Diagnosis o Syndrom Blinder Cronig (ME/CFS)

Geiriau allweddol:ME/CFS Symdrom Blinder Cronig; imiwnedd; dysbiosis;COVID{0}}; hormon; iselder; geneteg; miRNA;therapi; diagnosis

1. Rhagymadrodd

Mae enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig (ME/CFS) yn gronig cymhlethclefyd o darddiad anhysbys sy'n effeithio ar bron i 0.9 y cant o'r boblogaeth ledled y byd [1,2]. Mae symptomau clefyd yn aml yn eang, ac maent yn gorgyffwrdd â llawer o gyflyrau eraill, gan wneudME/CFS anodd ei ddiagnosio. Blinder gormodol, anhwylder, poen yn y cyhyrau, cwsg afreolus,adroddir dysbiosis, camweithrediad gwybyddol, a newidiadau niwroendocrin ac imiwnmewn cleifion ME/CFS [3]. Er bod ME/CFS yn aml yn gyflwr cronig, gall rhai cleifion wneud hynnyprofi cyfnodau o adferiad rhannol rhwng ailwaelu, ac mae dilyniant afiechyd yn amrywioyn bennaf rhwng cleifion [4]. Er bod heintiau firaol wedi'u hystyried fel y prif sbarduno glefyd yn dechrau am amser hir, mae mecanwaith clir o pathogenesis yn dal i fodanniffiniedig [5]. Mae bellach yn dod yn amlwg y gallai cyfadeilad esbonio tarddiad ME/CFS yn lle hynnyperthynas rhwng rhagdueddiad genetig a ffactorau amgylcheddol, gyda phob cydrancyfrannu at amlygiad y clefyd [6]. Yn hyn o beth, rhyw, statws economaidd-gymdeithasol,ac adroddwyd bod oedran yn cyfateb i gyflwyniad y clefyd, gyda benywodyn cael diagnosis yn bennaf ond nid o reidrwydd yn cael ei effeithio'n amlach [7]. Er bod nifer o feini prawf consensws wedi'u sefydlu yn y llenyddiaeth (hy, CanaMeini Prawf Consensws Dian, Fukuda, Rhydychen, Meini Prawf Rhyngwladol, ac ati) dim prawf gwaed neuofferyn diagnostig ar gael yn fasnachol [3]. Fodd bynnag, mae diffyg un set o diffiniediggallai meini prawf consensws arwain at gamddiagnosis. Yn yr un modd, mae dull therapiwtig clir yn dal i fodyn ddiffygiol. Er bod meta-ddadansoddiadau a threialon clinigol gwahanol wedi dangos tystiolaeth gadarno blaid therapi gwybyddol-ymddygiadol (CBT) a therapi ymarfer corff graddedig (GET) [8–17], dylid gwneud mwy o ymchwil i ddod o hyd i ddulliau therapiwtig uwch [6,18]. O ystyried y cyfyngiadau hyn, nodi'r cydrannau sy'n cyfrannu at afiechydgall pathogenesis a deall sut maent yn achosi symptomau afiechyd arwain at rai newydddulliau diagnostig a therapiwtig [6]. Mae nifer o adolygiadau ar gael yn y llenyddiaethmynd i'r afael â phynciau cyffredinol a phenodol yn ymwneud ag ME/CFS, ond eto trosolwg cyflawn omae'r gwahanol agweddau sy'n arwain at pathogenesis clefyd a dilyniant yn dal i fod yn ddiffygiol. Ynyr adolygiad hwn, rydym yn mynd i'r afael yn gynhwysfawr â sut mae camweithrediad imiwnedd, anghydbwysedd hormonaidd,mae geneteg/epigeneteg, a newidiadau gwybyddol yn effeithio ar gleifion ME/CFS, gan ddarparu mewnwelediadi rôl sy'n dod i'r amlwg o RNAS nad ydynt yn codio a newidiadau microbiome perfedd mewn clefydaupathogenesis. Yn olaf, rydym hefyd yn cynnwys crynodeb byr o'r berthynas bosibl rhwngy “COVID hir” a blinder cronig sydd newydd ei fathu.

Cliciwch yma i gael mwy o fanylion am cistanche gwrth-blinder

2. Dulliau

Adolygu rôl llid, imiwnedd, geneteg, epigeneteg, symptomau gwybyddol, dysbiosis, RNAS di-godio, a hormonau yn ME/CFS, fe wnaethom gynnal arolwg cynhwysfawrchwiliwch yng nghronfa ddata cyhoeddiadau PubMed (Llyfrgell Genedlaethol Meddygaeth UDA). Y canlynoldefnyddiwyd geiriau allweddol ar eu pen eu hunain neu mewn cyfuniad: "syndrom blinder cronig"," enseffalomyelitis myalgig", "ME/CFS", "llid", "symptomau gwybyddol", "dysbiosis", "microbiome", "miRNA", "RNA di-godio", "COVID-19", "COVID hir", "blinder", "therapi","diagnosis", "cytokine", "genetig", "polymorphism", "epigenetic", "HPA echel", "iselder", "permeability permeability" a "haint". Roedd yn well gan gyhoeddiadau diweddar, ond nagosodwyd cyfnod cyfyngu yn ein sgrinio. Ar ben hynny, llyfrau, papurau newydd cyffredinol,ac adolygwyd Gwefannau Sefydliadol ar gyfer integreiddio posibl.

