiol; SCAPs, bôn-gelloedd o bapila apical; SHEDs, bôn-gelloedd o ddannedd collddail diblisgo dynol; TGF, ffactor trawsnewid twf; TIMP, atalydd meinwe o metalloproteinase; TLR, Derbynnydd tebyg i doll; tMCAO, occlusion rhydweli canol yr ymennydd dros dro; VEGF, ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd; ↑, cynnydd/gwelliannau; ↓, gostyngiad.

3.2. Bôn-gelloedd o Secretome Dannedd Collddail Exfoliated Dynol

Adroddwyd bod secretome SHEDs yn modiwleiddio gweithgaredd celloedd microglial. Roedd EVs sy'n deillio o SHEDs yn atal actifadu llwybr signalau NF-κB a achosir gan lipopolysaccharid (LPS) mewn celloedd microglial dynol.

Ar ben hynny, fe wnaeth EVs achosi i fyny-reoleiddio ffagocytictivity mewn celloedd amhenodol, gostyngiad bach mewn celloedd polariaidd M1, a chynnydd cymedrol mewn celloedd polariaidd M2. Fe wnaeth EVs achosi cynnydd ar unwaith a pharhaus mewn gweithgaredd glycolytig mewn celloedd polarized M0, M1, ac M2. Yn ddiddorol, gweithredodd EVs mewn modd gwrthdro-ddibynnol [74].

Fe wnaeth EVs hefyd achosi cynnydd cyflym mewn rhyddhau Ca2+ mewngellol ac ATP mewn celloedd microglial. Roedd EVs hefyd yn gallu hyrwyddo symudedd microglial trwy fecanweithiau dibynnol derbynnydd P2X4 / braster llaeth globule-epidermaidd ffactor twf-ffactor VIII (MFG-E8) [75].

Mae astudiaethau gwahanol yn adrodd am effeithiau buddiol SHED CM mewn modelau clefyd in vitro ac in vivoParkinson (PD). Mae Fujii et al. tystiolaeth bod celloedd tebyg i dopaminergig-niwron a ysgogwyd o SHEDs yn gallu cael buddion therapiwtig mewn model llygod mawr Parkinsonaidd a achosir gan 6-hydroxy-dopamin({4}}OHDA), gan wella diffygion niwrolegol a chynyddu lefelau dopamin (DA) yn fwy. effeithlon na SHEDs diwahaniaeth.

Fodd bynnag, gall paracrineeffects gyfrannu at niwroamddiffyniad yn erbyn 6- niwroddirywiad a achosir gan OHDA. Yn wir, roedd y CM a gafwyd o SHEDs gwahaniaethol yn gallu amddiffyn niwronausaflen cynradd yn erbyn 6-gwenwyndra OHDA ac alldyfiant niwrit cyflym mewn vitro [76].

Profwyd gwahanol ddosau o SHED-CM mewn model PD. Ni wnaeth y dos o 10 µg/mL o SHED-CM adfer gallu modur, tra bod 30 µg/mL o SHED-CM wedi achosi gwelliannau ysgafn yn unig. nid oedd dos uwch yn arwain at welliant pellach.

Cynyddodd SHED-CM symiautyrosine hydroxylase (TH) a gostyngodd lefelau synuclein yn y substantianigra a'r striatum. Yn ogystal, gostyngodd triniaeth SHED-CM celloedd positif Iba a lefelau CD4 yn yr un ardaloedd ymennydd.

Roedd prif gyfansoddion SHED-CM yn cynnwys protein rhwymo ffactor twf tebyg i inswlin-6 (IGFBP-6), atalydd meinwe metalloproteinase(TIMP)-2, TIMP-1, a TGF -1. At hynny, dangosodd dadansoddiad biowybodeg fod SHEDCM yn gallu hyrwyddo adfywiad niwral.

Yn wir, roedd dilyniannu RNA yn dangos bod gweinyddiaeth SHED-CM wedi symud y proffil mynegiant genynnau i batrwm tebyg i batrwm rheoli llygod mawr, gan ddadreoleiddio genynnau a oedd yn ymwneud â niwroddatblygiad ac adfywio nerfau.