3. Canlyniadau

3.1. Rôl Llid ac Imiwnedd yn ME/CFS

Fel cyfathrebu rhyng-gellol arall, mae homeostasis y system imiwnedd yn cael ei ddadreoleiddioyn CFS [19]. Mae hyn yn golygu y bydd cleifion ME/CFS yn profi symptomau cysylltiedigi newidiadau imiwnolegol megis tueddiad uchel i heintiau, yn enwedig yr uchafllwybr anadlol, amseroedd adferiad hir, nodau lymff wedi chwyddo'n gronig a thyner,a theimlo'n dwymyn yn aml [3]. Nid yw'n glir eto a yw CFS yn radd gynhenid ​​iselclefyd llidiol neu a yw llid systemig yn cyd-fynd yn unig ag ef [5]. Mae'rnid yw achosion sylfaenol pob un o'r symptomau wedi'u hegluro'n llawn eto, ond mae'rnod y paragraff canlynol yw crynhoi cyflwr presennol gwybodaeth yn y maes.Gellir gweld newidiadau lluosog ynghylch cyflwr llid yng nghorffCleifion CFS o gymharu â phobl iach. Mae ymfflamychol, yr imiwn cell-gyfryngolymateb yn weithredol hyd yn oed pan fo pathogenau yn absennol. Gall hyn fod yn adwaith annormali antigenau cyffredin sy'n ddiniwed [20]. Mae'r ymateb imiwn hwn trwy gyfrwng celloedd ynnodweddir yn gyffredinol gan swyddogaeth llai o laddwr naturiol (NK) celloedd, ymateb llaio gelloedd T i antigenau [21,22], a pharhad celloedd awtadweithiol [23–25]. Mae'rmae cyflwr actifedig y system imiwnedd hefyd yn cael ei nodi gan gynnydd yn y biomarcwrneopterin, sy'n cael ei ryddhau gan monocytes a macrophages, a chrynodiad uchel oadweithyddion cyfnod acíwt [5,26]. Gyda nam ar swyddogaeth celloedd NK, gallu'r organeb iymladd heintiau yn gostwng. Po fwyaf difrifol yr amharir ar swyddogaeth y celloedd hyn, ymae symptomau ME/CFS gwaeth y mae'r claf yn dioddef ohonynt yn nodweddiadol, ac mae cleifion yn fwydebygol o ddal heintiau rheolaidd oherwydd ataliad imiwnedd [3,27]. Gall un hefyd arsylwi ehangiad o gelloedd cof effeithydd sy'n arddangos ymatebolrwydd math 2 sy'nyn golygu bod llid cronig, gradd isel. Symudiad ffenotypig mewn celloedd T-helper oDarganfuwyd th{0}} i Th2-gelloedd eisoes yn y 1990au cynnar [3,28–30]. Mae celloedd T hefyd yn dangosmwy o fynegiant arwyneb CD26, swyddogaethau celloedd rheoleiddio diffygiol, blinder cyflym, ametaboledd celloedd wedi'i ddadreoleiddio [5,19,28,31]. Mae astudiaethau gwrthgyferbyniol wedi'u cyhoeddi ara yw cleifion CFS yn dangos cynnydd neu ostyngiad mewn celloedd rheoleiddio T [32,33]. Ymhellach, Mae cleifion CFS yn dangos dyfalbarhad celloedd awtoweithredol a all gynhyrchu awto-wrthgyrffyn ystod heintiau cyffredin, er enghraifft, yn erbyn ß2-derbynyddion adrenergig ac M3 acetylcholinederbynyddion [23,24]. Mae neutrophils a lymffosytau yn fwy tueddol o gael apoptosis namewn unigolion iach [34]. Mae canfod llid gradd isel hefyd yn cael ei gefnogi gan cytocin wedi'i newidadroddir bod lefelau cytocin proffil, pro- yn ogystal â gwrthlidiol wedi'u dyrchafu i mewnis-setiau o gleifion [5,21]. Fodd bynnag, mae astudiaethau gwrthgyferbyniol wedi'u cyhoeddi ar hynpwnc yn dibynnu ar y dulliau a ddefnyddiwyd [21,35]. Lefelau cytocin sy'n amladroddir eu bod wedi cynyddu yw IL-1 , IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 [5], ac IL-2 [26,36,37], y rhaisy'n ymddangos yn llai yw IL-8, IL-13, IL-15, ac IL-23 [5,38,39]. Ar ben hynny, mae TNF- ac IFN- cynyddir lefelau yn ogystal â rhai NF-κB, ffactor trawsgrifio a reoleiddirgan cytocinau fel TNF- ac IL-1 [5,27,37,40–42]. Fel y crybwyllwyd o'r blaen, y cyffredinolnid yw canlyniadau'r astudiaethau hyn yn derfynol, er enghraifft ar gyfer IL-8 ac IL-13, lefelau uwchwedi cael eu hadrodd hefyd [38]. Un o'r rhesymau pam y gall y canlyniadau hyn fod mor wahanolrhwng astudiaethau gallai fod dylanwad ffactorau eraill fel cwsg, gordewdra, maeth,a gwybyddiaeth ar gyflwr llid yn y corff. Pwynt amser mesuryn ystod datblygiad clefyd hefyd chwarae rhan. Os gwelir newidiadau, dyma nhw fwyafyn amlwg yn nhair blynedd gyntaf y clefyd. Mae hyn o arwyddocâd clinigol fel y mae'n ei alluogigwahaniaethu rhwng camau cynnar a hwyr ME/CFS [43]. Heblaw am gyfanswm cytocinlefelau, mae'n ymddangos bod y rhwydwaith o ryngweithiadau cytocin hefyd yn ymwahanu oddi wrth y norm [39]. A gall lefel cronig uchel o cytocinau ymyrryd â'r ymateb straen i faterion corff agallai esbonio blinder cronig a symptomau tebyg i ffliw yn rhannol ym mhrofiadau llawer o gleifion.Nid yw'n glir beth yn union sy'n achosi symptomau ME/CFS, ond firaolmae heintiau a straen wedi'u trafod fel tarddiad posibl y clefyd, tra bod amae elfen enetig ychwanegol hefyd yn debygol [3,44–46]. Pathogenau heintus fel firysaugallai fod yn achos gwreiddiol y cyflwr llidiol trwy actifadu imiwnedd gwrthfeirysolymatebion, sydd wedyn yn sbarduno llid systemig [5,26,34,45]. Yr haint firws fwyafadroddwyd yn eang mewn perthynas â CFS yw firws Epstein-Barr (EBV) ers nifer sylweddolo gleifion yn adrodd am gychwyn symptomau ar ôl contractio EBV [47–49]. Fodd bynnag, dylai fodnoted that an estimate of >Yn gyffredinol, mae 90 y cant o'r boblogaeth oedolion yn profi'n bositif am y gorffennolHaint EBV, ac nid yw'r rhan fwyaf yn datblygu ME/CFS. Firws herpes dynol 6 (HHV-6) amae parfofeirws dynol B19 hefyd wedi'i adrodd fel achosion posibl CFS [50–54]. Mae'ry tebygolrwydd y bydd cleifion yn datblygu CFS ar ôl heintiau firaol difrifol neu afiechydon eraill o'r fathgan fod clefyd Lyme wedi'i adrodd yn gyson fel 5 y cant i 10 y cant [55]. Waeth pa ungall haint firws ysgogi ME/CFS, newidiadau imiwnolegol penodol sy'n CFS a firaolyn gyffredin mae heintiau wedi cynnwys elfennau ymateb gwrthfeirysol wedi'u newid, er enghraifft, y 2-5A llwybr amddiffyn gwrthfeirysol synthetase/riboniwcleas L (RNase L) mewn monocytau, sefcyfryngu gan interleukins [3,31,56], a lefelau cytocin uwch. Mae RNase L wedyn yn dinistrio cellpilenni mewn cleifion CFS, gan gynnwys pilenni mitocondriaidd sy'n achosi ychwanegolstraen ocsideiddiol [57]. 