Gall prif gyfansoddion SHED-CM gymryd rhan yn y rhwydweithiau moleciwlaidd sy'n ymwneud â synapsau colinergig a serotoninergig, llwybrau signalau calsiwm, a chanllawiau axon [77].

Mae EXO a MVs sy'n deillio o SHEDs hefyd wedi'u gwerthuso am eu heffeithiau niwro-amddiffynnol mewn modelau PD. EXO, ond nid MVs, sy'n deillio o SHEDs a dyfwyd ar ficro-gludwyr alginad tri-dimensiwn wedi'u gorchuddio â laminad wedi'u hatal 6-niwronau dopaminergig apoptosis a achosir gan OHDA. I'r gwrthwyneb, ni chafodd unrhyw effeithiau amddiffynnol eu rhoi gan MVs neuEXO yn deillio o SHEDs a dyfwyd mewn amodau diwylliant safonol [78].

Yn lle hynny, dangoswyd bod gweinyddu EVs intranasal sy'n deillio o SHEDs yn effeithiol mewn model llygod mawr o PD, gan wella swyddogaeth modur mewn cysylltiad â normaleiddio mynegiant TH yn y striatum a substantia nigra [79].

Profwyd y weinyddiaeth intranasal hefyd mewn model AD, gan ddangos bod SHEDCM yn gwella swyddogaeth wybyddol. Lleihaodd SHED-CM straen ocsideiddiol, symudodd y micro-amgylchedd llidiol M1- tuag at yr un gwrthlidiol a niwro-amddiffynnol math M, a chynyddwyd lefelau ffactor niwrotroffig. Roedd BMSCs-CM yn llai effeithiol.

Roedd yn lleihau straen ocsideiddiol a llid, ond ni allai ddadreoleiddio mynegiant y marcwyr gwrthlidiol M2. Roedd triniaeth gyda SHED-CM hefyd yn atal marwolaeth niwronaidd a achosir gan glutamad in vitro [80]. Roedd SHED-CM hefyd yn gallu gwella sgoriau afiechyd a lleihau demyelination, axonalinjury, ymdreiddiad celloedd llidiol, a mynegiant cytocin proinflammatory yn asgwrn cefn enseffalomyelitis awtoimiwn arbrofol ( EAE) llygod.

Roedd y newidiadau hyn yn gysylltiedig â newid yn y ffenoteip microglia/macrophage o M1 i M2. Arweiniodd trin llygod EAE gyda'r ectodomain wedi'i gyfrinachu o lectin tebyg i Ig sy'n rhwymo asid sïaidd-9(ED-Siglec-9), un o brif gydrannau SHED-CM, at effeithiau tebyg o gymharu â SHED-CM triniaeth, tra bod disbyddiad ED-Siglec-9 wedi dileu effeithiau amddiffynnol SHEDCM.

I'r gwrthwyneb, nid oedd disbyddu HGF yn achosi ataliad o amddiffyniad cyfryngol SHED-CM, sy'n dangos na chafodd HGF fawr o effaith ar effeithiolrwydd SHED-CM. Roedd SHED-CM yn atal ymlediad celloedd T CD4+ glycoprotein-benodol myelin oligodendrocyte, yn ogystal â chynhyrchu cytocinau proinflammatory in vitro [81].

Roedd Matsubara et al. dangos bod SHED a SHED-CM wedi'u rhoi i linynau asgwrn cefn llygod mawr wedi'u hanafu yn ystod y cyfnod ôl-anaf acíwt wedi ysgogi adferiad swyddogaethol. Dangosodd SHED-CM weithgaredd gwrthlidiol, gan leihau lefelau cytocinau pro-llidiol, a gweithredu imiwn-reoleiddio, gan achosi macroffagau gwrthlidiol M2.