Wrth ddioddef yn ddifrifol o ddolur gwddf, mae cleifion yn aml iawn yn bresennolgydag adweithiad firaol, a all hefyd ddod gyda lymff tendr, chwyddedignodau [3]. Heblaw am heintiau firaol, mae esboniad posibl arall am ddadreoleiddio'rrhaeadru llidiol yw amhariad ar yr echel hypothalamws-pitwidol-adrenal (HPA),gan fod hypocortisolism systemig wedi'i adrodd yn hyn o betheffaith homeostasis imiwnolegol a gyriant Th{0}}hunaniaeth cell [28,58] (gweler hefyd echel HPAparagraff). Dangosodd cleifion a dderbyniodd therapi ymddygiad gwybyddol (CBT) islefelau cortisol ar ôl triniaeth o'i gymharu â chleifion heb eu trin [58]. Mae astudiaethau lluosog wedi nodi lefelau uwch o straen ocsideiddiol mewn CFScleifion [5,34,59]. Mae'n ymddangos bod y gallu gwrthocsidiol yn cael ei leihau mewn is-grwpiau o gleifion, ond hyd yn oed mewn cleifion â gallu gwrthocsidiol arferol, cynnydd mewn straen ocsideiddiolyn cael ei arsylwi. Mae gweithgaredd llwybrau ocsideiddiol a nitrosative yn cael ei wella tra bod lefelauo gwrthocsidyddion fel sinc ac ensymau fel coenzyme C10 yn cael eu lleihau [5,21,60,61]. Gall hyn arwain at ffurfio gormod o radicalau rhydd, na ellir eu dileu a bydddifrodi'r celloedd trwy dargedu asidau brasterog a phroteinau [5,21]. Yna caiff y rhain eu cydnabod felannormal gan y system imiwnedd a gall arwain yn rhannol at gyflwr llidiol cronig. AnYmateb imiwn wedi'i gyfryngu gan IgM wedi'i gyfeirio yn erbyn epitopau a addaswyd gan O&NS yn ME/CFSwedi ei arsylwi [5,61]. Yn y cyd-destun hwn, camweithrediad mitocondriaidd, sydd wedi bodarsylwi hefyd [5], hefyd yn gallu chwarae rhan gan fod yr organelle hon yn hanfodol ar gyfer ocsigen adweithiolrheoliad rhywogaeth (ROS). Difrod a achosir gan ROS i'r mitocondria a pro-llidiol uchelGall cytocinau, sydd ill dau hefyd yn ganlyniadau haint firaol, actifaduTrawsgrifiad NF-kB.Gan ei bod yn ymddangos bod y llwybrau signalau llidiol yn gyffredinol yn cael eu haflonyddu, ungallai esboniad posibl am symptomau'r afiechyd fod yn rhwystr i'r perfedd [45]. Ategir rhagdybiaeth y perfedd sy'n gollwng gan y canfyddiadau y mae lefelau IgA mewn cleifion CFS yn eu herbyncynyddir lipopolysaccharides (LPS) o facteria gram-negyddol, sy'n cyd-fyndtrwy drawsleoliad cynyddol o'r bacteria hyn [5] a'r ffaith bod CFS a coluddyn llidussyndrom (IBS) yn aml yn digwydd gyda'i gilydd [62]. Esboniad posibl arall i'r yngangallai ymateb imiwn fod yn awtoimiwnedd. Mae ychydig o ffactorau yn cefnogi'r syniad hwn, megis amynychder uchel mewn merched sy'n gyffredin mewn clefydau hunanimiwn, y cynnydd mewnllid gwaelodlin, a'i fod yn digwydd yn aml fel comorbidity o awtoimiwnedd eraillclefydau [3,47,55,63,64]. Fel y soniwyd uchod, gall CFS ddigwydd ar ôl haint ag EBV,sydd hefyd yn ffactor risg hysbys ar gyfer datblygu clefydau hunanimiwn [65,66]. Os cleifionyn cael eu trin yn erbyn awto-wrthgyrff, mae'r cyflwr yn gwella [25,64]. Yr hyn sy'n siarad yn gryfyn erbyn y syniad bod CFS yn glefyd hunanimiwn, fodd bynnag, mae diffyg niwed i feinwe.Heblaw am y gwahaniaethau hyn yng nghyflwr gwaelodlin y system imiwnedd mewn cleifion CFS o'u cymharui bobl iach, mae cleifion hefyd yn profi anhwylder ôl-ymarferol(PEM) [55,67,68]. Efallai mai un esboniad posibl am hyn fyddai ymateb imiwn mwy amlwg ynCleifion ME/CFS ar ôl ymarfer corff nag mewn pobl iach [69]. Ar ôl ymarfer, yn gorfforolond hefyd yn feddyliol, mae symptomau fel arfer yn gwaethygu o fewn 24 h, fodd bynnag, mae gwrth-ddweudtystiolaeth yn erbyn ymateb imiwn sy'n gwyro oddi wrth y norm, o bosibl oherwydd gwahaniaethaumewn dylunio astudio [68]. Mae adroddiadau wedi'u gwneud o gynnydd mewn genyn TLR-4 ac IL-10mynegiant ar ôl ymarfer [69]. Tra cynyddwyd y mynegiant genynnol, y cylchynolMae lefelau cytocinau mewn ymateb i ymarfer yn ymddangos yn debyg mewn CFS a grwpiau rheolimewn rhai astudiaethau ond yn ymwahanu'n gryf mewn eraill [69,70]. Wrth astudio'r cyflenwadymateb i ymarfer corff mewn cleifion CFS, canfuwyd rhywfaint o dystiolaeth ar gyfer ymateb cryfachnag mewn rheolaethau. Mae hyn o ddiddordeb oherwydd gallai ymateb ategol newidiol achosiPEM [69]. Ar ben hynny, mae'n ymddangos bod cleifion yn dioddef o straen ocsideiddiol cynyddol yn gyflymach achirach ar ôl ymarfer corff na rheolaethau iach, ac mae eu hymateb gwrthocsidiol yn cael ei ohirio alleihau [46,59]. Mae hyn yn cyd-fynd â'r lefel uwch o straen ocsideiddiol yn y cleifion hyn hyd yn oedheb ymarfer corff ac mae'n cefnogi'r ddamcaniaeth bod rhai o'r symptomau'n cael eu hachosi ganddidiffygion yn y rheoliadau ROS. Mae’r canfyddiadau pellach yn awgrymu bod lefelau ATP wedi gostwng,mwy o lactad, RNase L gorfywiog wedi'i actifadu gan IFN, a NF- gorfywiogκB perthynas irheolaethau iach. Yn gyffredinol, mae'r dystiolaeth yn awgrymu bod ymateb imiwn cleifion CFSi ymarfer corff yn amlycach na phobl iach [70].

3.2. Newidiadau Genetig ac Epigenetig

Er bod pathogenesis CFS yn dal i fod yn anhysbys i raddau helaeth, mae sawl astudiaeth yn awgrymu yposibilrwydd o ragdueddiad genetig. Daeth yr awgrymiadau cyntaf o arsylwi mamauac mae plant sy'n cael diagnosis CFS yn rhannu symptomau tebyg iawn, yn wahanol i dadau aeu plant [71]. Ar ben hynny, mae'r dadansoddiad o ddata a gafwyd gan y Utah gofal iechydamlygodd y system gyfraniad cryf o blaid etifeddiaeth CFS [72]. Llawer o lwybrauwedi cael eu cysylltu wedyn â symptomau clefydau a difrifoldeb, megis llwybrau rheoleiddiolimiwnedd a niwrodrosglwyddiad, llid a straen ocsideiddiol, y catecholaminellwybr, a'r system serotoninergig [73] (Bwrdd1). TNF- , IL-1 , IL-4, IL-6, HLA,IFN- Canfuwyd bod cydberthynas rhwng genynnau GRIK2, SCL6A4, COMT, ac NR3C1gyda'r clefyd [73]. I gael crynodeb o'r canfyddiadau mwyaf arwyddocaol ynghylch CFS arhagdueddiad genetig cyfeiriwch at y Tabl1. Er bod y rhan fwyaf o astudiaethau'n nodi'r cysylltiad rhwng CFS ac un neu ychydig o amryffurfiau, dylid nodi, gan ei fod yn glefyd aml-ffactoraidd, bod cyfraniad genetig amrywiolyn fwy tebygol o esbonio rhagdueddiad a etifeddiant nag un amrywiad. Yn hyn o beth,prin y mae llawer o amrywiadau yn cyfrannu ar eu pen eu hunain, ond o'u rhoi at ei gilydd maent yn cynyddu'rrisg. Felly, bydd chwilio am haploteipiau neu amryffurfiau genetig cyfun yn ddefnyddiolwrth sefydlu prawf sgrinio genetig sy'n gallu gwneud diagnosis a/neu haenu cleifion CFS [74]. Mae'n bosibl y gallai hyn hefyd fod yn ddefnyddiol ar gyfer gweinyddu pethau wedi'u personoli a'u teilwratherapi [75]. Mae rhagdueddiad genetig hefyd wedi'i ragdybio i fod yn rhan o hunanimiwn.Roedd Blomberg et al. cyflwyno model lle mae rhai cefndiroedd genetig, yn dilyn hainta gallai dysbiosis ffafrio cynhyrchu clonau celloedd B sy'n dueddol o adweithio yn erbyn hunan-antigenau,gan esbonio pam mae rhai cleifion yn cyflwyno arwyddion o hunanimiwnedd [46]. Heblaw am eneteg glasurol, mae corff cynyddol o dystiolaeth yn awgrymu bod epigeneteghefyd yn gysylltiedig â CFS a gall o bosibl esbonio'r prif lwybrau sy'n gysylltiedig â'rclefyd. Mewn un astudiaeth, cymharwyd patrymau methylation o 10 claf CFS10 rheolaethau, a llwybrau imiwn, metabolig a niwrolegol wedi bod yn gysylltiedig ây clefyd [4]. At hynny, mae methylation gwahaniaethol yn y genyn PRF1 ac mewn sawl loci CpGcanfuwyd lymffocytau T hefyd mewn cleifion CFS mewn cyferbyniad â phynciau iach [76,77]. Efallai nad yw'n syndod bod y newidiadau genetig ac epigenetig a geir yn CFS yn aml yn bodoliyn yr un genynnau ac yn effeithio ar yr un swyddogaethau, a thrwy hynny gadarnhau pwysigrwydd yllwybrau a grybwyllwyd eisoes mewn pathoffisioleg clefyd.Er bod y darganfyddiadau newydd yn CFS a geneteg yn cynyddu mewn disgwyliad o ranoffer diagnostig a therapiwtig newydd, dylid ystyried bod astudiaethau gydag uwchmae angen nifer y cyfranogwyr i gyflawni gwir arwyddocâd. Yn wir, annibynnolfel arfer cynhelir ymchwil ar nifer gyfyngedig iawn o achosion CFS a dadansoddir armae carfannau gwahanol o gleifion yn aml yn methu ag atgynhyrchu canlyniadau cyfatebol [74]. Felly, tragall y data diweddar yn sicr gynyddu ein gwybodaeth am fecanweithiau clefydau ac mae wedipotensial trosiadol, mae angen mwy o dystiolaeth i gadarnhau cyn cymhwyso'r wybodaeth honmewn ymarfer clinigol.

3.3. Symptomau Gwybyddol ac Iselder

Mae'n hysbys bod symptomau gwybyddol fel anhwylderau cysgu, iselder, pryder,ac mae hwyliau ansad yn aml i'w cael yn CFS ac yn eu nodweddu. Yn wir, systemataidd diweddaradroddodd adolygiad a meta-ddadansoddiad fod tua hanner y cleifion ME/CFS yn bresennol gyda nhwpryder a/neu iselder [89]. Cyflawnir diagnosis o CFS trwy ddefnyddio meini prawf diagnostig sydd wedi'u hen sefydlu (CanadaMeini Prawf Consensws, Fukuda, Rhydychen, Meini Prawf Rhyngwladol, ac ati). Yn hyn o beth, yn ofalusdiffinio'r mathau o flinder cronig cysylltiedig (hy, mewn canser, sglerosis ymledol,clefyd y coluddyn llidiol, a chyflyrau seiciatrig) yn hanfodol i gyrraedd penderfyniad terfynoldiagnosis. Yn nodweddiadol, hanes meddygol manwl y claf gan gynnwys symptomau, yanabledd cysylltiedig, y dewis o strategaethau ymdopi, a dealltwriaeth y claf ei huno'u hafiechyd yn cael eu hystyried. Gan fod CFS ac iselder mawr (MD) yn rhannu'n debyg iawnnodweddion, mae llawer o gleifion CFS yn cael diagnosis i ddechrau fel iselder ysbryd [80]. Er bod ydylai diagnosis o MD fod yn faen prawf gwahardd ar gyfer ME/CFS, gan wahaniaethu rhwng MDac nid yw iselder adweithiol, a all fod yn gyd-forbidrwydd CFS, bob amser yn hawdd. Fodd bynnag,tra bod y ddau gyflwr yn dangos rhai symptomau tebyg, gellir eu gwahaniaethu o hyd. Canysenghraifft, mewn pobl isel eu hysbryd, mae blinder yn gysylltiedig â difaterwch, ond mewn cleifion CFSmae'n gysylltiedig â rhwystredigaeth ddwys ynghylch eu cyflwr [90]. Yn ogystal, mae pob CFSdylai gwerthusiad gynnwys archwiliad statws meddwl i nodi annormaleddau mewn hwyliau,swyddogaeth ddeallusol, cof, a newidiadau personoliaeth. Dylid rhoi sylw arbennigwedi'i gyfeirio at feddyliau iselder, pryderus neu hunanddinistriol aciwt ac y gellir eu gweldarwyddion fel problemau seicomotor. Ar ben hynny, gall archwiliad corfforol ddangos adolur gwddf yn aml a nodau lymff serfigol neu echelinol tyner yn CFS, nad ydynta geir mewn iselder [90]. Fel y crybwyllwyd yn fyr, nid yn unig mae gorgyffwrdd symptom clir, ond hefyd nifer o erthyglauhefyd yn dangos y gellir diffinio ME/CFS a MD fel comorbid [90]. Rhesymau lluosog drosgellir trafod y cyd-ddigwyddiad hwn. Er enghraifft, un o brif symptomau CFS/MEyn boen cronig o wahanol ansawdd a blinder, ac iselder yn comorbidity poenei hun [91]. Rheswm posibl arall am y comorbidrwydd hwn yw dadreoleiddio'r system imiwnedd, fel y trafodwyd uchod. Mae gan gleifion ag ME/CFS gelloedd NK sy'n gweithredu'n wael,sy'n gysylltiedig â difrifoldeb y salwch a gweithrediad gwybyddol aflonydd, tra'n iselMae sytotocsigedd NK hefyd wedi'i ganfod mewn clefydau eraill gan gynnwys anhwylder MD [3]. diweddarmae gwaith hefyd wedi canfod, yn ystod llid cronig, bod microglia yn cael ei actifadu acymryd rhan mewn creu amgylchedd niwro-llidiol a geir yn yr un modd mewn cleifiongydag iselder [92]. Gall perfedd sy'n gollwng ac endotoxemia metabolig hefyd esbonio MD aGorgyffwrdd symptom CFS. Dangosodd astudiaethau diweddar fod y ddau afiechyd yn dangos actifadullwybrau imiwn-llidiol, gan gynnwys mwy o drawsleoli bacteria Gram-negyddola lefelau uwch o cytocinau pro-llidiol, megis IL-1 [93]. Yn ddiddorol, yniselder cronig mae lefelau uwch o IL{0}} yn gysylltiedig â lefelau uwch o flindera symptomau seicosomatig, gan gynnwys hyperalgesia, anhunedd, a niwrowybyddoldiffygion [94]. At hynny, mae iselder weithiau hefyd yn deillio o CFS. Crynodiad gwael, groping am eiriau, colli cof tymor byr, a nam darllen yn cael eu hadroddmewn cleifion CFS, gyda chleifion yr effeithiwyd arnynt yn ddifrifol yn profi nam gwybyddol cryfsymptomau [3,95]. Mae'r cyflwr seicolegol cymhleth hwn yn aml yn atal cleifion rhag parhaueu bywydau arferol, gan arwain at iselder difrifol a all yn ei dro waethygu'r sefyllfa eisoessymptomau gwybyddol difrifol.Fodd bynnag, nid yw pob claf CFS ag iselder. Adroddiadau clinigol cleifion CFSheb hanes o iselder dangoswch y gall triniaethau gwrth-iselder fod yn niweidiol hyd yn oedyn yr achosion hyn [3,90]. Er bod diagnosis clinigol yn seiliedig ar amlygiad symptom ynyn sicr sylfaenol, mae canlyniadau rhai astudiaethau yn awgrymu bod offer diagnostig yn seiliedig argallai dadansoddiad moleciwlaidd a biolegol wella'r diagnosis. Wrth ymchwilio ymhellachsydd ei angen, Tabl2 yn crynhoi'r biofarcwyr arfaethedig yn seiliedig ar ba offer diagnostiggellid ei greu i wahaniaethu rhwng CFS a MD (Tabl2). Dylid nodi bod gan y cyflyrau niwroseicolegol a ddisgrifir yn ME/CFSwedi'i ddamcaniaethu i ddeillio'n rhannol o leiaf o niwro-lid. Lefelau uwch ocytocinau proinflammatory wedi'u canfod yn hylif asgwrn cefn yr ymennydd cleifion CFS namewn rheolaethau iach, ac mae gweithrediad microglia ac astrocytes wedi'i wirio gan positronsgan tomograffeg allyriadau (PET). Dangosodd gorweithgarwch microglia ac astrocytes acydberthynas â difrifoldeb symptomau mewn cleifion. Fodd bynnag, ni ellir priodoli MD iniwro-llid [96–98].