Er mwyn nodi ffactorau sy'n gyfrifol am effeithiau therapiwtig CMs, nodweddwyd ffactorau hydawdd sy'n bresennol yn SHEDCM. Nodwyd cyfanswm o 79 o broteinau, y gwyddys bod rhai ohonynt yn ymwneud â phrosesau niwroddirywiol, gyda phriodweddau elongation gwrth-apoptotig, gwrthlidiol ac axonal. Yn benodol, gall MCP-1 ac ED-Siglec-9 ymwneud â gwahaniaethu M2-fel macrophage.

Yn wir, mae disbyddu'r ffactorau hyn o allu'r CM wedi'i leihau SHED-CM i gymell macroffagau tebyg i M a hyrwyddo adferiad swyddogaethol ar ôl SCI. Yn ddiddorol, nid oedd gweinyddu BMSC-CM wedi achosi dim neu ychydig o wahaniaethiad tebyg i gell M2- ac ni ysgogodd adferiad megis SHED-CM [82].

Mewn cytundeb â'r astudiaeth flaenorol, roedd y driniaeth â SHED-CM wedi'i lwytho ar hydrogel acolagen, a ddefnyddiwyd fel system gyflenwi, wedi ysgogi adferiad swyddogaethol mewn llygod mawr SCI, a ddangoswyd gan welliant yn y sgoriau a werthuswyd trwy Basso, Beattie, a Bresnahanscoring, awyren ar oleddf, allodynia oer. , a phrofion cerdded trawst [83].

Cynyddodd y driniaeth âSHED-CM a lwythwyd ar hydrogel colagen hefyd gyfaint y mater gwyn a llwyd cadwedig a chyfanswm nifer y niwronau ac oligodendrocytes mewn model SCI llygod mawr. I'r gwrthwyneb, gostyngodd cyfaint y briw a hyd y briw. Fodd bynnag, yn yr astudiaeth hon, ni chafodd SHED-CM yn unig unrhyw amddiffyniad.

Awgrymodd yr awduron y gallai hyn fod oherwydd trylediad therapig o SHED-CM, ac felly gall hydrogel colagen weithredu fel system ryddhau effeithlon [84]. Roedd chwistrelliad mewnwythiennol sengl o SHED-CM hefyd yn gwrthdroi'r allodyniaidd mecanyddol a achosir gan drawsluniad nerf asgwrn cefn, microglia wedi'i atal. ac actifadu astrocytes, a gostyngodd nifer y niwronau positif ar gyfer y marciwr anaf niwronaidd actifadu trawsgrifio ffactor 3 (ATF3) a chroniad macrophage.

Yn benodol, roedd y ffracsiwn SHED-CM gyda phwysau moleciwlaidd rhwng 30 a 50 kDa yn gwrthdroi'r boen, gan awgrymu bod cydrannau protein â màs moleciwlaidd yn yr ystod o 30-50 kDa yn gyfrifol am y niwro-amddiffyniad a adroddwyd [85].

Roedd mewnblannu sbwng colagen wedi'i gyfoethogi â'r CM di-serwm o SHED i mewn i'r bwlch nerfol a ffurfiwyd gan drawsluniad nerf wyneb llygod mawr wedi adfer swyddogaeth niwrolegol. I'r gwrthwyneb, disbyddodd CM o MCP-1 ac ED-Siglec-9 , sy'n inducers macrophage gwrthlidiolM2, nid oedd yn adfer swyddogaeth niwrolegol. Yn nodedig, ysgogodd MCP-1 aED-Siglec-9 polareiddio macroffagau M2 in vitro ac in vivo. Felly, dangosodd canlyniadau fod MCP-1/ED-Siglec-9 wedi cymryd rhan mewn adfywiad nerf ymylol gan achosi macroffagau M2 [86].

Cynyddodd triniaeth SHED-CM amlhau, mudo, a mynegiant genynnau niwron-, ECM-, ac angiogenesis mewn celloedd Schwann. Ar ben hynny, ysgogodd SHED-CM dwf niwrit ganglia gwreiddiau dorsal a mwy o hyfywedd celloedd.