Hyd yn hyn, nid oes therapi safonol ar gael a fydd yn lleddfu symptomau yn effeithiolo'r clefyd. Fodd bynnag, mae gwahanol ddulliau wedi cael eu rhoi ar waithy gorffennol sy'n ymddangos yn addawol. Dulliau clasurol yw triniaeth ymarfer corff i arafcynyddu ymwrthedd i flinder, a therapi ymddygiad gwybyddol (CBT) i liniarustraen seicolegol y clefyd [3,55,58]. Mae pryder mawr yn CFS yn gronigtriniaeth poen.Yn hyn o beth, myfyrdod ac ymateb ymlacio, baddonau cynnes, tylino, ymestyn,aciwbigo, hydrotherapi, ceiropracteg, ioga, Tai Chi, TENS (trydanol trawsgroenolsymbylu nerfau), ffisiotherapi a blociau nerfau i gyd wedi'u cynnig, ond eumae effeithiolrwydd yn aneglur o hyd [3]. Er bod lladdwyr poen ysgafn ac ansteroidal gwrthlidiolgellir defnyddio cyffuriau (NSAIDs), fel ibuprofen a naproxen, mewn ymarfer clinigol illeddfu cur pen dros dro, poen yn y cyhyrau, a thwymyn, maent yn aml yn methu â thrin poen cronig,felly ddim yn darparu rhyddhad yn y tymor hir [107–109]. Ar ben hynny, tystiolaeth ar gyfer eu heffeithiolrwyddgan fod meddyginiaeth gynorthwyol mewn triniaeth ME/CFS yn dal i fod yn ddiffygiol [110], a dim clinigol ar raddfa fawrmae treialon yn cefnogi eu presgripsiwn. Esboniad posibl am ddiffyg effeithiolrwydd ME/CFSDylid ceisio tarddiad poen yn y cleifion hyn [111]. Yn hyn o beth, canologsensiteiddio, sef gorsensitifrwydd poen oherwydd ymhelaethu ar signalau niwronaidd,gall chwarae rhan fawr. Mae'r system nerfol yn gydnaws ag adweithedd poen uchel, gan arwain athyperalgesia. Gellir gweld newidiadau niwrolegol yn y cleifion hyn fel yr ectopigtanio celloedd ganglia gwreiddiau dorsal neu newidiadau anatomegol i niwronau a chorn y dorsal.Mae’n bosibl y gall niwroinflamiad gyfrannu at sensiteiddio canolog. Gall NSAIDs o hydgael ei ddefnyddio i fodiwleiddio gweithgaredd nociceptors, ond mae cyffuriau gwrth-iselder wedi dangos yn uwcheffeithiolrwydd wrth reoli'r math hwn o boen tra bod therapi corfforol a seicotherapi hefydcymwynasgar [112,113]. Yn aml, mae meddygon yn cynghori cleifion CFS i orffwys yn gorfforol. Fodd bynnag, mae'n bwysignodi bod cleifion, yn enwedig y rhai ag anhwylder iselder a dim gwrtharwyddionar gyfer straen corfforol, dylid ei argymell i gael corfforol strwythuredig a dan oruchwyliaethhyfforddiant, gan y dangoswyd bod therapi ymarfer corff yn gwella symptomau mewn rhai cleifion [114]. Daeth data o wyth treial clinigol ar hap i'r casgliad bod therapi corfforol yn gwellablinder, ansawdd cwsg, a statws iechyd y cleifion yn y tymor hir, gan ddangos fellypotensial buddiol [12]. Mae'r canfyddiad hwn yn gwrth-ddweud y farn eang bod cleifionteimlo'n anghyfforddus bob amser ar ôl ymdrech gorfforol, ffenomen a elwir yn PEM [115] Un o nodau triniaeth CFS yw atal iselder a thueddiadau hunanladdoltrwy reoli'r materion corfforol ac emosiynol sy'n deillio o ME/CFS [3]. Tymor byrmae astudiaethau o CBT yn CFS wedi dangos gwelliant mewn rheolaeth swyddogaeth a symptomau,yn enwedig ar y cyd â dulliau triniaeth eraill ac o gymharu ag ymlaciorheolaethau [116]. Gostyngodd symptomau blinder hwyliau, a dangoswyd ffitrwydd corfforoli gael ei wella'n sylweddol mewn cleifion sy'n dilyn CBT [9,11,14,15], hyd yn oed mewn planta'r glasoed [10,117,118]. Ar ben hynny, mae gallu CBT i leddfu poen yn ME / CFS wedihefyd wedi cael ei adrodd [119]. Fodd bynnag, canlyniad CBT ar gyfer CFS fel seicotherapiwtigymyrraeth ac effeithiolrwydd CBT o ran gwella gweithrediad gwybyddol ac ansawdd bywyd o hydangen mynd i’r afael yn llawn, gan fod rhai bylchau yn parhau yn y sylfaen dystiolaeth bresennol [120–124]. O ystyried y gorgyffwrdd ag iselder a drafodwyd eisoes, nid ywsyndod y gallai cyffuriau gwrth-iselder fod yn ddefnyddiol hefyd wrth drin agweddau meddyliol CFS [124]. Dangosodd meta-ddadansoddiad mawr gan gynnwys 94 o astudiaethau fod cyffuriau gwrth-iselder yn fras3.5 gwaith yn fwy effeithiol na placebo wrth drin poen cronig mewn cleifion CFS [125]. Mae fluoxetine, er enghraifft, wedi dangos y gallu i wella symptomau a swyddogaeth imiwnedd [126] tra canfuwyd Bupropion yn effeithiol ar gyfer trin blinder ac iseldermewn naw o gleifion CFS sy'n gallu gwrthsefyll fluoxetine [127]. Fodd bynnag, mae rhai awduron yn tanlinellu diffygastudiaethau ar effeithiolrwydd cyffuriau gwrth-iselder wrth drin ME/CFS, a mwy o astudiaethau ar wahanoldylid cynnal moleciwlau gwrth-iselder cyn sefydlu therapi [128]. 

3.4. Echel HPA ac Anghydbwysedd Hormonaidd

Wrth ddioddef o ME/CFS, gall cleifion brofi dadreoleiddio yn y lefelau ohormonau a gynhyrchir gan echel HPA [129]. Yn wir, er gwaethaf heterogenedd y symptomaueffeithio ar gleifion CFS, a thystiolaeth pathogenesis aml-ffactor, anghydbwysedd hormonaidddangoswyd bod ganddo gysylltiad uniongyrchol â rhai o’r symptomau sy’n bresennol ynCFS, megis blinder gwanychol, anhawster canolbwyntio, a chwsg aflonydd [130]. Yn hyn o beth, mae tystiolaeth meta-ddadansoddiad yn cefnogi presenoldeb hypocortisolism yn CFScleifion. Mae lefelau cortisol yn sylfaenol i gynnal homeostasis hormonau, a phrydwedi'u newid gallant achosi newidiadau metabolaidd, llidiol a chof, er ei fodddim yn siŵr a yw llid yn achos neu'n ganlyniad i anghydbwysedd hormonaidd. Ar ben hynny, acolli ACTH brig y bore (hormon adrenocorticotropic) a llai o ymatebolrwyddi heriau ffarmacolegol hefyd yn cael eu hadrodd mewn achosion CFS o gymharu â rheolaethau [130]. Mae nifer o symptomau CFS yn debyg i symptomau hypothyroidiaeth a achosir gan hormon thyroid isgweithgaredd a all fod o ganlyniad i lid cronig sylfaenol. Astudiaeth rheoli achosdangos bod cleifion syndrom blinder cronig yn arddangos FreeT3 is (triiodothyronine), TT3 (cyfanswm triiodothyronin), a llai o drawsnewid ymylol o T4 (thyrocsin) iT3, lefel TT4 normal/uchel-normal (cyfanswm thyrocsin), a rhwymiad protein thyroid ishormonau [131]. Mae'n hysbys bod nifer yr achosion o CFS yn sylweddol uwch ymhlith menywod o gymharui ddynion. Ar ben hynny, mae menywod â CFS yn llawer mwy tebygol o adrodddechrau menopos yn gynharach oherwydd unrhyw lawdriniaethau gynaecolegol (hysterectomi aoofforectomi) yn ogystal â phoen pelfig ac endometriosis cysylltiedig o gymharu â rheolyddion.Bydd canlyniadau hysterectomi a menopos cynnar yn arwain at ddirywiadmewn lefelau hormonau rhyw. Gall lefelau isel o estrogen effeithio ar y system imiwnedd, gan achosiblinder cronig ac anhwylderau cysgu. Yn wir, gan fod y cydbwysedd cain rhwng estrogen aprogesterone yn cael ei golli, gall ymateb llid amhriodol godi [132]. Mae'n amlwg bellach bod swyddogaeth briodol echel HPA yn bwysig ar gyfer homeostasis. Felcleifion yn bresennol gyda newidiadau yn yr echelin HPA, mae'n rhesymol meddwl tybed ynghylch posiblgoblygiadau niwroendocrin mewn etiopathogenesis CFS. Fodd bynnag, y prif gwestiwn ywa yw newidiadau HPA yn gysylltiedig â dechreuad y clefyd neu a ydynt yn eilaiddi ddatblygiad CFS. Yn hyn o beth, byddai'n werth ymchwilio i ba rôl sydda chwaraeir gan anghydbwysedd hormonaidd mewn pathogenesis clefyd [133]. Un ddamcaniaeth boblogaidd ywyr hyn a elwir yn "gyflwr llwyth allostatig", lle mae'r system niwroendocrin yn ymateb i astraeniwr (cyflwr alostatig) er mwyn ailosod y pwynt gosod ffisiolegol (homeostasis). Os hwn mecanwaith yn methu, mae gorlwytho allostatig yn digwydd, a'r ffordd y mae'r corff yn delio â'rstraenwr yn parhau straen a chronigedd y cyflwr [134]. O bosibl, y sefyllfa hongall fynd ymlaen â chamweithrediad echel HPA. Fodd bynnag, mae tystiolaeth glir i gefnogi hynmae diffyg awgrymiadau o hyd, ac mae angen cynnal mwy o astudiaethau i ddeall y rôlniwroendocrinoleg mewn pathogenesis CFS [135]. 

3.5. Dysbiosis a Athreiddedd Coluddyn

Mae sawl papur wedi tynnu sylw at newid yng nghyfansoddiad microbiome'r perfedd ynCleifion CFS, a chyfranogiad dysbiosis mewn pathogenesis clefyd wedi boddamcaniaethol [136–138]. Yn benodol, gostyngiad mewn amrywiaeth microbaidd a gostyngiad mewnDarganfuwyd rhif cadarnle mewn cleifion CFS o'i gymharu â rheolyddion [137]. Ar ben hynny,cadarnhaodd astudiaethau eraill ostyngiad yn y gymhareb Bacteroidetes/Firmicutes a chynnydd mewnEnterobacteriaceae, gan ddarparu tystiolaeth o ad-drefnu cyflawn yn y berfeddolcyfansoddiad a swyddogaeth microbiome [139,140]. Mae'r defnydd o newid microbiota fel amae biomarcwr diagnostig hefyd wedi'i awgrymu, ond mae afiechyd yn gorgyffwrdd ag anhwylderau perfeddol eraillgall fod yn ffactor annifyr yn ystod diagnosis a haeniad cleifion [138]. Er bod microbiome y perfedd yn hanfodol mewn gwahanol anhwylderau, mae rôl dysbiosis mewnMae pathogenesis CFS yn parhau i fod angen sylw llawn, ac mae ei rôl yn y clefyd hwn yn dal i fynyi ddadl [141]. Ar ôl dilyniannu RNA 18S yn y stôl o 49 o gleifion ME/CFS a39 o unigolion iach, Mandrano et al. adroddodd wahaniaeth ansylweddol mewn ewcaryotigamrywiaeth [142]. Felly, mae angen mwy o astudiaethau i ddeall microbiome perfedd yn llawncymryd rhan mewn pathogenesis clefyd a dilyniant.Mae dysbiosis yn achos adnabyddus o gynnydd mewn athreiddedd perfedd. Mae'r ffenomen hon,a elwir hefyd yn berfedd sy'n gollwng, yn caniatáu trawsleoli bacteriol i'r llif gwaed, gan gynyddu fellyllid systemig trwy ymateb imiwn wedi'i gyfryngu gan lefelau uwch o LPSyn deillio o Enterobacteriaceae [26,143–145]. Trawsleoli bacteriol mwy cymesurola chynnydd mewn llid yn y perfedd mewn achosion ME/CFS o gymharu ârheolaethau iach, yn debyg i'r hyn a ddarganfuwyd eisoes mewn gordewdra, diabetes, metaboligsyndrom, clefyd yr afu brasterog di-alcohol, a sioc septig. [143,145–148]. Therapiwtigymyriadau wedi'u hanelu at ailsefydlu aerobiosis a lleihau athreiddedd berfeddolgall fod o gymorth yn hyn o beth. Dangoswyd bod diet perfedd sy'n gollwng, gyda'i gilyddgyda sylweddau gwrthlidiol a gwrth-ocsidiol, yn gallu gwella'n sylweddolCFSamodau [149]. Ar ben hynny, dylai'r defnydd o probiotegau a / neu prebioteg hefyd fodcael eu hystyried, ac mae astudiaethau rhagarweiniol mewn llygod a llygod mawr yn dangos canlyniadau addawol [150–153]. Yn olaf, adroddwyd canlyniadau cadarnhaol gan ddefnyddio trawsblaniad microbiota fecal (FMT) ynCleifion CFS [154], ond mae angen tystiolaeth bellach. Yn ogystal, mae nifer o bryderon ynghylchMae FMT, er enghraifft, diffyg cysondeb, problemau rhoddwyr, diogelwch hirdymor, ac ati, yn dal i godiamheuon ynghylch diogelwch ac ymarferoldeb, gan gyfyngu ar ei ddefnydd yn y practis clinigol [155–159]. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn nodi bod microbiomau berfeddol yn ymwneud â chlefyddylid dadansoddi pathogenesis a dilyniant ymhellach, a'r therapiwteg newydd addawol hwnnwgallai offer sy'n targedu perfedd sy'n gollwng a dysbiosis godi ar gyfer cleifion CFS.

3.6. RNAS Di-godio

Mae RNAs di-godio (ncRNA) yn rheoli lefelau amrywiol o fynegiant genynnau, cromatinpensaernïaeth, cof epigenetig, trawsgrifio, splicing RNA, golygu, a chyfieithu [160]. Mae un math penodol o ncRNA, y microRNAs (miRNA), yn newid ac yn modiwleiddio sawl datblygiadol, prosesau ffisiolegol a phathoffisiolegol [161]. Gall y modiwleiddio hwn fodcyflawni mewn gwahanol ffyrdd: trwy dawelu genynnau, trwy gychwyn holltiad eu priodtarged mRNA, neu drwy atal cyfieithu genynnau ar ôl rhwymo llwyr neu rannol i'wdilyniant targed [162]. Mae mynegiant protein wedi'i newid yn nodweddu poen cronig ac yn cyfrannu at y datblygiadhyperexcitability hirdymor niwronau nociceptive ar y cyrion. Ar ben hynny,nodweddir y system nerfol ganolog gan newidiadau mynegiant moleciwlau signalau,trosglwyddyddion, sianeli ïon, neu broteinau adeileddol [163]. Gan fod miRNAs yn rhan o fecanweithiauo fynegiant genynnau, maent yn debygol o gyfrannu at y newidiadau hyn.Mae angen biofarcwyr diagnostig diduedd, penodol er mwyn i ME/CFS eu cyflymudiagnosis a thriniaeth claf, fel rhai biofarcwyr arfaethedig fel activin Byn cael eu trafod yn ddadleuol [164,165]. proffiliau miRNA yn cynrychioli strategaeth addawol idarganfod biofarcwyr ac yn fwy diweddar i wneud diagnosis o gleifion. Cyfyngiad ar y biofarciwrastudiaethau darganfod yn ME/CFS yw'r nifer isel o gyfranogwyr sydd wedi'u recriwtio.Mae cleifion ag ME / CFS yn dangos mynegiant gwahaniaethol o enynnau codio miRNA sy'n rheoleiddiosytotocsigedd, secretiad cytocin, ac apoptosis [166]. Felly, mae gan miRNAs y potensiali'w defnyddio fel biofarcwyr ar gyfer diagnosis a phrognosis clefydau, ond mae'n hanfodol dod o hyd iddoffordd o wneud marcwyr mor gywir â phosibl ar gyfer y claf, gan ystyried ei ryw, ei oedran,a ffordd o fyw. Yn wir, dangoswyd yn flaenorol bod mynegiant gwahaniaethol miRNAsyn ME/CFS yn dibynnu hefyd ar ryw, ymarfer corff, a chyflwr afiechyd. Mae'n hynod o bwysigalinio asesu ac adrodd ag Elfennau Data Cyffredin (CDE) mewn pwnc dynolymchwil i wella ansawdd data sy'n caniatáu ar gyfer cymariaethau ar draws astudiaethau lluosog [167]. 