Yn vivo, roedd adfywiad axon a myelination yn uwch yn y grŵp SHED-CM ar ôl llawdriniaeth trawsyrru nerfau. Gwellodd swyddogaeth modur tra bod atroffi cyhyrau yn cael ei leihau yn y grŵp SHED-CM. Felly, gall SHEDs gyfrinachu amryw o ffactorau troffig sy'n gwella adfywiad nerf ymylol trwy fecanweithiau lluosog. Yn benodol, roedd SHED-CM yn cynnwys NGF, BDNF, NT-3, GDNF, ffactor niwrotroffig ciliary (CNTF), VEGF, a HGF [87].

Fe wnaeth gweinyddu SHED-EXO wella adferiad swyddogaethol modur llygod mawr a lleihau briwiau cortigol mewn llygod mawr ag anaf trawmatig i'r ymennydd. Gall SHED-EXO gael yr effeithiau hyn, gan leihau niwro-llid a symud polareiddio microglia [88].

Arweiniodd SHED-CM at welliant mewn anabledd modur a llai o gnawdnychiant ar ôl MCAO parhaol. Dangosodd y grŵp a gafodd ei drin gan SHED-CM lefelau uwch o cortin dwbl, niwroffilament H, niwclysau niwronaidd, ac antigen celloedd endothelaidd llygod mawr yn ardal theperi-infarct.

Yn ddiddorol, ysgogodd SHED-CM fudo a gwahaniaethu celloedd progenitor niwronaidd mewndarddol (NPC), vasculogenesis, a gwell anaf i'r ymennydd isgemig [89].

Gwellodd gweinyddu mewncerebral o SHED-CM mewn llygod a anafwyd gan hypocsia-ischemia swyddogaeth niwrolegol, cyfradd goroesi, a sgôr niwropatholegol [90].

CM a gafwyd o SHEDs, ac yn benodol dim ond y ffracsiwn o<6 kDa, promoted neurite outgrowth of DRG neurons. Moreover, SHED-CM prevented the decline in sensory nerve conduction velocities in diabetic mice and ameliorated the capillary number-to-muscle fiber ratio and capillary blood flow [91]. 

Mewn model anifail o anaf i'r nerf laryngeal uwch, ysgogodd gweinyddiaeth systemig SHED-CM adferiad swyddogaethol, gan gynyddu gradd myelination a hyrwyddo adfywiad axonal gan symud macroffagau tuag at y ffenoteip M2 [92].

Mae trosolwg o’r astudiaethau a gyflwynir yn y paragraff hwn ar gael yn Nhabl 3.

6-OHDA, 6-hydroxy-dopamin; A, amyloid; BDNF, ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd; BMP, protein morphogenetic asgwrn; CM, cyfrwng cyflyru; CNTF, ffactor niwrotroffig ciliary; EAE, autoimmuneensecephalomyelitis arbrofol; ECM, matrics allgellog; ED-Siglec-9, ectodomain o lectin tebyg i Ig sy'n rhwymo asid sïaidd-9; EXOs, ecsosomau; EVs, fesiglau allgellog; FGF, ffactor twf ffibroblast; GDNF, niwrotroffig ffactor glial-deilliedig; HGF, ffactor twf hepatocyte; icv, intracerebroventricular; IGFBP, protein rhwymo ffactor twf tebyg i inswlin; LPS, lipopolysaccharid; MCP, Monocyte Chemoattractant Protein; MVs, microfesiglau; NF-κB, NuclearFactor kappa-golau-gadwyn-gwelliant o gelloedd B actifedig; NGF, ffactor twf nerf; YG, niwrotroffin; OGD, amddifadedd ocsigenglwcos; SHEDs, bôn-gelloedd o ddannedd collddail diblisgo dynol; MCAO, rhydweli cerebral canol; SCI, anaf llinyn asgwrn y cefn; TBI, anaf trawmatig i'r ymennydd; TGF, trawsnewid ffactor twf; TIMP, atalydd meinwe metalloproteinase; VEGF, ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd; ↑, cynnydd/gwelliannau; ↓, gostyngiad.

For more information:1950477648nn@gmail.com