Nid yw'r llwybrau y mae pob miRNA yn cyflawni ei weithgaredd yn glir eto, ond sawl miRNAswedi'u nodi fel rhai sydd wedi'u newid mewn cleifion ME/CFS.Mae'r rhan fwyaf o'r miRNAs a fynegir yn wahaniaethol mewn cleifion â CFS yn ymwneud ag imiwneddrheoliad ymateb. Er enghraifft, gwelir uwch-reoleiddio miR-150-5p yn y ddwy gell Tac aeddfedu celloedd B a gwahaniaethu ac yn dylanwadu ar ryddhau cy pro-inflammatorytocinau. Mae MiR{0}}p yn rheolydd negyddol NF-κB ac IL-8. Mynegiant miR-199-3p isel,a welir mewn pynciau ME/CFS, yn gysylltiedig â chanlyniadau goroesi gwael mewn carcinomas, gan effeithio o bosibly baich ffisiolegol sy'n gysylltiedig â chlefydau. Mae miR-223 arall sydd wedi'i ddadreoleiddio yn modiwleiddioy TLR4/TLR2/NF-κLlwybr signalau B/STAT3 o ganlyniad yn effeithio ar ymfflamycholmynegiant cytocin [161]. Y cytocinau a ryddhawyd mewn ymateb i'r ymosodiad llidiol,yn enwedig TNF- , yn cael eu hatal yn uniongyrchol gan miR-130a{-3p, gan leihau llid, astraen ocsideiddiol cysylltiedig. Mae MiR{0}a yn rheoleiddio mynegiant STAT1 ac yn lleihau IFN- secretion, gan arwain at golli effaith gormesol lymffocytau T rheoleiddio, traMae miR{0}}a-5p yn rheoleiddio mynegiant ligas ubiquitin, llwybr signalau mTOR, aprotein cemoattractant monocyte (MCP)-1, sy'n hanfodol mewn ymateb llidiol ac imiwn.Mae'r miR gorfynegedig-4443 yn cynyddu cytocinau pro-lidiol trwy actifadu'r NF-κB llwybr drwy dargedu TRAF4. Mynegiad miR-558, miR-146a, miR-150, miR-124,a miR{0}} yn uniongyrchol gysylltiedig â mynegiant uwch o imiwnedd llidiolgenynnau yn amgodio TNF- , IL-6, a COX-2 yn y glasoed gyda CFS [161]. Yn ogystal, mae NKcelloedd wedi dangos y newidiadau mwyaf mewn mynegiant miRNA gyda upregulationo hsa-miR-99b a hsa-miR- 330-3p. Mae hyn yn gyson â ffenoteip ME/CFSwedi'i nodweddu gan newidiadau gweithgaredd celloedd NK [168]. Ffactor pwysig arall yn ME/CFS yw swyddogaeth endothelaidd. Gwybodaeth dawelmae rheolydd 1 (Sirt1) yn lleihau llid a straen ocsideiddiol ac yn cynyddu'r cynhyrchiado ocsid nitrig trwy actifadu'r synthase ocsid nitrig endothelaidd. MiR-21, miR-34a, miR-Mae 92a, miR-126, a miR-200c yn rheoleiddio ffwythiant endothelaidd drwy echel Sirt1/eNOS ond maeangenrheidiol i archwilio ymhellach sut mae'r rheoliad hwn yn digwydd a'i effeithiau [169]. Yn 2020, techneg newydd sy'n cynnwys her straen ôl-ymarferol sy'n ysgogiDatblygwyd PEM mewn cleifion ME/CFS, gan ganiatáu mesuriadau o'r gwahaniaethmynegiant o miRNAs sy'n cylchredeg mewn cleifion yr effeithir arnynt yn ddifrifol. Arweiniodd yr astudiaeth hon at ydarganfod a dilysu un ar ddeg miRNA sy'n gysylltiedig ag ME/CFS a chreualgorithm dysgu peirianyddol sy'n caniatáu dosbarthu cleifion ME/CFS yn bedwarclystyrau sy'n gysylltiedig â difrifoldeb symptomau, gan ddarparu sylfaen ar gyfer y datblygiadprawf anfewnwthiol newydd i wneud diagnosis o ME/CFS. Mae'r rhain yn llofnodion miRNA a chlystyraugellid ei ddefnyddio o bosibl i ragfynegi ymatebion i driniaethau ffarmacolegol ar gyfer ME/CFSa gall hyd yn oed ganiatáu i glinigwyr nodi unigolion y gallai triniaethau o'r fath fod ar eu cyferbuddiol [170]. Nid MiRNAs yw'r unig fath o ncRNA sydd â rôl addawol mewn diagnosis CFS aprognosis. Rolau sy'n dod i'r amlwg o RNAs hir nad ydynt yn codio (lncRNAs) mewn rheoleiddio imiwnedd ac mae prosesau afiechyd yn cael eu darganfod. Y lefelau mewn mononiwclear gwaed ymylolcelloedd (PMBCs) NTT ac EMX2OS (dau lncRNA sy'n gysylltiedig ag ymateb imiwn)wedi bod yn gysylltiedig ag ME/CFS mwy difrifol, gan awgrymu gwerth diagnostig posiblo'r lncRNAs hyn. Ar gyfer NTT, cynigiwyd arfer ei swyddogaeth ar enynnau cyfagossy'n ymwneud ag amlhau celloedd, apoptosis, neu lid, oherwydd ei faint mawr (17 kb). Agwelwyd cydberthynas gadarnhaol amlwg rhwng NTT ac IFNGR1, lncRNA arall, ynME/CFS, gan awgrymu y gallai echel NTT/IFNGR1 chwarae rhan mewn pathogenesis clefyd.Canfuwyd bod lefel mynegiant EMX2OS wedi codi PBMCs mewn cleifion CFS.Mae rôl EMX2OS yn PBMC yn aneglur ar hyn o bryd ac mae angen mwy o arbrofion i fodeglur [171]. Gyda'i gilydd, mae'r astudiaethau a grybwyllwyd yn flaenorol yn darparu sylfaen i ddatblygu rhan annatodrhaglen ddiagnosis a phrognosis sydd nid yn unig yn cynnwys analytes metabolig ond hefydrhai moleciwlaidd, fel miRNA neu lncRNA, ar gyfer gwneud diagnosis a dewis y driniaeth orauar gyfer cleifion ME/CFS.

3.7. ME/CFS a COVID-19

Ym mis Awst 2021, achoswyd yr achosion o glefyd Coronafeirws 2019 (COVID-19) gan yMae Coronafeirws Syndrom Anadlol Acíwt Difrifol 2 (SARS-CoV-2) wedi arwain at bron i 216 miliwnachosion cronnus, gyda 4.5 miliwn o farwolaethau ledled y byd (WHO, 2021, cyrchwyd ar 31 Awst 2021).Yn ddiweddar, symudodd y diddordeb clinigol o'r cyfnod acíwt i'r cyfnod COVID{0}} cronigsy'n achosi problemau rheoli clefydau ychwanegol. Yn wir, cyfran o COVID{0}}mae goroeswyr yn methu â dychwelyd i'w cyflwr presennol ac yn adrodd am symptomau gwanychol parhauswedi'i gymharu â CFS sawl mis ar ôl haint acíwt COVID-19penderfyniad [172–174]. Mae'r syndrom ôl-firaol cronig hwn wedi'i alw'n "COVID hir" neu "COVID ôl-aciwt-19" ac adroddwyd ei fod yn effeithio ar gleifion waeth beth fo difrifoldeb yhaint acíwt [175]. Fodd bynnag, dylid nodi bod y term "hir-COVID", era ddefnyddir yn eang nawr, yn dal i gael ei ddiffinio'n wael, fel endidau lluosog y tu hwnt i flinder cronigcynnwys, gan godi cwestiynau ynghylch pa mor derfynol yw astudiaethau ar COVID-hir. Ynhyn o beth, gall ymchwil sylfaenol ar y mecanweithiau moleciwlaidd a cellog gwaelodol fod ohelp mawr i ddiffinio mwy am berthynas symptomau ôl-COVID-19 a ME/CFS.Mae amcangyfrifon o COVID-hir yn amrywio'n fawr yn seiliedig ar amseriad dilyniant. Mae un astudiaeth yn adroddbod bron i 90 y cant o 143 o gleifion wedi profi o leiaf un symptom, yn enwedig blindera dyspnea, ddau fis ar ôl adferiad haint acíwt [176]. Canran y cleifiongyda symptomau parhaus ar ôl naw mis adroddwyd bod dilyniant wedi gostwng i 30 y cant ,yn ôl astudiaeth carfan hydredol arfaethedig hefyd yn cynnwys cleifion allanol ag ysgafncwrs clefyd acíwt, gyda blinder, colli arogl a blas, a, "niwl ymennydd" ymhlith ycwynion mwyaf cyffredin a gyfeiriwyd [177]. Gydag amrywiaeth eang o symptomau yn canolbwyntio ar flinder, niwl yr ymennydd, myalgia gwasgaredig,cwsg anadferol, a symptomau iselder, mae COVID-hir yn debyg i ME/CFS, sefyn aml yn gysylltiedig â heintiau firaol [178,179]. Yn ddiddorol, clystyrau o debyg i ME/CFSsylwyd ar symptomau yn dilyn achosion eraill o coronafirws, gan gynnwys SARS yn2001 a MERS yn 2012 [180]. Roedd ansawdd bywyd is a phoen a blinder parhausadroddwyd 6 mis ar ôl rhyddhau o'r ysbyty mewn 30 y cant o oroeswyr SARS a MERS [181]. Ar wahân i hyn, nododd un astudiaeth fod 27 y cant o oroeswyr SARS yn bodloni'r meini prawf ar gyfer ME / CFS41 mis ar ôl haint [182]. Ar ben hynny, mewn meta-ddadansoddiad diweddar o ôl-heintussymptomau yn dilyn SARS a MERS, blinder oedd y symptom mwyaf gwanychol mewn 19.3 y cantcleifion hyd at 39 mis ar ôl datrys yr haint [183]. Mae mynychder a hyd symptomau COVID-hir sy'n debyg i ME / CFS yn dal i foddan ymchwiliad ac mae rhywfaint o ansicrwydd oherwydd claf heterogenaiddpoblogaethau, hyd dilyniant, a meini prawf cynhwysiant [184]. Dim ond ychydig o astudiaethau hyd yn hynwedi cymhwyso meini prawf diagnostig ME/CFS. Nododd dadansoddiad ôl-weithredol fod 85.3 y canto 231 o oroeswyr COVID-19 a gasglwyd o Gronfa Ddata Genom o Boblogaeth Latfia cyrhaeddodd banc bio cenedlaethol y trothwy ar gyfer diagnosis ME/CFS, gyda thri neu fwy yn y tymor hirSymptomau tebyg i ME/CFS yn parhau ar ôl 6 mis o ddilyniant [185]. Un ganolfancanfu darpar astudiaeth hydredol mai dim ond 13 y cant o 130 o gleifion â chymedrol-i-ddifrifolRoedd niwmonia COVID{0}} yn bodloni'r meini prawf ar gyfer ME/CFS 6 mis ar ôl rhyddhau [186]. Mewn astudiaeth beilot fach, un ganolfan, canfuwyd nodweddion tebyg i ME/CFS mewn 27 y cant o 37 o achosion COVID-19 o oroeswyr, chwe mis ar ôl adferiad, heb unrhyw wahaniaeth mewn llid clinigol, yr ysgyfaintswyddogaeth, cadwyn golau serwm niwrofilament (biomarciwr o ddifrod echelinol), a gwrthrycholprofion gwybyddol wrth gymharu cleifion â nodweddion tebyg i ME/CFS yn erbyn hebddynt [187]. Canfu astudiaeth arall fod 14.2 y cant o 120 o oroeswyr COVID-19 wedi bodloni'r rhaglen diagnostig ME/CFSmeini prawf 6 mis ar ôl i'r haint ddechrau [188]. Disgrifiodd cyfres o achosion batrymau tebyg i ME/CFSar ôl datrysiad haint COVID{0}} mewn tri glasoed ac oedolion ifanc 6 mis ar ôladferiad [189]. Er gwaethaf y tebygrwydd rhwng symptomau cleifion hir-COVID a ME / CFS,mae angen tystiolaeth bellach i restru COVID{0}} ymhlith yr heintiau sy'n gysylltiedig â ME/CFS.Yn olaf, ymchwiliadau ychwanegol gydag apwyntiadau dilynol hirach, meini prawf mwy unffurf ar gyfer ME/CFSdiagnosis, gan gynnwys cleifion mewnol ac allanol â heintiau o wahanol ddifrifoldeb ac amae angen grŵp rheoli o bobl yr effeithir arnynt gan heintiau eraill i nodweddu risg yn wellffactorau, mynychder, a dilyniant nodweddion hir-COVID ME/CFS, ac i ddyluniadymyriadau a thriniaethau penodol.

4. Trafodaeth

Gyda'i gilydd, mae'r mewnwelediadau a gyflwynir yn dangos bod ME/CFS yn glefyd systemig cymhlethsy'n effeithio ar lawer o organau. Trwy adolygu'r llwybrau a'r systemau pwysicaf cysylltiediggyda phathogenesis a symptomau clefyd, mae ein hadolygiad yn annog rhoi cyfrif amdanyntME/CFS fel clefyd aml-ffactor na ellir ei ddiagnosio na'i drin yn briodol os ydywnid yw'n cael ei ystyried yn ei gyfanrwydd. O ganlyniad, unrhyw ddull diagnostig yn seiliedig ar brofion gwaedneu mae angen i fiofarcwyr ystyried heterogenedd a chymhlethdod clefydau. Ar ben hynny,mae amrywioldeb rhyng-unigol mewn amlygiadau ME/CFS yn drawiadol a dylid ei ystyriedwrth ddatblygu offer therapiwtig newydd. Dylai ymagweddau personol a theilwredig fodcyfeirio at therapi un ateb i bawb yn hyn o beth, ond erys llawer i’w eglurodiffinio is-grwpiau cleifion penodol.Er bod angen mwy o astudiaethau ar frys, mae ein crynodeb yn rhoi trosolwg cyffredinola all fod yn ddefnyddiol i ddarparu gwell dealltwriaeth o pathogenesis ME/CFS a dod o hyd iddocyfleoedd diagnostig/therapiwtig newydd ar gyfer clefyd sydd, er yn wanychol iawn,yn dal heb ei archwilio i raddau helaeth.

DOD O HYD I'R GOFAL HOLISTIG BOTANEGOL GORAU AR GYFER LLEIHAU LLWYTHNOS

Mae ein fformiwla Neuro Regen, sydd wedi'i gwneud â llaw yn ofalus, yn cynnwys y perlysiau sydd wedi'u hymchwilio orau. Mae pob un yn dangos potensial anhygoel ar gyfer rheoli Gwrth-blinder, ynghyd â chefnogaeth gyffredinol i'r nerfau a'r niwronau.

Yn cynnwys:

Lleddfu blinder corfforol -

① Cistancheyn cynnwys amrywiaeth o polyphenolau a glycosidau, a all gynyddu gweithgaredd ensymau gwrthocsidiol a chael y swyddogaeth o ddileu radicalau rhydd;

③ Cistanchemae gan y swyddogaethmaethu'r aren a chryfhau yang,a gall wella'r hypothalamws-pituitary-hypophysis a achosir gan ymarfer trwm Mae swyddogaeth yr echel gonadal yn hyrwyddo secretion testosterone, yn fuddiol i anaboliaeth y corff, ac mae ganddo effeithiau gwrth-blinder;

④ Cistancheyn cynnwys amrywiaeth o gynhwysion effeithiol, a all hyrwyddo metaboledd ynni'r corff a chwarae aneffaith gwrth-blinder.